Ο ρόλος των Th17 λεμφοκυττάρων στην ανοσολογία του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου εκ πλακώδους επιθηλίου: Μια συστηματική ανασκόπηση

ανασκόπηση / Review ARTICLE Ο ρόλος των Th17 λεμφοκυττάρων στην ανοσολογία του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου εκ πλακώδους επιθηλίου: Μια συστηματική ανασκόπηση Th17 lymphocytes in head and neck squamous cell carcinoma immunity and pathogenesis Νταϊλιάνης Σ Λαμπρόπουλος Α Τριαρίδης Σ Πρίντζα Α Α ΩΡΛ Πανεπιστημιακή Κλινική, Α.Π.Θ. Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη Ελληνική Ωτορινολαρυγγολογία, Τόμος 37 - Τεύχος 4, 2016 Διεύθυνση αλληλογραφίας: Νταϊλιάνης Στέφανος MD, MSc Σερρών 8 Κάτω Τούμπα Θεσσαλονίκη, Τ.Κ. 54454 Τηλ: 2310905885 / 6936499642 Ε-mail: stefntailianis@gmail.com Ntailianis S Lambropoulos A Triaridis S Printza A 1st Otorhinolaryngology Dept, Medical School, Aristotle University Thessaloniki Hellenic Otorhinolaryngology, Volume 37 - Issue 4, 2016 Correspondence to: Ntailianis Stephanos, MD, MSc 8 Serron, Kato Toumpa Thessaloniki, 54454 Τηλ: +302310905885 / +306936499642 Ε-mail: stefntailianis@gmail.com Π Ε Ρ Ι Λ Η Ψ Η Εισαγωγή: Ο καρκίνος κεφαλής και τραχήλου εκ πλακώδους επιθηλίου (ΚΚΤΠΕ) είναι μία ομάδα νεοπλασματικών νόσων με υψηλή επίπτωση παγκοσμίως. Πρόκειται για μία ομάδα νόσων, που καθώς παρουσιάζει ετερογένεια στην παθογένεση και τη βιολογία, αποτελεί πρόκληση για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις, κυρίως στον τομέα της ανοσοθεραπείας. Πρόσφατα άρχισε να εξετάζεται ο ρόλος των Th17 λεμφοκύτταρων και της ιντερλευκίνης 17 (IL- 17) που εκκρίνουν, στην ανοσιακή απάντηση και παθογένεια του καρκίνου. Τα κύτταρα αυτά έχουν αμφιλεγόμενο, αλλά σημαντικό ρόλο στο μικροπεριβάλλον της νόσου επάγοντας τη φλεγμονή, ενώ η ιντερλευκίνη 17 εμφανίζει σημαντική αγγειογενετική δράση. Επειδή συμβαίνουν σημαντικές αλλαγές στην Th17 ανοσοαπάντηση κατά την εξέλιξη της νόσου από προκαρκινωματώδη αλλοίωση σε καρκίνο, η επιστημονική κοινότητα μελετάει με ενδιαφέρον τις μοναδικές ιδιότητες των Th17 λεμφοκυττάρων στην καρκινική ανοσία και την ικανότητά τους για περαιτέρω διαφοροποίηση (πλαστικότητα). Στην παρούσα ερευνητική εργασία παρουσιάζονται οι ιδιότητες των Th17 κυττάρων στην καρκινική ανοσία και ερευνητικές μελέτες που διαπραγματεύονται το ρόλο τους στον ΚΚΤΠΕ. Υλικό και μέθοδος: Έγινε αναζήτηση στη διεθνή βιβλιογραφία για τη βιολογία και τη συμπεριφορά των Th17 λεμφοκυττάρων. Επίσης, εξετάστηκε ο ρόλος τους στον καρκίνο και ειδικότερα τον ΚΚΤΠΕ. Δόθηκε έμφαση στην IL-17 που αποτελεί την κύρια κυτταροκίνη που εκκρίνουν. Μελετήθηκε ο ρόλος τους στο μικροπεριβάλλον του όγκου όπως καταγράφεται στις σχετικές δημοσιευμένες ερευνητικές εργασίες. Αποτελέσματα: Οι μελέτες εξέτασαν τα ποσοστά των Th17 λεμφοκυττάρων και της IL-17 στον όγκο, τους γειτονικούς λεμφαδένες και στο περιφερικό αίμα ανθρώπων και ποντικών με ΚΚΤΠΕ. Στις περισσότερες μελέτες τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με τα αποτελέσματα υγιών και δειγμάτων ασθενών με προκαρκινωματώδεις βλάβες. Βρέθηκε ότι στην προκαρκινωματώδη και στην καρκινική φάση τα επίπεδα