Η επίδραση της αντιυπερτασικής θεραπείας στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα ασθενών με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Λιάμης Γεώργιος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων
H υπέρταση είναι ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για την καρδιαγγειακή νόσο
ΑΥ & ΣΔ ΣΔ τύπου Ι: η ΑΥ είναι εκδήλωση διαβητικής νεφροπάθειας ΣΔ τύπου ΙΙ & ΑΥ: συνυπάρχουν μαζί με άλλους καρδιομεταβολικούς παράγοντες κινδύνου H AY είναι παρούσα > 60 % των ασθενών με ΣΔ ΙΙ Colosia AD et al. Prevalence of hypertension and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies: A systematic literature review. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013;6:327-338
H AY συμβάλλει στις μικρο- & μακροαγγειακές επιπλοκές ασθενών με ΣΔ ΙΙ (OEM, AEE, ΣΚΑ, αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια) UKPDS The prospective cardiovascular munster (PROCAM) study Framingham Heart Study
Οφέλη της αντιυπερτασικής αγωγής σε ΣΔΙΙ Η θεραπεία της ΑΥ σε ασθενείς με ΣΔΙΙ έχει φανεί σε πολυάριθμες μελέτες ότι μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα και καθυστερεί την εξέλιξη της νεφροπάθειας και αμφιβληστροειδοπάθειας
UKPDS Αυστηρή ρύθμιση της ΑΠ: 144/82 mmhg Συμβατική ρύθμιση της ΑΠ: 154/87 mmhg Η αυστηρή ρύθμιση συνδυάστηκε με σημαντική μείωση όλων των καταληκτικών σημείων που σχετίζονται με το ΣΔ συμπεριλαμβανομένων της θνητότητας και των μικροαγγειακών επιπλοκών
HOT trial Η αυστηρότερη ρύθμιση της ΑΠ (μέση ΑΠ 140/81) υποδιπλασίασε τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (μέση ΑΠ 144/85)
ADVANCE/11000 ασθενείς Perindopril / indapamide vs placebo Baseline blood pressure: 145/81 mmhg The final BP in the treated group: 136/73 mmhg Significant reduction in the major macrovascular or microvascular event and significant reductions in the risk of death from any cause and of death from cardiovascular causes ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829 840
Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses 49 trials, including 73 738 participants, were included in the meta-analyses BMJ 2016;352:i717
Σε ασθενείς με ΣΔ ΙΙ και ΣΑΠ > 140 mm Hg η αντιυπερτασική θεραπεία μειώνει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα Σε ασθενείς με ΣΔ ΙΙ και ΣΑΠ < 140 mm Hg η αντιυπερτασική θεραπεία αυξάνει την καρδιαγγειακή θνητότητα BMJ 2016;352:i717
Στόχος της Αρτηριακής Πίεσης Guidelines: Πίεση Στόχος: Πίεση Στόχος για ασθενείς με νόσους υψηλού κινδύνου: US JNC 7 Report ESH-ESC Guidelines <140/90 <140/90 Διαβήτης Νεφρική Νόσος <130/80 Διαβήτης Υ και ΠΥ επιπρόσθετος κίνδυνος <130/80 JNC 7. JAMA, 2003;289:2560-2571. ESH-ESC Guidelines. Journal of Hypertension, 2007;25:1105-1187
UKPDS & HOT trials Η πλειοψηφία των κατευθυντήριων οδηγιών βασίζονται στα αποτελέσματα των μελετών UKPDS & HOT trials. Η συστολική ΑΠ που επετεύχθη ήταν μεταξύ 140-150 mm Hg.
