INFLUENTA FACTORILOR DE MEDIU SI INDIVIDUALI ÎN AFECTIUNILE RENALE CRONICE

UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE GR. T. POPA IASI INFLUENTA FACTORILOR DE MEDIU SI INDIVIDUALI ÎN AFECTIUNILE RENALE REZUMAT TEZA DE DOCTORAT CONDUCATOR STITIFIC, PROF. UNIV. DR. ANA STRATONE DOCTORAND, SEF LUCR. DR. VASILESCU LEONARD IASI 2011

CUPRINS I PARTEA GENERALA INTRODUCERE 1 STADIUL ACTUAL AL CUNOASTERII 1. CONTRIBUTII ADUSE LA STUDIUL FUNCTIEI RENALE 3 2. MORFOLOGIA NEFRONULUI 13 2.1 Corpusculul renal 14 2.1.1 Structura microscopica si ultramicroscopica a glomerulului renal 14 2.2 Tubii uriniferi 19 2.2.1 Tubul proximal 19 2.2.2 Ansa Henle 21 2.2.3 Tubul distal 21 3. ROLUL BIOLOGIC AL RINICHIULUI 22 3.1 Formarea urinii 23 3.1.1 Ultrafiltrarea 23 3.1.2 Reabsorbtia si secretia 24 3.1.2.1 Tubul proximal 26 3.1.2.2 Ansa Henle 27 3.1.2.3 Tubul distal 28 3.1.2.4 Canalul colector 28 3.2 Echilibrul hidro-electrolitic 28 3.2.1 Repartitia apei în organism 28 3.2.2 Osmolaritatea lichidelor intra- si extracelulare 29 3.2.3 Reglarea aportului de apa (senzatia de sete) 29 3.2.4 Eliminarile hidro-electrolitice 30 3.2.4.1 Eliminarile renale 30 3.3 Echilibrul acido-bazic 31 3.3.1 Sursa ionilor de hidrogen 31

3.3.1.1 Sursa metabolica 31 3.3.1.2 Sursa respiratorie 31 3.3.2 Sursa bazelor 32 3.3.3 Reglarea renala a secretiei ionilor de hidrogen 32 3.3.3.1 Mecanisme generale 32 3.3.3.2 Secretia H + în tubii proximali 33 3.3.3.3 Secretia H + în tubii distali 33 3.4 Functia endocrina a rinichiului 34 4. PATOGENIA INSUFICENTEI RENALE 35 4.1 Glomeruloscleroza 35 4.2 Leziunile tubulointerstitiale 37 4.3. Scleroza vasculara 38 4.4 Aspecte fiziopatologice ale insuficentei renale cronice 38 4.4.1 Tulburarile echilibrului hidro-electrolitic 38 4.4.2 Tulburarile echilibrului acido-bazic 40 4.4.3 Sindromul uremic 40 4.4.4 Modificarile presiunii arteriale 41 4.4.5 Eritropoeza 42 4.4.6 Activarea vitaminei D si tulburarile metabolismului fosfo-calcic 43 4.4.7 Tulburari ale metabolismului intermediar 44 4.4.7.1 Metabolismul glucidic 44 4.4.7.2 Metabolismul protidic 44 4.4.7.3 Metabolismul lipidic 45 II CONTRIBUTII PERSONALE 1. MOTIVAREA TEMEI DE CERCETARE 46 2. OBIECTIVELE STUDIULUI 48 3. METODOLOGIA STUDIULUI 49 4. ANALIZA STATISTICA 50 5. CARACTERIZAREA DEMOGRAFICA, ANAMNESTICA A LOTURILOR DE STUDIU 51

5.1 Material si metoda 51 5.2 Rezultate 52 5.2.1 Structura colectivitatii 52 5.2.2 Lotul investigat 52 5.2.2.1 Vârsta medie 52 5.2.2.2 Standard de viata 53 5.2.2.3 Stare civila 53 5.2.2.4 Nivel educatie 54 5.2.2.5 Încadrare/tip munca 54 5.2.2.6 Alimentatie 56 5.2.2.7 Fumat 56 5.2.2.8 Consum de alcool 57 5.2.2.9 Receptivitate la agenti infectiosi 58 5.2.2.10 Medicatie hepato-nefrotoxica 58 5.2.2.11 Antecedente personale patologice 58 5.2.2.12 Atecedente heredo-colaterale 59 5.2.3. Date morfometrice 60 5.2.3.1 Masa corporala 60 5.2.3.2 Talia 60 5.2.3.3. Circumferinta abdominala 60 5.2.3.4. Indicele de masa corporala 60 5.3 Concluzii 62 6. INVESTIGATII PARACLINICE DE LABORATOR 66 6.1 Material si metoda 66 6.2 Rezultate 66 6.3 Concluzii 109 7. INDICATORI SANITARI DE CALITATE AI APEI POTABILE SI AI SOLULUI 111 7.1 Parametri analizati 112 7.1.2 Parmetri fizici 112 7.1.3 Parametri chimici 112 7.2 Discutii 115 7.3 Concluzii 123

8. ASPECTE EPIDEMIOLOGICE ALE INSUFICENTEI RENALE 126 8.1. Diferente geografice si etnice 127 8.2 Vârsta, sex 130 8.2.1 În Europa 130 8.2.2 În SUA 130 8.3 Cauze determinante ale IRC 132 8.3.1 În Europa 132 8.3.2 În SUA 135 8.4 Comorbiditate 137 8.5. Modalitati terapeutice 137 8.5.1 În Europa 137 8.5.2 În SUA 139 8.6 Concluzii 141 III CONCLUZII 145 IV PERSPECTIVELE DESCHISE DE TEZA 150 V BIBLIOGRAFIE 153

ABREVIERI ACR ADH AG II ASLO ATP BCR BPOC CI CRP DZ EDTA Transplant EGF EPO FG FR GN HC HDL HTA ICC IDL IFG1 IMC IQ IRC IRCT LR MI OMS afectiuni cronice renale hormon antidiuretic angiotensina II antistreptolizina O adenozintrifosfat boala chistica renala bronhopneumopatie cronica cardiopatie ischemica proteina C reactiva diabet zaharat Asociatia Europeana pentru Dializa si Epidermal Growth Factor eritropoetina filtrat glomerular factor reumatoid glomerulonefrita hepatita cronica lipoproteine cu densitate mare hipertensiune arteriala insuficenta cardiaca cronica lipoproteine cu densitate intermediara Insulin-like Growth Factor indice de masa corporala indice Quetelet insuficenta renala cronica insuficenta renala cronica în stadiu terminal litiaza renala masa ideala Organizatia Mondiala a Sanatatii

Pf Ph Phc PNC Po TBC USRDS VLDL presiunea de filtrare presiune hidrostatica presiune hidrostatica capsulara pielonefrita cronica presiune oncotica tuberculoza United States Renal Data System lipoproteine cu densitate foarte mica

INTRODUCERE Studiul factorilor de mediu care influenteaza starea de sanatate a indivizilor dintr-o colectivitate este util identificarii si eliminarii sau restrângerii influentelor nocive ale mediului asupra sanatatii, pentru cunoasterea particularitatilor de adaptare si raspuns adaptativ atât a membrilor colectivitatii respective cât si a fiecarui individ în parte (în functie de sex, vârsta, conditie sociala etc.) precum si pentru selectarea si folosirea acelor factori exogeni cu actiune pozitiva asupra sanatatii. Actiunea factorilor de mediu asupra sanatatii organismului nu se manifesta izolat, individual, ci în complexe ecologice si sociale bine determinate în care traieste individul (standard de viata, obiceiuri alimentare, apartenenta religioasa, ocupatie etc.). Organismul tânar, în dezvoltare, are o sensibilitate si adaptabilitate fata de actiunea factorilor de mediu diferita de cea a organismului matur, dupa cum îmbatrânirea este însotita de o diminuare a performantelor individuale si o vulnerabilitate crescuta a organismului la actiunea nociva a mediului extern. În acelasi timp, agresiunile din mediu extern receptionate de organismul tânar, în dezvoltare, influenteaza mai departe performantele psiho-somatice a organismului matur. Manifestarea personala, formata familial sau/si religios în conditiile diferentelor regionale existente (etnice, climaterice etc.), ca raspuns adaptativ la conditiile de mediu variabile este diferita la indivizii colectivitatii - mai mari sau mai restrânse - din care fac parte. Astfel alimentatia sub aspectul asigurarii componentelor nutritive corespunzator starii fiziologice prezente a organismului, atât sub aspect calitativ cât si cantitativ, este o conditie esentiala pentru mentinerea starii de sanatate. Obezitatea, denutritia, ca rezultat al unei alimentatii 1

necorespunzatoare, au influente negative asupra particularitatilor de adaptare si raspuns adaptativ ale organismului la agresiunile fizice, chimice, biologice sau de natura psihosociala din mediu extern. De asemenea, sedentarismul, suprasolicitarea fizica, psihica de lunga durata în asociere sau nu cu o alimentatie necorespunzatoare creste vulnerabilitatea organismului la agresiunile existente în mediul extern. În acelasi timp capacitatea adaptativa individuala fata de mediul extern este influentata în buna masura de nivelul de dezvoltare social si cultural existent al colectivitatii. Într-o colectivitate data, actiunea factorilor de mediu se manifesta în aceeasi masura asupra tuturor membrilor ei. Organismul uman are posibilitati adaptative mari pentru a mentine homeostazia mediului intern. Tesuturile si organele din care este format sunt supradimensionate atât structural cât si functional, în sensul ca nu functioneaza la capacitatea maxima decât în anumite conditii. Mentinerea homeostaziei în limite fiziologice în cadrul interactiunii cu mediul intern este posibila datorita capacitatii adaptative si a particularitatilor de raspuns a tuturor organelor si tesuturilor. În timp, efectele nocive din mediu extern determina înbolnavirea organis-mului prin suprasolicitare functionala, organica si decompensare consecutiva. Uneori agentii etiologici actioneaza brutal asupra organismului iar acesta, desi are suficente rezerve adaptative, nu le poate folosi ca raspuns la agresiunea exercitata asupra lui. Actiunea toxica a noxelor se poate manifesta initial asupra tuturor organelor si tesuturilor sau numai asupra unor organe si tesuturi. În intoxicatia acuta cu nitriti, tinta este hemoglobina eritrocitara. Intensitatea actiunii nocive, deci a blocarii functionale a hemoglobinei sub forma de methemoglobina, rezulta din gradul de hipoxie determinat la nivelul tuturor tesuturilor. În alte cazuri diversele toxice (biologice - venin de 2

sarpe, endotoxine microbiene, chimice - arsen, plumb, alcaloizii din ciuperci, pesticidele etc.) au ca tinta neurotransmitatori, sau tesuturi implicate în detoxifiere sau excretie. În acest caz tulburarile generale ale organismului care pot merge pâna la exitus se datoreaza disfunctio-nalitatii initiale ale unui singur tesut sau organ. Alteori agentii nocivi actioneaza lent iar efectul nociv asupra organismului depinde de cantitatea de toxic asimilata, de structura si proprietatile sale fizico-chimice si de durata expunerii organismului la aceste noxe. Disfunctia organica si tisulara, caracterul mutagen si cancerigen, prin interferarea caile metabolice normale, determina în timp tulburari complexe cu afectarea bio-psiho-sociala a individului. Scopul acestei lucrarii a fost identificarea factorilor etiologici determinanti si favorizanti pentru insuficenta renala cronica la persoanele dintr-o colectivitate cu incidenta crescuta a insuficentei renale cronice. 1. CONTRIBUTII ADUSE LA STUDIUL FUNCTIEI RENALE Insuficenta renala cronica este un sindrom, nu o boala si reprezinta expresia functionala a diferitelor tipuri de leziuni ale rinichiului ajunse în faze avansate, presupunând distrugerea unui anumit numar de nefroni [1]. Afectarea rinichiului în cursul unor boli este cunoscuta din timpul lui Hipocrate. Litiaza renala este descrisa din antichitate (calculi depistati la mumiile egiptene) si s-a impus preocuparilor umane multa vreme (litotimisti ambulanti din evul mediu), datorita frecventei dar mai ales disconfortului sau complicatiilor pe care le determina [2]. G. de Salicet de Bologne, în secolul al XIV-lea, evidentiaza existenta relatiei hidroptizie-boala renala, Dekkers of Leiden în anul 1694 - laptele si unele urini coaguleaza în prezenta acizi- 3

lor, Cotunnius din Napoli, în anul 1770 - remarca existenta unei legaturi între hidroptizie si prezenta de substante coagulabile în urina [3]. Richard Bright, în anul 1836 face o descriere amanuntita a afectarii glomerulului renal în Cases and observations illustrative of renal disease accompanied by secretion of albuminous urine, de unde si denumirea data de boala Bright (chronic Bright disease), glomerulonefritelor [4]. În perioada cuprinsa între anii 1820 si 1840 sunt introduse trei notiuni care vor fi folosite în nefrologie [5]: o Albuminuria indica o afectiune a rinichilor si este asociata edemelor atunci când este importanta. o Atrofia bilaterala a rinichilor cu hipertrofie cardiaca este o manifestare macroscopica a bolii Bright. o Cresterea ureei sanguine este anomalia dominanta la câinele nefrectomizat. Bowman în anul 1842 face observatii importante în legatura cu trecerea urinii din glomerulul renal prin polul sau urinar în tubul contort proximal, definind astfel unitatea anatomica denumita mai târziu nefron. Conform conceptiei lui Bowman, rinichiul ar fi o glanda excretoare de apa la nivelul glomerulilor si de substante solvite la nivelul tubilor uriniferi. Este descris astfel pentru prima data mecanismul de filtraresecretie în formarea urinii. În anul 1844 Ludwig îi atribuie glomerulului o functie de filtrare. El emite ipoteza ca la nivelul glomerulului renal ar trece apa si sarurile minerale, iar la nivelul tubilor uriniferi ar avea loc concentrarea urinii prin reabsortia apei si a sarurilor din filtratul glomerular; reabsorbtia apei si a sarurilor minerale ar avea loc prin fenomene pasive dinspre tubii uriniferi spre capilarele sanguine. Conform teoriei emise de Ludwig formarea urinii ar avea loc prin procese pur fizice de filtrare si reabsorbtie. 4