ήταν αυξημένα σε σχέση με τους υγιείς. Επίσης, στην προκαρκινωματώδη φάση ήταν σημαντικά αυξημένα σε σχέση με την καρκινωματώδη. Συμπεράσματα: Τα Th17 λεμφοκύτταρα και η IL-17 εμφανίζουν αντικαρκινικές ιδιότητες, αλλά προάγουν την νεοαγγειογένεση. A b s t r a c t Introduction: Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a group of tumors with a serious impact worldwide. Their diversity in biology and pathogenesis is a challenge for new therapeutic approaches, especially in immunotherapy. The role of T helper 17 (Th17) and IL- 17, that they secrete, has recently been studied in cancer immunity and pathogenesis. Th17 lymphocytes have a controversial role in tumor immunity. They promote inflammation while Η παρούσα μελέτη παρουσιάστηκε ως διπλωματική εργασία από τον πρώτο συγγραφέα στο Μεταπτυχιακό πρόγραμμα σπουδών Ερευνητική Μεθοδολογία του Τμήματος Ιατρικής της Σχολής Επιστημών Υγείας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης 216

Νταϊλιάνης Σ, Λαμπρόπουλος Α, Τριαρίδης Σ, Πρίντζα Α IL-17 promotes angiogenesis. This review addresses Th17 cells immunological properties in the context of cancer and especially HNSCC. Several reports suggest that inflammatory signals induced in the tumor milieu regulate the function and antitumor activity of Th17 cells. Recent findings also point to significant alterations in the number of Th17 cells in the tumor milieu as the disease progresses from premalignancy to malignancy. Finally, an appreciation for the stem cell-like properties of Th17 cells (plasticity) that augment their persistence and activity emerges from recent reports. Materials and methods: A systematic search was conducted about the biology and behavior of Th17 lymphocytes and their role in cancer and especially HNSCC in Medline. Emphasis was given to IL-17, their cytokine with the greatest impact. The role of Th17 role in the tumor milieu, their plasticity and immunotherapy potential approaches were studied as presented in the relevant research papers. Results: Th17 and IL-17 levels increase significantly in the serum and tumor milieu of patients with HNSCC but at a lower level when compared to premalignancy. Conclusions: Th17 cells and Il-17 have anti-tumor and angiogenetic properties, but more research in human specimens is required. Th17 cells must be studied further in an attempt to boost their antitumor properties and reduce their protumor effects. It is necessary to study the levels of Th17 cells and IL-17 and their effects in large human patient populations. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Μετά την ανακάλυψή τους τα Th17 λεμφοκύτταρα μελετήθηκαν για το ρόλο τους στη φλεγμονή και τον καρκίνο. Η σημασία τους στην αντικαρκινική ανοσία παραμένει ακόμα αμφίσημη και πολλοί παράγοντες όπως ο ιστολογικός τύπος του καρκίνου, οι κυτταροκίνες και άλλα ενεργοποιητικά μόρια επηρεάζουν τη δράση των Th17 στο μικροπεριβάλλον του όγκου. 1 Ενώ η νεοαγγειογενετική δράση της IL-17 είναι το κύριο επιχείρημα πως τα Th17 προάγουν την αύξηση του όγκου, 2 έχουν εμφανίσει ισχυρή αντικαρκινική δράση σε πειράματα θετής μεταφοράς Th17 λεμφοκυττάρων (adoptive Th17-cell transfer). 