Επιλογή φαρμακευτικής αγωγής στην υπέρταση Συνδυασμένη φαρμακευτική αγωγή. Ιωάννης Γ. Στυλιάδης Διευθυντής Β Καρδιολογικής Κλινικής ΓΠΝΘ ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ

Transcript

1 Επιλογή φαρμακευτικής αγωγής στην υπέρταση Συνδυασμένη φαρμακευτική αγωγή Ιωάννης Γ. Στυλιάδης Διευθυντής Β Καρδιολογικής Κλινικής ΓΠΝΘ ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ

2

3 "The world is living dangerously either because it has little choice, or because it is making the wrong choices"

4

5 Η μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά 2 mmhg μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων κατά 7 10% 2 mmhg μείωση της μέσης συστολικής αρτηριακής πίεσης 7% μείωση του κινδύνου θνητότητας από ισχαιμική καρδιοπάθεια 10% μείωση του κινδύνου θνητότητας από εγκεφαλικό επεισόδιο Μετα-ανάλυση 61 προοπτικών μελετών παρατήρησης 1 εκατομμύριο ενήλικες 12,7 εκατομμύρια ανθρωπο-έτη Lewington et al. Lancet 2002;360:

6 Επιβίωση (%) Η αποτυχία επίτευξης του στόχου της ΑΠ συσχετίζεται με μικρή πιθανότητα επιβίωσης στους υπό θεραπεία υπερτασικούς ασθενείς Χωρίς θεραπεία ΑΠ <140/90 mmhg Χωρίς θεραπεία ΑΠ 140/90 mmhg Υπό θεραπεία ΑΠ <140/90 mmhg Υπό θεραπεία ΑΠ 140/90 mmhg P= P< P= Follow-up (Χρόνια) Source: Benetos et al, 2003

7 Ηypertension guidelines in 2013: AHA/ACC/CDC advisory algorithm American Society of Hypertension/International Society of Hypertension (ASH/ISH) European Society of Hypertension and European Society of Cardiology (ESH/ESC) Canadian Hypertension Education Program (CHEP)

8 JNC-8 Recommendations In patients <60 years of age, start medications at blood pressure of >140/90mm Hg and treat to goal of <140/90mm Hg In all adult patients with diabetes or chronic kidney disease, start medications at blood pressure of >140/90mm Hg and treat to goal of <140/90mm Hg James PA et al. JAMA 2014;311:

9 BP Goal JNC-7 JNC-8 ASH/IS H ESC/ES H CHEP Age < 60 <140/90 <140/90 <140/90 <140/90 <140/90 Age <140/90 <150/90 <140/90 <140/90 <140/90 Age 80+ <140/90 <150/90 <150/90 <150/90 <150/90 Diabetes <130/80 <140/90 <140/90 <140/85 <130/80 CKD <130/80 <140/90 <140/90 <130/90 <140/90

10

11

12

13

14 JNC-7 JNC-8 ASH/IS H ESC/ES H CHEP Nonblack (no DM or CKD) Thiazide Thiazide, ACEI, ARB, CCB <60:ACEI,ARB >60:CCB, thiazide Thiazide, ACEI, ARB, CCB, BB Thiazide, ACEI, ARB (BB if <60) Black (no DM or CKD) Thiazide Thiazide, CCB Thiazide, CCB Thiazide, ACEI, ARB, CCB, BB Thiazide, ARB (BB if <60) Diabetes ACEI, ARB, CCB, BB, thiazide CCB, thiazide ACEI, ARB, CCB, thiazide ACEI, ARB ACEI, ARB, CCB, thiazide CKD ACEI, ARB ACEI, ARB ACEI, ARB ACEI, ARB ACEI, ARB

15 Ερωτήματα; Μονοθεραπεία ή συνδυασμός; Πότε χρησιμοποιούμε συνδυασμό; Ελεύθεροι ή σταθεροί; Είναι όλοι οι συνδυασμοί ίδιοι; Σε ποιους ασθενείς;