Heidenhain, în anul 1883, emite teoria secretorie care descrie rinichiul ca o glanda de excretie. Conform acestei teorii glomerulii excreta apa si saruri minerale iar epiteliul tubilor uriniferi are rol în excretia unor substante specifice care sunt prezente în urina (uree, acid uric, creatinina etc.). Dupa ipoteza propusa de Cushny, în anul 1917, formarea urinii ar începe producerea urinii primare (plasma fara proteine) prin ultrafiltrare glomerulara si ar continua la nivelul tubilor uriniferi prin reabsorbtia selectiva a unor substante din ultrafiltratul glomerular. Procesele de reabsorbtie tubulara au loc prin mecanisme active cu consum de energie. Mai târziu, în anul 1926, Rehnberg completeaza teoria lui Cushny, precizând ca procesele de reabsortie tubulara au loc atât prin fenomene active cât si prin difuziune pasiva. Introducerea tehnicilor de micropunctie si utilizarea metodei clearence-ului renal au stabilit ca formarea urinii are loc prin trei mecanisme: filtrare glomerulara, reabsorbtie si secretie tubulara [6]. S. Wilks în anul 1853 face afirmatia ca multe boli renale preexistente pot da edeme; în multe dintre acestea sfârsitul este insuficenta renala [3]. În perioada 1850-1860 se introduce de catre Virchow termenul de anatomie patologica microscopica celulara, iar Langhans în anul 1886 precizeaza pentru prima data substratul anatomo-patologic prin evidentierea leziunilor la nivelul glomerulilor si caracterul difuz al acestora [5]. Löhlein, în anul 1910, descrie leziuni localizate la unii glomeruli sau numai la unele anse capilare glomerulare în cursul endocarditei lente, introducând termenul de glomerulonefrita în focar. F. Müller introduce termenul de nefroza opus celui de nefrita [7], Munk, în anul 1913, introduce termenul de nefroza lipoida [8] iar Fr. Volhard si G. Fahr, în perioada 1925-1927, introduc termenul de boala primara tubulara care cuprinde [4]: 5

nefroza, pseudonefroza si glomerulonefrita cronica cu componenta nefrotica. Tot în aceasta perioada Fahr si Wilbur identifica proliferari ale endoteliului glomerular în nefroza. În privinta etiologiei streptococice a glomerulonefritei, un pas important s-a facut prin emiterea ipotezei unor modificari tisulare importante la nivel glomerular pe baza observatiilor privind o posibila analogie între glomerulonefrita scarlatinoasa si boala serului de Schick (1907) si Escherick (1912). Rolul etiologic al streptococului este confirmat prin descoperirea unor streptococi nefritigeni (Rosenow), în perioada 1930-1932. Urmeaza descoperirea si a altor factori etiologici ai glomerulonefritei: germeni bacterieni, agenti toxici externi. În continuare, Prolango relateaza afectarea rinichiului de catre virusul urlian, iar Sakamoto si colaboratorii în anul 1952 izoleaza un virus din urina unor bolnavi cu glomerulonefrita acuta care injectat intraperitoneal la animale de experienta reproduce boala [4]. În privinta elucidarii patogeniei glomerulonefritei, Lindemann, în anul 1900, a realizat experimental prima nefrita toxica. A fost urmat de Pearce (1903) si Bell (1919), iar Masugi (1933-1935) si Cavelti (1943-1945), prin modelele lor experimentale, aduc o contributie substantiala la elucidarea etiopatogeniei glomerulonefritei [4]. Amiloidoza este o boala sistemica, caracterizata prin acumularea progresiva în tesuturi a unei substante de natura proteica (amiloid) cu structura fibrilara si proprietati tinctoriale particulare. Depunerea extracelulara în matricea tesutului conjunctiv, a substantei amiloide, determina o serie de tulburari metabolice locale. Amiloidoza a fost recunoscuta pentru prima data de Rokitanscky în anul 1842, care a descris amiloidul ca un material amorf si omogen de tip hialin. Numele bolii a fost dat de Virchow în anul 1855, iar identificarea amiloidului cu 6

rosu de Congo a fost efectuata de Benhold în anul 1922. Structura fibrilara a fost sugerata de Rhomanyi, iar fibrilile au fost descrise de Spiro în anul 1960 [ 9,10,11]. Boala Fabry este o sfingolipidoza ereditara caracterizata printr-o acumulare excesiva intracelulara de lipide în diferite tesuturi si organe, ca urmare a unui deficit enzimatic în catabolismul unor glicolipide neutre [4]. Identificata pentru prima data de Anderson în anul 1897, aceasta sfingolipoza ereditara a fost descrisa ca o entitate nosologica aparte de Fabry [12]. Implicarea imunoglobulinelor, complementului si a fibrinogenului în modificarile morfologice ale elementelor glomerulare a fost dovedit experimental pe animale de experienta de Mellors si Ortega în anul 1956 iar la om de Earle si Good [4,13]. Identificarea modificarilor morfologice care apar în cursul afectarii glomerulare si elucidarea multor cauze etiopatogenice, a fost posibila dupa practicarea punctiei biopsie renala (primele puctii biopsie renala în România au fost efectuate de E. Craciun si A. Muresan în anul 1948) si descoperirea microscopiei electronice (microscopia electronica a peretelui capilar glomerular normal de J. Rhodin în anul 1955). Primele date despre fiziologia nefronului sunt aduse de Bowman care observa ca glomerulul se continua prin polul sau urinar cu tubul contort proximal, si, în aceeasi perioada, de Ludwig care atribuie glomerulului o functie de filtrare. În perioada 1910-1920 se precizeaza primele probe indirecte ale filtrarii, iar prin anul 1930 sunt prelevate prin micropunctie primele probe de urina primara. Ulterior se aduc si dovezi ale reabsortiei tubulare [6]. Concomitent fiziologia clinica si experimentul clinic iau amploare: 7

o Se introduce termenul de sindrom urinar pentru prezenta în urina a unor elemente din sânge care sunt absente la indivizii sanatosi si prezente la indivizii cu diverse afectari renale. o Se defineste termenul de clearance urinar pentru explicarea functiei excretorii renale si care reprezinta o metoda utilizata usual în nefrologia clinica. Introducerea metodei de determinare prin clearance este urmarea cercetarilor efectuate de Ambard la începutul secolului XX, si mai târziu de F. Korany si scoala lui. Ambard realizeaza o relatie între concentratia plasmatica a unei substante si debitul ei urinar propunând o constanta pentru aceasta relatie - constanta lui Ambard - care permite aprecierea capacitatii renale de a excreta ureea. Desi a marcat un progres important în practica clinica aceasta formula nu a putut fi aplicata si pentru alte componente plasmatice eliminate urinar în afara de uree. o F. Koranyi si scoala sa din Budapesta studiaza diferitele componente sanguine si urinare, în diverse stari fiziologice, sub aspectul raportului: R=U/P (R-raportul concentratiilor celor doua componente analizate, sanguine si urinare, U-concentratia în urina a componentei analizate, P-concentratia plasmatica a componentei analizate. Rezultatele pe care le obtin indica faptul ca exista diferente mari ale raportului - R ale diferitelor componente din plasma si urina. Astfel, în cazul catabolitilor care contin azot (uree, creatinina, acid uric etc.), acest raport este mare de 70, 100 sau mai mult, în timp ce pentru alte componente plasmatice (unii electroliti, glucoza etc) raportul R este foarte mic, sub 1 [5]. Conceptul fiziologic de clearance este introdus în anul 1932 de Van Slyke, când formula lui Ambard este înlocuita printr-o alta formula:: C=UxV/P (Cclearance, V-volumul urinar, U-concentratia în urina a componentei analizate, P-concentratia plasmatica a componentei analizate. Clearance-ul urinar reprezinta un coeficent de 8

epurare plasmatica, a unei componente din plasma, determinat prin raportarea produsului dintre concentratia urinara a acesteia si volumul urinar, la concentratia ei plasmatica.determinarea clearance-ului unor structuri plasmatice eliminate urinar confirma ipotezele anterioare în legatura cu existenta la nivelul nefronului a proceselor de reabsorbtie si secretie tubulara [6,14]. o Se precizeaza rolul endocrin al rinichiului prin sinteza la acest nivel a unor hormoni si mediatori chimici: eritropoetina, renina, 1,25 dihidro-colecalciferol etc. o Uremia, desi a fost descrisa înca din anul 1850, ca manifestare umorala si clinica a cresterii plasmatice a compusilor cu azot, a putut fi explicata prin definirea cailor metabolice a structurilor chimice implicate. o Se precizeaza rolul rinichiului în mentinerea homeostaziei hidro-electrolitice si acido-bazice. o Sistemul renina-angiotensina, interventia rinichiului asupra tensiunii arteriale, hipertensiunea arteriala de origine renala devin o realitate confirmata stiintific, dupa ce Goldblat, în anul 1935, provoaca cresterea tensiunii arteriale sistemice la animalul de experienta dupa reducerea lumenului arterei renale (inelul lui Goldblat) [4]. Modalitati terapeutice Terapia în afectiunile renale consta în: o Conduita preventiva, prin identificarea si înlaturarea cauzelor determinante. o Tratament curativ, în vederea ameliorarii evolutiei afectiunii renale. o Tratament simptomatic. o Dializa peritoneala, hemodializa si transplant renal în fazele terminale ale insuficentei renale cronice. 9

Dializa peritoneala îsi are începuturile în anul 1922 când Putnman a demonstrat prin studii efectuate pe câine ca peritoneul poate constitui o membrana de dializa. Ganter a realizat în anul 1923 primele dialize intraperitoneale la iepure, cobai si apoi la om [15]. În perioada 1976-1978, Popovich, Oreopoulos si colab. introduc în practica dializa peritoneala ambulatorie continua [16]. Hemodializa este o metoda terapeutica prin care sângele uremic sau care contine alte toxine, este pus în contact în afara organismului cu o solutie hidro-electrolitica prin intermediul unei membrane semipermiabile si astfel este depurat de substantele toxice acumulate si reechilibrat hidro-electrolitic si acido-bazic. Termenul de dializa a fost introdus de chimistul scotian Thomas Graham, dupa ce a constatat ca membrana de colodiu are proprietatea de a fi permeabila pentru cristaloizi si impermeabila pentru coloizii dintr-o solutie [17]. La 10 noiembrie 1912 Abel, Rowntree si Turner au efectuat prima hemodializa la câine, utilizând membrane de colodiu si ca anticoagulant hirudina. Prima hemodializa la om a fost realizata de G. Haas la 18 februarie 1926, la o pacienta de 26 de ani cu insuficenta renala în stadiul terminal. În anul 1926, a fost introdusa în terapie heparina, iar dupa anul 1930 a fost comercializat celofanul, material folosit si pentru hemodializa cu începere din anul 1937 [18]. Adevaratul initiator al hemodializei, ca metoda terapeutica este medicul olandez Willem Johan Kolff, care în perioada 1943-1944 a dializat 17 pacienti, din care 15 cu insuficenta renala acuta, utilizând celofanul ca membrana de dializa si un aparat de constructie proprie. În anul 1946 Kolff realizeaza prima dializa încununata de succes la o pacienta cu insuficenta renala acuta. 10

Urmeaza o perioada de perfectionare si înbunatatire a aparatelor de dializa pentru a putea fi folosite si în cazul pacientilor cu insuficenta renala cronica, inconvenientul fiind necesitatea conectarii repetate la aparatele de dializa [16]. În anul 1960, Quinton, Dillard si Scribner introduc în practica suntul arterio-venos (denumit sunt extern Quinton- Scribner) permitând astfel posibilitatea tratarii prin hemodializa repetata a pacientilor cu insuficenta renala cronica. Primul pacient inclus în programul de hemodializa cronica, la 9 martie 1960, de colectivul de medici condus de Scribner, la Seattle - SUA, a fost un barbat de 39 de ani care a fost dializat timp de 10 ani, pâna în anul 1970 când a decedat datorita unui infarct cardiac [4,19]. Este demn de remarcat si urmatoarele aspecte legate de dializa: o Initierea hemodializei la domiciliu, în anul 1961, în Japonia [4,20]. o Înlocuirea bicarbonatului de sodiu cu acetatul de sodiu din solutia de dializa. o Introducerea fistulei arterio-venoase Cimino-Brescia ca modalitate de abord vascular al pacientilor pentru hemodializa cronica, în anul 1964. o Înfiintarea unui organism stiintific international pentru colaborare în domeniul dializei si transplantului renal în anul 1964 - Asociatia Europeana pentru Dializa si Transplant (E.D.T.A), [4]. Transplantul renal a cunoscut trei etape majore: 1. Prima etapa este cea a încercarilor tehnice: o În anul 1902 A. Carrel publica tehnica de anastomoza vasculara, iar în anul 1903 împreuna cu Ullman reuseste primul transplant renal experimental. o În anul 1902 Ullman efectueaza autotransplantari la câine si primul heterotransplant de la câine la capra iar Jab- 11

oulay, în anul 1906 si Unger în anul 1914, grefeaza un rinichi de porc pe vasele humerale ale unui om, amândoua fara succes. o În anul 1912 J. B. Murphy dezvolta teoria imunitatii preluând o serie de rezultate din experimentele lui P. Erlich. o În anul 1919 Shawan releva importanta pentru functionarea grefei a compatibilitatii grupelor sanguine majore, iar J.B. Murphy face prima tentativa de a stopa procesul de rejectie prin iradierea organelor limfoide si administrare de benzol. o În anul 1950 are loc primul transplant renal uman reusit, realizat de R. Lawler care a grefat un rinichi de cadavru unui uremic cu rinichi polichistic. Urmeaza David Hume care, într-un interval de 18 luni, efectueaza 9 transplanturi renale, anstomozând vasele grefei la vasele femurale ale receptorului si derivând urina la piele prin ureterostomie. o În anul 1953, J. Murray efectueaza alte 6 transplanturi renale. Toti bolnavii depasesc faza de necroza tubulara postoperatorie datorita hemodializei pusa la punct de Kollf-Brigham. 2. Etapa a doua se caracterizeaza printr-o serie de transplanturi renale între gemeni monozigoti, dupa ce grefele de piele încrucisate au demonstrat identitatea subiectilor. Murray, Merril, Harrison, McKennon, Hamburger efectueaza, în perioada 1954-1966, 23 de transplanturi între gemeni monozigoti cu un singur insucces initial, ulterior alti 8 pacienti au decedat prin glomerulonefrita a rinichiului transplantat sau prin tromboza intravasculara. 3. Etapa a treia îsi are începutul în anul 1918, când Murphy si Taylor au iradiat animalele carora li se transplantau tumori, în vederea prelungirii tolerantei grefei. În anul 1957, Hamburger realizeaza la Paris primul homotransplant din Europa, urmat de R Küss, ambii iradiind întregul corp al receptorului [4,21]. 12

R. Calne în anul 1960 introduce administrarea de imunosupresive (6-mercaptopurina, corticosteroizi, azathioprina) receptorilor de grefe pentru a inhiba formarea anticorpilor si a fagocitozei, demonstrând ca aceste droguri - în special corticosteroizii - sunt imunosupresive mai puternice decât irtadierea globala a organismului [21]. În prezent insuficenta renala cronica este o cauza tot mai importanta de morbiditate si mortalitate. Supravietuirea pacientilor cu IRC în stadiul terminal poate fi prelungita prin modalitati terapeutice ca dializa iterativa si transplantul renal, dar nici una din aceste forme nu este pe deplin satisfacatoare. În Statele Unite, mortalitatea anuala a subiectilor cu IRC în stadiul terminal tratati prin dializa este în jur de 24%, iar la cei cu transplant renal este destul de ridicata. Desi transplantul renal este modalitatea terapeutica preferata de cei mai multi pacienti cu IRC în stadiul terminal, doar 25 % dintre acestia pot realmente beneficia de transplant renal datorita contraindicatiilor terapeutice legate de vârsta, comorbiditate, anomalii anatomice ale cailor urinare, histoincompatibilitate sau din lipsa unui donator corespunzator si disponibil. Din punct de vedere economic IRC în presupune costuri enorme - cheltuieli referitoare la diagnosticul, tratamentul, dispensarizarea pacientilor insuficenta renala cronica, sau pentru profilaxie, cercetare. În Statele Unite ale Americii suma afectata numai terapiei pacientilor IRCT a fost de ordinul miliardelor de dolari în anul 1991 [22]. Din aceste motive numeroase studii si experimente clinice se desfasoara în prezent în privinta fiziologiei, fiziopatologiei si a modalitatilor de terapie a rinichiului. 2. MORFOLOGIA NEFRONULUI Nefronul reprezinta unitatea histofiziologica a parenchimului renal. Fiecare rinichi uman cotine aproximativ 1-1,4 mi- 13

lioane nefroni. Nefronul este alcatuit din corpusculul renal sau Malpighi si tubul renal sau urinifer. Corpusculul renal, format din glomerul renal si capsula Bowmann - capsula glomerulului - are rol în filtrarea sângelui. Tubul urinifer, cu o lungime de 20-50 mm, începe la nivelul glomerulului si se deschide într-un tub colector; are rol in procesele de reabsorbtie si secretie [4]. 2.1 Corpusculul renal Glomerulul renal este reprezentat de o retea de capilare interpusa între doua arteriole: 4-12 anse capilare derivate din arteriola aferenta, care se reunesc apoi si formeaza arteriola eferenta. Ansele capilare prezinta numeroase anastomoze (20-40) si sunt dispuse în mezangiu sau stroma glomerulara care reprezinta suportul de sustinere a capilarelor. Ghemul de anse capilare sau, folicul renal, este continut într-o capsula epiteliala cu pereti dubli cunoscuta sub denumirea de capsula Bowman. 2.1.1 Structura microscopica si ultramicroscopica a glomerulului renal Au fost descrisi cinci constituienti importanti ai structurii glomerulare: celulele endoteliale, membrana bazala a capilarelor, celulele epiteliului visceral (podocitele), celulele mezangiale, celulele epitelului parietal. Celulele endoteliale Peretele capilarelor glomerulare este alcatuit din celulele endoteliale si membrana bazala. Endoteliul capilarelor este de tip discontinuu fenestrat, cu diametru de 25-100 nm, delimitat de o diafragma densa de aproximativ 7 nm. Pe sectiune tangentiala, în apropierea nucleului, porii fenestratiilor apar sub forma unei retele complexe. Celulele endoteliale sunt extrem de subtiri, cu nucleu dens si ovalar si citoplasma care contine lizozomi, reticul endoplasmatic neted si granular, mitocondrii, complexe Golgi. La nivelul partii libere a capilarului, în afara regiunii mezangiale, citoplasma este subtire si prezinta fenestratii circulare sau ovalare cu diametrul de 700-800 Å [23]. 14