3-4 Ο ακριβής μηχανισμός δράσης των Th17 στην καρκινική ανοσία δεν είναι απόλυτα κατανοητός, ενώ η πλαστικότητά τους αποτελεί μία σύνθετη και μοναδική ιδιότητα με δυνητικά πολλές εφαρμογές. 5 Καλύτερη κατανόηση των σηματοδοτικών μηχανισμών που ρυθμίζουν τη διαφοροποίηση και λειτουργία των Th17 κυττάρων θα προσφέρει νέα ώθηση στον τομέα της ανοσοθεραπείας του καρκίνου Στο άρθρο που ακολουθεί παρουσιάζονται τα ευρήματα ερευνητικών εργασιών, στις οποίες διερευνήθηκε ο ρόλος των Τh17 λεμφοκυττάρων στον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου εκ πλακώδους επιθηλίου (ΚΚΤΠΕ). 217 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΤΩΝ Τh17 ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Τh-17 βοηθητικά λεμφοκύτταρα Τα Th17 λεμφοκύτταρα είναι μία υποομάδα βοηθητικών CD4+ κυττάρων. Η ανάπτυξή τους επάγεται από την IL-6, την IL-21, την IL-23 και τον TGF-β και αναστέλλεται από ιντερφερόνες τύπου Ι, την IFN-γ και την IL-4. 6 Tα κύρια μέλη της οικογένειας IL-17 είναι η IL-17Α και η IL-17F. Tα Th17 κύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση των βλεννογόνων καταπολεμώντας παθογόνα. Η απώλεια Th17 κυτταρικών πληθυσμών στις επιφάνειες των βλεννογόνων έχει συνδεθεί με χρόνια φλεγμονή και μικροβιακή μετακίνηση. 6 Επίσης, λόγω των έντονων φλεγμονωδών διαταραχών που προκαλούν, έχουν συνδεθεί με την ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα. 6 Αξιοσημείωτες είναι οι παρατηρήσεις που προέκυψαν από μελέτες για τον καρκίνο σε πειραματικά μοντέλα ποντικών, όπου ο ρόλος τους φαίνεται αμφιλεγόμενος. Άλλοτε βρέθηκε πως μεσολαβούν στην υποχώρηση των όγκων, 7 και άλλοτε πως προωθούν το σχηματισμό όγκου που επάγεται από φλεγμονή. 8 Τα Th17 κύτταρα εμφανίζουν ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό, που ονομάζεται πλαστικότητα των Th17 κυττάρων. 5,9,10 Έχουν τη δυνατότητα να διαφοροποιηθούν περαιτέρω είτε σε προ-φλεγμονώδη, είτε σε ρυθμιστικά κύτταρα (Treg). ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΟΝ ΟΓΚΟ Ο ρόλος των Th17 στη φλεγμονή και την αυτοανοσία είναι σαφής, αλλά ο ρόλος τους στην ανοσολογία του καρκίνου είναι αμφιλεγόμενος. H μορφή και η λειτουργία τους εξαρτάται από πληθώρα παραγόντων όπως ο τύπος του καρκίνου, το ερέθισμα που τα ενεργοποίησε και η ανοσοθεραπευτική προσέγγιση (εμβόλιο vs adoptive cell transfer therapy). Οι κυτταροκίνες και οι μεταγραφικοί παράγοντες που ρυθμίζουν την ανοσιακή απάντηση των Th17 στο μικροπεριβάλλον του όγκου πρέπει να γίνουν κατανοητοί για να υπάρξει πρόοδος στην εφαρμογή αντινεοπλασματικών θεραπειών. Κατανομή των Th17 Στο περιφερικό αίμα κατανέμεται μόνο το 0,1% των Th17, 11 με τον μεγαλύτερο αριθμό τους να βρίσκεται στο επιθήλιο του αναπνευστικού και πεπτικού. Αυξημένος αριθμός εντοπίζεται στους όγκους όπου αποτελούν μέρος των λεμφοκυττάρων που διηθούν τον όγκο (TILs), 12 ενώ είναι δυσεύρετα σε γειτονικούς υγιείς ιστούς. Οι όγκοι αυτοί προκαλούν τη μετανάστευση (ή διαφοροποίηση)