16 Ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν τον στόχο ΑΠ (%) Περίπου 70% των ασθενών* που λαμβάνουν θεραπεία δεν επιτυγχάνουν τον στόχο της ΑΠ # ΜΟΝΟ 12,5% ΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ 79% 81% 70% 72% 60% Αγγλία Γερμανία Ιταλία Σουηδία Ισπανία *Υπό θεραπεία για υπέρταση, # Στόχος ΑΠ <140/90 mmhg ΑΠ = αρτηριακή πίεση Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10 17

17 BP Control (< 140/90 mmhg) in Hypertensives from Different Countries America 31% 16% 2.3% 4.5% 15% 24% 38% US Canada Mexico Venezuela Cuba Jamaica Barbados 8% 3% 14% 2% Africa Egypt Nigeria S. Africa Zaire 5% 4% 1% 10% 3% 16% Asia China Taiwan Korea Turkey India Bahrain 12% 10% 12% 18% 20% 31% 27% 39% Europe Germany England Spain Italy Finland Belgium Greece France

18 Percent response Μονοθεραπεία στην Υπέρταση % response Calcium antagonist Alpha 2 agonist Betablocker Diuretic Alpha 1 antagonist ACEI Placebo Response defined as DBP < 95 mm Hg after one year of treatment Materson et al. Am J Hypertens. 1993;8:

19 MONOΘΕΡΑΠΕΙΑ Δοσολογικό Σχήμα 7,1mmHg 9,1mmHg 10,9mmHg Law, BMJ, 2003

20 Multiple Antihypertensive Agents are Needed to Reach BP Goal 1,2 Trial (SBP achieved) MDRD (132 mmhg) HOT (138 mmhg) RENAAL (141 mmhg) AASK (128 mmhg) ABCD (132 mmhg) IDNT (138 mmhg) UKPDS (144 mmhg) ASCOT-BPLA (136.9 mmhg) ALLHAT (138 mmhg) ACCOMPLISH (132 mmhg) Initial 2-drug combination therapy Average no. of antihypertensive medications 1. Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S 8; 2. Dahlöf et al. Lancet 2005;366: Jamerson et al. Blood Press 2007;16:80 6; 4. Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:

21 Περιορισμοί της Μονοθεραπείας Αντιυπερτασικά σκευάσματα με μονό μηχανισμό δράσης (μονοθεραπεία) δεν επαρκούσαν για την επίτευξη διαστολικής ΑΠ <95 mmhg στο 40 60% των υπερτασικών ασθενών 1 Επειδή η υπέρταση είναι μια πολυπαραγοντική νόσος, στις περισσότερες περιπτώσεις απαιτούνται τουλάχιστον δύο αντιυπερτασικοί παράγοντες προκειμένου οι ασθενείς να επιτύχουν την επιθυμητή ΑΠ 2 Κανόνας των 3 δακτύλων Εκτιμάται ότι το 1/3 των ασθενών με υπέρταση χρειάζεται 2 φάρμακα για να επιτύχει έλεγχο της ΑΠ* και το 1/3 των ασθενών θα χρειαστεί 3 ή περισσότερους αντιυπερτασικούς παράγοντες προκειμένου να επιτύχει έλεγχο της ΑΠ 3 *Αρτηριακή πίεση (ΑΠ) <140/90 mmhg 1 Materson et al. N Engl J Med 1993;328: Milani. Am J Manag Care 2005;11:S Düsing et al. Vasc Health Risk Manag 2010;6:321 5

22 Η προσθήκη μιας άλλης αντιυπερτασικής θεραπείας υπερτερεί του διπλασιασμού της δόσης της μονοθεραπείας «Η επιπλέον μείωση της αρτηριακής πίεσης με τον συνδυασμό 2 φαρμάκων διαφορετικών κατηγοριών είναι περίπου 5πλάσια της μείωσης που επιτυγχάνεται με τον διπλασιασμό της δόσης 1 φαρμάκου» Κάθε αύξηση κατά 10% της συμμόρφωσης συσχετίζεται με μείωση κατά 0,3% του 5-ετούς κινδύνου για ΚΑ επεισόδιο Συμπεράσματα μιας μετα-ανάλυσης που συνέκρινε τη συνδυαστική αντιυπερτασική θεραπεία με τη μονοθεραπεία σε περισσότερους από ασθενείς από 42 μελέτες Wald et al. Am J Med 2009;122:

23 Μεγάλη Βρετανία drug: 60% 44% 39% 2 drugs: 34% 38% 40% 3 drugs: 6% 18% 21% Control rates: 6% 22% 28%

24 Καναδάς

25 Καναδάς

26 CV Events (%) VA Cooperative Trials in Hypertension 143 άνδρες 380 άνδρες Γενικός τύπος Γενικός τύπος Placebo Active Γενικός τύπος 67% RR Γενικός τύπος 96% RR Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Entry Diastolic BP, mm Hg Blood pressure (BP) goal: DBP <90 mm Hg Therapy: HCTZ + reserpine + hydralazine RR=risk reduction JAMA 1967; 202(11): JAMA 1970; 213(7):

27 ESC/ESH Guidelines: Θεραπευτική αγωγή Επιλογή μεταξύ Ήπια αύξηση ΑΠ Χαμηλός/Μέτριος ΚΑ κίνδυνος Συνήθης ΑΠ στόχος Σημαντική αύξηση ΑΠ Υψηλός/Πολύ Υψηλός ΚΑ κίνδυνος Χαμηλότερη ΑΠ στόχος Μονοθεραπεία σε χαμηλή δόση Αν δεν επιτευχθεί η ΑΠ στόχος Συνδυασμός δύο φαρμάκων σε χαμηλή δόση Προηγούμενος παράγοντας σε πλήρη δόση Αλλαγή σε διαφορετικό παράγοντα σε χαμηλή δόση Προηγούμενος συνδυασμός σε πλήρη δόση Προσθήκη τρίτου φαρμάκου σε χαμηλή δόση Αν δεν επιτευχθεί η ΑΠ στόχος Συνδυασμός δύο έως τριών φαρμάκων Μονοθεραπεία πλήρους δόσης Συνδυασμός τριών φαρμάκων σε αποτελεσματικές δόσεις Mancia G. et al. J Hypertens 2007;25:

28

29 Ερωτήματα; Μονοθεραπεία ή συνδυασμός; Πότε χρησιμοποιούμε συνδυασμό; Ελεύθεροι ή σταθεροί; Είναι όλοι οι συνδυασμοί ίδιοι; Σε ποιους ασθενείς;

30 Αυξανόμενος αριθμός υφιστάμενων φαρμάκων Η συμμόρφωση μειώνεται όσο αυξάνει ο αριθμός των φαρμάκων Μη προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων για τη συμμόρφωση (>80%) με αντιυπερτασική αγωγή και LLT (95% CI, τιμή p) ,73 (1,56 1,90, p<0,001) 1,25 (1,13-1,39, p<0,001) 0,96 (0,86 1,06, p=0,41) 0,87 (0,79-0,94, p<0,001) 0,65 (0,59-0,71, p<0,001) Μειωμένη συμμόρφωση Αυξημένη συμμόρφωση Μειούμενη συμμόρφωση Chapman et al. Arch Intern Med 2005;165:

31 Επίπεδο συμμόρφωσης (%) Η καλύτερη συμμόρφωση με τα αντιυπερτασικά φάρμακα σχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο εισαγωγής στο νοσοκομείο n= n= * n= n= * * n=350 * Κίνδυνος εισαγωγής στο νοσοκομείο, όλων των αιτιών (%) *p<0,05 έναντι της ομάδας με συμμόρφωση % Sokol et al. Med Care 2005;43:521 30

32 Κόστος (χιλιάδες δολάρια) Η καλύτερη συμμόρφωση με την αντιυπερτασική θεραπεία σχετίζεται με μείωση του ιατρικού κόστους * 8,8 4,8 * 10,3 * 6,0 * 8,4 Ιατρικά κόστη όλων των αιτιών Ιατρικά κόστη σχετιζόμενα με υπέρταση 7,7 5,1 5,0 6,6 4, Συμμόρφωση (%) *p<0,05 έναντι της ομάδας με συμμόρφωση % Sokol MC, et al. Med Care 2005;43: Sokol et al. Med Care 2005;43:521 30

