ΕΠΙΠΕΔΑ ΒΙΣΦΑΤΙΝΗΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΠΑΧΥΣΑΡΚΩΝ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ 2009-10 ΑΡΙΘΜ. 2768 ΕΠΙΠΕΔΑ ΒΙΣΦΑΤΙΝΗΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΠΑΧΥΣΑΡΚΩΝ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Ν. ΔΕΛΚΟΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Β. ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 2. Δ. ΠΑΝΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3. Δ. ΡΟΥΣΣΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Β. ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 2. Δ. ΠΑΝΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3. Δ. ΡΟΥΣΣΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 4. Β. ΖΟΥΡΝΑΤΖΗ ΚΟΪΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ 5. Μ. ΓΚΟΥΤΖΙΟΥΛΗΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΓΗΣ 6. Χ. ΓΙΑΝΝΟΥΛΗΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 7. Γ. ΜΑΥΡΟΜΑΤΙΔΗΣ, ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, αρθρ. 202, 2 και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8). 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ Β. ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΥ ΤΟΜΕΑ Γ. ΚΑΠΕΤΑΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3

4

Στους γονείς μου με ευγνωμοσύνη στον Καθηγητή μου Δ. Πανίδη με σεβασμό 5

6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ.. 11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ. 23 1.1. Εισαγωγή 23 1.2. Ορισμός επιδημιολογία.. 23 1.3. Παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά.. 25 1.4. Κλινικά χαρακτηριστικά. 28 1.4.1. Βιοχημική υπερανδρογοναιμία και υπερανδρογονισμός. 28 1.4.2. Χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία 29 1.4.3. Πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα. 30 1.4.4. Απουσία σταθερότητας στη διακοπή της εξέλιξης των ωοθυλακίων.. 31 1.5. Διάγνωση 34 1.5.1. Εκτίμηση των διαταραχών του εμμηνορρυσιακού κύκλου 34 1.5.2. Εκτίμηση του υπερανδρογονισμού. 35 1.5.3. Εκτίμηση της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών. 37 1.6. Διαφορική διάγνωση 38 1.6.1. Υπερπρολακτιναιμία 39 1.6.2. Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων. 39 7

1.6.3. Αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών ή των επινεφριδίων.. 40 1.6.4. Σύνδρομο Cushing 41 1.6.5. Σπανιότερα αίτια υπερανδρογονισμού ή διαταραχών της εμμήνου ρύσεως. 42 α) Διαταραχές με αντίσταση στην ινσουλίνη.. 42 β) Θυρεοειδική δυσλειτουργία. 42 γ) Μεγαλακρία 42 δ) Διαταραχές της δραστικότητας ενζύμων της ωοθηκικής στεροειδογένεσης. 43 ε) Φάρμακα 43 2. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ 44 2.1. Ορισμός της αντίστασης στην ινσουλίνη. 44 2.2. Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί. 45 2.3. Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και αντίσταση στην ινσουλίνη.. 45 2.3.1. Ινσουλινοαντίσταση στο λιπώδη ιστό.. 47 2.3.2. Ινσουλινοαντίσταση στους σκελετικούς μυς.. 49 2.4. Ο ρόλος των ανδρογόνων στις μεταβολικές διαταραχές του PCOS 49 2.5. Άλλοι ενεχόμενοι παράγοντες. 50 2.6. Παχυσαρκία και αντίσταση στην ινσουλίνη. 51 2.7. Μέθοδοι προσδιορισμού της αντίστασης στην ινσουλίνη.. 56 2.8. Δοκιμασίες αξιολόγησης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.. 58 2.8.1. Υπερινσουλιναιμική ευγλυκαιμική αντλία.. 58 2.8.2. Δοκιμασία ανοχής στην ινσουλίνη (ITT) 59 2.8.3. Συνεχής έγχυση γλυκόζης και προσδιορισμός βάσει μοντέλου (CIGMA). 59 8

2.8.4. Ενδοφλέβια δοκιμασία ανοχής γλυκόζης με συχνές αιμοληψίες (FSIVGTT) 60 2.8.5. Δοκιμασία ανοχής γλυκόζης από το στόμα (OGTT) 60 2.9. Δείκτες ινσουλινοευαισθησίας γλυκόζης/ινσουλίνης νηστείας 62 2.9.1. Ινσουλίνη νηστείας (ΙΟ). 62 2.9.2. Λόγος γλυκόζης νηστείας/ινσουλίνης νηστείας (GO/IO) 62 2.9.3. Ομοιοστατικό μοντέλο (HOMA).. 63 2.9.4. Ποσοτικός δείκτης ευαισθησίας στην ινσουλίνη (QUICKI). 64 2.10. Δυνητικοί δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη.. 64 2.10.1. Ομοκυστείνη (Hcy) 65 2.10.2. Αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1 (PAI-1).. 65 2.10.3. Αντιπονεκτίνη 66 2.10.4. Σφαιρίνη που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBG).. 66 2.10.5. Σφαιρίνη που δεσμεύει τον παρόμοιο με την ινσουλίνη αυξητικό παράγοντα-1 (IGFBP-1). 66 3. ΒΙΣΦΑΤΙΝΗ.. 67 3.1. Εισαγωγή 67 3.2. Ο λιπώδης ιστός ως ενδοκρινής αδένας. 68 3.3. Συνδετικός κρίκος ανάμεσα στη σπλαγχνική παχυσαρκία και στο σακχαρώδη διαβήτη. 69 3.3.1. Βισφατίνη 70 3.3.2. Συμπεράσματα. 75 9

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΣΚΟΠΟΣ... 79 2. ΑΤΟΜΑ ΠΟΥ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ.. 83 2.1 Ασθενείς.. 83 2.2 Διαγνωστικά κριτήρια.. 84 2.3 Κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη 85 2.4 Ηθική και δεοντολογία. 86 3 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΜΕΛΕΤΗΣ.. 87 3.1 Ατομικό ιστορικό 87 3.2 Κλινική εξέταση.. 88 3.3 Εργαστηριακός έλεγχος 90 4 ΜΕΘΟΔΟΙ.. 93 5 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ. 94 5.1 Περιγραφική στατιστική.. 94 5.2 Κανονικότητα της κατανομής. 95 5.3 Συσχετίσεις. 95 5.4 Σύγκριση μέσων τιμών. 96 6 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 97 7 ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 101 8 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ.. 110 9 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 112 10 SUMMARY. 117 11 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ.. 137 10

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) είναι κλινική διάγνωση, που χαρακτηρίζεται από την παρουσία δύο, τουλάχιστον, από τα παρακάτω τρία χαρακτηριστικά: α) χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, β) βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή υπερανδρογονισμό (δασυτριχισμός, σύμφωνα με την κλίμακα Ferriman-Gallawey > 8, με φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού) και γ) πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα (1,2). Επηρεάζει το 5-10% των γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας (3,4) και είναι η πλέον συχνή αιτία ανωοθυλακιορρηκτικής υπογονιμότητας στις αναπτυγμένες χώρες. Οι συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου περιλαμβάνουν διαταραχές της εμμήνου ρύσεως και σημεία περίσσειας ανδρογόνων, όπως η υπερτρίχωση, η ακμή, η λιπαρότητα του δέρματος και η αλωπεκία ανδρικού τύπου. Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών συνδέεται με σημαντικές μεταβολικές διαταραχές. Η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής είναι δέκα φορές υψηλότερη μεταξύ των νέων γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, σε σύγκριση με τις φυσιολογικές γυναίκες (5,6), ενώ στο 30 έως 50 % των παχύσαρκων γυναικών με το σύνδρομο αναπτύσσεται διαταραχή της ανοχής της γλυκόζης ή αληθής σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ύστερα από την ηλικία των 30 ετών (5-7). Η επίπτωση του μεταβολικού συνδρόμου είναι δύο έως τρεις φορές υψηλότερη 11