Ο ρόλος των Th17 λεμφοκυττάρων στην ανοσολογία του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου εκ πλακώδους επιθηλίου: μια συστηματική ανασκόπηση με διάφορους παράγοντες που εκκρίνουν. 13 Η υψηλή παρουσία στους όγκους οδήγησε στην ανάγκη να εξεταστεί το κατά πόσον περιορίζουν ή υποβοηθούν την ανάπτυξη των όγκων. Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως η IL-17Α, υποβοηθούν την ανάπτυξη του όγκου και περιορίζουν την ανοσοεπιτήρηση στον καρκίνο του δέρματος. 1,14 Αντιθέτως, καταστρέφουν όγκους από μελάνωμα σε ποντίκια σε βαθμό μεγαλύτερο από τα Th1. 11 Ερευνητικές εργασίες για τα Th17 λεμφοκύτταρα στον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου εκ πλακώδους επιθηλίου Από τις περισσότερες μελέτες προκύπτει πως τα Th17 λεμφοκύτταρα καθώς και η IL-17 που παράγουν ανευρίσκονται σε υψηλότερο ποσοστό σε προκαρκινωματώδεις αλλοιώσεις, από ότι σε καρκινικές ή σε υγιή δείγματα. 218 Οι Sirikanjana et al. το 2010 15 ανέλυσαν την έκφραση γονιδίων σε ιστολογικά παρασκευάσματα ασθενή με μικτό όγκο από πρωτοπαθές πλακώδες νεόπλασμα του λάρυγγα και πρωτοπαθές κακόηθες μελάνωμα. Διαπιστώθηκε υπερέκφραση της IL-17A. Την ίδια χρονιά, οι Kesselring et al. 16 μελέτησαν την παρουσία των Th17 λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα 25 ασθενών με ΚΚΤΠΕ πριν από χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία, σε σύγκριση με 25 υγειών δοτών. Τα αποτελέσματα στα οποία κατέληξαν ήταν ότι στους ασθενείς με ΚΚΤΠΕ το ποσοστό των Th17 κυττάρων στο περιφερικό αίμα είναι στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερο από ότι στους υγιείς. Στα δείγματα ασθενών με ΚΚΤΠΕ ο υποπληθυσμός των Th17/Th1 λεμφοκυττάρων είναι στατιστικά σημαντικά μειωμένος. Στη συνέχεια ανίχνευσαν την παρουσία των Th17 κυττάρων ανάμεσα στα λεμφοκύτταρα που διηθούν τον όγκο (TILs) και τους μεταστατικούς λεμφαδένες σε δείγματα που αφαιρέθηκαν χειρουργικά πριν οι ασθενείς υποβληθούν σε θεραπεία. Οι μεταστατικοί λεμφαδένες διηθούνται από υψηλό ποσοστό Th17 στο σύνολό τους. Επίσης, όλοι οι όγκοι ΚΚΤΠΕ διηθούνται από Th17 κύτταρα, αλλά σε χαμηλότερο ποσοστό. Επιπρόσθετα, μετρήθηκε και η IL-17 ώστε να επιβεβαιωθεί πως τα Th17 την εκκρίνουν εντός του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος. Κατά συνέπεια οδηγήθηκαν στο συμπέρασμα πως τα Th17 λεμφοκύττταρα διαφοροποιούνται τοπικά στον όγκο. Την επόμενη χρονιά η ίδια ομάδα ερευνητών επιβεβαίωσε τα αποτελέσματά της, 17 καθώς εξετάζοντας περιφερικό αίμα, καρκινικούς ιστούς και διηθημένους λεμφαδένες, παρατήρησαν ότι τα Τh17 λεμφοκύτταρα μειώνονται στον καρκίνο. Σε συμπέρασμα υπέρ πιθανού ανοσοκατασταλτικού μηχανισμού οδηγήθηκαν οι Lee JJ et al. 18 λόγω ανίχνευσης υψηλού υποπληθυσμού Th17/Treg λεμφοκυττάρων. Μελέτησαν σε 38 παθολογοανατομικά παρασκευάσματα ασθενών με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας εκ πλακώδους επιθηλίου τα λεμφοκύτταρα που διηθούν τον όγκο και τις κυτταροκίνες που εκκρίνονται. Εντόπισαν με ανοσοφθορισμό τα T κύτταρα FOXP3+ που αντιστοιχούν σε Τ ρυθμιστικά και τα IL-17+ που αντιστοιχούν στα Th17 λεμφοκύτταρα. Ένα ποσοστό από 0.5-5.5% των συνολικών CD4+ που διηθούν τους όγκους, ανεξαρτήτως σταδίου νόσου, ήταν ενδιάμεσοι φαινότυποι Th17/Treg (IL-17+/FOXP3+) που έχουν ανοσοκατασταλτικό χαρακτήρα. 