Aceste fenestratii sunt alcatuite dintr-un filtru proteinopolizaharidic înalt permeabil. S-au descris, în apropierea regiunii mezangiale, prelungiri citoplasmatice ale celulelor endoteliale, ce patrund în lumenul capilar. Numarul acestor falduri celulare este crescut în unele boli glomerulare [24]. Membrana bazala este formata prin contopirea membranei bazale a endoteliului capilar cu aceea a epiteliului visceral capsular. Aceasta dubla origine este confirmata de analiza histochimica a componentelor celor doua membrane. Membrana bazala acopera endoteliul capilar în parta opusa lumenului, iar în portiunea centrala a ghemului de capilare, prin invaginare, înconjura o parte din spatiul intercapilar, trecând de la un capilar la altul, ceea ce face ca o portiune a peretelui capilar sa fie delimitata numai de matricea mezan-giala - basement membrane like. Membrana bazala are o structura laminata, fiind constituita dintr-o zona centrala, mai densa cu o grosime de aproximativ 500 Å - lamina densa, marginita de o parte si de alta de doua zone mai putin dense, una interna - lamina rara interna, cu o grosime de aproximativ 200-300 Å si una externa lamina rara externa cu o grosime de aproximativ 500-600 Å [25]. Structura biochimica a membranei bazale este extrem de complexa, ea fiind constituita dintr-un gel hiperhidratat de mucoproteine si mucopolizaharide, în a carui structura amorfa sunt incluse elemente fibrilare fine, cu diametrul de 20-70 Å, ce formeaza o retea asemanatoare unei site care împiedica trecerea elementelor sanguine cu diametrul mai mare de 110 Å. La nivelul celor doua structuri mai clare - lamina rara, fibrilele sunt mai rare si orientate perpendicular pe membrana celulelor endoteliale si epiteliale, iar la nivelul laminei densa fibrilele sunt în numar mare si nu au o orientare anume [24]. Studiile efectuate, prin metode fizico-chimice, enzimatice si imunoenzimatice, au precizat ca principalii constituenti 15

biochimici ai membrane bazale sunt glicoproteinele si colagenul. Colagenul se afla sub forma de tropocolagen, fara periodicitatea caracteristica, fiind constituit din trei lanturi de tip α 1 identice si continând de doua ori mai multa hidroxilizina si cu 30% mai multa glicina decât colagenul din membranele bazale obisnuite [26]. Membrana bazala sufera un proces continuu de reînuire (turnover), care dureaza câteva luni, caracterizat prin progresia lenta a acesteia catre stratul endotelial si mezangiu. Turnoverul membranei bazale este asigurat de secretia continua a elementelor constitutive de catre celulele epiteliale cu adaugare de noi straturi la exteriorul membranei si pierderea continua de material prin suprafata interna. Celulele mezangiale si pericitele sunt implicate în fagocitarea stratului intern al membranei bazale [27]. Turnover-ul membranei bazale este asigurat de secretia continua a elementelor constitutive de catre celulele epiteliale cu adaugare de noi straturi la exteriorul membranei si pierderea continua de material prin suprafata interna. Celulele mezangiale si pericitele sunt implicate în fagocitarea stratului intern al membranei bazale. Reactiile membranei bazale la variate agresiuni, prin scindarea ei în cele doua foite membranare constituente, sunt esentiale în patogenia unor nefropatii [28]. Celulele epiteliului visceral (podocitele), de forma stelata, sunt mai mari decât celelalte tipuri de celule glomerulare si sunt asezate pe fata externa a membranei bazale glomerulare. Membrana lor celulara are o structura trilaminata si o grosime de 90 Å. Citoplasma este bogata si contine în partea centrala a celulei reticulul endoplasmatic neted si rugos bine dezvoltat, numeroase vezicule, vacuole, mitocondrii, precum si un sistem fibrilar complex format din microtubuli cu diametrul de 200 Å, 16

fibrile si fascicule de filamente. Nucleul celulei este situat în portiunea adiacenta spatiului urinar. Din partea centrala largita a celulei pornesc o serie de prelungiri, denumite procese primare majore, sau trabeculae radiatae care merg paralel cu peretele capilar, fiind separate de acesta prin spatiul subpodocitar, umplut cu ultrafiltrat plasmatic primar. Prelungirile primare învelesc circumferinta unuia sau, frecvent, a mai multor capilare. Din, procesele primare se desprind alte prelungiri cu aspect de picioruse, iar prelungirile tertiare se numesc pedice sau procese pediculate, [23]. Între pedicele exista un spatiu îngust, de 250-600 Å, la nivelul membranei bazale, care le separa. Aceasta regiune a fost numita por sub forma de fanta sau fanta de filtrare - slit por, filtration slit [26]. Porul de filtrare este acoperit de o membrana subtire sub forma de diafragm - slit diafragm - situata la nivelul limitei externe a membranei bazale si care se extinde perpendicular pe plasmalemele pedicelelor adiacente. Grosimea acestei diafragme este 60-110 Å, iar în structura ei prezinta un filament central longitudinal din care pleaca de o parte si de alta, o serie de punti perpendiculare, ce delimiteaza spatii rectangulare [23]. Suprafata pedicelelor este acoperita de un strat gros, granular, care se întinde si peste fantele dintre ele. Acest strat reprezinta înca o bariera în calea moleculelor filtratului glomerular, deoarece este alcatuit dintr-o glicoproteina polianionica, ce contine acid sialic si poate respinge macromoleculele încarcate electric. În multe nefropatii cu proteinurie, pedicele sunt înlocuite cu un strat citoplasmatic continuu ce da un aspect de fuziune a proceselor pediculate; este vorba de o modificare arhitecturala a acestora, constând din retractia unor pedicele si extinderea celor ramase pe suprafete mari ale membranei bazale [29]. 17

Mezangiul glomerular. Celulele mezangiale au forma stelata, cu numeroase prelungiri citoplasmatice. Citoplasma acestor celule contine filamente cu diametrul de 225 Å grupate în fascicule si prezinta prelungiri citoplasmatice în matricea mezangiala, între capilare. Celulele epiteliale separa mezangiul de spatiul urinar, cu exceptia unei portiuni în care mezangiul este în contact direct cu membrana bazala glomerulara. În aceste regiuni, mezangiul este separat de lumenul capilar doar prin citoplasma endoteliala [28]. Între membranele plasmatice ale celulelor mezangiale exista jonctiuni cu rol particular denumite gap jonctions, care permit cuplari metabolice si electrice, astfel încât întreaga masa a celulelor mezangiale se comporta ca un sincitiu. Celulele mezangiale sunt implicate în fagocitarea rezidurilor ce rezulta în urma filtrarii si în regenerarea membranei bazale [24]. Celulele epiteliale parietale formeaza împreuna cu membrana bazala peretele exterior al capsulei Bowman. Celulele parietale sunt aplatizate cu nucleu ce proemina, în spatiul urinar si devin tot mai înalte pe masura ce se apropie de polul urinar. În unele boli glomerulare, ca glomerulonefritele rapid progresive, celulele parietale prolifereaza formând semilune, care obtureaza treptat camera de filtrare [4,23]. Între lumenul vascular si cel urinar se interpune o bariera de filtrare compusa din trei elemente: endoteliul vascular, membrana bazala glomerulara si epiteliul capsulei Bowman. Din punct de vedere fiziologic, aceasta bariera este o membrana de filtrare, semipermeabila, selectiva. În relatie cu polul vascular al glomerulului au fost descrise trei tipuri de celule, implicate în productia de substante presoare care alcatuiesc aparatul juxtaglomerular: celulele granulare sau mio-epiteliale din peretele arteriolar, celulele lacisului sau celulele agranulare si celulele maculei densa a tubului distal. 18

Complexul celular al aparatului juxtaglomerular este format din celule diferentiate, cu anumite particularitati structurale si functionale ale structurilor glomerulare situate la nivelul polului vascular în contact intim cu arteriola aferenta, arteriola eferenta, tubul distal si mezangiul extraglomerular. Pe sectiune, aparatul juxtaglomerular are aspect triunghiular cu doua din laturi reprezentate de arteriola aferenta si arteriola eferenta si o a treia latura reprezentata de peretele tubului distal - macula densa [4]. 2.2 Tubii uriniferi 2.2.1 Tubul proximal Segmentul initial al tubului are un traiect sinusuos în imediata apropiere a propriului glomerul, motiv pentru care se numeste pars convulata, în timp ce segmentul terminal are un traiect descendent rectiliniu prin striile medulare - pars recta. Pars convulata este constituita din celule cilindrice asezate pe o membrana bazala, care o continua pe cea a capsulei Bowman. Celulele, de forma piramidala cu baza mai larga decât polul apical, prezinta câte un nucleu rotund situat în centrul celulei si o margine în perie la nivelul polului apical, foarte bine reprezentata. Marginea în perie este formata din numeroase invaginatii ale membranei plasmatice apicale, numite microvili, cu o lungime de 0,1-0,5 µm. Spatiul dintre microvili este umplut de o matrice glicoproteica - glicocalix. La nivelul membranei plasmatice apicale si al plasmalemei laterale si bazale a fost dovedita o activitate enzimatica intensa (Mg-ATP-aza, Na-K- ATP-aza, fosfataza alcalina, aminopeptidaza, 5-nucleotidaza) [24]. O alta caracteristica a polului apical o constituie prezenta unui sistem de tubuli, vezicule si vacuole rezultate din invaginarea plasmalemei cu rol în digestia intracelulara a substantelor proteice, dar si neproteice aflate în lumenul tubular [23]. 19

Peroxizomii citoplasmatici sunt alungiti, au la exterior o membrana de 65? grosime si sunt asociati intimi cu reticulul endoplasmatic neted si rugos. În peroxizomi au fost evidentiate catalaze, D-aminoacidoxidaze, L-hidroxiacidoxidaze, uricaze. Functional, peroxizomii sunt implicti în reducerea oxigenului molecular la apa, în gluconeogeneza, oxidarea etanolului, a acidului formic si glicolatului si productia de energie [24]. Suprafetele laterale si bazale ale nefrocitelor tubului contort proximal prezinta la microscopul electronic o ultrastructura caracteristica. Din partile laterale pornesc o serie de prelungiri denumite procese primare; din acestea deriva procesele secundare, mai mici în regiunea polului apical si mai mari catre baza. Prelungirile bazale si bazalo-laterale se întrepatrund cu cele ale celulelor vecine, realizând un sistem complex de interdigitatii [4]. Ca rezultat al interdigitatiilor prelungirilor laterale si bazale ale celulelor se formeaza un compartiment extracelular complex, denumit spatiul intercelular lateral sau labirintul bazal. În partea superioara a spatiului intercelular, catre lumenul tubular, se afla zonula occludens, formatiune care delimiteaza spatiul intercelular lateral de lumenul tubular. În partea opusa lumenului tubular, la nivelul membranei bazale, spatiul intercelular este deschis. Sub zonula occludens se afla o alta formatiune jonctionala, numita zonula adherens sau jonctiune intermediara. La distante variabile de jonctiunea intermediara se gasesc structuri jonctionale, în forma de disc, numite macula adherens sau desmozomi. Un alt tip de jonctiune prezent la acest nivel este reprezentat de nexus (gap jonctions), format dintr-un spatiu de 8? situat între doua membrane citoplasmatice opuse [30,31]. Pars recta. Epiteliul portiunei drepte a tubului proximal, desi asemanator ca structura cu cel al portiunei convulate, prezinta câteva deosebiri. Celulele cilindrice sunt înlocuite cu 20

celule cubice cu un sistem apical de tubuli si vezicule mai putin complex si mai putine invaginatii ale plasmalemei apicale, desi marginea în perie este înca bine reprezentata. Interdigitatiile laterale si bazale sunt absente, iar mitocondriile sunt dispuse neregulat [23]. 2.2.2 Ansa Henle Ansa Henle prezinta un segment subtire, descendent, care ajunge în medulara, se curbeaza si revine în corticala printr-un segment gros, ascendent. Segmentul subtire. Celulele epiteliale ale segmentului subtire sunt plate cu putini microvili la polul apical, iar citoplasma lor contine un numar redus de mitocondrii, reticul endoplasmatic si lizozomi ce denota si o activitate metabolica mai redusa decât la celulele tubului proximal [23]. Epiteliul segmentului gros ascendent al ansei Henle are o structura asemanatoare cu cea a epiteliului tubului distal. Celulele epiteliale sunt cuboidale, cu nucleul în pozitie mediana, mitocondriile orientate perpendicular pe membrana bazala. Polul apical al celulei prezinta microvili scurti fara a realiza margine în perie Acest segment este permeabil pentru apa si electroliti si impermeabili pentru uree. Difuzia pasiva a apei si a ionilor de sodiu prin acest segment se face datorita unui gradient de osmolaritate corticocapilar [32]. 2.2.3 Tubul distal Tubul distal este format din trei parti: portiunea groasa ascendenta a ansei Henle - pars recta, macula densa si portiunea contorta - pars convoluta. Portiunea dreapta este situata atât în medulara cât si în corticala, portiunea contorta este situata numai în corticala, iar macula densa se afla la junctiunea dintre cele doua. La examenul microscopic tubii distali au aproximativ acelasi diametru cu cei proximali, sunt mai clari, iar peretii lor sunt alcatuiti din celule cubice ai caror poli aplicali nu prezinta margine în perie. Lumenul tubilor 21

distali este mai larg decât lumenul tubilor proximali datorita înaltimii mai mici a celulelor tubulare distale [23]. Pars recta are o lungime de 9 mm si un diametru de 33 µm. Polul aplical al celulelor stratului distal nu prezinta microvilozitati; microscopia electronica evidentiaza mici expansiunii citoplasmatice scurte, variabile ca numar ce un dau aspect neregulat polului apical. Citoplasma prezinta numeroase granulatii iar spre polul bazal se gasesc mitocondriile dispuse perpendicular pe acesta. Nucleul este sferic si situat central. Macula densa Este formata din celule mai înalte si mai înguste decât celulele altui segment urinifer, cilindrice, cu nucleii situati apical si organitele citoplasmatice dispuse bazal. Polul apical nu prezinta microvili. Pars convoluta are o lungime de 4,6-5,2 mm si o grosime de 20-50 µm. Celulele epiteliale sunt cuboidale, cu nucleul în pozitie mediana, mitocondriile orientate perpendicular pe membrana bazala. Polul apical al celulei prezinta microvili scurti fara a realiza margine în perie, iar la nivelul bazal al celulei se evidentiaza interdigitatii care realizeaza conexiuni de tip zonula occludens. Mai multi tubi uriniferi se deschid într-un tub colector. Embriogenetic nefronii provin din mugurele mezechimatos sau tesutul metanefrogen, iar tubii colectori ca si calicele, bazinetul si ureterul din mugurele ureteral [23,33]. 3. ROLUL BIOLOGIC AL RINICHIULUI În homeostazia generala a organismului rinichiul participa prin excretia catabolitilor rezultati în urma proceselor metabolice sau de substante de provenienta exogena nefolositoare sau toxice pentru organism, metinerea volemiei si osmolaritatii plasmatice prin excretia execesului de apa sau componenti solviti din plasma, mentinerea echilibrului acido-bazic prin 22