μεταξύ των γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, σε σύγκριση με τις φυσιολογικές γυναίκες αντίστοιχης ηλικίας και δείκτη μάζας σώματος (BMI), ενώ το 20% των γυναικών με PCOS και ηλικία μικρότερη των 20 ετών έχει, ήδη, το μεταβολικό σύνδρομο (8). Μολονότι δεν υπάρχουν δεδομένα, όσον αφορά την έκβαση, ειδικά για τις γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, ο κίνδυνος για θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου είναι διπλάσιος μεταξύ των γυναικών με ολιγομηνόρροια σοβαρού βαθμού, από τις οποίες οι περισσότερες είναι αναμενόμενο ότι θα έχουν το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, σε σύγκριση με τις γυναίκες οι οποίες παρουσιάζουν φυσιολογικό εμμηνορρυσιακό κύκλο (9). Η παχυσαρκία, δηλαδή η υπερβολική συσσώρευση λιπώδη ιστού, αποτελεί παράγοντα κινδύνου για το μεταβολικό σύνδρομο (σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, δισλιπιδαιμία, καρδιαγγειακές επιπλοκές). Η κλινική εκτίμηση της παχυσαρκίας γίνεται με τον προσδιορισμό του δείκτη μάζας σώματος (Body Mass Index: BMI), ο οποίος υπολογίζεται από το κλάσμα με αριθμητή το βάρος του σώματος σε χιλιόγραμμα και παρονομαστή το ύψος σε μέτρα στο τετράγωνο. Επιπλέον, η κλινική εκτίμηση της παχυσαρκίας και, ιδιαίτερα, η τοπογραφική έναπόθεση του λίπους γίνεται με τον προσδιορισμό της μικρότερης περιμέτρου της μέσης (Waist: W) και του λόγου της μικρότερης περιμέτρου της μέσης προς τη μεγαλύτερη περίμετρο των ισχίων (Waist to Hip Ratio: WHR) (10). Έχει καθιερωθεί από επιδημιολογικές μελέτες ότι η παχυσαρκία κεντρικού τύπου αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, δυσλιπιδαιμίας και 12

καρδιαγγειακών διαταραχών, διαταραχών δηλαδή με κοινό παρονομαστή την αντίσταση στην ινσουλίνη (11). Φαίνεται ότι ο σπλαγχνικός λιπώδης ιστός είναι περισσότερο επιβλαβής από τον, κατά πολύ μεγαλύτερο, υποδόριο λιπώδη ιστό. Σε αντίθεση με άλλες λιπώδεις εναποθέσεις, ο σπλαγχνικός λιπώδης ιστός αιματώνεται από την πυλαία φλέβα. Έτσι, η λιπώδης αυτή περιοχή βρίσκεται σε άμεση επαφή με το ήπαρ. Η απελευθέρωση προϊόντων του σπλαγχνικού λιπώδη ιστού στην πυλαία φλέβα μπορεί να είναι εξαιρετικής σημασίας για το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ή για την προστασία από αυτόν, εξαιτίας της επίδρασης του ήπατος (12-14). Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαπενταετίας διαπιστώθηκε ότι ο λιπώδης ιστός απελευθερώνει όχι μόνο λιπίδια, αλλά και άλλες πρωτεΐνες (15). Έτσι, ο σπλαγχνικός λιπώδης ιστός απελευθερώνει, κυρίως, τον παράγοντα αναστολής του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1 (PAI-1), την αντιπονεκτίνη, την ιντερλευκίνη-6 (IL-6), τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων-α (TNF-α), το αγγειοτενσινογόνο, την υδροξυστεροειδική δεϋδρογενάση, τη βισφατίνη και τους μεταφορείς της γλυκόζης-4 (GLUT-4). Εξάλλου, ο υποδόριος λιπώδης ιστός εκκρίνει τη λεπτίνη, την αντιπονεκτίνη, τον PPAR-γ και το RXR (16-18). Η λεπτίνη και οι αντιπονεκτίνες παράγονται αποκλειστικά από το λιποκύτταρα, ενώ οι περισσότερες από τις άλλες πρωτεΐνες παράγονται τόσο από τα λιποκύτταρα όσο και από τα στρωματικά κύτταρα του λιπώδη ιστού. Πολλές από τις πρωτεΐνες προάγουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, μέσω άμεσων ή έμμεσων ανεπιθύμητων επιδράσεων στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων, καθώς και στη δράση της 13

ινσουλίνης. Η παραγωγή αυτών των αντιινσουλινικών πρωτεϊνών αυξάνεται στο λιπώδη ιστό των παχύσαρκων ατόμων. Επιπλέον, αρκετές από τις λιποκίνες ενορχηστρώνουν μια φλεγμονώδη κατάσταση στο λιπώδη ιστό, η οποία θα μπορούσε να αποτελεί σημαντικό αιτιολογικό παράγοντα στη σύνδεση μεταξύ του λιπώδη ιστού και του σακχαρώδη διαβήτη (19). Όλες οι λιποκίνες δεν είναι διαβητογόνες. Ορισμένες από αυτές εμφανίζουν, ενδεχομένως, προστατευτική δράση έναντι της αντίστασης στην ινσουλίνη και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η αντιπονεκτίνη, για παράδειγμα, παρουσιάζει παρόμοια επίδραση με την ινσουλίνη στο ήπαρ και στους μυς και, παράλληλα, ευαισθητοποιεί τους περιφερικούς ιστούς στη δράση της ινσουλίνης (20). Η παραγωγή αντιπονεκτίνης από τα λιποκύτταρα ελαττώνεται, όταν υπάρχει αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ τα χαμηλά επίπεδα αντιπονεκτίνης αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (16-20). Ένα ερώτημα που δεν έχει, ακόμη, απαντηθεί είναι πώς η αύξηση του λιπώδη ιστού, η οποία παρατηρείται στην παχυσαρκία, οδηγεί σε σακχαρώδη διαβήτη και σε μεγαλύτερο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο. Έχει υποστηριχθεί η άποψη ότι ο παράγοντας που συνδέει τις δύο αυτές καταστάσεις είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη, η ανεπάρκεια, δηλαδή, της ινσουλίνης να ασκήσει τις μεταβολικές της δράσεις. Πράγματι, τα παχύσαρκα άτομα, ιδιαίτερα εκείνα με παχυσαρκία του άνω τμήματος του σώματος, παρουσιάζουν έκδηλη αντίσταση στην ινσουλίνη. 14

Δύο θεωρίες προτάθηκαν για να εξηγήσουν την αιτία και τον τρόπο με τους οποίους η παχυσαρκία προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη. Η πρώτη θεωρία στηρίζει την άποψη ότι, όταν ο λιπώδης ιστός αυξάνεται υπέρμετρα, φθάνει σε ένα επίπεδο ουδού, στο οποίο η αποθηκευτική του ικανότητα εξαντλείται. Στο σημείο αυτό, ο λιπώδης ιστός αδυνατεί να αποθηκεύσει περισσότερο λίπος, με αποτέλεσμα το επιπλέον λίπος να κατευθύνεται σε άλλα όργανα, όπως το ήπαρ, το πάγκρεας και οι μυς. Η συσσώρευση λίπους σε αυτά τα όργανα είναι τοξική και προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη, φαινόμενο που είναι γνωστό ως λιποτοξικότητα. Με τη δεύτερη θεωρία προτείνεται ότι η υπερβολική συσσώρευση λίπους στο λιπώδη ιστό μπορεί να μεταβάλλει ποσοτικά την έκκριση των ειδικών μορίων που εκκρίνονται από τα λιποκύτταρα, γνωστών ως λιποκινών. Μερικές από αυτές τις λιποκίνες τροποποιούν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, όχι μόνο στο λιπώδη ιστό, αλλά και σε άλλα όργανα, όπως είναι το ήπαρ και οι μυς. Η διεργασία αυτή συμβαίνει για την αντιπονεκτίνη, τη λεπτίνη, τη ρεζιστίνη, την IL-4 και τον TNF-α. Κατά συνέπεια, ο λιπώδης ιστός, πέρα από το γεγονός ότι αποτελεί ειδικό όργανο για την αποθήκευση του λίπους, πρέπει να θεωρηθεί ο μεγαλύτερος ενδοκρινής αδένας του σώματος, ύστερα από το αγγειακό ενδοθήλιο, εφόσον είναι ικανός να συνθέτει και να εκκρίνει ορμόνες (λιποκίνες), οι οποίες μπορούν να ρυθμίζουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, τοπικά αλλά και σε άλλα όργανα (19). Πρόσφατα, περιγράφηκε μία νέα λιποκίνη, που ονομάσθηκε βισφατίνη (21). Η βισφατίνη είναι πρωτεΐνη, η οποία παράγεται, κυρίως, στο σπλαγχνικό λιπώδη ιστό (10,22,23). 15