19 Ο πληθυσμός αυτός, δεν εντοπίστηκε στο περιφερικό αίμα των ασθενών. Τα λεμφοκύτταρα αυτά ήταν ενεργοποιημένα εκκρίνοντας κυτταροκίνες στον όγκο που δεν ανιχνεύθηκαν στο περιφερικό αίμα. Οι De costa et al. σε ερευνητική μελέτη που πραγματοποίησαν το 2012, 20 προσδιόρισαν τον απόλυτο αριθμό και το ποσοστό των λεμφοκυττάρων σε τραχηλικούς λεμφαδένες ποντικών με προκαρκινωματώδεις αλλοιώσεις και με ΚΚΤΠΕ. Από τις μετρήσεις τους προέκυψε ότι ανευρίσκονται περισσότερα σε απόλυτο αριθμό και σε μεγαλύτερο ποσοστό Τh17 λεμφοκύτταρα στις προκαρκινωματώδεις αλλοιώσεις από ότι στον ΚΚΤΠΕ. Οι Meng et al. το 2012 21 μελέτησαν 32 δείγματα λαρυγγικού καρκινώματος εκ πλακώδους επιθηλίου, 20 δείγματα ελέγχου από παρακείμενες υγιείς περιοχές και 20 δείγματα χρόνιας υπερτροφικής λαρυγγίτιδας για την ύπαρξη IL-17. Tα αποτελέσματα έδειξαν πως η συγκέντρωση της IL-17 στο περιφερικό αίμα ασθενών με καρκίνο λάρυγγα δεν είχε στατιστική διαφορά με αυτή των δειγμάτων ελέγχου. Τα δείγματα ασθενών με πλακώδες λαρυγγικό καρκίνωμα εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα IL-17 από αυτά των υγιών περιοχών, ενώ τα δείγματα με προκαρκινικές αλλοιώσεις δεν είχαν στατιστική διαφορά στην έκφραση IL-17 σε σχέση με τα υγιή. Αξίζει να σημειωθεί πως στη μελέτη αυτή τα καρκινικά δείγματα καλής διαφοροποίησης είχαν χαμηλότερη έκφραση IL-17 σε σχέση με τα δείγματα μέτριας και χαμηλής διαφοροποίησης. Οι Tsai et al. το 2012 22 μελέτησαν τη σχέση ανάμεσα στα Τ CD4+ κύτταρα και τα Tc17 (CD8+/IL-17+) λεμφοκύτταρα στον καρκίνο ΚΤΠΕ. Τα Tc17 είναι υποπληθυσμός κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων με ασθενή κυτταροτοξική δράση, αλλά ικανότητα έκκρισης IL-17. 23 Οι ερευνητές μελέτησαν 126 δείγματα αίματος ασθενών με ΚΚΤΠΕ πριν από την πραγματοποίηση θεραπειών και 25 δείγματα από υγιείς δότες. Ο αριθμός των Tc17 και των Τ ρυθμιστικών κυττάρων ήταν αυξημένος στους ασθενείς με ΚΚΤΠΕ και μάλιστα η αύξηση αυτή ήταν ανάλογη με το στάδιο της νόσου. Αποδείχτηκε θετική συσχέτιση ανάμεσα στα Τ ρυθμιστικά και τα Tc17 κύτταρα στους ασθενείς αυτούς. Το 2014, οι Woodford et al. 24 μελέτησαν τα επίπεδα της IL-17 και των Th17 λεμφοκυττάρων σε δείγματα από ανθρώπους και ποντικούς με προκαρκινωματώδεις αλλοιώσεις και καρκίνο εκ πλακώδους επιθηλίου στη στοματική κοιλότητα καθώς και δείγματα λεμφαδένων. Οι διαμεσολαβητές της ανοσιακής απάντησης της Th17 οδού (IL-6, TGF-β και IL-23) είναι αυξημένοι κατά την προκαρκινωματώδη αλλοίωση, ενώ φθίνουν σε ιστούς και λεμφαδένες που πάσχουν από ΚΚΤΠΕ, αλλά πάλι παραμένουν αυξημένοι σε σχέση με τα υγιή δείγματα ελέγχου. Τέλος, οι Johnson et al. το 2014 25 μελέτησαν in vitro τις συνθήκες που προσομοιάζουν το μικροπεριβάλλον του όγκου που διηθεί ένα λεμφαδένα και την αλληλεπίδραση κυττάρων του ανοσιακού συστήματος με κύτταρα ΚΚΤΠΕ και κύτταρα προκαρκινωματώδους αλλοίωσης. Το συμπέρασμα ήταν πως στους ιστούς της προκαρκινωματώδους αλλοίωσης εκκρίνεται πληθώρα κυτταροκινών σε μεγάλες συγκεντρώσεις και προκαλείται φλεγμονή, ενώ όταν οι αλλοιώσεις εξελιχθούν σε ΚΚΤΠΕ αυτή η φλεγμονώδης αντίδραση τροποποιείται με μεγάλη μείωση στην παραγωγή IL-17.

