Η χρήση των βιολογικών δεικτών στην ΧΑΠ Ανδριάνα Ι Παπαϊωάννου Επικουρική Επιμελήτρια, Β Πνευμονολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αττικόν
Conflicts of interest Novartis ELPEN Menarini AstraZeneca GlaxoSmithKline Chiesi
Βιολογικοί δείκτες Ορισμός Ο βιολογικός δείκτης είναι ένα χαρακτηριστικό που μπορεί να μετρηθεί με αντικειμενικό τρόπο και αντικατοπτρίζει μια βιολογική κατάσταση. Αποτελεί δείκτη φυσιολογικής βιολογικής διαδικασίας παθολογικής κατάστασης φαρμακολογικής απόκρισης σε μια θεραπευτική παρέμβαση Snell N et al, Curr Opin Pharm 2008
Υλικά μέτρησης βιολογικών δεικτών Snell N et al, Curr Opin Pharm 2008
Χαρακτηριστικά του "ιδανικού" βιολογικού δείκτη για τη ΧΑΠ Παίζει ρόλο στην παθογένεση της νόσου Διαχωρίζει ασθενείς από υγιείς Χαρακτηρίζει φαινοτύπους Σχετίζεται με σημαντικές παραμέτρους έκβασης της νόσου* και να αντικατοπτρίζει τις μεταβολές τους Μεταβάλλεται με θεραπευτικές παρεμβάσεις * π.χ. θνησιμότητα, παροξύνσεις, ρυθμός έκπτωσης FEV 1, ποιότητα ζωής Sin DD, Vestbo J, Proc Am Thor Soc 2009
Α1 αντιθρυψίνη Παράγεται από το ήπαρ Αδρανοποιεί τις ουδετεροφιλικές ελαστάσες (90%) Μεταλλάξεις στο γονίδιο της οδηγούν σε μειωμένη απέκκριση και μειωμένη δραστηριότητα Μεγαλύτερος κίνδυνος σε άτομα ομόζυγα για τη Ζ μετάλλαξη Φυσιολογικά (προστατευτικά) επίπεδα >20μM (>150mg/dL)
Υποψιαζόμαστε έλλειψη α1 αντιθρυψίνης Εμφύσημα πρώιμης έναρξης <45 ετών) Εμφύσημα απουσία παράγοντα κινδύνου (κάπνισμα, επαγγελματική έκθεση κτλ) Εμφύσημα κυρίως στους κάτω λοβούς Ανεξήγητη ηπατική νόσος Νεκρωτική υποδερματίτιδα Αγγειίτιδα με θετικά C-ANCA Οικογενειακό ιστορικό εμφυσήματος, βρογχεκτασιών, ηπατικής νόσου ή υποδερματίτιδας Βρογχεκτασίες χωρίς σαφές αίτιο ATS statement for AAD AJRCCM 2003
Έλλειψη α1 αντιθρυψίνης-θεραπεία Ενδοφλέβια χορήγηση α1 αντιθρυψίνης (prolastin) ανά 7 ημέρες Χαμηλά επίπεδα στον ορό και διάγνωση ΧΑΠ Θεραπεύουμε ασθενείς με υψηλό FEV 1 αν εμφανίζουν ταχεία έκπτωση αυτού Τα επίπεδα στον ορό θα πρέπει να είναι >15μM την ημέρα πριν την επόμενη έγχυση ATS statement for AAD AJRCCM 2003
Χρήση των βιολογικών δεικτών σε ΧΑΠ Βαρύτητα και εξέλιξη της νόσου Αναγνώριση κλινικών φαινοτύπων Έκβαση της νόσου Θεραπευτικές επιλογές- Ανταπόκριση στη θεραπεία
Χρήση των βιολογικών δεικτών σε ΧΑΠ Βαρύτητα και εξέλιξη της νόσου Αναγνώριση κλινικών φαινοτύπων Έκβαση της νόσου Θεραπευτικές επιλογές- Ανταπόκριση στη θεραπεία
Βιολογικοί δείκτες που σχετίζονται με τη CRP βαρύτητα και πρόοδο της ΧΑΠ Ινωδογόνο TNF-a SP-D Fetuin-A Kostikas K et al Current Drug Targets 2013
CRP Αυξάνει στους ασθενείς με ΧΑΠ ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες (π.χ. κάπνισμα, συνοσηρότητες) ICS use p<0.05 p<0.05 Pinto-Plata V M Thorax 2006
Επίπεδα CRP και πρόοδος νόσου Lung Health Study 4803 συμμετέχοντες Μέτρηση CRP Διαχωρισμός ασθενών σε 5 κατηγορίες Μέτρηση ετήσιας έκπτωσης του FEV 1 Υψηλότερα επίπεδα CRP σχετίζονται με ταχύτερη λειτουργική έκπτωση Man S F P et al Thorax 2006