Υψηλά επίπεδα βισφατίνης βρέθηκαν σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (22,24) και με δυσανεξία στη γλυκόζη (IGT) (24). H άσκηση καταστέλλει τα επίπεδα της βισφατίνης πλάσματος σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (25). Εξάλλου, τα αυξημένα επίπεδα της πρωτεΐνης αυτής ελαττώνονται σε άτομα με σοβαρή παχυσαρκία, ύστερα από απώλεια βάρους, που επιτυγχάνεται με την τοποθέτηση γαστρικού δακτυλίου (23). Αντίθετα, σε μια πρόσφατη μελέτη τα επίπεδα βισφατίνης βρέθηκαν ελαττωμένα και δεν σχετίζονταν με την αντίσταση στην ινσουλίνη στα παχύσαρκα άτομα (26). Επιπλέον, οι θειαζολιδινεδιόνες, που αυξάνουν την ευαισθησία των ιστών στη δράση της ινσουλίνης, δεν είχαν επίδραση στα κυκλοφορούντα επίπεδα βισφατίνης και στην έκφραση του mrna στο λιπώδη ιστό (27). Τέλος, τα επίπεδα της βισφατίνης βρέθηκαν ελαττωμένα σε γυναίκες με σακχαρώδη διαβήτη της εγκυμοσύνης (28). Μολονότι, η βισφατίνη παράγεται, κυρίως, στο σπλαγχνικό λιπώδη ιστό, έχει βρεθεί και στους σκελετικούς μυς, στο ήπαρ, στο μυελό των οστών και στα λεμφοκύτταρα. Η αρχική αναγνώριση της πρωτεΐνης αυτής έγινε στα λεμφοκύτταρα, λόγος για τον οποίο της δόθηκε η ονομασία παράγοντας που αυξάνει τη συγκέντρωση των προ-β-κυττάρων (PBEF). Είναι ενδιαφέρον ότι η έκφραση της βισφατίνης ρυθμίζεται από τις κυτοκίνες, που προάγουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, όπως η λιποπολυσακχαρίδη, η ιντερλευκίνη-1β, η ιντερλευκίνη-6 και ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων-α (29,30). Τα επίπεδα της πρωτεΐνης αυτής αυξάνονται, επίσης, σε οξεία πνευμονική 16

φλεγμονή και σε σήψη, καταστάσεις που συνοδεύονται από αντίσταση στην ινσουλίνη. Για τους παραπάνω λόγους και ύστερα από προτροπή των καθηγητών κ.κ. Β. Καραγιάννη, Δ. Πανίδη και Δ. Ρούσσου μου ανατέθηκε η παρούσα μελέτη με σκοπό: α) τη διερεύνηση των επιπέδων της βισφατίνης ορού σε γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών και φυσιολογικό δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) και β) την εκτίμηση ενδεχόμενων συσχετίσεων ανάμεσα στα επίπεδα της βισφατίνης ορού και στις ορμονικές και μεταβολικές παραμέτρους του συνδρόμου. Επιλέχθηκαν γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών και φυσιολογικό δείκτη μάζας σώματος, δεδομένου ότι οι γυναίκες αυτές παρουσιάζουν μία μόνο (PCOS) και όχι δύο νόσους (PCOS, παχυσαρκία). Για το σκοπό αυτό προσδιορίσθηκαν τα επίπεδα της βισφατίνης ορού σε 25 γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών και φυσιολογικό δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ <25 kg/m 2 ). Επιπλέον, εκτιμήθηκαν τα επίπεδα της βισφατίνης σε 24 φυσιολογικές γυναίκες (μάρτυρες), με ΒΜΙ<25 kg/m 2 και σε 24 μάρτυρες με ΒΜΙ>25 kg/m 2. Εκτιμήθηκαν η ηλικία, ο δείκτης μάζας σώματος και η μικρότερη περίμετρος της μέσης (Waist: W). Ακόμη, μετρήθηκαν τα επίπεδα της FSH, της LH, της προλακτίνης (PRL), της τεστοστερόνης (T), της Δ 4 -Ανδροστενδιόνης (Δ 4 Α), της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA-S), της 17α υδροξυπρογεστερόνης (17α ΟΗ-P), της σφαιρίνης που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBG), της ινσουλίνης και της γλυκόζης νηστείας 17

και της βισφατίνης. Τέλος, υπολογίσθηκε ο δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων (FAI), ο δείκτης HoMA-IR και ο δείκτης QUICKI. Η διατριβή αποτελείται από το Γενικό και το Ειδικό μέρος. Στο Γενικό μέρος αναφέρονται: α) το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, β) η αντίσταση στην ινσουλίνη, και γ) η βισφατίνη. Στο Ειδικό μέρος αναφέρονται: α) ο σκοπός, β) τα άτομα που μελετήθηκαν και οι μέθοδοι, γ) η στατιστική ανάλυση δ) τα αποτελέσματα και ε) η συζήτηση. Ακολουθούν η περίληψη στα ελληνικά και στα αγγλικά, τα συμπεράσματα και η βιβλιογραφία. Η μελέτη αυτή ήταν η πρώτη που δημοσιεύθηκε, σχετικά με τα επίπεδα βισφατίνης ορού σε γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Μέρος της διατριβής παρουσιάσθηκε στο συνέδριο της Ελληνικής Ενδοκρινολογικής Εταιρείας. Η εργασία δημοσιεύθηκε στο περιοδικό European Journal of Internal Medicine [ 2008; 19:406-12]. Την επιλογή του θέματος της διδακτορικής διατριβής, το οποίο ήταν συναρπαστικό, την οφείλω στον Καθηγητή Ενδοκρινολογίας κ. Δημήτριο Πανίδη. Θεωρώ υποχρέωσή μου να ευχαριστήσω τον Ομότιμο Καθηγητή κ. Δ. Πανίδη, τον Καθηγητή κ. Β. Καραγιάννη και τον Καθηγητή κ. Δ. Ρούσσο που μου επέτρεψαν την εκπόνηση αυτής της διατριβής καθώς και την καθοδήγησή τους στη διάρκεια της έρευνας. Θερμές ευχαριστίες οφείλω επίσης στην Καθηγήτρια κ. Β. Ζουρνατζή, υπεύθυνη του Εργαστηρίου της Β Μαιευτικής Γυναικολογικής Κλινικής του ΑΠΘ για την πολύτιμη βοήθειά της στις μετρήσεις της βισφατίνης. 18

Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Μ. Γκουτζιούλη και τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Χ. Γιαννούλη για τις κρίσιμες παρεμβάσεις τους στη συγγραφή αυτής της μελέτης. Παράλληλα θερμά ευχαριστώ τον Λέκτορα Μαιευτικής- Γυναικολογίας Γ. Μαυροματίδη, τον Χ. Βοσνάκη, Μαιευτήρα Γυναικολόγο, την κα Αθανασία Πιούκα, Μοριακή Βιολόγο, την κα Άρτεμη Καρκανάκη, Ειδικευόμενη Γυναικολόγο καθώς και τον κ. Σπυρίδωνα Γέρου, Βιοπαθολόγο για την πολύτιμη βοήθειά τους και για τις συμβουλές τους. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω την οικογένειά μου που με στήριξε στην προσπάθεια αυτή. 19

20

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 21

22

1. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 1.1. Εισαγωγή Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών αποτελεί, ενδεχομένως, την πλέον συχνή ενδοκρινική διαταραχή των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας, και την πλέον συχνή αιτία υπερανδρογοναιμίας και ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας (31, 32). Τα δύο αυτά χαρακτηριστικά γνωρίσματα του συνδρόμου προκαλούν σημαντικές ψυχολογικές, κοινωνικές και οικονομικές επιπτώσεις (33). Η επίγνωση ότι οι γυναίκες με το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι επιρρεπείς στο μεταβολικό σύνδρομο (34, 35) και στις συνοδές του επιπλοκές προκάλεσε ιδιαίτερο ενδιαφέρον στο γενικό πληθυσμό και στην ιατρική κοινότητα. Λόγω της ετερογένειας στη φαινοτυπική του έκφραση, ο ορισμός του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών δεν έχει κοινή αποδοχή. Έτσι, το σύνδρομο αποτελεί πρόκληση για κλινική και βασική έρευνα, με στόχο την διάκριση των πρωτοπαθών παθολογικών διαταραχών από τις δευτεροπαθείς περιβαλλοντικές επιδράσεις. 1.2. Ορισμός - επιδημιολογία Όπως αναφέρθηκε, το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι η συχνότερη ενδοκρινική διαταραχή των γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας. Προσβάλλει το 5-10% των γυναικών της ηλικίας αυτής (3,37). Ο κλασικός ορισμός του PCOS περιλαμβάνει το συνδυασμό βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας ή υπερανδρογονισμού (κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας 23

με φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού) και χρόνιας ανωοθυλακιορρηξίας, εφόσον αποκλεισθούν όλες οι άλλες νοσολογικές οντότητες, που εμφανίζουν παρόμοια κλινικοεργαστηριακή εικόνα [National Institute of Health(NIH) 1990] (38). Οι δύο μεταγενέστεροι ορισμοί του PCOS [Rotterdam 2003 (1, 2) & Androgen Excess Society 2006(39)] συμπεριέλαβαν το κριτήριο της υπερηχογραφικής απεικόνισης πολυκυστικών ωοθηκών στη διάγνωση του PCOS. Μολονότι το υπερηχογραφικό αυτό εύρημα παρατηρείται στο 75% των γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, η διαγνωστική σημασία του αμφισβητείται από σημαντική μερίδα ειδικών (39-41). Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι το μεμονωμένο υπερηχογραφικό εύρημα δεν αρκεί για να θέσει τη διάγνωση του συνδρόμου. Ο ορισμός του PCOS, κατά Rotterdam, προϋποθέτει την παρουσία δύο, τουλάχιστον, από τα εξής τρία κριτήρια: χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, που εκδηλώνεται με ολιγομηνόρροια ή αμηνόρροια, βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή υπερανδρογονισμό (κλινική υπερανδρογοναιμία) και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών. Ο ορισμός αυτός εισήγαγε δυο νέους φαινότυπους στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, με κοινό χαρακτηριστικό την πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών: α) το φαινότυπο με βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή υπερανδρογονισμό και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών, αλλά με φυσιολογική ωοθυλακιορρηξία (ωοθυλακιορρηκτικό PCOS) και β) το φαινότυπο με ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών, χωρίς, όμως, βιοχημική ή κλινική ένδειξη 24