Νταϊλιάνης Σ, Λαμπρόπουλος Α, Τριαρίδης Σ, Πρίντζα Α ΣΥΖΗΤΗΣΗ Τα Th17 λεμφοκύτταρα ανιχνεύονται σε μεγάλο αριθμό στον ΚΚΤΠΕ. Επίσης, μεταναστεύουν στο μικροπεριβάλλον του όγκου και επάγονται από τοπικούς παράγοντες. 16 Εμφανίζουν αντικαρκινική δράση μειώνοντας τον πολλαπλασιασμό καρκινικών κυττάρων, 16 αλλά αυξάνουν την νεοαγγειογένεση 2 γεγονός που προσφέρει στον όγκο θρεπτικά συστατικά και οδό για μετάσταση. Καθίσταται λοιπόν σημαντική η μελέτη σε βάθος των μηχανισμών δράσης και διαφοροποίησής τους στο μικροπεριβάλλον του όγκου με απώτερο στόχο την ανάπτυξη νέων θεραπειών. Πρέπει ακόμη να διερευνηθούν αναπάντητα ερωτήματα για το αν τα Th17 λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν καρκινικά αντιγόνα και αν τροποποποιείται ο φαινότυπός τους στο μικροπεριβάλλον του όγκου από τα καρκινικά κύτταρα. Η αύξηση της IL-17 και των Th17 λεμφοκυττάρων οφείλεται κατά ένα μεγάλο μέρος στην IL-23 που παράγεται τοπικά στον όγκο. 6,24 Όταν οι προκαρκινωματώδεις βλάβες εξελιχθούν σε καρκινικές η έκκριση της IL-23 μειώνεται και η παραγωγή του TGF-β αυξάνει με αποτέλεσμα τη στροφή από την Th17 ανοσοαπόκριση προς την αύξηση του ανοσοκατασταλτικού πληθυσμού των T ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων. 24 Αυτή η αλλαγή είναι ένας πιθανός μηχανισμός ανοσοδιαφυγής. Τα καρκινικά κύτταρα του ΚΚΤΠΕ χρησιμοποιούν μηχανισμούς ανοσοδιαφυγής και τροποποιούν την ανοσιακή απάντηση του ασθενή δυσχεραίνοντας τη θεραπεία του. Οι ανοσολογικοί μηχανισμοί στο στάδιο της προκαρκινωματώδους αλλοίωσης είναι σχετικά άγνωστοι. Οι αλλαγές στο επίπεδο κυτταροκινών και κυττάρων του ανοσιακού συστήματος στο μικροπεριβάλλον της νόσου κατά την εξέλιξη προς κακοήθεια που περιγράφονται από πολλές μελέτες 18,24,25 υποδηλώνουν ότι τα πρώτα βήματα της ανοσοδιαφυγής μπορεί να συμβαίνουν σε πρώιμο στάδιο. Η μελέτη των αλλαγών στην ανοσιακή απάντηση σε κάθε στάδιο της νόσου θα ανιχνεύσει πιθανούς μηχανισμούς ανοσοδιαφυγής και θα βελτιώσει τις στρατηγικές των θεραπειών μας. Τα Th17 κύτταρα έχουν μοναδικά χαρακτηριστικά, όπως η πλαστικότητά τους. Ανάλογα με τα ερεθίσματα που επικρατούν κατά την ωρίμανσή τους ο φαινότυπός τους εμφανίζει μεγάλες διαφορές. 5 Βελτίωση της κατανόησης των σηματοδοτικών μηχανισμών που επηρεάζουν τη λειτουργία τους θα δώσει νέα ώθηση στη χρήση τροποποιημένων Th17 λεμφοκυττάρων στην ανοσοθεραπεία. Με ενίσχυση της αντικαρκινικής και μείωση της καρκινογενετικής δράσης τους η στρατολόγηση των Th17 για ανοσοθεραπευτικές εφαρμογές παρουσιάζει μεγάλο επιστημονικό ενδιαφέρον. 3,26 Όσα περισσότερα μαθαίνουμε για τις λειτουργίες αυτών των μοναδικών και αινιγματικών λεμφοκυττάρων τόσο πιο σφαιρική εικόνα αποκτούμε για τη σημασία τους στους ανοσιακούς μηχανισμούς. Λίγα είναι γνωστά για τον ακριβή ρόλο των Th17 στην καρκινογένεση. Στη φάση της προκαρκινωματώδους αλλοίωσης πληθώρα κυτταροκινών που προάγουν τη φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένης και της IL-17, εκκρίνονται σε μεγάλες ποσότητες υποδηλώνοντας ισχυρή απάντηση του ανοσοποιητικού. 