33 Mean BP control rate after titration (% patients <140/90 mmhg) ACCOMPLISH: Impressive BP Control Rates Achieved with Single-pill Combinations % 75% % Controlled at randomization 38% Controlled at randomization 10 Benazepril/HCTZ n=5,762 *Control defined as BP <140/90 mmhg Values calculated from mean BP after titration and mean BP control rate over the duration of the study. ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension Benazepril/amlodipine n=5, Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359: Jamerson et al. Presented at ACC 2008

34 Οι σταθεροί συνδυασμοί διαθέτουν πολλά πλεονεκτήματα έναντι των ελεύθερων Σταθερός συνδυασμός Ελεύθερος συνδυασμός Απλούστευση θεραπείας + Συμμόρφωση + Αποτελεσματικότητα + + Ανοχή στη θεραπεία +* Τιμή + Ευελιξία +** ++ *Σε συνδυασμούς ενός δισκίου χρησιμοποιούνται γενικά χαμηλότερες δόσεις **Όλο και περισσότεροι συνδυασμοί σε ένα δισκίο καθίστανται διαθέσιμοι σε διαφορετικές δόσεις + = πιθανό πλεονέκτημα Burnier, et al. Am J Hypertens 2006;19:1190 6; Neutel. Hypertension. Companion to Brenner & Rector s The Kidney. 2 nd ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, p

35 Τρέχουσες θεραπευτικές συστάσεις για συνδυασμούς σε ένα δισκίο Η θεραπεία συνδυασμού συνιστάται σε υπέρταση σταδίου Ι σύμφωνα με την JNC8 Η θεραπεία συνδυασμού είναι υποχρεωτική σε υπέρταση σταδίου ΙΙ σύμφωνα με την JNC8 O FDA αποδέχεται ολοένα και περισσότερο συνδυασμούς σε ένα δισκίο ως θεραπεία πρώτης γραμμής Οι αναθεωρημένες οδηγίες της Ευρωπαϊκής εταιρίας Υπέρτασης αναφέρουν ότι «σε όλες τις περιπτώσεις που πρέπει να χορηγηθούν περισσότερα του ενός αντιυπερτασικά φάρμακα θα πρέπει να προτιμώνται οι σταθεροί συνδυασμοί γιατί η απλοποίηση της θεραπείας προσφέρει πλεονέκτημα και αυξάνει τη συμμόρφωση».

36 Ερωτήματα; Μονοθεραπεία ή συνδυασμός; Πότε χρησιμοποιούμε συνδυασμό; Ελεύθεροι ή σταθεροί; Είναι όλοι οι συνδυασμοί ίδιοι; Σε ποιους ασθενείς;

37

38 ONTARGET: ARB Therapy was Non-inferior to ACE Inhibitor Therapy with Respect to the Primary Endpoint of CV Morbidity/Mortality* 1 The primary outcome occurred in 1,412 (16.5%) patients in the ramipril group and in 1,423 (16.7%) patients in the telmisartan arm 1 Telmisartan was associated with lower rates of cough and angioedema compared with ramipril 1 RR (95%) Non-inferiority margin Primary composite outcome* p= Telmisartan better Ramipril better *Composite of CV death, myocardial infarction, stroke, or hospitalization for heart failure; p value is for the comparison with non-inferiority margins; RR = relative risk; CV = cardiovascular; ONTARGET = Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial 1. The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:

39

40 Probability of death from any cause VALIANT: Valsartan is as Effective as Captopril in Reducing the Risk of Mortality in Patients Post-MI Captopril 50 mg tid* (n=4,909) Valsartan 160 mg bid* (n=4,909) Valsartan 80 mg bid + captopril 50 mg tid* (n=4,885) Valsartan vs captopril: HR=1.00; p=0.98 Valsartan + captopril vs captopril: HR=0.98; p= Time (months) Captopril 4,909 4,428 4,241 4,018 2,635 1, Valsartan 4,909 4,464 4,272 4,007 2,648 1, Valsartan + Captopril 4,885 4,414 4,265 3,994 2,648 1, *titration to target dose MI = myocardial infarction; HR = hazard ratio; VALIANT = VALsartan In Acute myocardial infarction 1. Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:

41 ΑSCOT: CV events % Atenolol thiazide 16% MEIΩΣΗ Amlodipine perindopril Years

42 ACCOMPLISH: Superior CV Outcomes with RAS Blocker/Amlodipine Versus RAS Blocker/HCTZ Single-pill Combination (SPC)-based Regimens 1 Cumulative event rate 0.16 Benazepril/amlodipine (552 patients with events: 9.6%) Benazepril/HCTZ (679 patients with events: 11.8%) % relative risk reduction 0.04 HR 0.80 (95%CI ); p< ,096 1,277 Time to first CV mortality/morbidity (days) Months Patients at risk (N) Benazepril/amlodipine 5,512 5,317 5,141 4,959 4,739 2,826 1,447 Benazepril/HCTZ 5,483 5,274 5,082 4,892 4,655 2,749 1,390 ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension 1. Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:

43 20% Risk Reduction with RAS blocker + CCB vs RAS blocker + diuretic SBP over time Kaplan-Meier for primary endpoint mmhg Cumulative event rate ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N= mmhg ΠΡΟΩΡΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% Risk Reduction p = Difference of 0.7 mmhg p<0.05* mmhg Pts. Month Time to 1 st CV morbidity/mortality (days) *Mean values are taken at 30 months F/U visit HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) DBP: 71.1 DBP: 72.8 Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:

44 Μετανάλυση ACCOMPLISH Παχύσαρκοι Ηλικιωμένοι Διαβητικοί Στεφανιαίοι

45 45 Ο συνδυασμός με CCB ήταν εξίσου αποτελεσματικός σε παχύσαρκους σε σχέση με τον συνδυασμό με διουρητικό

46 RAS + CCB vs RAS + Diuretic αποδεικνύεται ανώτερο σε όλες τις υπoομάδες του BMI 46 Presentation Title Presenter Name Date Subject Business Use Only

47 ACCOMPLISH Diabetics 21% n=6,946 Weber, JACC 2010

48 ACCOMPLISH High risk Diabetics 23% n=2,842 Weber, JACC 2010

49 ACCOMPLISH Renal outcome 48% Lancet, Feb 2010

50 ACCOMPLISH Results: Components of the Primary Endpoint* 1 Composite of death from CV causes and CV events: 0.80 ( ) <0.001 Component: HR (95%CI) Death from CV causes 0.80 ( ) 0.08 MI (fatal/non-fatal) 0.78 ( ) 0.04 Stroke (fatal/non-fatal) 0.84 ( ) 0.17 Hospitalization for unstable angina 0.75 ( ) 0.14 Coronary revascularization procedure 0.86 ( ) 0.05 Resuscitation after sudden cardiac arrest 1.75 ( ) 0.20 p-value Favors Favors Benazepril Benazepril /amlodipine /HCTZ *Only the first event in an individual patient was counted in the analysis of the primary end point 1. Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:

51 Amlodipine has a Wealth of CV Outcomes Data 1 5 PREVENT CAD patients ( 30%): Multicenter, randomized, placebo controlled Primary outcome: No difference in mean 3 yr coronary angiographic changes vs. placebo 35% hospitalization for heart failure + angina 43% revascularization procedures CAMELOT 2 1,991 CAD patients (>20%): Double-blind, randomized study vs. placebo and enalapril 20 mg ASCOT-BPLA/CAFE 3,4 19,257 HTN patients: Multicenter, randomized, prospective study vs. atenolol ALLHAT 5 18,102 HTN patients: Randomized, prospective study vs. lisinopril Primary outcome: 31% in CV events vs. placebo 42% hospitalization for angina 27% coronary revascularization Primary outcome: 10% in non-fatal MI & fatal CHD 16% total CV events and procedures 30% new-onset diabetes 23% stroke 11% all-cause mortality central aortic pressure by 4.3 mmhg Primary outcome: No difference in composite of fatal CHD + non-fatal MI vs. lisinopril 6% combined CVD 23% stroke 1. Pitt et al. Circulation 2000;102: ; 2. Nissen et al. JAMA 2004;292: ; 3. Dahlof et al. Lancet 2005;366: Williams et al. Circulation 2006;113: ; 5. Leenen et al. Hypertension 2006;48:374 84