υπερανδρογονισμού (ήπια μορφή PCOS). Ο τελευταίος φαινότυπος έχει διχάσει τους ειδικούς, λόγω του ότι στερείται των μεταβολικών χαρακτηριστικών του συνδρόμου (42-44). Ο φαινότυπος αυτός δεν συμπεριλήφθηκε στον τελευταίο ορισμό του PCOS, που διατυπώθηκε από την Androgen Excess Society το 2006 (39). Βάσει αυτού του νεότερου ορισμού, η διάγνωση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών προϋποθέτει την παρουσία βιοχημικής ή κλινικής υπερανδρογοναιμίας, σε συνδυασμό με την ωοθηκική δυσλειτουργία (ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία ή και υπερηχογραφική απεικόνιση πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών) (41, 45). 1.3. Παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά Τα παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών δεν έχουν, πλήρως, διευκρινισθεί. Είναι, όμως, γνωστό ότι εμπλέκονται σύνθετες αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στη δράση των γοναδοτροπινών, των ωοθηκών, των ανδρογόνων και της ινσουλίνης (Εικόνα 1) (46). Σημαντικό στοιχείο του συνδρόμου είναι η αντίσταση των ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Η πλειονότητα των γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, ανεξάρτητα από το σωματικό τους βάρος, παρουσιάζει έναν τύπο αντίστασης στην ινσουλίνη, που είναι χαρακτηριστικός του συνδρόμου και δεν είναι, πλήρως, κατανοητός (47-49). Οι παχύσαρκες γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών εμφανίζουν επιπλέον επιβάρυνση από την αντίσταση στην ινσουλίνη, που συνδέεται με την παχυσαρκία τους (49). 25

Η χαρακτηριστική του συνδρόμου αντίσταση στην ινσουλίνη φαίνεται ότι είναι υπεύθυνη για τη σύνδεση της διαταραχής με το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (50). Η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί, επίσης, να βρίσκεται πίσω από τη σύνδεση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών με αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για το καρδιαγγειακό, όπως η δυσλιπιδαιμία, η υπέρταση (51), και οι ανατομικές (52-55) και οι λειτουργικές (54, 56, 57) διαταραχές του καρδιαγγειακού συστήματος. Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία διαδραματίζουν, επίσης, σημαντικό ρόλο σε άλλες πλευρές του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών, όπως η περίσσεια ανδρογόνων και η ανωοθυλακιορρηξία (Εικόνα 1) (46). Η ινσουλίνη διεγείρει την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων, δρώντας μέσω των υποδοχέων της (58, 59), και οι ωοθήκες των γυναικών με PCOS φαίνεται ότι παραμένουν ευαίσθητες στη δράση της ινσουλίνης (60), ή, ακόμη, ίσως να είναι υπερευαίσθητες στη δράση της ορμόνης (61-63) και όταν οι κλασικοί ιστοί-στόχοι της, όπως ο μυικός και ο λιπώδης ιστός, εκδηλώνουν αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης. Επιπλέον, η υπερινσουλιναιμία αναστέλλει την ηπατική παραγωγή της σφαιρίνης που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBG) (64), αυξάνοντας περαιτέρω τα επίπεδα της ελεύθερης τεστοστερόνης στην κυκλοφορία. Τέλος, η ινσουλίνη διαταράσσει την ωοθυλακιορρηξία, είτε επιδρώντας άμεσα στην ανάπτυξη των ωοθυλακίων, ή αυξάνοντας έμμεσα τα επίπεδα των ενδοωοθηκικών ανδρογόνων ή, ακόμη, επιδρώντας στην έκκριση των γοναδοτροπινών (65). Επιπρόσθετες ενδείξεις για την επίδρα- 26

ση της αντίστασης στην ινσουλίνη στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών παρέχουν οι διάφορες θεραπευτικές παρεμβάσεις, με κοινή μεταξύ τους ιδιότητα τη μείωση των επιπέδων της ινσουλίνης στην κυκλοφορία. Οι παρεμβάσεις αυτές έχουν ως αποτέλεσμα: α) την αύξηση της συχνότητας της εμμηνορρυσίας και της ωοθυλακιορρηξίας β) τη μείωση των επιπέδων της τεστοστερόνης ορού, ή και τα δύο. Οι παρεμβάσεις αυτές περιλαμβάνουν την αναστολή της έκκρισης ινσουλίνης, με τη χρήση διαζοξίδης (58) ή οκτρεοτίδης (66), τη βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, με τη μείωση του σωματικού βάρους με δίαιτα (67) ή με τη χορήγηση μετφορμίνης (68, 69), τρογλιταζόνης (70), ροζιγλιταζόνης (61, 71) ή πιογλιταζόνης (72) ή, τέλος, με τη μείωση της απορρόφησης των υδατανθράκων, με τη χρήση της ακαρβόζης (73). Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών επηρεάζει την υγεία της γυναίκας σε όλη τη διάρκεια της ζωής της. Έχει αναφερθεί ότι τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή και με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης εμφανίζουν καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης και, στη συνέχεια, παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (74, 75). Κατά τη διάρκεια της εφηβικής ηλικίας, τα κορίτσια με PCOS παρουσιάζουν, συνήθως, διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου, λόγω της ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή της ανωοθυλακιορρηξίας και υπερτρίχωση, λιπαρότητα του δέρματος και ακμή, λόγω της υπερανδρογοναιμίας. Εξάλλου, κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας, οι γυναίκες με PCOS εμφανίζουν υπογονιμότητα και αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του ενδομητρίου. Πριν από την εμμηνόπαυση, οι 27

γυναίκες με PCOS έχουν επταπλάσιο κίνδυνο για ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Τέλος, οι γυναίκες με PCOS εμφανίζουν, συχνά, δυσλιπιδαιμία και άλλους παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου (Σχήμα 1) (76). 1.4. Κλινικά χαρακτηριστικά 1.4.1. Βιοχημική υπερανδρογοναιμία και υπερανδρογονισμός Η υπερανδρογοναιμία εκτιμάται από την κλινική εικόνα, από τη μέτρηση των ανδρογόνων στον ορό ή και από τα δύο. Ο υπερανδρογονισμός διαγιγνώσκεται με την υποκειμενική εκτίμηση των δερματικών εκδηλώσεων της αυξημένης δραστικότητας των ανδρογόνων, όπως η υπερτρίχωση, η ακμή, ιδιαίτερα στις νέες γυναίκες, και η ανδρικού τύπου αλωπεκία, που είναι πλέον εμφανής στις ηλικιωμένες γυναίκες. Το κύριο, όμως, σύμπτωμα που ελέγχεται είναι η υπερτρίχωση, η οποία εκτιμάται με μια ημιποσοτική μέθοδο, το δείκτη Ferriman- Gallewey (77). Πρέπει να σημειωθεί ότι η βαθμολόγηση της υπερτρίχωσης είναι υποκειμενική και, επομένως, είναι δυνατό να υποεκτιμηθεί η κλινική υπερανδρογοναιμία (78). Πρέπει, ακόμη, να σημειωθεί ότι η αξιολόγηση της υπερτρίχωσης ποικίλλει ευρύτατα στις διάφορες εθνικές ομάδες. Έτσι, τα φυσιολογικά όρια πρέπει να τίθενται ξεχωριστά για κάθε πληθυσμό (78-80). Η βιοχημική υπερανδρογοναιμία εκτιμάται, συνήθως, με τη μέτρηση των τιμών της ολικής τεστοστερόνης και τον προσδιορισμό των επιπέδων της σφαιρίνης που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBG). Οι δύο αυτές μετρήσεις μπορούν 28