16 Η απάντηση αυτή φαίνεται να σταματά τη στιγμή που οι αλλοιώσεις εξελίσσονται σε 219 καρκίνο ΚΚΤΠΕ. 25 Τίθεται το ερώτημα εάν αυτή η φλεγμονώδης αντίδραση του ανοσοποιητικού εμποδίζει ενεργά την καρκινογένεση ή τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν υποδοχείς ανάπτυξης που τα βοηθούν να την εκμεταλλευτούν. Τα λεμφοκύτταρα Th17 είναι παρόντα στους όγκους του ΚΚΤΠΕ καρκίνου, όπου μάλιστα μεταναστεύουν αλλά και διαφοροποιούνται. 16 Ένα ερώτημα που προκύπτει είναι εάν υπάρχει διαφορά στις κυτταροκίνες που εκκρίνουν τα Th17 των ασθενών με ΚΚΤΠΕ σε σχέση με τους υγιείς. Επίσης πρέπει να διευκρινιστεί εάν είναι ικανά τα Th17 να αναγνωρίσουν in vivo και να καταπολεμήσουν τα καρκινικά κύτταρα και αν ναι με ποιόν μηχανισμό. Μια υπόθεση που θα πρέπει να επιβεβειωθει ή να καταρριφθεί είναι εάν υπάρχει ενδεχόμενο τα καρκινικά κύτταρα να χρησιμοποιούν τα Th17 κύτταρα ώστε να διαφύγουν της ανοσοεπιτήρησης. Αν απαντηθούν τα ερωτήματα που αφορούν στον ακριβή ρόλο και μηχανισμό των Th17 κυττάρων ίσως μπορέσουμε να τροποποιήσουμε τη λειτουργία τους και να αποκτήσουμε νέες στρατηγικές θεραπείας του καρκίνου. Συνεπώς, γίνεται κατανοητό πως ο μηχανισμός δράσης των Th17 κυττάρων και της IL-17 που εκκρίνουν πρέπει να μελετηθεί εις βάθος, ώστε να διευκρινιστεί ο ακριβής ρόλος τους στον ΚΚΤΠΕ. Για αυτό το λόγο κρίνεται απαραίτητη η μελέτη μεγαλύτερου πληθυσμού ασθενών. Β Ι Β Λ Ι Ο Γ ΡΑ Φ Ι Α 1. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, et al. Phenotype, distribution, generation, and functional and clinical relevance of Th17 cells in the human tumor environments. Blood 2009;114:1141-9. 2. Numasaki M, Fukushi J, Ono M, et al. Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth. Blood 2003;101:2620-7. 3. Hinrichs CS, Kaiser A, Paulos CM, et al. Type 17 CD8+ T cells display enhanced antitumor immunity. Blood 2009;114:596-9. 4. Hamai A, Pignon P, Raimbaud I, et al. Human T(H)17 immune cells specific for the tumor antigen MAGE-A3 convert to IFN-gamma-secreting cells as they differentiate into effector T cells in vivo. Cancer Res 2012;72:1059-63. 5. Dong C. Genetic controls of Th17 cell differentiation and plasticity. Exp Mol Med 2011;43:1-6. 6. Zambrano-Zaragoza JF, Romo-Martinez EJ, Duran-Avelar Mde J, Garcia-Magallanes N, Vibanco-Perez N. Th17 cells in autoimmune and infectious diseases. Int J Inflamm 2014;2014:651503. 7. Martin-Orozco N, Muranski P, Chung Y, et al. T helper 17 cells promote cytotoxic T cell activation in tumor immunity. Immunity 2009;31:787-98. 8. Wu S, Rhee K-J, Albesiano E, Rabizadeh S, et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nature Med 2009;15:1016-22. 9. Koenen HJ, Smeets RL, Vink PM, van Rijssen E, Boots AM, Joosten I. Human CD25highFoxp3pos regulatory T cells differentiate into IL-17-producing cells. Blood 2008;112:2340-52. 10. Ueno A, Ghosh A, Hung D, Li J, Jijon H. Th17 plasticity and its changes associated with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2015;21:12283-95. 11. Martin F, Apetoh L, Ghiringhelli F. Controversies on the role of Th17 in cancer: a TGFbeta-dependent immunosuppressive activity? Trends Mol Med 2012;18:742-9. 12. Zhang JP, Yan J, Xu J, et al. Increased intratumoral IL-17-producing cells correlate with poor survival in hepatocellular carcinoma patients. J Hepatol 2009;50:980-9. 13. Jain P, Javdan M, Feger FK, et al. Th17 and non-th17 interleukin-17-expressing cells