controlul excretiei si regenerarii ionilor de hidrogen si bicarbonat. Prin biosinteza la nivelul tesutului renal a unor structuri biologic active rinichiul are si rol endocrin [34]. 3.1 Formarea urinii Procesul formarii urinii începe prin ultrafiltrarea plasmei din capilarele glomerulare printr-o structura complexa - membrana filtranta - la constituirea careia participa atât structuri capilare cât si capsulare. Ultrafiltratul plasmatic, lipisit de proteine, denumit urina primara contine toti ceilalti constituenti în concentratii apropiate de cele plasmatice. Pe masura ce filtratul glomerular strabate tubii uriniferi au loc multiple si complexe procese de reabsortie si secretie tubulara, care îi modifica substantial volumul si compozitia chimica. Constituentii plasmatici filtrati glomerular sunt reabsorbiti complet (ex. glucoza, aminoacizii) sau partial (uree, NaCl, fosfati etc.) la nivel tubular. Unii constituenti reabsorbiti în cea mai mare parte în segmentele proximale tubulare sunt secretati în segmentele distale tubulare, din capilarele peritubulare, în functie de necesitatile homeostazice ale organismului (ex. uree, acid uric etc.). Cele mai importante modificari cantitative le sufera apa, care filtrata în cantitate de aproximativ 180 litri în 24 de ore, se reabsorbe în proportie de 90%, volumul urinii finale fiind corelat cu starea de hidratare a organismului [6]. 3.1.1 Ultrafiltrarea glomerulara Între lumenul vascular si cel capsular exista o bariera compusa din trei elemente: endoteliul vascular, membrana bazala a capilarului si epiteliul visceral al capsulei Bowman. Cercetarile electronooptice au pus în evidenta ca celulele epitelilui glomerular (podocitele) prezinta numeroase prelungiri ce înconjoara capilarele sub forma unei retele care vine în contact cu membrana bazala glomerulara. Prin aceasta dispunere se formeaza un spatiu labirintic pe care plasma filtranta îl parcurge ajungând în spatiul urinar dupa ce a spalat citoplasma 23

celulelor epitelilui glomerular. Se atribuie acestui spatiu calitatile unui burete submicroscopic care pompeaza continuu plasma filtrata [6,35]. Caracteristicile anatomice si circulatia glomerulara lasa sa se întrevada rolul important al factorilor hemodinamici în realizarea ultrafiltrarii unei mari cantitati de plasma prin peretele capilarului glomerular. Având proprietati asemanatoare membranelor poroase artificiale (colodiu, celofan portelan) peretele capilarului glomerular se comporta ca o membrana traversata de nenumarati pori. Din punct de vedere fiziologic membrana filtranta reprezinta o bariera de filtrare semipermeabila sau selectiva moleculele cu masa moleculara mare nu sunt filtrate, ca de exemplu albumina [36]. Procesul ultrafiltrarii glomerulare este rezultatul actiunii unor forte presionale, unele stimulând altele opunându-se filtrarii. Ultrafiltratul format depinde de presiunea hidrostatica din capilarele glomerulare, presiunea oncotica si presiunea intracapsulara existenta între cele doua compartimente - vascular si urinar [37]. 3.1.2 Reabsorbtia si secretia Ultrafiltratul glomerular sau urina primara sufera modificari majore, cantitative si calitative, în timpul traversarii segmentelor tubulare prin reabsorbtie si secretie tubulara, devenind urina finala. Reabsorbtia tubulara Reabsorbtia diversilor constituienti ai urinii primitive are loc în segmentele tubulare prin mecanisme specifice, cu o rata care depinde de cantitatea filtrata si de necesitatile homeostazice ale organismului. Trecerea constituientilor din urina tubulara în celulele tubulare se face prin transport activ, pasiv sau prin difuziunea neionica si difuziunea facilitata [34]. 24

Transportul activ se realizeaza împotriva unor gradiente electrice sau de concentratie si este efectuat de pompele proteice din membranele celulare cu consum de energie. Se diferentiaza doua modalitati de transport activ si anume: o Reabsorbtia activa limitata de capacitatea maxima de transport pe unitatea de timp. Este caracteristic pentru reabsorbtia de glucoza, aminoacizi si proteine, acizi cetonici nevolatili, acid uric, fosfati, sulfati, unele vitamine. Fiecare din aceste structuri reabsorbite au carausi si sisteme enzimatice proprii. o Reabsorbtia activa limitata de gradientul de concentratie a structurii reabsorbite din lichidul intratubular si celula tubulara sau mediul peritubular, energia fiind necesara pentru mentinerea acestor gradiente.acest tip de transport este caracteristic reabsorbtiei principalilor ioni extracelulari (sodiu, potasiu, clor, carbonati, etc.). Transportul pasiv se realizeaza datorita unor gradiente chimice sau electrochimice, fara consum de energie. Nu este limitat, nu prezinta fenomene de competitie si intervine în special în reabsorbtia a trei constituienti principali ai ultrafiltratului: apa, ureea si ionii de clor [36]. Difuziunea neionica se realizeaza prin transformarea unei substante neionizate, deci usor difuzabila prin membrane, întro forma ionizata, deci nedifuzabila astfel creându-se permanent un gradient de concentratie care asigura difuziunea pasiva a formei neionizate. Acest mecanism actioneaza atât în cazul unor baze slabe, ca de exemplu NH 3, care, în lumenul tubular primind un H + se transforma în ionul amoniu NH 4 + nedifuzabil, cât si în secretia unor acizi slabi care difuzeaza în lumenul tubular. Difuziunea facilitata este caracterizata prin faptul ca o anumita substanta care se reabsoarbe pasiv, reactionând 25

reversibil cu un anumit constituient membranar, se va reabsorbi mai usor [38]. Secretia tubulara Secretia tubulara permite transportul unor componente din lichidele peritubulare în lumenul tubular prin mecanisme asemanatoare celor de reabsorbtie tubulara, dar actionând în sens opus. Secretia tubulara are rol în mentinerea echilibrului hidro-electrolitic si acido-bazic si în excretia unor medicamente sau a unor toxice exogene care au ajuns în organism. 3.1.2.1 Tubul proximal La nivelul tubului proximal se reabsorb în proportii osmotic echivalente apa si substante solvite din urina primara. Ionii de sodiu difuzeaza din lumenul tubului proximal în celula tubulara datorita gradientului de concentratie existent între cele doua compartimente. Gradientul de concentratie este mentinut prin interventia pompelor de Na +, ATP - dependente, situate la nivelul membranei bazolaterale, care scot în interstitiu ionii de sodiu Ionii de clor se reasorb aprope în totalitate datorita gradientului electrochimic determinat de reabsorbtia ionilor de sodiu [34]. Apa se reabsoarbe la nivelul tubului proximal în proportie de 80-85% datorita gradientului de presiune osmotica determinat de absortia ionilor de sodiu si clor. Ionii de potasiu, calciu, magneziu, fosfor, sunt reabsorbiti la nivelul tubului proximal aproape în totalitate. Reabsorbtia este izoosmotica cu o cantitate proportionala de apa. Acizii aminati si glucoza sunt reabsorbiti în totalitate la nivelul tubului proximal. În cazul glucozei saturarea transportorului specific limiteaza reabsorbtia glucozei, însotita de eliminarea urinara a glucozei. La adult saturarea transportorului specific pentru glucoza are loc la o glicemie de 170-180 mg%. 26

Ureea, acidul uric si acizii organici (acidul a-cetoglutaric, acidul acetoacetic, acidul ß-hixobutiric) sunt reabsorbiti aproape integral. Reabsorbtia lor la nivel proximal depinde de concentratia lor plasmatica [6,36]. Polipeptidele precum insulina sunt endocitate si apoi sunt hidrolizate de sistemul lizozomal al celulelor tubului proximal. Reabsorbtia bicarbonatilor la nivelul tubului proximal (87%-90%) este cuplata cu reabsorbtia ionilor de sodiu. Pentru fiecare ion de sodiu reabsorbit în celula tubulara se elibereaza de aceasta în lumen un ion de hidrogen. Aici, ionul de hidrogen formeaza cu ionul bicarbonat acid carbonic [39]. 3.1.2.2 Ansa Henle În lumenul ansei descendente ajunge aproximativ 15-20% din filtratul glomerular, izoosmotic cu plasma. Traseul ei spre papila renala strabate un mediu din ce în ce mai hiperton, ceea ce determina difuzia apei din lumen spre tesutul interstitial prin gradient osmotic. Sodiul, datorita gradientului de concentratie dintre interstitiu si lumenul ansei descendente, patrunde în lichidul tubular. Ca urmare a difuziei apei în interstitiu si a patrunderii sodiului în lichidul tubular are loc o scadere a volumului de apa a lichidului tubular si o crestere a concentratiei osmotice a acestuia de la 300 mosm/l în corticala la 1200 mosm/l la nivelul buclei, în zona medulara. În ramura ascendenta, care are un traseu invers ramurei descendente, sodiul este pompat activ catre interstitiu; apa nu poate urma sodiul datorita structurii peretelui ansei ascendentei care este relativ impermeabil pentru apa, dar si pentru uree, sulfati, bicarbonati etc. Astfel presiunea osmotica a urinii scade progresiv în ansa ascendenta de la 1200 mosm/l, la nivelul buclei, la 100 mosm/l, la nivelul tubului distal. În tesutul interstitial se realizeaza un gradient osmotic cortico-medular de la 300 mosm/l în corticala, la 1200 mosm/l în medulara 27

profunda.urina ajunsa în tubul distal este hipotona fata de tesutul interstitial [6,40]. 3.1.2.3 Tubul distal La nivelul portiunei drepte a tubului distal are loc reabsorbtia sodiului prin mecanism activ, ceea ce determina o crestere a osmolaritatii interstitiale, pentru ca apa nu poate urma pasiv sodiul. La nivelul portiunei contorte a tubului distal se reasorb mici cantitati de sodiu, calciu si fosfati si se secreta ioni de hidrogen, amoniac si potasiu. Urina devine în urma acestor procese de reabsorbtie si secretie izotona fata de tesutul interstitial. 3.1.2.4 Canalul colector La nivelul canalului colector are loc reabsorbtia facultativa a apei, reabsorbtia bicarbonatilor, a ionilor de sodiu, si secretia ionilor de potasiu si hidrogen, amoniacului, fosfatilor. În urma acestor procese de reabsortie si secretie urina ajunge la o concentratie osmotica de 1000-2000 mosm/l, concentratie osmotica echivalenta cu cea a tesutului interstitial de la nivelul papilelor [40]. 3.2 Echilibrul hidro-electrolitic 3.2.1 Repartitia apei în organism Apa totala si electrolitii pe care mediul intern îi contine în solutie sunt repartizati în sectoare si compartimente separate între ele prin membranele celulare si capilare. Apa celulara - aproximativ 40% din greutatea corpului - se prezinta sub forma de molecule dispersate, legata de macromolecule sau disociata în ioni de H + si OH -. Apa extracelulara - aproximativ 20% - este repartizata în mai multe compartimente: compartimentul intravascular reprezentat de (plasma si limfa), compartimentul (filtratul plasmatic), compartimentul transcelular (lichidul cefalorahidian, pleural, articular etc.), [40]. 28

3.2.2 Osmolaritatea lichidelor intra- si extracelulare Apa libera contine în solutie, structuri organice si anorganice. Compozitia ionica a sectorului extracelular, în special al plasmei, este cea mai constanta. Între compozitia chimica a compartimentului plasmatic si cea a compartimentului interstitial exista doar mici diferente. Acestea sunt conditionate de echilibrul Gills-Donnan. Concentratia electrolitica totala a sectorului extracelular este de aproximativ 290 µmoli/l cu repartitia egala între anioni si cationi; cea a lichidelor celulare este în medie de 240-340 µmoli/l si rezulta de asemenea din suma unor cantitati egale de cationi si anioni [34]. Diferente mari de concentratie electrolitica exista între compartimentul intravascular (plasma) si cel intracelular. Echilibrul hidro-electrolitic este mentinut datorita schimburilor hidro-electrolitice transmembranare ce au loc între sectorul celular, interstitial si vascular. Schimburile transmembranare dintre comparimentul intravascular si cel interstitial sunt intense si se realizeaza prin peretele capilar care se comporta ca o membrana semipermiabila: permiabila pentru apa, electroliti si pentru unii solviti neionizati (uree, glucoza, acid uric) si aproape impermiabila pentru proteine. Mentinerea aproape constanta a osmolaritatii este indispensabila desfasurarii normale a functiilor vitale. Ea se realizeaza datorita interventiei unor mecanisme extrem de complexe, care mentin un echilibru constant si continuu între aportul, repartitia si eliminarile hidro-saline din organism [41]. 3.2.3 Reglarea aportului de apa (senzatia de sete) Variatiile osmolaritatii plasmei si cele izoosmotice ale volemiei determina, fie senzatia de sete, fie cresterea eliminarilor hidro-saline pe caile excretorii. Centrul setei se afla în hipotalamus, în imediata vecinatate a nucleului supraoptic si a celui paraventricular; stimulii care determina senzatia de sete (hiperosmolaritate, hipovolemie) declanseaza si eliberarea de 29

hormon antidiuretic (ADH). Exista o directa proportionalitate între osmolaritatea plasmatica si nivelul plasmatic al ADH. O crestere a osmolaritatii cu 1% determina o crestere a nivelului plasmatic al ADH cu 1 pg/ml care, la rândul ei, determina cresterea osmolaritatii urinare cu 250 mosm/l [36, 42]. În caz de hipovolemie este activat sistemul reninaangiotensina; angiotensina II are efect dipsogen actionând la nivelul organului subfornical al lamei terminale. 3.2.4 Eliminarile hidro-electrolitice Eliminarile hidro-electrolitice se realizeaza pe patru cai: renala, cutanata, pulmonara si digestiva. 3.2.4.1 Eliminarile renale Zilnic sunt filtrati glomerular 25 000 mmoli de Na +. Din a- ceasta cantitate circa 65% din sodiu filtrat se absoarbe la nivelul tubului contort proximal, 25% la nivelul ansei Henle, mai putin de 10% la nivelul tubului contort distal si aproximativ 1% la nivelul tubilor colectori. În acest fel mai putin de 1% din sodiul filtrat glomerular este eliminat în urina finala (185 mmoli/zi). Rinichiul poate dilua urina de zece ori în raport cu plasma (pâna la 30 mosm/l) si o poate concentra de maxim patru ori (pâna la 1200 mosm/l). Diureza include doua fractiuni: una obligatorie (500 ml/zi), necesara eliminarii în totalitate a produsilor de catabolism si a doua facultativa, adjustabila (900-1000 ml/zi), care depinde de starea de hidratare a organismului si de elasticitatea functionala a rinichiulor [41]. Intensitatea proceselor metabolice determinata de starea organismului (fiziologica sau patologica) si aportul hidroelectrolitic tind sa modifice permanent homeostazia hidroelectrolitica; prin capacitatea de a elimina o urina mai diluata sau mai concentrata, rinichiul contribuie la mentinerea constanta a volumului si osmolaritatii lichidelor organismului. Mecanismul dilutiei si concentrarii urinei se bazeaza pe existenta mecanismului de schimb în cotracurent, osmolaritatea 30

urinara variind de-a lungul nefronului. Prin sistemul multiplicator contracurent, rinichiul are capacitatea de a elimina o urina foarte concentrata sau foarte diluata [43]. 3.3 Echilibrul acido-bazic Homeostazia acido-bazica, sau reglarea concentratiei ionilor de hidrogen, este rezultatul actiunii integrate a 3 sisteme: sistemul tampon intra- si extracelular, sistemul tampon respirator si sistemul tampon renal. Concentratia ionilor de hidrogen - [H + ] - compatibila cu viata este cuprinsa între o minima de 16 nmoli/l si o maxima de 160 nmoli/l. Notiunea de ph, utilizata frecvent în practica clinica atunci când se discuta tulburarile echilibrului acidobazic, reprezinta logaritmul negativ al [H + ], [40]. 3.3.1 Sursa ionilor de hidrogen 3.3.1.1 Sursa metabolica La nivel celular în urma reactiilor catabolice pâna la bioxid de carbon si apa rezulta 10 000-15 000 mmoli H +. Bioxidul de carbon si apa formeaza usor acid carbonic (H 2 CO 3 ) care disociaza în bicarbonat (HCO 3 - ) si H + : CO 2 + H 2 O <==> H 2 CO 3 <==> HCO 3 - + H + Reactiile sunt reversibile, CO 2 format fiind eliminat prin respiratie. Atâta timp cât sistemul respirator este capabil sa mentina stabila presiunea partiala a CO 2 în sânge, deci o concentratie constanta a H 2 CO 3, rata de eliberare si fixare a H + va fi constanta si nu se vor produce modificari semnificative pentru echilibrul acido-bazic. Cum majoritatea compusilor organici sunt metabolizati pâna la CO 2 si H 2 O, metabolizarea lor nu afecteaza echilibrul acido-bazic. Daca însa metabolizarea unui compus organic nu este completa pâna la CO 2 si H 2 O apare un exces de H + [44]. 3.3.1.2 Sursa respiratorie Presiunea partiala a CO 2 în sângele arterial este în echilibru cu cea din spatiul alveolar si este de aproximativ 40 mmhg. 31