να μας δώσουν τις τιμές του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (FAI) (81,82). Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της ολικής τεστοστερόνης δεν είναι αξιόπιστες (82). Ραδιοανοσολογικοί προσδιορισμοί, με τους οποίους μετρούνται τα επίπεδα της ελεύθερης τεστοστερόνης άμεσα είναι, επίσης, σημαντικά αναξιόπιστοι και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται (82). Μέχρι να αναπτυχθούν ακριβέστερες μέθοδοι της ολικής και της ελεύθερης τεστοστερόνης, πολλοί ερευνητές θεωρούν ότι η αποτυχία ανίχνευσης βιοχημικής ή κλινικής υπερανδρογοναιμίας δεν πρέπει να αποκλείει την διάγνωση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών, εφόσον υπάρχουν άλλα κλινικά σημεία (36). 1.4.2. Χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία Η διάγνωση της χρόνιας ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας είναι ευκολότερη από εκείνη της υπερανδρογοναιμίας, λόγω των εμφανέστερων κλινικών σημείων, όπως η ολιγομηνόρροια ή η αμηνόρροια, που ποικίλλουν στη διάρκειά τους. Ως ολιγομηνόρροια ορίζεται η εμφάνιση λιγότερων από οκτώ αιμορραγικών επεισοδίων το χρόνο, ή εμμηνορρυσιακοί κύκλοι σε διάστημα μεγαλύτερο των 35 ημερών, ενώ αμηνόρροια είναι η απουσία εμμήνου ρύσεως για διάστημα μεγαλύτερο των έξι μηνών. Σημειώνεται, πάντως, ότι φυσιολογικοί εμμηνορρυσιακοί κύκλοι (22-35 ημέρες) δεν αποκλείουν τη χρόνια ανωοθυλακιορρηξία, εφόσον δεν υπάρχει προσδιορισμός των επιπέδων της προγεστερόνης ορού κατά τη διάρκεια της εκκριτικής φάσης του κύκλου (83). 29

1.4.3. Πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Η χρησιμοποίηση, τα τελευταία χρόνια, υπερηχογράφων με κολπικές κεφαλές υψηλής συχνότητας, έχει αυξήσει τις δυνατότητες για τη λεπτομερή μελέτη των διαστάσεων και της μορφολογίας των ωοθηκών. Προηγούμενες εκτιμήσεις των ωοθηκών, που βασίζονταν στο διακοιλιακό υπερηχογράφημα (84), έχουν αναθεωρηθεί με τη χρήση των διακολπικών τεχνικών (85). Σύμφωνα με τα κριτήρια του 2003 (1,2) η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών ορίζεται από την παρουσία 12 ή περισσότερων ωοθυλακίων, διαμέτρου 2-9 mm, και από τον αυξημένο όγκο των ωοθηκών (>10 cm 3 ), στην πρώιμη παραγωγική φάση του κύκλου. Μολονότι υπάρχουν και άλλες χαρακτηριστικές εκδηλώσεις, δόθηκε προτεραιότητα στον αριθμό των ωοθυλακίων και στον όγκο των ωοθηκών, δεδομένου ότι και τα δύο μετρούνται άμεσα και αποτελούν το κλειδί για την πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών. Η εκτίμηση της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών στα κορίτσια εφηβικής ηλικίας πρέπει να στηρίζεται μόνο στον όγκο των ωοθηκών, καθώς το κριτήριο του αριθμού των ωοθυλακίων είναι λιγότερο αξιόπιστο στο διακοιλιακό υπερηχογράφημα, ιδιαίτερα σε παχύσαρκα άτομα (85). Το όριο των 10 cm 3 των ενηλίκων είναι κατάλληλο και για τα νεαρά κορίτσια, ύστερα από την εμμηναρχή (86). Οι μετρήσεις των επιπέδων της αντιμυλλεριανής ορμόνης του ορού (ΑΜΗ), η οποία εκκρίνεται από τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων, αναφέρονται ως δυνητικό υποκατάστατο του υπερηχογραφήματος, μια και οι τιμές της ορμόνης αυτής παρουσιάζουν στενή συσχέτιση 30

με τον αριθμό των ωοθυλακίων (87,88). Οι μετρήσεις της ΑΜΗ αυξάνουν τη δυνατότητα διάγνωσης του συνδρόμου των πολύκυστικών ωοθηκών, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις όπου δεν μπορεί να γίνει υπερηχογράφημα ή δεν υπάρχει το κατάλληλο μηχάνημα (87,88). 1.4.4. Απουσία σταθερότητας στη διακοπή της εξέλιξης των ωοθυλακίων Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών αποτελεί, στην πραγματικότητα, αιτία ολιγο-ωοθυλακιορρηξίας παρά ανωοθυλακιορρηξίας. Κατά διαστήματα, για άγνωστους λόγους, ένα ωοθυλάκιο γίνεται κυρίαρχο και μπορεί να δραπετεύσει από την ανασταλτική ενδοωοθηκική επίδραση και να προχωρήσει προς ωοθυλακιορρηξία και σχηματισμό ωχρού σωματίου. Λόγω αυτών των τυχαίων ωοθυλακιορρηξιών, το ποσοστό γονιμότητας στις γυναίκες με PCOS, που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία, δεν είναι μηδενικό, μολονότι είναι μικρότερο από ό,τι στις φυσιολογικές ωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες. Επιπλέον, μερικές γυναίκες με PCOS εμφανίζουν τακτική ωοθυλακιορρηξία (ωοθυλακιορρηκτικό PCOS) και φυσιολογική γονιμότητα, παρά την ύπαρξη βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας ή υπερανδρογονισμού (43). Οι προσπάθειες να διευκρινισθούν οι παράγοντες που ξεχωρίζουν τις ωοθυλακιορρηκτικές από τις ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, μπορεί να δώσουν σημαντικές πληροφορίες. Δεδομένα, όμως, που να αναφέρονται σε αυτούς τους παράγοντες είναι σπάνια στη διεθνή βιβλιογραφία. 31

Σε πειράματα in vitro, με καλλιέργειες κυττάρων της κοκκιώδους στιβάδας, παρατηρήθηκε ότι πρόωρη έκφραση υποδοχέων της LH στα κύτταρα αυτά υπήρχε μόνο στις ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με PCOS (89). Διατυπώθηκε, λοιπόν, η άποψη ότι το φαινόμενο αυτό είχε σχέση με την υπερινσουλιναιμία, η οποία, στην πράξη, δεν παρουσιάζεται σε όλες τις γυναίκες με PCOS. Από κλινικά στοιχεία είναι φανερό ότι η παχυσαρκία ή η υπερινσουλιναιμία ασκούν αρνητική επίδραση στη συχνότητα της ωοθυλακιορρηξίας (90). Εντούτοις, ακόμη και αν η χρήση των ευαισθητοποιητών στη δράση της ινσουλίνης βελτίωσε σημαντικά το ποσοστό ωοθυλακιορρηξίας, δεν γίνονται όλες οι γυναίκες με PCOS ωοθυλακιορρηκτικές με τέτοιες θεραπείες (91). Εξάλλου, κανένας δείκτης της υπερινσουλιναιμίας δεν θα μπορούσε να προβλέψει με ακρίβεια την έκβαση της θεραπείας (92). Επιπλέον, μερικές ωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με PCOS παρουσιάζουν τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της υπερινσουλιναιμίας και της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης (93). Αντίθετα, λεπτόσωμες γυναίκες με PCOS και ολιγομηνόρροια μπορεί να μην παρουσιάζουν καμία ένδειξη υπερινσουλιναιμίας και αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης, παρά τη χρήση πολύπλοκων μεθόδων (94). Κατά συνέπεια, αντί να είναι πρωτογενής αιτία της ανωοθυλακιορρηξίας στο PCOS, η υπερινσουλιναιμία ή και η αντίσταση στην ινσουλίνη θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως δευτερεύουσες αιτίες, οι οποίες, με μη ειδικό τρόπο, επιδεινώνουν τη διακοπή της εξέλιξης των ωοθυλακίων. Δεν έχει, ακόμη, διευκρινισθεί ποιος είναι αυτός ο μη ειδικός τρόπος. Είναι κατά τη διάρκεια της πρώιμης ανάπτυξης των ωοθυλακίων, μέσω της αύξησης 32