ADVANCE Perindopril / indapamide vs placebo Baseline blood pressure: 145/81 mmhg The final BP in the treated group: 136/73 mmhg ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829 840
International Verapamil SR - Trandolapril (INVEST) study Post hoc analysis of INVEST study Σε ασθενείς με ΣΔ & ΣΝ η μείωση της ΑΠ < 130 mm Hg δε συνοδεύθηκε από καλύτερη καρδιαγγειακή έκβαση συγκριτικά με επίπεδα ΑΠ: 130-139 mmhg
ONTARGET study Post hoc analysis Η μείωση της ΑΠ < 130 mm Hg δεν οδήγησε σε μείωση των θανατηφόρων και μη καρδιαγγειακών συμβαμάτων (εκτός των ΑΕΕ)
Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus Σε ασθενείς με ΣΔ ΙΙ με υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα ΣΑΠ < 120 mm Hg συγκρινόμενη με ΣΑΠ < 140 mm Hg, δε μείωσε τα θανατηφόρα και μη θανατηφόρα καρδιαγγειακά συμβάματα ACCORD trial N Engl J Med. 2010
ACCORD trial Average blood pressure achieved Number of medications Intensive treatment Standard treatment 119/64 mmhg 3.4 143/70 mmhg 2.1 In ACCORD, there was no benefit of aggressive blood pressure lowering, despite the extra cost and efforts. Adverse events attributed to BP medication were more frequent in the intensive therapy group
Metaanalysis of 13 major trials done in patients with DM or IGT BP < 130 mmhg Μείωση μόνο των ΑΕΕ Όχι μείωση συμβαμάτων που σχετίζονται με : καρδιά, νεφρούς, αμφιβληστροειδή Αυξημένη επίπτωση μειζόνων ανεπιθύμητων ενεργειών: υπερκαλιαιμία, συμπτωματική υπόταση, καρδιακές αρρυθμίες. Bangalore S et al. Circulation. 2011; 123:2799 2810
An additional concern about very strict BP targets is the possible deficiency in blood perfusion to the central nervous system in diabetic patients, who already have microvascular disease and impaired cerebrovascular autoregulation Kim YS, et al. Hypertension. 2011; 57:738 745
Σακχαρώδης Διαβήτης < 130/80 CHEP 2013 & 15 < 140/80 ADA 2013 < 140/85 ESH/ESC 2013 < 140/90 JNC 8 20014
SPRINT Research Question Examine effect of more intensive high blood pressure treatment than is currently recommended Randomized Controlled Trial Target Systolic BP DM Intensive Treatment Goal SBP < 120 mm Hg Standard Treatment Goal SBP < 140 mm Hg
Αλλαγές στον τρόπο ζωής για την πρόληψη και θεραπεία της υπέρτασης Μείωση βάρους Περιορισμός κατανάλωσης : αλκοόλ αλατιού Κορεσμένου λίπους Αύξηση φυσικής δραστηριότητας Επαρκής πρόσληψη: καλίου ασβεστίου μαγνησίου Aποφυγή καπνίσματος JNC VI, Arch Intern Med 1997
Αντιυπερτασικά φάρμακα και μεταβολικές παράμετροι
Μονοθεραπεία
ONTARGET trial Telmisartan VS ramipril: 6391 ασθενείς με ΣΔ Δεν υπήρχε διαφορά στα πρωτογενή καταληκτικά σημεία: καρδιαγγειακή θνητότητα, ΟΕΜ, ΑΕΕ, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Telmisartan + ramipril Δεν υπήρχε διαφορά στα πρωτογενή καταληκτικά σημεία Περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
UKPDS study Atenolol was as effective as captopril in terms of both blood pressure lowering and protection against microvascular disease LIFE study In the LIFE diabetic parallel study, losartan provided significantly more protection from adverse cardiovascular outcomes than atenolol
ASCOT-BPLA The diabetes subgroup of the ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm) Υπεροχή της αμλοδιπίνης έναντι της ατενολόλης στη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας
Ανταγωνιστές ασβεστίου VS ΑΜΕΑ Nisoldipine vs enalapril, fosinopril vs amlodipine Περισσότερες καρδιαγγειακές επιπλοκές με τους ανταγωνιστές ασβεστίου Μικρός αριθμός ασθενών/ δευτερογενές καταληκτικό σημείο Estacio RO et al. N Engl J Med. 1998;338:645-652 Tatti P et al. Diabetes Care 1998;21:597-603
Ανταγωνιστές ασβεστίου HOT and Syst-Eur found no deleterious effects of dihydropyridine calcium channel blockers in the treatment of hypertension in patients with diabetes Hansson L et al.. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: Principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial. Hot study group. Lancet. 1998;351:1755-1762 Tuomilehto J et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic hypertension in europe trial investigators. N Engl J Med. 1999;340:677-684
ALLHAT study 33.000 ασθενείς / 36 % με ΣΔΙΙ Doxazosin: πρόωρη διακοπή (αύξηση της επίπτωσης καρδιακής ανεπάρκειας) chlorthalidone, amlodipine, lisinopril Δεν υπήρχε διαφορά στα πρωτογενή καταληκτικά σημεία: καρδιαγγειακή θνητότητα, μη θανατηφόρα ΟΕΜ Δευτερογενή καταληκτικά σημεία: υπεροχή χλωροθαλιδόνης έναντι αμλοδιπίνης & λισινοπρίλης στη νεοδιαγνωσθείσα ΚΑ Υπεροχή χλωροθαλιδόνης έναντι λισινοπρίλης στα ΑΕΕ Χλωροθαλιδόνη: μεγαλύτερη μείωση ΣΑΠ
Ανταγωνιστές ασβεστίου 14 studies Calcium antagonists are safe and effective in reducing most types of cardiovascular morbidity and mortality in diabetic hypertensive patients, although their use is associated with a lesser reduction of risk of heart failure as compared with other treatments for hypertension Grossman E, Messerli FH. Are calcium antagonists beneficial in diabetic patients with hypertension? Am J Med. 2004;116:44-49
α-μεα σαρτάνες/νεφροπροστασία Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) & the RENAAL trial
α-μεα και Ανταγωνιστές Αγγειοτενσίνης ΙΙ (σαρτάνες) Αγγειοδιαστολή στο απαγωγό αρτηριόλιο μεγαλύτερη μείωση της ενδοσπειραματικής πίεσης για την ίδια μείωση της Α.Π. σε σύγκριση με άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων νεφροπροστασία Οι α-μεα και οι σαρτάνες είναι η αντιυπερτασική θεραπεία πρώτης επιλογής σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (οποιουδήποτε σταδίου) είτε πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη είτε όχι
Ανταγωνιστές ασβεστίου Οι διυδροπυριδίνες πρέπει να αποφεύγονται ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ή με λευκωματουρία (σε διαβητικούς και μη). Αν πρέπει να χορηγηθούν πρέπει να συνδυάζονται με α-μεα ή με Ανταγωνιστές της ΑΤ ΙΙ.