CRP και καρδιαγγειακός κίνδυνος στη ΧΑΠ Third National Health and Nutrition Examination Survey 6629 ασθενείς Ηλικία >50 έτη Μέτρηση CRP, FEV 1 και Cardiac Infraction Injury Score High CRP=>1mg/dl Sin DD et al Circulation 2003
Ινωδογόνο Gan W Q et al Thorax 2004
Ινωδογόνο Χαμηλό ινωδογόνο Frequent exacerbators Υψηλό ινωδογόνο Infrequent exacerbators Donaldson GC et al Chest 2005 Vestbo et al NEJM 2011
TNF-α Gan W Q et al Thorax 2004
TNF-α Σχετίζεται με την απώλεια βάρους και καχεξία Normal BMI and FFM Low BMI, normal FFM Low BMI, low FFM Abdulah A et al AJRCCM 2001
Surfactant Protein D (SP-D) Παράγεται από πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ και μη κροσσωτά κύτταρα των βρογχιολίων Είναι ειδικός βιολογικός δείκτης για τον πνεύμονα Lomas DA et al ERJ 2009
Fetuin-A Πρωτεΐνη που παράγεται στο ήπαρ Αντιφλεγμονώδης δράση κατά της συστηματικής φλεγμονής Minas M et al COPD 2013
Fetuin-A Minas M et al COPD 2013
Χρήση των βιολογικών δεικτών σε ΧΑΠ Ενεργότητα και βαρύτητα της νόσου Αναγνώριση κλινικών φαινοτύπων Έκβαση της νόσου Θεραπευτικές επιλογές- Ανταπόκριση στη θεραπεία
Άνδρες vs Γυναίκες ασθενείς 80 καπνιστές χωρίς ΧΑΠ 152 ασθενείς με σταθερή ΧΑΠ De Torres JP PlosOne 2011
Εμφύσημα vs μη εμφύσημα Boschetto P, et al Thorax 2006 Papaioannou AI et al Resp Med 2009
Εμφύσημα vs μη εμφύσημα Papaioannou AI et al Resp Med 2009
Βιολογικοί δείκτες και ικανότητα για άσκηση Μεγαλύτερη φυσική δραστηριότητα Μεγαλύτερη φυσική δραστηριότητα Χαμηλή ικανότητα για άσκηση σχετίζεται με μεγάλη συστηματική φλεγμονή Garcia-Aymerich J, et al Chest 2009
Εμμένουσα συστηματική Φλεγμονή και πτωχή πρόγνωση σε ασθενείς με ΧΑΠ: Ένας Νέος Φαινότυπος Agusti A, PLoS ONE 2012 (ECLIPSE)
Εμμένουσα συστηματική Φλεγμονή και πτωχή πρόγνωση σε ασθενείς με ΧΑΠ: Ένας Νέος Φαινότυπος 2+ αυξημένοι βιολογικοί δείκτες Εμμένουσα συστηματική φλεγμονή 16% Μη εμμένουσα συστηματική φλεγμονή 30% Θνητότητα 13% 2% p<0.001 Παροξύνσεις/ έτος 1.5 0.9 p<0.001 Μη αυξημένοι βιολογικοί δείκτες Χαρακτηριστικά ασθενών με εμμένουσα συστηματική φλεγμονή: Ηλικιωμένοι Υψηλό BMI και χαμηλό FFMI Νυν καπνιστές Περισσότερα συμπτώματα (mmrc) Χειρότερος FEV 1, 6MWD, BODE, SGRQ Agusti A, PLoS ONE 2012 (ECLIPSE)
Χρήση των βιολογικών δεικτών σε ΧΑΠ Βαρύτητα και εξέλιξη της νόσου Αναγνώριση κλινικών φαινοτύπων Έκβαση της νόσου Θεραπευτικές επιλογές- Ανταπόκριση στη θεραπεία
Η CRP σαν προγνωστικός δείκτης Dahl M et al AJRCCM 2007
CRP και επιβίωση Mann SF et al Thorax 2006
Ινωδογόνο και νοσηλείες Dahl M et al AJRCCM 2001 Groenewegen KH et al Chest 2008
Ινωδογόνο και θνητότητα Danesh J et al JAMA 2005
Pro-adrenomedulin στο πλάσμα Stolz D, Chest 2008
NT-proBNP σε σταθερή νόσο Παράγεται από τις καρδιακές κοιλότητες Εκφράζει επιβάρυνση (stress) του μυοκαρδίου 140 ασθενείς 4 έτη παρακολούθηση Gale PG et al Resp Res 2012
NT-proBNP κατά την παρόξυνση Hoiseth AD et al Resp Res 2012
High-sensitivity cardiac Troponin-T 99 ασθενείς με AECOPD Hoiseth AD et al Thorax 2011
Chang C et al Thorax 2011 Συνδυασμός επιπέδων NT-proBNP και Troponin-T Αυξημένη τροπονίνη και NT-proBNP Αυξημένη Τροπονίνη Αυξημένο NT-proBNP Κανένας βιολογικός δείκτης
