Επιλεγόµενο µάθηµα:λευχαιµίες Γεωργόπουλος Χρήστος Καρκατσούλης Μάριος Μπρίκος Νικήτας
Ανοσολογία και καρκίνος Γενετικές και κυτταρικές αλλαγές που συµβαίνουν στον καρκίνο προσφέρουν στο ανοσιακό σύστηµα την δυνατότητα να ενεργοποιήσει τα CD8+ Τ-κύτταρα και να καταστρέψει τα καρκινικά κύτταρα Ο ίδιος ο καρκίνος αποτελεί µια ενδογενή µηχανή παραγωγής αντιγόνων Αυτά τα αντιγόνα αναγνωρίζονται από τα DCs και έτσι ξεκινάει ο κύκλος της κυτταρικής καταστροφής
Ανοσολογία και καρκίνος Τα DCs επεξεργάζονται τα αντιγόνα µετατρέποντας τα σε πεπτίδια µόρια του MHC (µείζων σύστηµα ιστοσυµβατότητας) ενώνονται µε τα πεπτίδια Το σύµπλεγµα του MHCπεπτιδίου παρουσιάζεται στα CD8+ T-κύτταρα
Ανοσολογία και καρκίνος
The Cancer - Immunity Cycle
The Cancer - Immunity Cycle v Στάδιο I: Ø Ø Τα αντιγόνα τα οποία παράγονται από τα καρκινικά κύτταρα συλλαµβάνονται από τα DCs Τα DCs τα µετατρέπουν σε µορφή πεπτιδίων v Στάδιο ΙΙ: Ø Τα DCs παράγουν µόρια MHC τα οποία συνδέονται µε τα πεπτιδικά αντιγόνα στην επιφάνεια του κυττάρου
The Cancer - Immunity Cycle v Στάδιο ΙΙΙ: Ø Ø Παρουσίαση του συµπλέγµατος Ag-MHC στα CD8+ T- κύτταρα από τα DCs Το βήµα αυτό είναι ιδιαίτερα σηµαντικό για την συνέχεια του κύκλου και εξαρτάται από την ισορροπία ανάµεσα στα CD8+Τ-κύτταρα και τα Τ-κατασταλτικά κύτταρα v Στάδιο IV: Ø Μετακίνηση των CD8+ T-κυττάρων στον όγκο µέσω της κυκλοφορίας
The Cancer - Immunity Cycle v Στάδιο V: Ø v Ø v Ø Ø Διείσδυση των Τ-κυττάρων στον όγκο Στάδιο VI: Αναγνώριση των καρκινικών κυττάρων µέσω του TCR και του συµπλέγµατος αντιγόνου-mhc Στάδιο VII: Καταστροφή των καρκινικών κυττάρων Στον θάνατο των καρκινικών κυττάρων εκλύονται µόρια τα οποία διεγείρουν τα DCs και επανεκκινείται το Στάδιο Ι
Ανοσολογία και καρκίνος Η καταστροφή των καρκινικών κυττάρων αποτελεί το τελευταίο βήµα του ανοσολογικού κύκλου στον καρκίνο Aνασταλτικά µόρια εµποδίζουν την ενεργοποίηση των Τ- κυττάρων Περιορισµένη αποτελεσµατικότητα µορφών ανοσοθεραπείας στο παρελθόν Ανάπτυξη νέων µορφών ανοσοθεραπείας
The Cancer - Immunity Cycle
The Cancer - Immunity Cycle Παρόλα αυτά ο κύκλος στους περισσότερους ασθενείς δεν λειτουργεί ικανοποιητικά Πιθανοί λόγοι για αυτό το γεγονός είναι: Ø Ø Ø Ø Η µη αναγνώριση του Ag από τα DCs Η µη σύλληψη του Ag από τα DCs Η καταστολή των Τ-κυτταροτοξικών κυττάρων Η των CD8 + Τ-κυτταροτοξικών από παράγοντες στο µικροπεριβάλλον του όγκου
Στόχοι της ανοσοθεραπείας Ø Εκκίνηση του κύκλου Ø Διατήρηση της ενεργότητας του κύκλου Ø Περιορισµός υπέρµετρων φλεγµονωδών αντιδράσεων
Στόχοι της ανοσοθεραπείας Απαραίτητη προϋπόθεση είναι να ξεπεραστούν οι negative-feedback µηχανισµοί Ο κάθε ασθενής πρέπει να εξατοµικεύεται γιατί τα ανοσολογικά προφίλ διαφέρουν
The Cancer - Immunity Cycle
Μορφές ανοσοθεραπείας Εµβόλια
Μορφές ανοσοθεραπείας Εµβόλια Αυτές οι προσπάθειες κατέληξαν σε πενιχρά αποτελέσµατα διότι: Ø Μόρια στο µικροπεριβάλλον του όγκου εµπόδιζαν την ανοσολογική απάντηση Ø Έλλειψη τεχνογνωσίας
Πολυδύναµα Εµβόλια Υπερτερούν έναντι των εµβολίων που περιέχουν ένα µόνο αντιγόνο Δυνατότητα εξατοµίκευσης v Ωστόσο, ο σχεδιασµός τους απαιτεί ανάλυση του γονιδιώµατος και ανεύρεση των αντίστοιχων µεταλλάξεων οι οποίες µπορεί να διαφέρουν ανάµεσα σε ασθενείς
Μορφές ανοσοθεραπείας Εµβόλια Ακόµη και αν ξεπεραστεί η δυσκολία του σχεδιασµού των πολυδύναµων εµβολίων, δεν υπάρχει εγγύηση ότι τα αντιγονικά πεπτίδια θα αναγνωριστούν από το MHC Η έρευνα πάνω στη χρήση εµβολίων ως µορφή ανοσοθεραπείας πρέπει να συνεχιστεί σε ανθρώπινο επίπεδο