The multicenter double-blind, randomized Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) In subjects with type 2 diabetes and hypertension but with normoalbuminuria, the use of trandolapril plus verapamil and trandolapril alone decreased the incidence of microalbuminuria to a similar extent. The effect of verapamil alone was similar to that of placebo Ruggenenti P et al. N Engl J Med. 2004;351:1941-1951
The search yielded 19 randomized controlled trials that enrolled 25 414 participants with diabetes for a total of 95 910 patient years of follow-up. BMJ 2016;352:i438
JNC 8 2014
Renin-angiotensin-aldosterone system blocker is recommended in the treatment of hypertension in DM, particularly in the presence of proteinuria or microalbuminuria.
Ποιους συνδυασμούς φαρμάκων μπορώ να χρησιμοποιήσω?
Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension N Engl J Med 2008;359:2417-28 Kenneth Jamerson 1, George L. Bakris 2, Bjorn Dahlof 3, Bertram Pitt 1, Eric J. Velazquez 4, and Michael A. Weber 5 for the ACCOMPLISH Investigators University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI 1 ; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL 2 ; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden 3 ; Duke University School of Medicine, Durham, NC 4 ; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY 5
Cumulative event rate Kaplan Meier for Primary Endpoint ACEI / HCTZ -20% CCB / ACEI 679 552 p<0.001 Time to 1 st CV morbidity/mortality (days) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) INTERIM RESULTS Mar 08
Αριθμός φαρμάκων σε αρρώστους με καλή ρύθμιση της πίεσης UKPDS DBP <85 MDRD MAP <92 HOT DBP <80 AASK MAP <92 RENAAL <140/90 IDNT 135/85 DIABETES-2 RENAL DAMAGE HIGH RISK RENAL DAMAGE RENAL DAMAGE RENAL DAMAGE 3+ 1 2 3 Αριθμός φαρμάκων 4 Bakris et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646; Bakris et al. Arch Intern Med 2003;163:1555; Lewis et al. NEJM 2001;345:851
Recommended strategy for managing blood pressure in patients with type 2 DM
Proposed use of beta blockers for hypertension Lancet. 2005;366:1545-53
Low dose spironolactone reduces blood pressure in patients with resistant hypertension and type 2 diabetes mellitus: a double blind randomized clinical trial Spironolactone: 25 mg Blood pressure was reduced by 8.9 (4.7-13.2)/3.7 (1.5-5.8) mmhg. Glycaemic control remained unchanged. Hyperkalemia was the most frequent adverse Oxlund CS.J Hypertens.2013 Oct;31(10):2094-102.
Η δόση της σπειρονολακτόνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg/d όταν συνδυάζεται με ΑΜΕΑ ή σαρτάνη Ο συνδυασμός σπειρονολακτόνης με ΑΜΕΑ ή σαρτάνη θα πρέπει να αποφεύγεται όταν GFR <30 ml/min
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΑΠ < 140/90 mmhg ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΧΟΡΗΓΗΘΟΥΝ ΟΛΑ ΤΑ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ. ΠΡΟΤΙΜΑΤΑΙ Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΕΜΒΑΙΝΟΥΝ ΣΤΟΝ ΑΞΟΝΑ ΡΕΝΙΝΗΣ-ΑΙΙ ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΑΝ ΣΥΝΥΠΑΡΧΕΙ ΧΝΝ ΑΝΤΕΝΔΕΙΚΝΥΤΑΙ Η ΣΥΓΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΕΜΒΑΙΝΟΥΝ ΣΤΟΝ ΑΞΟΝΑ