Ουρικό οξύ r=-0.599 p<0.001 Bartziokas K et al ERJ 2014
Ουρικό οξύ Bartziokas K et al ERJ 2014
Ουρικό οξύ Bartziokas K et al ERJ 2014
Οι δείκτες φλεγμονής βελτιώνουν τη δυνατότητα πρόγνωσης της θνητότητας στη ΧΑΠ 1,843 ασθενείς με ΧΑΠ παρακολούθηση 3 έτη 168 ασθενείς κατέληξαν (9.1%) Celli BR, AJRCCM 2012 (ECLIPSE)
Επιβίωση και βιολογικοί δείκτες Stolz D et al ERJ 2014
Χρήση των βιολογικών δεικτών σε ΧΑΠ Βαρύτητα και εξέλιξη της νόσου Αναγνώριση κλινικών φαινοτύπων Έκβαση της νόσου Θεραπευτικές επιλογές- Ανταπόκριση στη θεραπεία
Μεταβολή βιολογικών δεικτών κατά την αποδρομή της παρόξυνσης Koutsokera A, Respir Med 2009
Δράση των κορτικοστεροειδών στη συστηματική φλεγμονή σε ασθενείς με ΧΑΠ Change in CRP from time of randomization (%) -4 ICS Withdrawal RCT FP 1000 μg/day FP 2000 μg/day -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18-10 -20-30 -40-50 -60-70 -80 * * Placebo FP Prednisone * Weeks of follow-up * FP: fluticasone propionate 500 μg b.i.d. Sin DD et al, AJRCCM 2004
FP or SFC and Systemic Inflammation Double-blind, randomized, placebo-controlled trial 11 centers - 4 weeks follow-up N=289 pts, FEV 1 =47.8% pred Sin DD, AJRCCM 2008
Procalcitonin σαν οδηγός στη θεραπεία της παρόξυνσης Procalcitonin<0.1 : όχι αντιβιοτικά Procalcitonin>0.25 ναι αντιβιοτικά Stoltz D et al Chest 2007
Εο στο περιφερικό αίμα και θεραπεία με συστηματικά στεροειδή σε παροξύνσεις ΧΑΠ 164 AECOPD - 86 and 80 in the biomarker-directed and standard treatment group In the biomarker-directed group 49% of the AECOPD did not receive prednisolone Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) improvement similar (1.1 vs. 0.8, p=0.05) Biomarker-negative exacerbations (blood eosinophils 2%): Greater improvement on placebo compared to prednisolone (mean Δ 0.45; p=0.04) Treatment failures in 15% on prednisolone vs. 2% on placebo (p=0.04) Bafadhel M, AJRCCM 2012
Η περιφερική ηωσινοφιλία σαν δείκτης φλεγμονής στη ΧΑΠ Watz H et al Lancet Resp Med 2016
Η παρουσία Εο στο περιφερικό αίμα 2% σχετίζεται με καλύτερη ανταπόκριση στα ICS Eo<2% Eo 2% Barnes NC et al ERJ 2016
Kostikas K et al COPD 2013 Χρήση των βιολογικών δεικτών σε ΧΑΠ και άσθμα Βιολογικοί δείκτες μετρούμενοι είτε στη συστηματική κυκλοφορία (ορός ή πλάσμα) είτε στον εκπνεόμενο αέρα, έχουν μετρηθεί σε ασθενείς με ΧΑΠ ή/και άσθμα σε διάφορες μελέτες. Είναι γεγονός ωστόσο ότι μόνο μια μειοψηφία των βιολογικών δεικτών αυτών έχουν αξιολογηθεί ενώ υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα που να υποδηλώνουν ότι οποιοσδήποτε από τους υπάρχοντες δείκτες μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην κλινική πράξη στο άμεσο μέλλον.
Παροξύνσεις CRP, SAA, Procalcitonin, Eosinophils Ανταπόκριση στη θεραπεία CRP, SP-D, Eosinophils Καρδιακή δυσλειτουργία NT-proBNP, Troponin-T, MR-proANP Συστηματική φλεγμονή CRP, IL-6, Fibrinogen, WBC Παρεγχυματική βλάβη Desmosine, SP-D, CC-16 Προγνωστικοί παράγοντες έκβασης Proadrenomedulin, Copeptin, NT-proBNP, Troponin-T, IL-6, ECLIPSE panel
Αποτελεσματική θεραπεία Αξιολόγηση ανταπόκρισης Βέλτιστη τροποποίηση Επιλογή αντιμετώπισης