Cantitatea de CO 2 eliminata prin respiratie influenteaza presiunea partiala a CO 2 în sânge si în consecinta echilibrul acid carbonic-bicarbonat. Hipoventilatia determina, prin retentia de CO 2, cresterea concentratiei de acid carbonic si de ioni de hidrogen [34,44]: - CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 HCO 3 + H + 3.3.2 Sursa bazelor Când un compus organic neutru este metabolizat se formeaza un anion si un ion de H +. Metabolizarea acestui anion pâna la CO 2 si H 2 O se face cu fixarea unui ion de H +. Aceasta ultima situatie explica de ce prezenta în dieta a unor cantitati mari de lactat sau citrat de sodiu are efectul adaugarii de baze, în sensul ca metabolizarea lactatului sau a citratului necesita îndepartarea ionilor de H + din solutie, lasând în urma ioni hidroxil (HO - ). Acelasi principiu explica de ce ionii de hidrogen acumulati ca urmare a metabolizarii incomplete a compusilor organici, vor fi consumati daca respectivii compusi vor fi metabolizati pâna la CO 2 si apa. De asemenea, dupa cum hipoventilatia determina retentie de CO 2, hiperventilatia, crescând eliminarea de CO 2, va scadea acidul carbonic si deci si concentratia ionilor de hidrogen. În concluzie, mecanismele care mentin constanta concentratia ionilor de hidrogen sunt reprezentate de: sistemele tampon care capteaza si neutralizeaza rapid excesul de H +, activitatea ventilatorie pulmonara care influenteaza concentratia umorala a CO 2 si excretia renala de acizi si baze [41]. 3.3.3 Reglarea renala a secretiei ionilor de hidrogen 3.3.3.1 Mecanisme generale În acest proces sunt implicate 3 mecanisme majore: a) Reabsorbtia bicarbonatului: H + secretat se poate combina - cu HCO 3 intratubular pentru a forma H 2 CO 3, care disociaza în CO 2 si H 2 O. Rezultatul net al acestui proces este reabsorbtia bicar-bonatului filtrat. 32

b) Excretia aciditatii titrabile: H + secretat se poate combina si cu tamponii urinari dintre care cel mai important este fosfatul. Pentru fiecare H + 2- secretat care se combina cu HPO 4 pentru a forma H 2 PO - - 4, un HCO 3 trece în sângele peritubular. Acest bicarbonat se numeste bicarbonat nou sau regenerat si înlocuieste bicarbonatul consumat prin tamponarea acizilor nemetabolizabili. c) Al treilea proces rezultat din secretia H + este excretia ionului de amoniu (NH + 4 ). În celulele tubului proximal amoniacul (NH 3 ) se formeaza pe seama gruparilor amina ale glutaminei si asparaginei si într-o masura mai mica prin dezaminarea oxidativa a altor aminoacizi. Când H + secretat se combina cu NH 3 intratubular pentru a forma NH + 4 se produce excretia NH + 4 [40,44,45]. Excretia renala totala a H + este suma bicarbonatului filtrat si reabsorbit, a aciditatii titrabile formate si a NH + 4 excretat. 3.3.3.2 Secretia H + în tubii proximali Mecanismul secretei active a H + în tubii proximali este un proces mediat de transportor, care asigura schimbul Na + - H + prin membrana luminala a celulei. Astfel, gradul acidificarii tubului proximal este determinat - de echilibrul dintre reabsorbtia transcelulara a HCO 3 si retrodifuzia pasiva intercelulara a HCO - 3. 3.3.3.3 Secretia H + în tubii distali Acidificarea în nefronul distal se face prin intermediul unei pompe de protoni dependenta de ATP (H + -ATP-aza), situata în membrana luminala a celulelor tubulare. Aceasta pompa este capabila sa genereze un gradient transmembranar de 3 unitati de ph. Deci ph urinar minim care poate fi realizat de-a lungul nefronului distal este de aproximativ 4,4. Pentru fiecare H + - secretat se formeaza intracelular un HCO 3 din HO - si CO 2 în prezenta anhidrazei carbonice [34]. 33

3.4 Functia endocrina a rinichiului La nivelul tesutului renal are loc de sinteza si secretia unui numar mare de hormoni si mediatori autocoizi. Rinichiul îndeplineste un rol important în reglarea volemiei si a presiunii arteriale prin sinteza de renina. Aceasta este responsabila de activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron ce precede biosinteza unui vasoconstrictor puternic - angiotensina II - si stimuleaza eliberarea de aldosteron, hormon implicat în retentia de sodiu si excretia de potasiu [46,47]. Prostaglandinele renale PGI 2 si PGE 2 joaca un rol important în adaptarea microcirculatiei renale în caz de hipovolemie si în excretia renala de sodiu. Eritropoetina este principalul hormon stimulant al eritropoezei si regland al masei eritrocitare. Este produsa de celulele peritubulare (fibroblastii interstitiali) sensibile la hipoxie. Eritropoetina ajunsa la nivelul maduvei osoase hematogene stimuleaza diferentierea, proliferarea si maturarea precursorilor eritrocitari medulari [48]. În metabolismul mineral rinichiul intervine prin sinteza calcitriolului (1,25-dihidroxi-colecalciferol) din 25-hidroxicolecalciferol, gratie 1 α-hidroxilazei - enzima prezenta exclusiv la nivelul celulelor tubulare proximale [44]. Prin catabolizarea la nivelul celulelor tubulare proximale a proteinelor cu masa moleculara mica (sub 40 000 D) filtrate glomerular, rinichiul se opune pierderilor urinare de compusi azotati si intervine în reglarea concentratiei plasmatice a acestor proteine si în particular a hormonilor polipeptidici. De asemenea rinichiul intervine în neoglucogeneza, metabolismul lipidic si în sinteza unor factori de crestere cu actiune autocrina sau paracrina: IFG1 (Insulin-like Growth Factor), EGF (Epidermal Growth Factor), [41]. 34

4. PATOGENIA INSUFICENTEI RENALE Insuficenta renala cronica (IRC) reprezinta afectarea progresiva a functiei renale. În unele afectari renale cronice functia renala se mentine multi ani stabila, asa cum este cazul nefrosclerozei hipertensive atunci când este posibil controlul valorii tensiunii arteriale sau în cazul nefropatiilor interstitiale obstructive la care s-a înlaturat obstructia. Rata progresiei IRC depinde de boala de fond: pacientii cu glomerulonefrita cronica si cei cu boala polichistica renala evolueaza mai rapid spre insuficenta renala cronica în stadiu terminal (IRCT) decât cei cu nefroscleroza hipertensiva sau cei cu nefropatie tubulointerstitiala cronica. Cei mai frecventi factori care contribuie la progresia bolilor renale cronice catre IRC sunt: hipertensiunea sistemica si intraglomerulara, proteinuria, hipertrofia glomerulara, depozitele intrarenale de fosfat de calciu, hiperlipidemia si dieta hiperproteica [49]. 4.1 Glomeruloscleroza Mai multi factori sunt considerati initiatori ai glomerulosclerozei: hipertrofia si hiperfiltrarea glomerulara, proteinuria, dislipidemia. Acesti factori determina interactiuni între celulele proprii ale glomerulului (endoteliale, mezangiale, epiteliale) si celulele ce infiltreaza glomerulul în cazul agresiunii sale (monocite, trombocite etc.), cu eliberarea unei multitudini de mediatori chimici (inclusiv factori de crestere), care altereaza functia si fenotipul celulelor glomerulare si conduc la cresterea matricei extracelulare si, în final, la glomeruloscleroza [50]. Hiperfiltrarea si cresterea presiunii glomerulare Posibilitatile compensatorii ale tesutului renal sunt de 10 ori mai mari decât le este necesar pentru a asigura homeostazia hidro-electrolitica si acido-bazica. Reducerea masei de nefroni functionali activi pâna la 20% din numarul total nu se însoteste de simptomatologie uremica, cu conditia ca nefroni restanti sa ramâna integri. În evolutie apar leziuni de scleroza focala, care 35

vor distruge treptat nefronii restanti; cauza este reprezentata de mecanismele de adaptare compensatorie care suprasolicita nefronii restanti. În cazul lezarii a peste 80% din nefronii functionali, primul mecanism compensator are loc în hemodinamica microcirculatiei glomerulare si consta în scaderea rezistentei vasculare preglomerulare, ceea ce va duce la cresterea fluxului glomerular si a presiunii hidrostatice transglomerulare, cu aparitia hiperfiltrarii [51]. Hipertrofia Nefrectomia unilaterala la animalele de experienta produce asa-numita hipertrofie compensatorie pe rinichiul controlateral. În primele luni dupa nefrectomie cresc valorile retentiei azotate si ale presiunii arteriale sistemice având ca rezultat hiperfiltrarea per nefron restant. Hipertensiunea arteriala sistemica HTA apare frecvent ca rezultat al reducerii nefronilor functionali activi si este dovedit ca este un factor de accelerare a progresiei catre IRCT. În mod normal, fenomenul de autoreglare a circulatiei glomerulare previne transmiterea HTA catre capilarele glomerulare prin vasoconstrictie arteriolara aferenta; la pacientii cu boli renale cronice, autoreglarea circulatiei capilare glomerulare este alterata. HTA sistemica actioneaza sinergic cu hipertrofia si hipertensiunea glomerulara în producerea glomerulosclerozei si controlul ei prin mijloace farmacologice încetineste evolutia catre IRCT [50]. Proteinuria Proteinuria se datoreaza alterarii permeabilitatii selective membranare atât electrice cât si dimensionale a membranei bazale glomerulare. Hiperfiltrarea glomerulara a proteinelor secundara alterarii permeabilitatii selective a membranei bazale glomerulare poate determina glomeruloscleroza prin mai multe mecanisme: 36

o Transsudarea de proteine plasmatice în spatiul endotelial si subendotelial initiaza hialinoza glomerulara si obliterarea capilarelor glomelulare. o Cresterea fluxului de macromolecule în spatiul mezangial urmata de expansiunea acestuia. o Cresterea permeabilitatii selective a membranare glomerulare pentru proteine este urmata de leziuni functionale si structurale ale celulelor epiteliale glomerulare [52]. Dislipidemia Dislipidemia, întâlnita de regula în glomerulopatiile care evolueaza cu sindrom nefrotic, poate produce glomeruloscleroza si fibroza tubulointerstitiala. Ipotetic, acumularea de LDL în mezangiu ar determina modificari inflamatorii în glomerulii hipertrofiati, iar LDL modificate ar avea efect direct citotoxic asupra celulelor endoteliale epiteliale si mezangiale. Aceasta ipoteza este discutabila, un argument major contra ei fiind faptul ca persoanele cu hiperlipoproteinemii primare dezvolta rar o afectiune renala. În plus efectul terapiei hipolipemiante este minim asupra progresiei IRC [53]. Leziunile celulare Glomeruloscleroza este evenimentul final al interactiunii dintre celulele glomerulare alterate functional si structural si mediatorii chimici eliberati în cursul agresiunii glomerulare. La producerea si amplificarea sa participa toate structurile glomerulare (celulele endoteliale, membrana bazala a capilarelor, podocitele, celulele mezangiale, celulele epiteliului parietal) si factorii implicati în progresia glomerulosclerozei (hiperfiltrarea, HTA, proteinuria etc.), [54]. 4.2 Leziunile tubulointerstitiale Modificarile morfofunctionale de la nivelul tesutului tubular si interstitial au loc în acelasi timp cu transformarile adaptative ale întregului nefron. 37