52 Effect of Valsartan Compared with Non-ARB Treatment on Primary and Secondary Endpoints: JIKEI Study 1 Primary endpoints Composite endpoints* Secondary endpoints Stroke/TIA Myocardial infarction Hospitalization for angina pectoris Hospitalization for heart failure Dissecting aortic aneurysm Transition to dialysis, doubling of SCr All cause mortality Cardiovascular mortality *CV mortality and morbidity SCr = serum creatinine p value Favors valsartan Favors non-arb 1. Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431 9

53 Guidelines UK NICE Stage1 < 55 έτη old ACE or ARB 55 έτη ή μαύροι ασθενείς οποιασδήποτε 55 old ηλικίας ΑΔΑ* CCB* *alternatively HCT in patents with HF or oedema Stage 2 ACE or ARB+ CCB* Stage 3 ACE or ARB+ CCB+HCT Stage 4 +a blocker or b blocker

54 ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Τριπλός Συνδυασμός 3 αντιυπερτασικές κατηγορίες 1 δισκίο Πολλές μορφές

55 Ο τριπλός συνδυασμός είναι ανώτερος από όλους τους διπλούς συνδυασμούς σε ασθενείς με σοβαρή υπέρταση Calhoun, Hypertension 2009

56 Tριπλός vs Διπλός Συνδυασμός 24h BP Μέση περιπατητική συστολική πίεση στο καταληκτικό σημείο ανά ώρα και θεραπεία (πληθυσμός ABPM) Lacourciere, J Human Hypertens 2011

57 Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες αναγνωρίζουν ότι πολλοί ασθενείς μπορεί να χρειάζονται τριπλή συνδυαστική θεραπεία για να επιτύχουν την επιθυμητή ΑΠ Οι κατευθυντήριες οδηγίες αναγνωρίζουν ότι η πλειοψηφία των ασθενών με υπέρταση θα χρειαστεί δύο ή περισσότερους αντιυπερτασικούς παράγοντες για να επιτύχει αποτελεσματικό έλεγχο της ΑΠ 1 Οι κατευθυντήριες οδηγίες των ESH/ESC αναφέρουν 2 : «Τουλάχιστον το 15 20% των υπερτασικών ασθενών δεν μπορεί να επιτύχει έλεγχο της ΑΠ με συνδυασμό δύο φαρμάκων. Όταν απαιτούνται τρία φάρμακα, ο πιο λογικός συνδυασμός δείχνει να είναι ένας αναστολέας του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης, ένας ανταγωνιστής του ασβεστίου και ένα διουρητικό, σε αποτελεσματικές δόσεις.» «Όποτε είναι δυνατό, θα πρέπει να προτιμάται η χρήση συνδυασμών σταθερής δόσης (ή μονού δισκίου), διότι η απλοποίηση της θεραπείας έχει πλεονεκτήματα όσον αφορά τη συμμόρφωση με τη θεραπεία»

58 Combination Antihypertensive Therapies 1960 s 1970 s 1980 s 1990 s 2000 s 2000 s 2010 s Thiazide/K + -sparing diuretic b blocker/thiazide Clonidine/thiazide ACE inhibitor/ccb ARB/thiazide Low-dose b blocker/thiazide Ser-Ap-Es (reserpine/hydralazine/ hydrochlorothiazide) Methyldopa/thiazide ACE inhibitor/thiazide ARB/CCB ARB/CCB/thiazide