του αριθμού τους, λόγω της προκαλούμενης από την ινσουλίνη υπερλειτουργίας των κυττάρων της έσω θήκης, με αποτέλεσμα την υπερανδρογοναιμία, ή είναι μέσω των βλαπτικών επιδράσεων της υπερινσουλιναιμίας ή και της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης στα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας; Έχει υποστηριχθεί και η υπόθεση ότι η ανωοθυλακιορρηξία στο PCOS οφείλεται στην αυτοανασταλτική επίδραση στη δεξαμενή των διαθέσιμων προς επιλογή ωοθυλακίων, λόγω του υπερβολικού αριθμού τους (Εικόνα 2) (95). Με βάση τη θεωρία αυτή, ο μεγάλος αριθμός ωοθυλακίων και τα υψηλά επίπεδα της αντιμυλλεριανής ορμόνης (AMH) πρέπει να παρατηρούνται στις ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με PCOS. Τα σχετικώς πρόσφατα ιστομορφομετρικά στοιχεία (96) παρέχουν στήριξη στην παραπάνω άποψη, εφόσον βρέθηκε ότι μεγάλος αριθμός πρωτογενών ωοθυλακίων παρατηρήθηκε, κυρίως, στις ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με PCOS. Ακόμη, έχει αναφερθεί ότι ο αριθμός των ωοθυλακίων διαμέτρου 2-5 mm ήταν μικρότερος στις γυναίκες με τακτική εμμηνορρυσία, από ό,τι στις περιπτώσεις με ακανόνιστους κύκλους ή αμηνόρροια (96). Επιπλέον, τα επίπεδα της AMH στον ορό ήταν χαμηλότερα στην πρώτη ομάδα των γυναικών από ό,τι στη δεύτερη. Τέλος, στη μεγαλύτερη σειρά γυναικών, που κατατάχθηκαν στην ομάδα ΙΙ ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, βρέθηκε ότι οι συγκεντρώσεις της AMH στον ορό παρουσίαζαν υψηλή θετική συσχέτιση με το μεσοδιάστημα ανάμεσα στις εμμηνορρυσίες (97). Η ηλικία των γυναικών θα μπορούσε, επίσης, να διαφοροποιήσει τις ωοθυλακιορρηκτικές από τις ανωοθυλακιορρηκτικές 33

γυναίκες με PCOS. Αναφέρθηκε, λοιπόν, ότι η μείωση της εφεδρείας των ωοθυλακίων, που οφείλεται στη γήρανση των ωοθηκών, ενδέχεται να ευθύνεται, σε μεγάλο βαθμό, για την υψηλότερη συχνότητα τακτικών εμμηνορρυσιακών κύκλων στις γυναίκες με PCOS και ηλικία άνω των 35 ετών (98). Έτσι, οι γυναίκες με PCOS και τακτικούς εμμηνορρυσιακούς κύκλους ήταν σημαντικά μεγαλύτερες σε ηλικία από εκείνες με ολιγομηνόρροια ή αμηνόρροια (95). Επιπλέον, η ηλικία αποτελούσε αρνητικό καθοριστικό παράγοντα για τον αριθμό των ωοθυλακίων διαμέτρου 2-5 mm σε γυναίκες με PCOS (99). Τέλος, βρέθηκε σημαντική αρνητική συσχέτιση ανάμεσα στην ηλικία και στα επίπεδα της AMH στις γυναίκες με PCOS (97). Επομένως, η ωοθυλακιορρηξία στις γυναίκες με PCOS, είτε αυτόματη ή προκλητή, εξαρτάται, ιδιαίτερα, από τον αριθμό των μικρών ωοθυλακίων. Το εύρημα αυτό ενισχύει την υπόθεση ότι ο αριθμός των επιλέξιμων ωοθυλακίων είναι, κυρίως, υπεύθυνος για τη διακοπή της εξέλιξής τους και ότι η αρνητική επίδρασή του μπορεί να ασκείται μέσω της υπερβολικής παραγωγής ΑΜΗ. 1.5. Διάγνωση 1.5.1. Εκτίμηση των διαταραχών του εμμηνορρυσιακού κύκλου Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως αρχίζουν από την εμμηναρχή, ενώ, σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να εμφανισθεί πρωτοπαθής αμμηνόρροια (3 ανά 1114 περιπτώσεις συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών, 34

ποσοστό 0,27%, Panidis et al, unpublished results). Οι διαταραχές περιλαμβάνουν την ολιγομηνόρροια και την αμηνόρροια. Όσον αφορά τον εργαστηριακό έλεγχο, πρέπει να μετρηθεί η χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg) στον ορό, για να αποκλεισθεί η εγκυμοσύνη, καθώς και η προλακτίνη (PRL), η θυρεοτρόπος (TSH) και η ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH), για να αποκλεισθούν η υπερπρολακτιναιμία, η θυρεοειδική δυσλειτουργία και η εξάντληση των ωοθυλακίων στις ωοθήκες, αντίστοιχα. 1.5.2. Εκτίμηση του υπερανδρογονισμού Οι περισσότερες γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών παρουσιάζουν και κλινικά και βιοχημικά στοιχεία υπερανδρογονισμού, μολονότι για τη διάγνωση του PCOS απαιτείται μόνον η ύπαρξη ενός από τα δύο. Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις του υπερανδρογονισμού, όπως αναφέρθηκε, είναι η υπερτρίχωση, η ακμή και η αλωπεκία ανδρικού τύπου. Σημεία εκσεσημασμένης περίσσειας ανδρογόνων (αρρενοποίηση, αύξηση του βάθους της φωνής, κλειτοριδομεγαλία) παρατηρούνται σπανιότερα, και, επομένως, η αναγνώρισή τους κατευθύνει τη διαγνωστική προσέγγιση στην ανεύρεση νεοπλασματικών όγκων, που παράγουν ανδρογόνα, στις ωοθήκες ή στα επινεφρίδια. Το πλέον χαρακτηριστικό κλινικό σημείο των γυναικών με PCOS είναι η εκσεσημασμένη αύξηση των τριχών στις ανδρογονοεξαρτώμενες περιοχές του δέρματος, η οποία παρατηρείται στο 80%, περίπου, των περιπτώσεων. Εντοπίζεται κεντρικά στο γένιο, στο άνω χείλος, στην πρόσθια επιφάνεια 35

του θώρακα, στην πλάτη, στην οσφυϊκή χώρα και στην έσω επιφάνεια των μηρών. Η υπερβολική ανάπτυξη τρίχωσης στα περιφερικά τμήματα των άνω και κάτω άκρων έχει οικογενή και φυλετική εξάρτηση. Η βαθμολόγηση της τρίχωσης του σώματος απαιτεί μέθοδο ποσοτική και, ταυτόχρονα, εφαρμόσιμη στην κλινική πράξη. Οι προσπάθειες να εκτιμηθεί η τρίχωση άρχισαν από το 1922. Το 1961 προτάθηκε μια ημιποσοτική μέθοδος υπολογισμού της τρίχωσης του σώματος σύμφωνα με την οποία ελέγχεται η ύπαρξη και η πυκνότητα της τρίχωσης σε 11 θέσεις του σώματος (Εικόνα3) (77). Καθεμιά από τις θέσεις αυτές βαθμολογείται από το μηδέν έως το τέσσερα. Ο βαθμός μηδέν υποδηλώνει την πλήρη απουσία τρίχωσης. Στην εικόνα 3 παρουσιάζεται η βαθμολόγηση της τρίχωσης στο θώρακα. Το άθροισμα των βαθμών των εννέα από τις 11 θέσεις εκφράζει το βαθμό τρίχωσης του σώματος (κλίμακα Ferriman-Gallwey) (77). Οι δύο θέσεις, που δεν υπολογίζονται στην τελική βαθμολογία, είναι το αντιβράχιο και η κνήμη, γιατί η τρίχωση στις περιοχές αυτές δεν είναι ορμονοεξαρτώμενη, αλλά έχει οικογενή και φυλετική εξάρτηση. Άθροισμα μεγαλύτερο από οκτώ βαθμούς υποδηλώνει υπερανδρογοναιμία, η οποία είναι τόσο βαρύτερη όσο μεγαλύτερο είναι το άθροισμα των βαθμών των εννέα θέσεων. Η μέθοδος αυτή είναι απλή, πρακτική και αξιόπιστη, με αποτέλεσμα να εφαρμόζεται και σήμερα στην καθημερινή κλινική πράξη. Έχει βρεθεί ότι, ανάλογα με το ανδρογόνο που θα μετρηθεί στον ορό, ποσοστό 50-90% των γυναικών με PCOS θα εμφανίζει ένα ανδρογόνο σε αυξημένες τιμές (100). Η περίσ- 36