Ο καρκίνος ένα µεγάλο εµβόλιο; Ø Η χρήση των εµβολίων ίσως είναι περιττή καθώς ο καρκίνος αποτελεί µια ενδογενή «µηχανή» παραγωγής αντιγόνων Ø Η καταστροφή των καρκινικών κυττάρων από άλλες µορφές θεραπείας (ΧΜΘ, ΑΚΘ) διεγείρει περαιτέρω την ανοσιακή απάντηση
Μορφές ανοσοθεραπείας Τροποποιηµένα Τ-κύτταρα Αυτόλογα Τ-κύτταρα τροποποιούνται γενετικά και στη συνέχεια εισάγονται στον οργανισµό Η πιο ευρέως διαδεδοµένη τεχνική είναι η χρήση των CARs (Chimeric Antigen Receptor) Eκφράζουν υποδοχείς εναντίον των καρκινικών αντιγόνων που βρίσκονται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων
Overview of CAR adoptive cell transfer
Μορφές ανοσοθεραπείας Τροποποιηµένα Τ-κύτταρα Η τεχνική αυτή ξεπερνάει την ανάγκη για ενεργοποίηση του κύκλου και την αδρανοποίηση των Τ-κυττάρων Παρόλο που αυτή η τεχνική είναι πολλά υποσχόµενη έχει χρησιµοποιηθεί µε καλά αποτελέσµατα µόνο σε νεοπλασίες από Β-κύτταρα
The Cancer - Immunity Cycle
Μορφές ανοσοθεραπείας Αναστολή του CTLA4
Μορφές ανοσοθεραπείας Αναστολή του CTLA4 Η µέθοδος αυτή επεµβαίνει στον µηχανισµό µε τον οποίο ενεργοποιείται και καταστέλλεται το Τ-κύτταρο Το µόριο CTLA4 συνδέεται µε τον υποδοχέα B7 του αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου εµποδίζοντας την σύνδεση του µε το µόριο CD28 του Τ-κυττάρου Με αυτό τον τρόπο το Τ-κύτταρο καταστέλλεται Το iplimumab είναι µονοκλωνικό αντίσωµα που δεσµεύει το µόριο CTLA4 εµποδίζοντας την καταστολή των Τ-κυττάρων
Iplimumab Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma, Robert C. et al. N Engl J Med 2011; 364:2517-2526June 30, 2011
Αναστολή του CTLA4 - Μειονεκτήµατα Έλλειψη εκλεκτικότητας στο είδος των CD8+ T-κυττάρων που ενεργοποιούνται αυξηµένες ανεπιθύµητες ενέργειες και υπέρµετρες φλεγµονώδεις αντιδράσεις Το επόµενο βήµα στην βελτίωση αυτής της τεχνικής είναι η ανάπτυξη εκλεκτικότητας
The Cancer - Immunity Cycle
v Εκφράζεται σε ιστούς όπως τα επιθηλιακά και αιµοποιητικά κύτταρα v Συνδέεται µε τους υποδοχείς PD-1 και Β7.1 στα ενεργοποιηµένα CD8 Τ cell και τα καταστέλλει v Προστασία έναντι αυτοανοσίας PDL-1
Καρκίνος και PDL-1 CD8+ T-κύτταρα εκκρίνουν IFN-γ στο µικροπεριβάλλον του όγκου Αντιδραστικά τα κύτταρα του όγκου αρχίζουν να εκφράζουν το PDL-1 Απενεργοποίηση Τ cell και καθήλωση στο µικροπεριβάλλον του όγκου
Καρκίνος και PDL-1 Τα DC που έρχονται σε επαφή µε το µικροπεριβάλλον του όγκου υπερεκφράζουν το PDL-1 Τα DC που υπερεκφράζουν το PDL-1 µεταφέρονται στους λεµφαδένες Αναστολή της ενεργοποίησης νέων T cell
Καρκίνος και PDL-1
Θεραπευτικές Εφαρµογές Mονοκλωνικά αντισώµατα που µπλοκάρουν τη σύνδεση PDL1-PD1: Ø Nivolumab (anti-pd-1) Ø MPDL3280A (anti-pdl-1) Ø Lambrolizumab (anti-pd-1) Δεδοµένα κλινικών δοκιµών φάσεων 2 κ 3 : Ø ποσοστό ανταπόκρισης περίπου 30% Ø µικρό ποσοστό ανεπιθύµητων ενεργειών, απειλητικών για τη ζωή
Nivolumab Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non Small-Cell Lung Cancer, Brahmer J. et al. N Engl J Med 2015; 373:123-135July 9, 2015
Nivolumab Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non Small-Cell Lung Cancer, Brahmer J. et al. N Engl J Med 2015; 373:123-135July 9, 2015
Γιατί µόνο το 1/3; v Πολλαπλοί µηχανισµοί διαδραµατίζουν ρόλο στην αλληλεπίδραση καρκινίκων κυττάρων και Τ κυτταροτοξικών v Υπάρχουν διαταραχές σε άλλα βήµατα του κύκλου
Συνδυασµός Θεραπειών
Συµπεράσµατα Απαιτείται περαιτέρω κατανόηση του ανοσολογικού συστήµατος και της αλληλεπίδρασης του µε τον καρκίνο Η ανοσοθεραπεία υπόσχεται αποτελεσµατική αντιµετώπιση του καρκίνου χωρίς ανάπτυξη αντίστασης Η καλύτερη κατανόηση του κύκλου προσφέρει συνεχώς καινούργια όπλα στη φαρµακευτική µας «φαρέτρα»
Σας ευχαριστούµε πολύ!