Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΒΙΛNΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ ΣΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2

Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΒΙΛNΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ ΣΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 Ι. Ζωγράφου, Α. Ρέκλου, Ε. Γεωργιανού, Ε. Σπέντζου, Ε. Παπαδοπούλου, Α. Μπίνας, Χ. Σαμπάνης, Σ. Δούμα Διαβητολογικό Κέντρο, Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

Καρδιαγγειακά νοσήματα και Σακχαρώδης Διαβήτης ~65% των θανάτων είναι καρδιαγγειακής αιτιολογίας Θάνατος από Στεφανιαία Νόσο x 2-4 Καρδιαγγειακές επιπλοκές Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Κίνδυνος ΑΕΕ x 2-4 Καρδιακή ανεπάρκεια x 2-5

Ινκρετίνες Ορμόνες που παράγονται στον πεπτικό σωλήνα ως απάντηση στην είσοδο τροφής και διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης GIP (gastric inhibitory peptide) γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο GLP-1 (glucagon-like peptide) γλουκαγονόμορφο πεπτίδιο

GLP-1 Ussher J R, Drucker D J Endocrine Reviews 2012;33:187-215

Αναστολή του GLP-1 από το ένζυμο DPP-4 Meal Intestinal GLP-1 release GLP-1 t ½ =1 2 min Active GLP-1 DPP-4 GLP-1 inactive (>80% of pool) DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.

Αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 και αναστολείς DPP-4 - διαφορές Mayo Clin Proc 2010; 85(12) (Suppl): S27-S37

Έπιδράσεις του GLP-1 Campbell J, Drucker D. Cell Metabol 2013 Jun 4;17(6):819-37.J

Σκοπός της μελέτης Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση των επιδράσεων της βιλνταγλιπτίνης, στη λειτουργία του ενδοθηλίου, στο λιπιδαιμικό προφίλ και την ΑΠ σε άτομα με ΣΔ τύπου 2

Ενδοθηλιακή λειτουργία Ασυμμετρική διμεθυλαργινίνη (Asymmetric dimethylarginine, ADMA) Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance. Circulation. 2007 Mar 13;115(10):1285-95 Brachial Artery Flow-Mediated Dilation and Asymmetrical Dimethylarginine in the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. 2007 Circulation;115:1285-1295 Asymmetric dimethylarginine (ADMA) a novel cardiovascular risk factor-- evidence from epidemiological and prospective clinical trials. Szuba, Pharmacology Rep 2006;58 Suppl:16-20 Asymmetric dimethylarginine, a biomarker of cardiovascular complications in diabetes mellitus. Konya, World J Exp Med 2015 May 20; 5(2): 110-119

Ασθενείς και μέθοδοι Κριτήρια εισαγωγής: Διάγνωση ΣΔ σύμφωνα με τα κριτήρια της Αμερικάνικης Διαβητολογικής Εταιρείας, υπό δίαιτα και χωρίς φαρμακευτική αγωγή Ηλικία 18 και 70 ετών Ανεπαρκής γλυκαιμικός έλεγχος (HbA1c 7-9%), παρά τη δίαιτα και την άσκηση για 3 μήνες

Ασθενείς και μέθοδοι Κριτήρια αποκλεισμού: Η ύπαρξη εγκατεστημένης καρδιαγγειακής νόσου και ΚΑ Η μη ελεγχόμενη αρτηριακή υπέρταση (συστολική πίεση> 180 mmhg και / ή διαστολική πίεση> 110 mmhg) Η δυσλιπιδαιμία με ολική χοληστερόλη> 350 mg / dl και τριγλυκεριδίων> 400 mg / dl) Η ύπαρξη αυξημένων ηπατικών ενζύμων (>3φτ) Η δυσανεξία στη μετφορμίνη

Ασθενείς και μέθοδοι Κριτήρια αποκλεισμού: Η νεφρική ανεπάρκεια σταδίου 2 με egfr<60ml/min/1,73m2 Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς επαρκή αντισυλληπτική αγωγή

Ασθενείς και μέθοδοι Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, την ομάδα ελέγχου (ομάδα Μετ) που ελάμβανε μετφορμίνη 850 mg δύο φορές ημερησίως και την ομάδα μελέτης (ομάδα Βιλ/Μετ) που ελάμβανε μετφορμίνη 850 mg και βιλνταγλιπτίνη 50 mg δύο φορές ημερησίως για 6 μήνες