σεια των ανδρογόνων προέρχεται από τις ωοθήκες. Εντούτοις, και τα επινεφρίδια συμμετέχουν, πολλές φορές, στην υπερανδρογοναιμία του συνδρόμου. Πάντως, ο πιο αξιόπιστος δείκτης για την τεκμηρίωση της βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας είναι η μέτρηση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων, γιατί τόσο τα αυξημένα ανδρογόνα στον ορό, όσο και η υπερινσουλιναιμία, που πολλές φορές συνυπάρχει με το PCOS, αναστέλλουν την ηπατική παραγωγή της σφαιρίνης που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου. Η SHBG αποτελεί τον κύριο καθοριστικό παράγοντα του ελεύθερου και, επομένως, βιοδραστικού τμήματος της τεστοστερόνης στο αίμα (101). Αξίζει να σημειωθεί και πάλι ότι οι διαθέσιμες μέθοδοι προσδιορισμού της ελεύθερης τεστοστερόνης παραμένουν αναξιόπιστες και, κατά συνέπεια, για την τεκμηρίωση της βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας καταφεύγουμε στον προσδιορισμό της ολικής τεστοστερόνης. 1.5.3. Εκτίμηση της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών Η διάγνωση του συνδρόμου με βάση τα κριτήρια του NIH, το 1990 (38), δεν προϋποθέτει την παρουσία πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών, παρά το γεγονός ότι ποσοστό της τάξης του 80-100% των γυναικών με PCOS εμφανίζουν πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα, εφόσον, έχει αναφερθεί από το 1986 ότι η παρουσία οκτώ ή περισσότερων μικρών ωοθυλακίων, διαμέτρου 2-8 mm σε κάθε μία από τις ωοθήκες χαρακτηρίζει την ωοθήκη ως πολυκυστική (102, 103). Η πολυκυστική εμφάνιση των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα δεν αποτελεί αποκλειστικό γνώρισμα του συνδρό- 37

μου, δεδομένου ότι μπορεί να διαπιστωθεί και σε γυναίκες με ιδιοπαθή υπερτρίχωση, σε άλλες καταστάσεις περίσσειας ανδρογόνων, ακόμη και σε φυσιολογικές γυναίκες. Σύμφωνα με τα κριτήρια του Rotterdam (1,2), η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών περιλαμβάνεται στα διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου. Τα αναθεωρημένα κριτήρια για την πολυκυστική μορφολογία στηρίζονται, όπως αναφέρθηκε, στην παρουσία 12 ή περισσότερων ωοθυλακίων, διαμέτρου 2-9 mm, ή στον αυξημένο όγκο των ωοθηκών (>10cm 3 ). Σημειώνεται ότι η τεκμηρίωση της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών παραμένει δύσκολη, εφόσον ο γιατρός που διενεργεί το υπερηχογράφημα δεν είναι έμπειρος. 1.6. Διαφορική διάγνωση Η διάγνωση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών θεωρείται ως διάγνωση εξ αποκλεισμού (104-106). Στα άλλα αίτια του υπερανδρογονισμού περιλαμβάνονται η υπερπρολακτιναιμία, η μη κλασική ή όψιμης έναρξης συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, το σύνδρομο Cushing, οι αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών και των επινεφριδίων, καθώς και η λήψη ορισμένων φαρμάκων (δαναζόλη, αντισυλληπτικά που περιέχουν προγεσταγόνο με ανδρογονικές δράσεις). Τα παρακάτω συγκεκριμένα κλινικά ευρήματα υποδηλώνουν την πιθανή ύπαρξη ενός από τα σπάνια αίτια υπερτρίχωσης στις γυναίκες: Απότομη έναρξη, μικρή διάρκεια (μικρότερη του έτους) ή ξαφνική προοδευτική επιδείνωση της υπερτρίχωσης. Εμφάνιση των συμπτωμάτων στην τρίτη δεκαετία της ζωής ή αργότερα. 38

Συμπτώματα ή σημεία αρρενοποίησης, όπως αλωπεκία ανδρικού τύπου, βαριά ακμή, κλειτοριδομεγαλία, αυξημένη μυϊκή μάζα και αύξηση του βάθους της φωνής. 1.6.1. Υπερπρολακτιναιμία Η υπερπρολακτιναιμία αποτελεί τη δεύτερη αιτία υπερανδρογονισμού ύστερα από τη συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων (107). Εκτιμάται ότι το 40%, περίπου, των γυναικών με υπερπρολακτιναιμία εμφανίζουν περίσσεια ανδρογόνων. Ο συνδυασμός δασυτριχισμού, γαλακτόρροιας και αμηνόρροιας έχει περιγραφεί ως σύνδρομο Forbes-Albright. Μικρός αριθμός γυναικών με υπερπρολακτιναιμία εμφανίζει πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα και οι μισές, σχεδόν, γυναίκες εκδηλώνουν γαλακτόρροια. Οι γυναίκες με υπερπρολακτιναιμία, εκτός από τις διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου, λόγω, της ενδεχόμενης ύπαρξης μακροαδενώματος στην υπόφυση, αναφέρουν κεφαλαλγία ή διαταραχές των οπτικών πεδίων (108). 1.6.2. Συγγενής Υπερπλασία των Επινεφριδίων Η μη κλασσική (όψιμης έναρξης) συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων (ΣΥΕ), λόγω ανεπάρκειας της 21-υδροξυλάσης, είναι λιγότερο συχνή σε σχέση με το PCOS, και η διάγνωσή της μπορεί να τεθεί εύκολα, ύστερα από τη μέτρηση της 17α-υδροξυπρογεστερόνης στον ορό. Στη συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων μπορεί να αποδοθεί το 5%, περίπου, των περιπτώσεων υπερανδρογονισμού (109). Λόγω της σπανιότητας της ΣΥΕ, η συγκεκριμένη εξέταση προτείνεται σε 39

ορισμένες ομάδες πληθυσμού γυναικών, όπως, για παράδειγμα, στις Ισπανίδες και στις Ιταλίδες, όπου η συχνότητα της πάθησης εκτιμάται στο 2,5% και στο 0,33%, αντίστοιχα. Η υψηλότερη συχνότητα της ΣΥΕ παρατηρείται στις γυναίκες Εβραϊκής καταγωγής (Ashkenazi), στις οποίες η πάθηση είναι πολύ συχνή (3,7%) (110). Εφόσον η τιμή της 17α-υδροξυπρογεστερόνης βρεθεί υψηλότερη από 200 ng/dl, ύστερα από αιμοληψία που έγινε στην πρώιμη παραγωγική φάση του εμμηνορρυσιακού κύκλου, η διάγνωση της ΣΥΕ είναι πολύ πιθανή. Η τεκμηρίωση της διάγνωσης γίνεται από τον προσδιορισμό της 17α-υδροξυπρογεστερόνης, 60 λεπτά ύστερα από ενδοφλέβια χορήγηση 250 μg συνθετικής ACTH (Synachten test). Η ανεύρεση τιμής 17α-υδροξυπρογεστερόνης μικρότερης από 1000 ng/dl αποκλείει τη διάγνωση της ΣΥΕ (111). 1.6.3. Αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών ή των επινεφριδίων Οι γυναίκες με όγκους των επινεφριδίων ή των ωοθηκών που εκκρίνουν ανδρογόνα εμφανίζουν, συνήθως, ταχεία εξέλιξη υπερτρίχωσης, σημεία αρρενοποίησης και αμηνόρροια. Παρά την ένταση των αρρενοποιητικών εκδηλώσεων, στα αρχικά σταδια της νόσου, οι όγκοι προκαλούν παρόμοιες κλινικές εκδηλώσεις με αυτές του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι όγκοι είναι τόσο μεγάλοι, ώστε να μπορούν να γίνουν αντιληπτοί ακόμη και με την ψηλάφηση. Η τιμή της τεστοστερόνης στον ορό είναι, συνήθως, μεγαλύτερη από 150 ng/dl. Επιπλέον, σε περιπτώσεις ύπαρξης όγκου των 40

επινεφριδίων οι τιμές της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA-S) ξεπερνούν τα 800 μg/dl (112). 1.6.4. Σύνδρομο Cushing Οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Cushing οφείλονται στην αυξημένη έκκριση κορτιζόλης από τα επινεφρίδια, είτε λόγω υπερπαραγωγής φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (ACTH) ή λόγω αυτόνομης παραγωγής κορτιζόλης από το επινεφριδιακό νεόπλασμα. Τα κυριότερα κλινικά σημεία του συνδρόμου είναι η κεντρική παχυσαρκία, η υπερτρίχωση, η ακμή και οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως. Τα παραπάνω ευρήματα θα μπορούσαν να αποδοθούν και στην ύπαρξη του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών. Όταν, όμως, εκτός από τα παραπάνω κλινικά ευρήματα, συνυπάρχουν και το πανσεληνοειδές προσωπείο, ο ύβος στον αυχένα, η λέπτυνση του δέρματος, οι κυανέρυθρες ραβδώσεις στην περιοχή της κοιλιάς, η αρτηριακή υπέρταση και, ενδεχομένως, η οστεοπόρωση, η διάγνωση κατευθύνεται προς το σύνδρομο Cushing. Τα επίπεδα των ανδρογόνων είναι αυξημένα στο σύνδρομο Cushing, αλλά το κύριο εργαστηριακό εύρημα είναι η αύξηση της τιμής της ελεύθερης κορτιζόλης των ούρων 24ώρου και οι αυξημένες τιμές κορτιζόλης ορού, οι οποίες δεν εμφανίζουν τη χαρακτηριστική ημερήσια διακύμανση και δεν καταστέλλονται, ύστερα από χορήγηση δεξαμεθαζόνης από το στόμα. Αξίζει να σημειωθεί ότι, στις περισσότερες περιπτώσεις συνδρόμου Cushing, δεν ανευρίσκεται η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα. 41