Indiferent daca leziunile initiale sunt localizate tubular, interstitial sau glomerular, pe masura ce scade numarul nefronilor functionali activi, tubii sufera în paralel cu glomerulii modificari adaptative. Majoritatea acestor adaptari morfofunctionale au loc la nivelul tubilor contorti proximali si constau în cresterea proceselor de reabsorbtiei, intensificarea reactiilor metabolismului intermediar si cresterea consecutiva a consumului de oxigen formarea de specii active de oxigen, a radicalilor liberi cu consecinte citotoxice si de fibroza interstitiala [55]. 4.3. Scleroza vasculara Leziunile de scleroza si hialinoza vasculare sunt de prognostic rezervat, ele contribuind la determinarea ulterioara a HTA, care la rândul ei, le accentueaza. De asemenea, scleroza si hialinoza vasculara compromit autoreglarea circulatiei glomerulare si sunt implicate în aparitia sclerozei glomerulare si a cicatricilor de la nivel tubular si interstitial. Mecanismul principal prin care leziunile vasculare intervin în declinul functiei renale este reprezentat de ischemia glomerulara si tubulara. Unele studii experimentale atribuie un rol si pericitelor, celule care în conditiile leziunilor vasculare se activeaza, prolifereaza si migreaza în interstitiul renal, unde se transforma în miofibroblaste contribuind la procesele de fibroza [56]. 4.4 Aspecte fiziopatologice ale insuficentei renale cronice 4.4.1 Tulburarile echilibrului hidro-electrolitic În stadiile initiale ale IRC, când leziunile intereseaza mai putin de 50% din nefroni, se produce o scadere a activitatii globale a rinichiului însotita de conservarea echilibrului glomerulo-tubular. Datorita compensarii morfofunctionale rinichii reusesc sa mentina homeostazia mult timp chiar daca organismul este supus la suprasolicitari deosebite. Desi explorarile 38

functionale evidentiaza un deficit functional redus rinichiul poate asigura eficent functia de excretie. Pe masura ce reducerea nefronilor functionali depaseste 50% rinichii pot compensa doar 30-35% din capacitatea lor functionala. Pentru a face fata depurarii plasmatice, nefronii intacti hipertrofiindu-se morfofunctional, preiau si sarcinile nefronilor lezati. La fiecare nefron intact creste atât fluxul sanguin cât si filtratul glomerular cu aproximativ 30%. Echilibrul glomerulo-tubular se mentine deoarece la nivel tubular are loc reabsorbtia unei fractii constante din substantele filtrate glomerular de exemplu, pentru ionii de sodiu fractia reabsorbita la nivelul tubului proximal este de 99-99,5% din sodiu filtrat [40]. În conditii normale de viata reducerea sub 50% a nefronilor functionali activi este compatibila cu necesitatile de depurare plasmatica si mentinerea echilibrului intern al organismului. În conditii de suprasolicitare (eforturi fizice prelungite, boli infectioase, catabolism crescut, alimentatie hipercalorica, restictie hidrica, suprasolicitare psihica) rinichii decompenseaza functional si nu mai pot asigura homeostazia mediului intern. Când numarul de nefroni activi functionali este mai mic de 25-30% din numarul normal mecanismele adaptative de compensare functionala sunt depasite chiar în conditii de activitate bazala. Aceasta situatie se datoreaza instalarii dezechilibrului glomerulo-tubular sau a decalajului între necesitatile de depurare plasmatica si posibilitatile insuficente ale rinichilor de a depura resturile azotate si neazotate care se acumuleaza în tesuturi. Se retin în primul rând substantele filtrate si apoi cele secretate [56]. În stadiu uremic sau terminal al insuficentei renale manifestarile clinice si functionale sunt variate în functie de etiologia IRC, de tipul constitutiv al individului, de modalitatea terapeutica etc. Sindromul uremic este rezultanta tuturor cau- 39

zelor în care a ajuns organismul (retentia de substante azotate, tulburarile hidro-electrolitice si acido-bazice etc.) si care perturba metabolismul celular [55]. 4.4.2 Tulburarile echilibrului acido-bazic Acidoza metabolica este o caracteristica a IRC si apare înca din stadii precoce (rata filtrarii glomerulare de 30-40 ml/min). Cauza principala este reprezentata de reducerea sintezei amoniului la nivelul tubilor proximali; scaderea amoniogenezei scade eliminarea ionilor de H + sub forma de NH 4 si astfel, scade regenerarea bicarbonatului. În stadii tardive (rata filtrarii glomerulare sub 10 ml/min), se poate adauga pierderea proximala de bicarbonat sau reducerea secretiei distale a ionilor de H +. Acidoza metabolica este initial compensata prin hiperventilatie. În aceasta etapa, bicarbonatul seric este scazut, phul sanguin normal, pco 2 scazuta (acidoza metabolica si alcaloza respiratorie). Complicatiile pulmonare la pacientii uremici prezinta o gravitate deosebita, compensarea pulmonara a acidozei prin hiperventilatie fiind redusa se produce acidoza mixta metabolica si respiratorie (CO 2 seric creste bicarbonatul), [40,57]. 4.4.3 Sindromul uremic Catabolitii celulari, substante mai mult sau mai putin toxice ajunse în organism accidental sau în scop terapeutic sunt eliminate pe cale renala si/sau hepatica. În IRC excretia este a- fectata corespunzator cu acumalarea în organism catabolitilor si instalarea sindromului uremic. Uremia - sau sindromul uremic - a fost pentru prima data definita în 1931 de Fischberg ca fiind ansamblul de semne si simptome datorate pierderii functiei renale normale: encefalopatie, neuropatie, osteodistrofie renala, calcificari si necroza la nivelul tesuturilor moi, prurit, dislipidemie, intoleranta la glucoza, hiperinsulinism, anemie, fragilitate capilara si tulburari de coagulare, tulburâri imunologice, cardiomiopatie, tul- 40

burari sexuale etc. Instalerea si intensitatea manifestarii sindromului uremic depinde factorul cauzal primar al IRC, fondul genetic si caracteristicile comportamentale ale fiecarui pacient cu IRC si modalitatea terapeutica adoptata. Mai multi factori sunt responsabili de manifestarile sindromului uremic: acidoza metabolica, hipervolemia, diselectrolitemiile, acumularea produsilor de catabolism proteic si malnutritia. Conceptul de toxine uremice a fost intens studiat în ultimele decenii. Sunt definite, astfel, acele substante ce se acumuleazâ în serul uremicilor si care produc tulburarile metabolice cu afectare functionala a organelor si sistemelor. Aceste tulburari dispar doar partial dupa initierea terapiei de epurare extrarenala, deoarece numai toxinele cu greutate moleculara mica sunt eliminate complet, cele cu greutate moleculara medie sau mare sunt eliminate partial iar alte toxine uremice circula plasmatic legate de proteine [58]. 4.4.4 Modificarile presiunii arteriale Renina este secretata la nivelul aparatului juxtaglomerular ca raspuns la reducerea presiunii de perfuzie în arteriola aferenta sau a scaderii concentratiei de Na + si Cl - în fluidul din tubii distali. Renina stimuleaza transformarea angiotensinei I în angiotensina II (AG II) sub actiunea enzimei de conversie a angiotensinei. AG II actioneaza pe de o parte la nivel glomerular producând vasoconstrictia arteriolei eferente si determinând cresterea presiunii de ultrafiltrare glomerulara; acest mecanism sta la baza proprietatii de autoreglare a ratei filtrarii glomerulare. In acelasi timp, AG II actioneaza la nivel tubular crescând reabsorbtia proximala de sodiu. La nivel vascular, AG II determina cresterea rezistentei vasculare periferice prin contractia musculaturii netede din peretii vaselor [59]. În plus, stimuleaza productia de aldosteron, care determina cresterea reabsorbtiei tubulare distale de sodiu si a secretiei de potasiu. 41

Astfel, AG II determina cresterea presiunii arteriale. Cresterea presiunii arteriale secundara secretiei de AG II duce, la rândul ei, la cresterea natriurezei prin inhibarea reabsorbtiei proximale de sodiu, ceea ce este cunoscut sub denumirea de natriureza de hiperpresiune sau raport presiune-natriureza. In IRC, raportul presiune-natriureza este alterat: cresterea presiunii arteriale nu creste eficient natriureza, ceea ce duce la retentie hidro-salina si HTA. Pe de alta parte, s-a demonstrat ca în IRC, secretia crescuta de reninei nu respecta valorile tensiunii arteriale si ale concentratiei sodiului. Pe masura progresiei IRC si alterarii ratei filtrarii glomerulare, ischemia intrarenala se accentueaza, ceea ce creste secretia de renina. În zonele ischemice, presiunea arteriala nu creste niciodata suficient pentru a mentine o presiune glomerulara normala astfel încât secretia de renina este stimulata permanent, ceea ce expune si portiunile tisulare renale ramase efectelor hipersecretiei de renina [59,60]. 4.4.5 Eritropoeza Locul principal de sinteza al EPO este rinichiul, la nivelul celulelor endoteliale din vasele de sânge peritubulare. Controlul sintezei este realizat de o proteina hem sensibila la concentratia oxigenului tisular. În IRC scaderea progresiva a sintezei de EPO are loc cu scaderea numarului de nefroni functional activi. În cazurile de IRC fara complicatii asociate anemia este normocroma, normocitara, cu reticulocite normale sau scazute, cu aspectul frotiului de sânge periferic si maduva osoasa normal. Eritropoietina este sintetizata în mod normal, în proportii foarte reduse si extrarenal, în special în ficat. La pacientii cu IRC, pe masura scaderii sintezei renale se înregistreaza o crestere a sintezei extrarenale a EPO care poate creste nivelul EPO cu peste 10%; astfel se explica de ce la pacientii cu IRC terminala (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min) nu se înregistreaza o scadere a numarului de hematii sub 2 milioane 42

decât în cazul unor complicatii (hemoragii, hemoliza etc). Exista si alte circumstante patologice în care se înregistreaza nivele mai mari ale EPO decât gradul alterarii functiei renale. În boala polichistica renala, alterarea arhitecturii tesutului peritubular secundar dezvoltarii chisturilor reprezinta un stimul suplimentar de secretie a eritropoietinei, iar parametrii hematologici sunt crescuti. Situatii asemanatoare se întâlnesc în hidronefroza bilaterala sau nefropatiile ce asociaza HTA în care ischemia renala cronica creste secretia de EPO. În adenocarcinomul renal, EPO poate fi sintetizata de catre celulele tumorale [61,62]. 4.4.6 Activarea vitaminei D si tulburarile metabolismului fosfo-calcic În IRC, pierderea progresiva a numarului de nefroni functionali activi duce la scaderea scaderea sintezei de calcitriol. Acidoza metabolica din IRC inhiba si ea productia de calcitriol. În plus, exista si o rezistenta a tesuturilor tinta la actiunea calcitriolului datorata acumularii de toxine uremice care împiedica legarea acesteia de receptorii specifici. Scaderea calcitriolului, hipocalcemia si hiperfosfatemia sunt factori specifici IRC decompensata care stimuleaza direct (si independent unul fata de celalalt) sinteza si eliberarea PTH. Hiperparatiroidismul secundar reprezinta cauza a circa 60% din afectarile osoase specifice osteodistrofiei renale si apare în stadii precoce ale insuficentei renale cronice în stadiul terminal (IRCT), (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). Stimularea de lunga durata a glandei paratiroide poate duce la proliferare monoclonala a celulelor glandulare, caz în care hipersecretia de PTH are loc aberant si independent de nivelul seric al calcemiei sau calcitriolului. Aceasta situatie, însotita de obicei de valori ale PTH de peste 10-12 ori normalul si de hipercalcemie si hiperfosfatemie, poarta numele de hiperparatiroidism tertiar 43

sau autonom si nu mai raspunde la tratament medical ci numai la paratiroidectomie. În IRCT nivelul seric al 25-hidroxi-colecalciferol este scazut ceea ce determina si o scadere a calcitriolului. Numerosi factori pot fi responsabili de aceasta deficienta în IRC. Modificarea stilului de viata cu reducerea expunerii la soare, afectarea tegumentelor sub actiunea toxinelor uremice sunt cauze ce determina un nivel scazut al 25-hidroxi-colecalciferolului [63]. 4.4.7 Tulburari ale metabolismului intermediar IRCT este însotit de tulburari metabolice importante ale metabolismului glucidic, protidic si lipidic. 4.4.7.1 Metabolismul glucidic Insulina este catabolizata în mod normal la nivelul rinichiului. În IRCT insulinemia bazala este crescuta ca urmare a scaderii degradarii sale renale, ceea ce explica episoadele frecvente de hipoglicemie la acesti pacienti. Cresterea insulinemiei se datoreaza si stimularii activitatii secretorii a celulelor β- pancreatice determinate de hiperparatiroidismul secundar, malnutritie, acidoza metabolica severa, prezente în ICRT. IRC se însoteste frecvent de scaderea tolerantei la glucoza si de hiperglicemiile spontane datorate unei rezistente crescute a tesuturilor periferice la actiunea insulinei. Alterarea metabolismului insulinei are consecinte nu numai asupra metabolismului glucidic, dar si asupra sintezei proteice la nivel hepatic, captarii intracelulare a potasiului, asupra activitatii enzimelor dependente de insulina implicate în lipogeneza hepatica si în catabolismul lipoproteinelor [50,63]. 4.4.7.2 Metabolismul protidic IRCT evolueaza cu tulburari ale concentratiei serice si intracelulare de aminoacizi si cu scaderea albuminei, transferinei si a altor proteine serice. Raportul seric dintre aminoacizii esentiali si aminoacizii neesentiali este diminuat. 44

Cauzele alterarii metabolismului proteic sunt: aportul proteic scazut, cresterea în ser a hormonilor catabolizanti care sunt degradati insuficient de rinichi (glucagon, cortizol, catecolamine), rezistenta tesuturilor la actiunea hormonilor anabolizanti datorata acumularii toxinelor uremice. 4.4.7.3 Metabolismul lipidic Încâ din fazele precoce, IRCT evolueaza cu dislipidemie. Caracteristic IRCT este acumularea de lipoproteine ce contin apolipoproteina B cu continut crescut în trigliceride (VLDL, IDL). Cel mai frecvent apare hiperlipoproteinemie de tip IV cu cresterea de VLDL si IDL si scaderea de HDL. Cauza principala a hiperlipoproteinemiei din IRC este scaderea activitatii lipoproteinlipazei si lipazei hepatice prin acumulare de toxine cu efect inhibitor [53]. 45

CONTRIBUTII PERSONAL E 1. MOTIVAREA TEMEI DE CERCETARE Importanta studierii factorilor etiologici implicati în insuficenta renala cronica rezulta din gravitatea, evolutia si prognosticul rezervat precum si din impactul epidemiologic si economic pe care îl are aceasta afectiune. În peste 50% din cazuri (IRC) este o complicatie a DZ si a HTA. Afectiunile renale cu evolutie frecventa spre IRC sunt glomerulonefritele (13,6%), nefropatiile (4%), bolile chistice si tumorale - 6%. Pacientii cu IRC necesita asistenta medicala compelxa si îndelungata. Astfel, glomeruloscleroza focala, lupusul eritematos sistemic, purpura Henoch-Schönlein, agenezia renala, nefropatia obstructiva, sindromul Alport, nefropatia de reflux sunt afectiuni cu evolutie spre IRC la vârste sub 40 ani. Între 40-55 ani predomina boala polichistica renala, glomerulonefrita membranoasa, sclerodermia, glomerulonefrita membranoproliferativa, sindromul hemolitic, uremic. Peste 55 ani cauze frecvente ale IRC sunt: nefritele interstitiale, nefropatia analgetica, amiloidoza, mielomul multiplu, granulomatoza Wegener. DZ si HTA pot avea evolutie catre IRC la orice vârsta. La copii frecventa IRC este asemanatoare la ambele sexe [64,65]. Insuficenta renala cronica în stadiu terminal (IRCT) defineste insuficenta renala cronica decompensata în stadiul uremic în care în afara metodelor de epurare extrarenala supravietuirea nu este posibila. Stadiile terminale ale insuficentei renale afecteaza milioane de pacienti în întreaga lume. Incidenta IRCT prezinta mari variatii geografice si depinde de factori ca vârsta, rasa, sex, conditii etiologice si modalitate 46

terapeutica practicata. În Statele Unite, conform USRDS (United States Renal Data System) în anul 1991 incidenta IRCT era de 198 la un milion de locuitori. În anul 1993 numarul pacientilor IRCT tratati prin dializa era de aproximativ 170 de mii, iar în anul 1996 aproximativ de 290 de mii de pacienti; incidenta cazurilor noi de IRC a fost, în acelasi an, de 75 de mii. În Statele Unite, incidenta IRCT creste cu aproximativ 9% pe an [66]. Date statistice similare se regasesc la majoritatea tarilor industrializate. Cauzele care determina aceste cresteri ale incidentei IRCT nu sunt înca, bine elucidate. În România, în anul 2008, numarul total de cazuri ICRT era de 2 073, cu cea mai mare incidenta de cazuri la categoria de vârsta 45-64 ani [66]. Circa 65-75 de bolnavi la un milion de locuitori necesita tratament de supleere renala (hemodializa, dializa peritoneala, transplant renal etc.). Anual peste 4 000 de pacienti (148/milion populatie) sunt tratati prin una din metodele de epurare extrarenala [50]. Supravietuirea pacientilor cu afectiuni IRCT poate fi prelungita prin modalitati terapeutice ca dializa iterativa si transplantul renal, dar nici una din aceste forme nu este pe deplin satisfacatoare. În Statele Unite, mortalitatea anuala a subiectilor IRCT tratati prin dializa este în jur de 24%, iar la cei cu transplant renal este destul de ridicata. Desi transplantul renal este modalitatea terapeutica preferata de cei mai multi pacienti cu IRCT, doar 25 % dintre acestia pot realmente beneficia de transplant renal datorita contraindicatiilor terapeutice legate de vârsta, comorbiditate, anomalii anatomice ale cailor urinare, histoincompatibilitate sau din lipsa unui donator corespunzator si disponibil [66,67]. Din punct de vedere economic IRC presupune costuri enorme - cheltuieli referitoare la diagnosticul, tratamentul, dispensarizarea pacientilor IRC, sau pentru profilaxie, cercetare. 47