Μέθοδοι Οι συμμετέχοντες αξιολογήθηκαν στα τακτικά εξωτερικά ιατρεία στην αρχή της μελέτης και στους 6 μήνες Στις δύο αυτές επισκέψεις διενεργήθηκε, μετά από ολονύκτια νηστεία αιμοληψία για τον βασικό και ειδικό εργαστηριακό έλεγχο και εξέταση ούρων Έγινε μέτρηση του σωματικού βάρους και της ΑΠ

Ασθενείς και μέθοδοι Πληθυσμός μελέτης: 64 ασθενείς με ΣΔ 2 Μέση ηλικία 54,4 ± 10,9 έτη 38 άνδρες/26 γυναίκες

Στατιστική ανάλυση SPSS 17 (Statistical Package for Social Sciences, έκδοση17) Η επεξεργασία δύο εξαρτημένων δειγμάτων Paired-samples t test Wilcoxon Signed rank test Η επεξεργασία δύο ανεξάρτητων δειγμάτων Independent-samples t-test Mann-Whitney U test H σύγκριση κατηγορικών μεταβλητών Pearson chi square Επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας: p<0,05

Βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών στην αρχή της μελέτης Ομάδα βιλ/μετ Ομάδα ελέγχου P N=32 N=32 Ασθενείς (Α/Γ) 18/14 20/12 NS Ηλικία (έτη) 52+11,2 56+10,5 NS ΔΜΣ (kg/m 2 ) 31,6+4,6 32,2+5,9 NS Βάρος Σώματος (kg) 90,1+14,3 93,9+20,7 NS Μέση (cm) 106,5+9,5 112,4+13,8 NS Λίπος Σώματος (%) 35,1+9,4 35,6+9,9 NS Αντιυπερτασικά (%) 40,6 43,8 NS Στατίνες (%) 40,6 53,1 NS Κάπνισμα (%) 21,9 28,1 NS Συστολική ΑΠ (mmhg) 134,5+16,1 131,1+16 NS Διαστολική ΑΠ (mmhg) 82,1+11,7 79,2+10,8 NS

Εργαστηριακά των ασθενών στην αρχή της μελέτης Ομάδα βιλ/μετ Ομάδα ελέγχου P n=32 n=32 ADMA (μmol/l) 0,69+0,16 0,67+0,15 NS HbA1c (%) 8,1+0,8 8,0+0,8 NS Γλυκόζη (mg/dl) 145,5+39,4 142,3+27,5 NS Χοληστερόλη (mg/dl) 187,3+35 195,7+51.1 NS LDL (mg/dl) 103,3+30,7 114,7+42,5 NS HDL (mg/dl) 47,1+10,2 45,7+10 NS Τριγλυκερίδια (mg/dl) 178,5+81,9 176,8+65 NS Κρεατινίνη (mg/dl) 0,93+0,17 0,93+0,19 NS egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 122,0+30,2 123,1+35,2 NS SGOT (U/L) 24,0±10,5 23,7±8,3 NS SGPT (U/L) 31,77±18,9 30,7±16,2 NS ACR (mg/g) 26,2+40,1 18,4+19,3 NS

Αποτελέσματα 1 Ομάδα βιλ/μετ Ομάδα ελέγχου Παράμετροι Αρχή μελέτης Δ στους 6 μήνες P1 Αρχή μελέτης Δ στους 6 μήνες P1 P2 HbA1c (%) 8,1+0,8-1,7+0,7 <0,05 8,0+0,8-1,2+1,2 <0,05 <0,05 Γλυκόζη (mg/dl) 145,5+39,4-33,2+34,3 <0,05 142,3+27,5-17,5+35,3 <0,05 0,05 ADMA (μmol/l) 0,69+0,16-0,10+0,18 <0,05 0,67+0,15 0,04+0,24 <0,05 <0,05