Ο ρόλος των Th17 λεμφοκυττάρων στην ανοσολογία του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου εκ πλακώδους επιθηλίου: μια συστηματική ανασκόπηση in chronic lymphocytic leukemia: delineation, distribution, and clinical relevance. Haematol 2012;97:599-607. 14. Wang L, Yi T, Zhang W, Pardoll DM, Yu H. IL-17 enhances tumor development in carcinogen-induced skin cancer. Cancer Res 2010;70:10112-20. 15. Sankaranarayanan R, Masuyer E, Swaminathan R, Ferlay J, Whelan S. Head and neck cancer: a global perspective on epidemiology and prognosis. Anticancer Res 1998;18:4779-86. 16. Kesselring R, Thiel A, Pries R, Trenkle T, Wollenberg B. Human Th17 cells can be induced through head and neck cancer and have a functional impact on HNSCC development. Brit J Cancer 2010;103:1245-54. 17. Kesselring R, Thiel A, Pries R, Wollenberg B. The number of CD161 positive Th17 cells are decreased in head and neck cancer patients. Cell immunol 2011;269:74-7. 18. Lee JJ, Chang YL, Lai WL, et al. Increased prevalence of interleukin-17-producing CD4(+) tumor infiltrating lymphocytes in human oral squamous cell carcinoma. Head Neck 2011;33:1301-8. 19. Tartar DM, VanMorlan AM, Wan X, et al. FoxP3+RORgammat+ T helper intermediates display suppressive function against autoimmune diabetes. J Immunol 2010;184:3377-85. 20. De Costa AM, Schuyler CA, Walker DD, Young MR. Characterization of the evolution of immune phenotype during the development and progression of squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer Immunol Immunother 2012;61:927-39. 21. Meng CD, Zhu DD, Jiang XD, et al. Overexpression of interleukin-l7 in tumor-associated macrophages is correlated with the differentiation and angiogenesis of laryngeal squamous cell carcinoma. Chin Med J (Engl) 2012;125:1603-7. 22. Tsai JP, Lee MH, Hsu SC, et al. CD4+ T cells disarm or delete cytotoxic T lymphocytes under IL-17-polarizing conditions. J Immunol 2012;189:1671-9. 23. Srenathan U, Steel K, Taams LS. IL-17+ CD8+ T cells: Differentiation, phenotype and role in inflammatory disease. Immunol Lett 2016;178:20-6. 24. Woodford D, Johnson SD, De Costa AM, Young MR. An Inflammatory Cytokine Milieu is Prominent in Premalignant Oral Lesions, but Subsides when Lesions Progress to Squamous Cell Carcinoma. J Clin Cell Immunol 2014;5(3).pii 230. 25. Johnson SD, De Costa AM, Young MR. Effect of the premalignant and tumor microenvironment on immune cell cytokine production in head and neck cancer. Cancers (Basel) 2014;6(2):756-70. 26. Muranski P, Boni A, Antony PA, et al. Tumor-specific Th17-polarized cells eradicate large established melanoma. Blood 2008;112:362-73. 220