În Statele Unite ale Americii suma afectata numai terapiei pacientilor IRCT a fost de 8,6 miliarde dolari în anul 1991 [22]. 2. OBIECTIVELE STUDIULUI Obiectivele cercetarii a fost identificarea factorilor de risc individuali si a celor prezenti în mediul extern implicati în IRC într-o colectivitate din mediul rural. Studiul a presupus explorarea din punct de vedere clinic, epidemiologic, paraclinic a unui lot martor si a unui lot de studiu, cu particularitatile specifice în functie de vârsta, sex si antecedente heredo-colaterale si personale. Pentru identificarea factorilor de risc individuali am selectat un lot martor si un lot de studiu în functie de o serie de particularitatile referitoare la etiologia IRC: Referitor la vârsta bolnavilor cu IRC, afectiunea se manifesta la toate vârstele, fiind în legatura cu afectiunea renala initiala renala - nefropatii glomerulare, tubulare si interstitiale, vasculare - sau generale extrarenale. DZ si HTA pot avea evolutie catre IRC la orice vârsta [68]. În ceea ce priveste sexul conform datelor furnizate de EDTA (European Dyalisis and Transplant Association) rezulta ca la adulti nefropatiile glomerulare si vasculare sunt mai frecvente la sexul masculin, iar nefropatiile interstitiale si cele ereditare sunt mai frecvente la sexul feminin. La copii frecventa IRC este asemanatoare la ambele sexe, cauzele frecvente care determina IRC sunt glomerulonefrita cronica, hipoplaziile renale, nefropatiile ereditare si malformatiile tractului urinar [68,69]. Antecedentele heredo-colaterale si personale. IRC este mai frecventa la subiectii cu antecedente heredo-colaterale de nefropatie diabetica, HTA, de afectare renala ereditara (malformatii ale rinichiului si cailor urinare, rinichi polichistic, sindrom nefrotic familial, boala Fabry, siclemie, oxaloze, 48

cistinoze, glicogenoze [68]. Dintre afectiunile dobândite cu risc crescut de IRC amintim: DZ, HTA, insuficenta renala acuta cronicizata, afectiuni însotite de distrugeri ale parenchimului renal (tuberculoza, sifilis, pionefroza, hidronefroza, litiaza renala bilaterala) intoxicatii cronice [70]. Evaluarea prevalentei factorilor de risc favorizanti pentru IRC - etilismul cronic, tabagismul, starea de nutritie, preferintele alimentare, expunerea la toxice, medicatie [69,71]. Analiza loturilor din punct de vedere demografic. Standardul de viata, nivelul de educatie, profesie, provenienta etnica, geografica, apartenenta religioasa sunt alte criterii care au fost luate în cosideratie ca influente asupra starii de sanatate a subiectilor investigati. Aprecierea profilului metabolic general prin dozarea unor constante biologice în sânge si urina. Realizarea unor corelatii între o serie de parametrii biologici implicati în mentinerea homeostaziei generale si starea functionala renala. Sublinierea unor mecanisme etiopatogenice cu implicare în instalarea IRC [69,71]. Factorii de mediu se manifesta în conditiile sociale în care traieste individul si influenteaza starea de sanatate datorita particularitatile de adaptare si de raspuns adaptativ ale fiecarui individ fata de mediu. Studiul factorilor de mediu care influenteaza starea de sanatate într-o colectivitate permite: Identificarea si/sau restrângerea influentelor nocive prezente în mediul extern asupra individului. Identificarea si folosirea acelor factori de mediu care au o influenta pozitiva asupra organismului uman [71]. 3. METODOLOGIA STUDIULUI Studiul a analizat din punct de vedere clinic si paraclinic (laborator) 300 pacienti cu antecedente heredo-colaterale si 49

personale sugestive pentru IRC (DZ, HTA, afectiuni cronice renale, hepatice, intoxicatii cronice) aflati în evidenta medicului de familie, în perioada 2005-2009. Lotul martor a inclus 100 de indivizi aparent sanatosi (femei -50, barbati -50), de asemenea prezenti în evidenta medicului de familie. Analiza factorilor de mediu s-a facut prin metode fizice, chimice si biologice. Pentru fiecare subiect inclus în studiu au fost analizati o serie de parametri clinici si paraclinici, care au fost înregistrati în chestionare individuale. Parametri analizati au cuprins: 1. Date de identificare si date demografice. 2. Date somatometrice. 3. Date anamnestice. 4. Starea clinica prezenta. 5. Examen paraclinic (de laborator). Criterii de excludere Din studiu au fost exclusi pacienti cu boli acute sau cu afectiuni cronice în faze de acutizare, pacienti monitorizati de alte servicii medicale de specialitate. Dezacordul pacientului de a participa, de asemenea constitue un criteriu de excudere din studiu. 4. ANALIZA STATISTICA În cadrul acestei cercetari s-a folosit pentru prelucrarea statistica a datelor programul STATISTICA, dedicat cercetarii medicale. În cadrul studiului s-au aplicat teste specifice diverselor tipuri de date analizate dintre care putem aminti teste de compararea valorilor medii a unui parametru corespunzator mai multor loturi de date dintre care testul ANOVA, Scheffé, Spjotvol/Stoline, teste specifice de corelatie pentru variabile cantitative cât si pentru variabile calitative dintre care putem 50

mentiona Pearson, CHI - patrat (χ 2 ), Mantel-Haenszel, Fisher, Spearman, Kendall tau, Gamma. Baza de date a fost creata folosind softul Microsoft Office EXCEL 2007 iar prelucrarea datelor medicale obtinute am realizat-o folosind programul SPSS 16. 5. CARACTERIZAREA DEMOGRAFICA, ANAMNES- TICA A LOTURILOR DE STUDIU 5. 1 MATERIAL SI METODA Lotul de studiu a cuprins 400 de persoane aflate în evidenta medicului de familie - 100 de subiecti aparent sanatosi si 300 de subiecti cu antecedente heredo-colaterale si personale sugestive pentru IRC, la care s-au analizat caracteristicile demografice si anamnestice. A. Date de identificare si demografice Sunt referitoare la: vârsta, sex, studii, stare civila si domiciliu. B. Antecedente generale Antecedentele heredo-colaterale. sau aprecierea fondului genetic al pacientului este important de cunoscut deoarece riscul de instalare a IRC si evolutia spre faza terminala a insuficentei renale este mai mare la pacientii cu prezenta în familie a unei afectiuni etiologice pentru IRC (DZ, HTA, afectiuni cronice cardiace, renale, hepatice). Antecedentelor personale: Prezenta afectiunilor cu risc crescut de IRC: DZ, HTA, insuficenta renala acuta cronicizata, afectiuni însotite de distrugeri ale parenchimului renal (tuberculoza, sifilis, pionefroza, hidrone-froza, litiaza renala bilaterala), intoxicatii cronice etc. Medicatie hepato-nefrotoxica (date referitoare la durata tratamentului si doza zilnica administrata). Dieta alimentara. 51

Ocupatia si tipul de munca efectuat (au fost consemnate activitatile însotite de suprasolicitare fizica si/sau psihica, expunerea la noxe profesionale sau de mediu). Fumatul si consumul de alcool. Habitat, standard de viata [69,71]. C. Date somatometrice: înaltime (m), greutate (kg), circumferinta abdominala (cm), indice de masa corporala (IMC) (Kg/m²). 5. 2 REZULTATE 5.2.1 Structura colectivitatii din care au fost selectate esantioanele de studiu în functie de sex si vârsta este: Total: 22 708 locuitori. Barbati : 11 417 (50,27%): 0-24 ani, 17,98%, 25-49 ani, 16,98 %, 50-74 ani, 12,3 % si peste 75 ani 2,99 %. Femei 11 291 (49,73 %): 0-24 ani, 16,60%, 25-49 ani, 13,27 %, 50-74 ani, 15,44 % si, peste 75 ani 4,39 %. Conditiile de viata si munca sunt cele caracteristica mediului rural. Apartenenta religioasa este majoritar crestin ortodoxa si catolica (în comuna Raducaneni aproximativ 40% din locuitori sunt catolici). 5.2.2 Lotul investigat 5.2.2.1 Vârsta medie a subiectilor inclusi în studiu (fig.18) Barbati (B): Lot studiu (S) - 55,29 ± 9,51 ani (limitele de vârsta - 28 si 79 de ani). Lot martor (M) - 55,72 ± 9,27 ani (limitele de vârsta - 29 si 79 de ani). Femei (F): Lot studiu (S) -57,82 ± 11,27 ani (limitele de vârsta - 30 si 78 de ani). Lot martor (M) -60,69 ± 6,32 ani (limitele de vârsta -37 si 81 de ani). Nu se constata diferente semnificative din punct de vedere al vârstei medii între loturile selectate (B-B = 0,43, p = 0,594, F - F=2,87, p=0,395) si al sexului (B-? 2 = 0.08471, p=0,793, 95% CI, F -? 2 = 0,0927, p=0,7183, 93% CI). 52

5.2.2.2 Standard de viata (fig. 19). Lotul de studiu. Standard de viata bun: barbati-8%, femei-6%; standard de viata mediu: barbati-16%, femei-4%; sandard de viata scazut: barbati-30%, femei-36%. Lotul martor: Standard de viata bun: barbati-6%, femei -3%; standard de viata mediu: barbati-20%, femei-15%; standard de viata scazut: barbati -31%, femei -25 %. Diferente semnificative sunt constatate în cazul femeilor cu standard de viata bun (S -6%, M -3%, p <0,005), mediu (S - 4%, M -15%, p <0,001) si scazut (S -36%, M -25%, p <0,05), iar în cazul barbatilor cu standard de viata bun (S -8%, M -6%, p <0,05) si mediu (S -16%, M - 20%, p <0,01). Fig. 18. Repartitia în functie de vârsta medie a loturilor de studiu. Fig. 19. Caracterizarea loturilor de studiu dupa standardul de viata. 5.2.2.3 Stare civila (fig. 20): Lotul de studiu: casatoriti: barbati-83,33%, femei- 76,33%; necasatoriti: barbati-16,66%, femei-23,66%. Lotul martor: casatoriti: barbati-78,66%, femei - 81,66%; necasatoriti: barbati-21,33%, femei-18,33%. Se constata diferente semnificative asemanatoare pentru persoanele casatorite (B-B: 83,33% - 78,66%, si F-F: 76,33% - 81,66%, p < 0,01), si necasatorite (B-B: 16,66% - 21,33%, si F- F: 23,66% - 18,33%, p < 0,01). 53

Fig. 20. Starea civila a persoanelor investigate. 5.2.2.4 Nivel educatie (fig. 21): Lotul de studiu: fara studii: barbati-4%, femei-3,33%; studii primare: barbati-12,33%, femei-15%; studii medii: barbati-19,33%, femei-21,66%; studii superioare: barbati-11,33%, femei-13%. Lotul martor: Fara studii: barbati-2%, femei-1,33%; studii primare: barbati-6,66%, femei-18%; studii medii: barbati-25%, femei-26%; studii superioare: barbati-15%, femei- 19%. Sunt prezente diferente semnificative în cazul subiectilor fara studii (B-B: 4%-2%, si F-F: 3,33% - 1,33%, p < 0,01), cu studii primare (B-B: 12,33%-6,66%, si F-F: 15%-18%, p<0,01) cu studii medii (B-B: 19,33%-25%, si F-F: 21,66%-18%, p< 0,1) si cu studii superioare (B-B: 11,33%-15%, si F-F: 13%- 19%, p < 0,05). 5.2.2.5 Încadrare/tip munca (fig. 22): Lotul de studiu: Salariat: barbati-11,33%, femei-14%; sezonier agricultura: barbati-26%, femei-5%; fara ocupatie: barbati -5,33%, femei -23%; pensionar: barbati-5%, femei-10,33%; suprasolicitare: barbati-16%, femei-3%; Expunere noxe: barbati-16,33%, femei-3,66%. 54

Fig. 21. Nivelul de educatie a subiectilor investigati. Lotul martor: Salariat: barbati-14,33%, femei-16%; sezonier, agricultura: barbati-21%, femei-4,33%; fara ocupatie: barbati-8,66%, femei-14,66%; pensionar: barbati-8,66%, femei -12,33%; suprasolicitare: barbati-18%, femei-4%; Expunere noxe: barbati-17%, femei-3%. Diferente semnificative sunt prezente pentru sezonierii în agricultura (B-B: 26%-21%, p < 0,1) persoanelor fara ocupatie (B-B: 5,33%-8,66%, p< 0,05 si F - F: 23%-14,66%, p < 0,005) si pensionarilor (B-B: 5% - 8,66%, p < 0,01). Fig. 22. Nivelul de educatie a subiectilor investigati. 55

5.2.2.6 Alimentatie (fig. 23): Lotul de studiu: Putin diversificata: barbati-68,5%, femei-62,5%; diversificata: barbati-31,5%, femei-37,5%. Lotul martor: Putin diversificata: barbati-65,5%, femei- 57,5%; diversificata: barbati-44,5%, femei-52,5%. În cazul alimentatiei s-au constatat diferente semnificative pentru persoanele cu alimentatie diversificata (F - F: 37,5%- 52,5%, p < 0,001 si B-B: 31,5%-44,5%, p< 0,01) si în cazul femeilor cu alimentatie putin diversificata (F-F: 62,5%-57,5%, p < 0,1). Fig. 23. Alimentatie. 5.2.2.7 Fumat (fig. 24): Lotul de studiu: Fumatori: barbati-39,5%, femei-23,5%; nefumatori: barbati-60,5%, femei-76,5%. Lotul martor: Fumatori: barbati-42,5%, femei-30,5%; nefumatori: barbati-57,5%, femei-79,5%. Diferente semnificative s-au constatat la personele de sex feminin fumatoare (F - F: 23,5% - 30,5%, p < 0,05). 56

5.2.2.8 Consum de alcool (fig. 25): Lotul de studiu: Ocazional: barbati-63,5%, femei- 69,5%; frecvent: barbati-36,5%, femei-30,5%. Lotul martor: Ocazional: barbati-68,5%, femei-67,5%; frecvent: barbati-31,5%, femei-32,5%. Diferente semnificative s-au constatat la persoanele de sex masculin atât pentru consumul ocazional de bauturi alcoolice (B - B: 63,5% - 68,5%, p < 0,1) cât si pentru consumul frecvent de bauturi alcoolice (B - B: 36,5% - 631,5%, p < 0,1). Fig. 24. Fumat. Fig. 25. Consum de alcool. 57

5.2.2.9 Receptivitate la agenti infectiosi (fig. 26): Lotul de studiu: Crescuta: barbati-29,5%, femei-24,5%; obisnuita: barbati-70,5%, femei-75,5%. Lotul martor: Crescuta: barbati-21,5%, femei-9,5%; obisnuita: barbati-78,5%, femei-80,5%. Diferente semnificative s-au constatat atât la persoanele cu receptivitate crescuta la agenti infectiosi (B-B: 29,5%-21,5%, p <0,01, F - F: 24,5%-9,5%, p < 0,001) cât si pentru subiectii cu receptivitate obisnuita la agentii infectiosi (B-B: 70,5%-78,5%, p < 0,01, F-F: 75,5%-80,5%, p < 0,05). Fig. 26. Receptivitate la agenti infectiosi. 5.2.2.10 Medicatie hepato-nefrotoxica. Diferente semnificative s-au constatat pentru terapia unor afectiuni acute (B-B:25,33%-10,5%, p<0,001 si F-F:19,21%- 14,5%, p<0,005). 5.2.2.11 Antecedente personale patologice (fig. 27). Sunt constatate diferente semnificative în cazul HTA (B-B: 18,66%-4,33%, p < 0,001 si F-F: 14,91%-3,66%, p < 0,001), DZ (B-B: 16,39%-3,66%, p<0,001 si F-F: 11,293%-3,33%, p<0,001) si ICC (B-B: 10,39%-2,33%, p<0,001 si F-F: 6,93%- 1,66%, p<0,005). 58