Αποτελέσματα 1 Ομάδα βιλ/μετ Ομάδα ελέγχου Παράμετροι Αρχή μελέτης Δ στους 6 μήνες P1 Αρχή μελέτης Δ στους 6 μήνες P1 P2 HbA1c (%) 8,1+0,8-1,7+0,7 <0,05 8,0+0,8-1,2+1,2 <0,05 <0,05 Γλυκόζη (mg/dl) 145,5+39,4-33,2+34,3 <0,05 142,3+27,5-17,5+35,3 <0,05 0,05 ADMA (μmol/l) 0,69+0,16-0,10+0,18 <0,05 0,67+0,15 0,04+0,24 <0,05 <0,05

Μεταβολή της ADMA στους 6 μήνες

Αποτελέσματα λιπιδαιμικού προφίλ στους 6 μήνες Ομάδα βιλ/μετ Ομάδα ελέγχου Παράμετροι Αρχή μελέτης Δ στους 6 P1 Αρχή μελέτης Δ στους 6 P1 P2 μήνες μήνες Χοληστερόλη 187,3+35-8,2+39,5 NS 195,7+51,1-12,2+44 NS NS (mg/dl) HDL (mg/dl) 47,1+10,2 1,3+8,1 NS 45,7+10 3,1+7,8 <0,05 NS LDL (mg/dl) 103,3+30,7-3,2+31,6 NS 114,7+42,5-11,6+34,7 NS NS Τριγλυκερίδια (mg/dl) 178,5+81,9-18,6+67,2 NS 176,8+64,9-24,4+70 NS NS

Αποτελέσματα εργαστηριακών εξετάσεων στους 6 μήνες Ομάδα βιλ/μετ Ομάδα ελέγχου Παράμετροι Αρχή μελέτης Δ στους 6 P1 Αρχή μελέτης Δ στους 6 P1 P2 μήνες μήνες Κρεατινίνη (mg/dl) 0,93+0,17 0,01+0,13 NS 0,93+0,19-0,01+0,10 NS NS egfr (ml/min/1.73 122,0+30,2 0,4+22,6 NS 123,1+35,2 2,9+11,5 NS NS m 2 ) SGOT (U/L) 24,0±10,5-2,0±9,8 NS 23,7±8,3-3,5±4,9 <0,05 NS SGPT (U/L) 31,77±18,9-4,5±17,2 NS 30,7±16,2-5,2±8,5 <0,05 NS ACR (mg/g) 26,2+40,1-5,6+31,6 <0,05 18,4+19,3 3,4+25,8 NS NS

Μεταβολή στο ΣΒ και στην ΑΠ στους 6 μήνες Ομάδα βιλ/μετ Ομάδα ελέγχου Παράμετροι Αρχή μελέτης Δ στους 6 P1 Αρχή μελέτης Δ στους 6 P1 P2 μήνες μήνες ΔΜΣ (kg/ m 2 ) 31,6+4,6-0,4+0,9 <0,05 32,4+5,8-0,6+1,3 <0,05 NS Βάρος Σώματος (kg) 90,1+14,3-1,2+2,6 <0,05 93,9+20,7-1,6+3,8 <0,05 NS Μέση (cm) 106,5+9,5-0,3+1,5 <0,05 112,4+13,9-0,2+1,8 <0,05 NS Συστολική ΑΠ (mmhg) Διαστολική ΑΠ (mmhg) 134,5+16,1-3,9+15,4 NS 131,1+16 2,1+21 NS NS 82,1+11,7 0,9+11,6 NS 79,2+10,8 2,2+13,2 NS NS

Έλεγχος συνεξάρτησης Pearson Correlation Coefficient Η μεταβολή της ADMA ήταν ανεξάρτητη από την μεταβολή της HbA1c στην ομάδα Βιλ/Μετ p=ns, r=0,21

Συμπεράσματα Η θεραπεία με βιλνταγλιπτίνη επιπρόσθετα της μετφορμίνης για περίοδο 6 μηνών σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 που δεν ήταν σε προηγούμενη αντιδιαβητική αγωγή, βελτίωσε την ενδοθηλιακή λειτουργία όπως αυτή αξιολογήθηκε από τη μεταβολή στα επίπεδα της ADMA

Συμπεράσματα Η θεραπεία με βιλνταγλιπτίνη, βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο αλλά δεν επηρέασε το λιπιδαιμικό προφίλ και την ΑΠ