1.6.5. Σπανιότερα αίτια υπερανδρογονισμού ή διαταραχών της εμμήνουρύσεως Στα σπανιότερα αίτια του υπερανδρογονισμού περιλαμβάνονται οι διαταραχές με αντίσταση στην ινσουλίνη, η θυρεοειδική δυσλειτουργία, η μεγαλακρία, οι διαταραχές στην ωοθηκική στεροειδογένεση, καθώς και η λήψη ορισμένων φαρμάκων. α) Διαταραχές με αντίσταση στην ινσουλίνη Έχει αναφερθεί ότι οι ακραίες καταστάσεις με αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία, όπως οι κληρονομικές καταστάσεις, που προκαλούνται από μεταλλάξεις στον υποδοχέα της ινσουλίνης, συνοδεύονται από την ύπαρξη συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών (107). Επιπλέον, πιο ήπιες μορφές αντίστασης στην ινσουλίνη σχετίζονται με το PCOS, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (113, 114) και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (115, 116). β) Θυρεοειδική δυσλειτουργία Η θυρεοειδική δυσλειτουργία επηρεάζει το μεταβολισμό των ορμονών του φύλου και προκαλεί διαταραχές της εμμήνου ρύσεως. Είναι γνωστό ότι ο υποθυρεοειδισμός προκαλεί αμηνόρροια, δημιουργία κύστεων στις ωοθήκες και ελάττωση των τιμών της SHBG στον ορό, ενώ ο υπερθυρεοειδισμός αυξάνει τα επίπεδα της σφαιρίνης αυτής. γ) Μεγαλακρία Η μεγαλακρία, λόγω υπερέκκρισης του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα-1 (IGF-1), έχει σχετισθεί με το 42

σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Η κλινική εκδήλωση της μεγαλακρίας μπορεί να αργήσει να εμφανισθεί (117). δ) Διαταραχές της δραστικότητας ενζύμων της ωοθηκικής στεροειδογένεσης Έχει αναφερθεί ότι η έλλειψη ορισμένων ενζύμων, όπως της 3β-υδροξυστερεοειδικής αφυδρογονάσης (118) ή της 17β υδροξυστερεοειδικής αφυδρογονάσης (119), αλλά και ενζυμικές ανεπάρκειες, όπως η ανεπάρκεια της αρωματάσης (120) μπορεί να οδηγήσουν σε υπερανδρογονισμό και σε εμφάνιση πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών. ε) Φάρμακα Η χρήση αναβολικών στεροειδών προκαλεί αρρενοποίηση στις γυναίκες, η οποία είναι παρόμοια με εκείνη που προκαλούν οι αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών ή των επινεφριδίων. Επιπλέον, η χρήση του βαλπροϊκού οξέος (αντιεπιληπτικό φάρμακο) προάγει άμεσα τη μεταγραφή του γονιδίου του κυττοχρώματος P450C17, με αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή ανδρογόνων (121). 43

2. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ 2.1. Ορισμός της αντίστασης στην ινσουλίνη Ο όρος αντίσταση στην ινσουλίνη υποδηλώνει ότι τα φυσιολογικά ποσά της ορμόνης ασκούν χαμηλό βιολογικό αποτέλεσμα. Η αντίσταση στην ινσουλίνη καλύπτει ένα πολυσύνθετο κλινικό, παθοφυσιολογικό και μοριακό φάσμα. Κατά συνέπεια, δεν υπάρχει ευρέως αποδεκτός ορισμός. Εκτός από το σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη, που περιγράφηκε, για πρώτη φορά, από τον Reaven (122) και εμπεριέχει τη διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη, τη δυσλιπιδαιμία και την αρτηριακή υπέρταση, έχει προκύψει μια νοσολογική οντότητα, που εμφανίζεται να επιδρά σε κάθε μεταβολικό σύστημα με πολύμορφες εκδηλώσεις. Αρκετές παθήσεις συνδέονται με αντίσταση στην ινσουλίνη (Πίνακας 1). Η ινσουλίνη αντιπροσωπεύει μια από τις σημαντικότερες αναβολικές ορμόνες στον ανθρώπινο οργανισμό και η δράση της σε διάφορους ιστούς είναι ποικίλη και σύνθετη. Για το λόγο αυτό, έχει διατυπωθεί ένας ευρύς ορισμός για τον όρο αντίσταση στην ινσουλίνη ως «η χαμηλότερη του φυσιολογικού βιολογική απάντηση σε μια δεδομένη συγκέντρωση ινσουλίνης». Όταν, όμως, αναφερόμαστε στην ύπαρξη αντίστασης στην ινσουλίνη, εννοούμε τη μειωμένη ευαισθησία των περιφερικών ιστών και, κυρίως, των μυών στη δράση της ινσουλίνης, όσον αφορά την ομοιοστασία της γλυκόζης. Όταν υπάρχει αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, παρατηρείται αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία. Ο όρος «σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη» χρησιμοποιείται για την περι- 44

γραφή ομάδας διαταραχών και κλινικών εκδηλώσεων (Πίνακας 1). Ενώ το «μεταβολικό σύνδρομο» επικεντρώνεται στην ταυτοποίηση ατόμων με αντίσταση στην ινσουλίνη και αυξημένου κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, η παρουσία ελαττωμένης ευαισθησίας στην ινσουλίνη δεν πρέπει να θεωρείται ότι είναι ισοδύναμη με το μεταβολικό σύνδρομο ή με νόσο (123). 2.2. Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί Οι μηχανισμοί ανάπτυξης αντίστασης στην ινσουλίνη διαφέρουν, ανάλογα με την κλινική οντότητα στην οποία παρατηρούνται. Η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να οφείλεται σε αυτοαντισώματα έναντι του υποδοχέα της ινσουλίνης ή σε μεταλλάξεις στον υποδοχέα της ινσουλίνης. Στις περισσότερες, όμως, περιπτώσεις οι μηχανισμοί είναι σύνθετοι και αφορούν πολλά μονοπάτια στην ενδοκυττάρια μετάδοση του μηνύματος της ινσουλίνης, καθώς και την αλληλεπίδραση μεσολαβητών, μεταβολικών ή ορμονικών, όπως συμβαίνει στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, στο μεταβολικό σύνδρομο και στην παχυσαρκία (124). 2.3. Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και αντίσταση στην ινσουλίνη Η αντίσταση στην ινσουλίνη παρατηρείται συχνά στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο τόσο στην παθοφυσιολογία όσο και στις μεταβολικές και αναπαραγωγικές επιπτώσεις του συνδρόμου (Εικόνα 1). Σχετίζεται θετικά με την υπερανδρογοναιμία και την ανωοθυλακιορρηξία. Έχει αναφερθεί ότι το 50-70% των γυναικών με 45

το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών εμφανίζει κάποιου βαθμού αντίσταση στην ινσουλίνη και στις μισές, περίπου, περιπτώσεις, η αντίσταση στην ινσουλίνη οφείλεται σε διαταραχή της φωσφορυλίωσης του υποδοχέα της ινσουλίνης (49,125, 126). Η ύπαρξη ή μη αντίστασης στην ινσουλίνη στις γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών ενδέχεται να οφείλεται σε γενετικούς ή σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η εθνικότητα, η κατανομή του λίπους του σώματος, οι διαιτητικές συνήθειες και το οικογενειακό ιστορικό μεταβολικού συνδρόμου, ο συνδυασμός των οποίων είναι επιβαρυντικός, καθώς και σε μη ευαίσθητες μεθόδους ανίχνευσης της ινσουλινοαντίστασης. Η παχυσαρκία και η γενετική προδιάθεση φαίνεται ότι αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες, οι οποίοι προδιαθέτουν σε υπερινσουλιναιμία, σε υπερανδρογοναιμία ή και στα δύο, ταυτόχρονα. Φυσιολογικού βάρους και παχύσαρκες γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών εμφανίζουν υπερινσουλιναιμία, ως αποτέλεσμα της αυξημένης βασικής έκκρισης της ινσουλίνης και της μειωμένης ηπατικής και περιφερικής (μυς, λιπώδης ιστός) κάθαρσης της γλυκόζης. Επιπλέον, παρουσιάζουν ελαττωμένη μεταγευματική απάντηση των β-κυττάρων. Το εκκριτικό αυτό πρότυπο είναι ανάλογο με εκείνο των ασθενών που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Φαίνεται ότι όχι μόνο οι παχύσαρκες αλλά και οι φυσιολογικού βάρους γυναίκες με PCOS μπορεί να εμφανίσουν διαταραχή των β- κυττάρων και αντίσταση στην ινσουλίνη (46). 46