5.2.2.12 Atecedente heredo-colaterale (fig. 28). Diferente semnificative s-au constatat pentru HTA (B-B: 6,22%-2,12%, p < 0,005, F-F: 4,73%-2,72%, p < 0,01), insuficenta cardiaca (B-B:4,65%-1,62%, p<0,01), pielonefrita cronica (B-B: 3,23%-1,54%, p < 0,05), TBC (B-B:4,12%-2,41%, p <0,05, F-F: 4,36%-2,10%, p <0,01) si pentru hepatita cronica (B-B:2,65%-1,20%, p <0,05, F-F: 2,15%-0,90%, p <0,01). Fig. 27. Antecedente personale patologice Fig. 28. Antecedente heredo-colaterale. 59

5.2.3. Date morfometrice Datele morfometrice ale loturilor examinate - masa corporala, talia, circumferinta abdomenului masurata la nivelul ombilicului, circumferinta coapsei masurata la nivelul treimii medii, indicele masei corporale. 5.2.3.1 Masa corporala Diferente statistice semnificative sunt prezente pentru valorile masei corporale a subiectilor cu DZ (B-S, 95,41±1,6 kg comparativ cu B-M, 88.12±1,32 kg si F-S, 81,38±3,12 kg comparativ cu F-M, 2,21±3,54 kg) p < 0,01. 5.2.3.2 Talia În cazul taliei s-au consemnat diferente statistice mici în cazul barbatilor cu afectiuni cronice cardiace si renale (CR): B-S, 173 ± 3,85 cm comparativ cu B-M, 176,39 ± 5,85 cm. 5.2.3.3. Circumferinta abdominala Diferente statistice semnificative sunt prezente pentru valorile circumferintei abdominale a subiectilor cu DZ (B-S, 115,6 ± 4,73 cm comparativ cu B-M, 97,81±3,43 cm si F-S, 112,2± 7,23 cm comparativ cu F-M, 81,25±2,69 cm) si pentru subiectii cu afectiuni cardiace si renale cronice (B-S, 110,5±2,61 cm comparativ cu B-M, 97,81±3,43 cm) p < 0,001. 5.2.3.4. Indicele de masa corporala Indicele de masa corporala (IMC) prezinta diferente semnificative pentru barbatii cu DZ (B-S, 31,59±1,10 comparativ cu B-M, 28,51±1,50), cu afectiuni cronice cardiace si renale (B-S, 30,54±0,68 comparativ cu B-M, 28,51±1,50) si pentru femeile cu DZ (F-S, 29,91 ±0,05 comparativ cu F-M, 26,25±0,44). p< 0,01, (fig. 29). 60

Fig. 29. IMC la loturile studiate Indicele de masa corporala indica prezenta obezitatii de gradul II la 8,66% barbati cu DZ, 7,66% barbati cu HTA, 6,33 % barbati cu ICC, 3,66%, barbati cu litiaza renala (LR) si 2% barbati cu pielonefrita cronica (PNC). Obezitatea de gradul I este prezenta la 11,66% barbati cu DZ, 10,33% barbati cu HTA, 9,33 % barbati cu ICC, 5% barbati cu LR, 3,11% barbati cu PNC si 13% femei cu DZ (fig. 30). Fig. 30. IMC în afectiunile cronice prezente în lotul de studiu. 61

Fig. 31. Prezenta obezitatii în lotul de studiu. Prezenta obezitatii abdominale s-a estimat dupa criteriile IDF-2005 (International Diabetes Federation) [72,73], conform carora obezitatea abdominala se constata începând cu valorile circumferintei abdominale =94 cm la barbati si = 80 cm la femei. Rezultatele arata ca 19,33% barbati cu DZ, 17,99% barbati cu HTA, 15,66 % barbati cu ICC, 8,66% barbati cu LR, 5,11% barbati cu PNC si 13% femei cu DZ au obezitate abdominala (fig. 31). 5.3 CONCLUZII Insuficenta renala cronica indiferent de stadiul evolutiv reprezinta o problema majora de sanatate publica la nivel mondial. Pacientii cu insuficenta renala cronica necesita asistenta medicala compelxa si îndelungata. Din punct de vedere economic insuficenta renala cronica presupune costuri substantiale - cheltuieli referitoare la diagnostic, tratament, dispensarizare, sau pentru profilaxie si cercetare. Etiopatogenia insuficentei renale cronice presupune o serie de factori determinanti si o serie de cauze sau conditii favo- 62

rizante ce determina evolutia, de obicei rapida, spre insuficenta renala cronica în stadiu terminal. Factorii determinanti sunt, aproape în totalitate, de natura endogena: tulburari metabolice, endocrine, circulatorii, leziuni tisulare consecutive agentilor infectiosi, toxici, mutageni sau cancerigeni. Factorii favorizanti sau agravanti sunt în general cei în legatura cu comporamentul individual. Factorii etiologici cauzali pentru insuficenta renala cronica sunt reprezentati de cele mai diverse nefropatii, care evolueaza mai rapid sau mai lent catre distrugerea nefronilor functionali activi cu instalarea insuficentei renale cronice în stadiu terminal. Trebuie subliniat faptul ca un numar important de cazuri de insuficenta renala cronica sunt încadrate la categoria nefropatii neclasabile sau cauze multiple, necunoscute. Antecedentele heredo-colaterale sau aprecierea fondului genetic al pacientului este important de cunoscut deoarece riscul de instalare a insuficenta renale cronice si evolutia ei spre faza terminala este mai mare la pacientii cu prezenta în familie a unei afectiuni etiologice pentru insuficenta renala cronica (diabet zaharat, hipertensiune arteriala, afectiuni cronice cardiace, renale, hepatice). În afara de tipul lezional intial, distributia cauzelor care determina insuficenta renala cronica difera în functie de sex (frecventa mai mare la sexul masculin), vârsta (la copii frecvent cauzele sunt: glomerulonefrita cronica, hipoplazie renala, nefropatii ereditare si malformatii ale tractului urinar, la categoria de vârsta 30-35 ani - nefropatiile glomerulare, la categoria de vârsta 40-45 ani - nefropatiile interstitiale, iar peste 50 ani - nefropatia analgetica, amiloidoza), etnie, rasa. Fumatul, etilismul cronic, alimentatia necorespunzatoare sedentarismul sau suprasolicitarea fizica, standardul de viata deficitar, nivelul de educatie sunt factori favorizanti si evolutiv agravanti de ordin general, prezenti în cazul multor stari 63

patologice, nu numai în cele consemnate la antecedentele personale a persoanelor investigate. Actiunea lor favorizanta pentru multe afectiuni sau agravanta pentru cele cronice depinde si de fondul genetic al fiecarui individ. Acesti factori personali sunt prezenti la subiectii investigati atât la cei din lotul de studiu cât si la cei din lotul martor, cu diferentele statistice mentionate. Fumatul îndelungat, de la vârsta adolescentei, si cosumul frecvent de alcool a fost consemnat la subiectii lotului de studiu si reprezinta un factor agravant evolutiv important. Alimentatia necorespunzatoare - denutritia sau excesul alimentar si nivelul activitatii fizice - sedentarismul sau suprasolicitarea fizica îndelungata, sunt alti doi factori evolutivi negativi si favorizanti pentru diverse complicatii, în special infectioase, ale bolii de fond. Alimentatia adecvata, calitativ si cantitativ, este o conditie determinanta pentru mentinerea starii de sanatate sau pentru dezvoltarea psiho-somatica normala a individului. În cazul organismelor tinere (copii, adolescenti) regimul alimentar sau aportul în nutrimente al organismului conditioneaza si influenteaza momentul aparitiei unor caractere somatice determinate genetic (dezvoltarea sistemului osos, a dentitiei, caracterelor sexuale secundare) precum si nivelul de maturare a tesuturilor si organelor existente (imunogeneza, hormonogenza etc). Indiferent de vârsta organismului, alimen-tatia deficitara determina scaderea rezistentei generale si a capacitatii reactive a organismului fata de factorii agresivi si de ordin psiho-social din mediu extern. Sedentarismul, aportul alimentar hipercaloric determina supraponderabilitate, care este un factor de risc frecvent consemnat în afectiunile cronice (metabolice cardio-vasculare, hepatice etc.). 64

Suprasolicitarea fizica nesustinuta de un aport nutritional corespunzator, suprasolicitarea psihica daca persista un timp suficent determina tulburari metabolice generale si afectare cronica functionala si organica. Factorii cauzali implicati, pe lânga cei deficitari cantitativ si calitativ alimentari, includ si deficientele de ordin educativ, sanitar si cultural (obiceiuri familiale, apartenenta religioasa, traditii alimentare vatamatoare etc.). Nivelul de educatie, contextul psiho-social de viata - disconfortul familial sau/si social, suprasolicitarea psihica - orientarea religioasa sau de alta natura determina un comportament propriu individual ce poate favoriza negativ capacitatea adaptativa si de raspuns la factorii etiologici. 65

6. INVESTIGATII PARACLINICE DE LABORATOR 6.1 MATERIAL SI METODA Investigatiile de laborator au vizat aprecierea profilului metabolic general prin analize în sânge si urina la subiectii investigati. Reactivi de analiza si aparatura folosita, automate de analiza - pentru hematologie, biochimie, ioni, microscop, conform standardelor în vigoare. 6.2 REZULTATE CREATININA Analiza evidentiaza indicatorii statistici ai valorilor creatininei (p-plasmatic, u-urinar) în functie se lotul de studiu. S-a realizat analiza comparativa a valorilor creatininei având în vedere o serie de factori ce pot influenta semnificativ valorile (sex, vârsta diabet zaharat-dz, hipertensiune arteriala-hta, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale ). Valorile creatininei vs. sexul pacientilor Tabelul 1 Testul pentru compararea valorilor medii ale creatininei (p) vs. lot, sexul pacientilor Masculin Feminin Creatinina (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 138.8066 0.000 121.3483 0.000 Tabelul 2. Testul pentru compararea valorilor medii ale creatinina (p) vs. lot, sexul pacientilor Creatinina (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 86.94455 0.000000 66

Analiza valorilor creatininei (p) în functie de lotul de studiu si sexul pacientilor a evidentiat valori semnificativ mai mari în lotul de studiu atât pentru pacientii de sex feminin (F=138.806, p<0.01, 95%CI) cât si pentru cei de sex masculin (F=121.34, p<0.01, 95%CI. Aprecierile au fost facute pentru un interval de confidenta de 95%. Valorile creatininei (plasma) vs. Vârsta Tabelul 3. Analiza Post-Hoc (analiza în pereche) a valorilor medii ale creatininei (p) Martor Studiu Creatinina (p) vs. clasa de vârsta Lot studiu 67 Nivel de semnificatie p (95%CI) <44 ani vs. 45-64ani 0.000133 <44 ani vs. > 64ani 0.000635 45-64ani vs. >64 ani 0.920054 Tabelul 4. Testul pentru compararea valorilor medii ale creatinina (p) vs. lot, vârsta pacientilor Creatinina (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 0.9876 0.3801 9.8614 0.0003 Rezultatele analizei valorilor creatininei (p) în functie de lotul de studiu si grupa de vârsta evidentiaza valori comparative în lotul martor fara diferente semnificative între grupele de vârsta însa în lotul de studiu valorile sunt semnificativ mai mari (F=77,89, p<0,01) iar acestea difera semnificativ în functie de grupa de vârsta. Analiza corelationala a vârstei pacientilor din lotul de studiu cu valorile creatininei (plasma) a demonstrat prezenta unei corelatii semnificative (r=0,56, p=0,001, 95%CI), aspect ce demonstreaza o crestere a valorilor creatininei odata cu cresterea vârstei pacientilor. În lotul martor corelatia este nesemnificativa.

Valorile creatininei (p) în hipertensiunea arteriala Tabelul 5. Testul pentru compararea valorilor medii ale creatinine (p) în functie de lot si prezenta HTA F (95% interval de confidenta) Testul ANOVA 135.4642 0.000000 Tabelul 6. Testul pentru compararea valorilor medii ale creatinina (p) vs. lot, prezenta HTA Creatinina (p) F (95% interval de confidenta) p Martor - - Testul ANOVA Studiu 1.203 0.2782 Rezultatele analizei valorilor creatininei (p) în functie de lot si prezenta HTA evidentiaza valori comparative în lotul de studiu fara diferente semnificative între cele doua grupe (cu HTA vs. fara HTA) (F=1,203, p=0,27, 95%CI), însa acestea difera semnificativ fata de lotul martor. La nivelul lotului de studiu rezultatele analizei post-hoc (analiza în pereche) evidentiaza diferentei semnificative între valorile creatininei (p) comparativ cu cele din lotul martor, atât pentru pacientii cu HTA (p=0,00011, 95%CI) cât si pentru cei fara HTA (p=0.00015, 95%CI). Valorile creatininei (p) vs. diabet zaharat Tabelul 7. Testul pentru compararea valorilor medii ale creatininei (p) în functie de lot si prezenta diabetului zaharat DZ F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 131.3197 0.000000 Tabelul 8. Testul pentru compararea valorilor medii ale creatinin (p) vs. lot, prezenta diabetului zaharat Creatinina (p) F (95% interval de confidenta) p Martor Testul ANOVA - - Studiu Cu DZ vs. fara DZ 0.019 0.88 68 p

Rezultatele analizei valorilor creatininei (p) în functie de lotul de studiu si prezenta diabetului zaharat evidentiaza valori ce nu difera semnificativ în lotul de studiu între cele doua grupe (cu DZ vs. fara DZ) (F=0,019, p=0,88, 95%CI) însa acestea difera semnificativ fata de lotul martor (F=238,6, p<0,05, 95%CI). Valorile creatininei (p) vs. afectiuni cronice renale Tabelul 9. Testul pentru compararea valorilor medii ale creatinine în functie de lot si prezenta afectiunilor cronice renale F (95% interval de confidenta) Testul ANOVA 158.6171 0.00 Tabelul 10. Testul pentru compararea valorilor medii ale creatinina (p) vs. lot, prezenta afectiunilor cronice renale Martor Creatinina (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA p - - Studiu 7.883 0.0072 Rezultatele analizei valorilor creatininei (p) în functie de lot si prezenta afectiunilor cronice renale evidentiaza valori diferite în lotul de studiu cu diferente semnificative între cele doua grupe (cu afectiuni cronice renale vs. fara afectiuni cronice renale) - F=1,203, p=0,27, 95%CI, iar acestea difera semnificativ fata de lotul martor. La nivelul lotului de studiu rezultatele analizei post-hoc (analiza în pereche) evidentiaza diferentei semnificative între valorile creatininei (p) comparativ cu cele din lotul martor, atât pentru pacientii cu afectiuni cronice renale (p=0,000053, 95%CI) cât si pentru cei fara afectiuni cronice renale (p=0,00011, 95%CI). 69

UREEA Tabelul 11. Testul pentru compararea valorilor medii ale ureei(p) vs. lot, sexul pacientilor masculin Uree (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu 148.5367 0.000 feminin 140.2664 0.000 In cele doua loturi analizate valorile ureei (p) corespunzatoare pacientilor de sex masculin nu difera semnificativ comparativ cu valorile pacientilor de sex feminin. Analiza valorilor ureei (p) în functie de lot si sexul pacientilor a evidentiat valori semnificativ mai mari în lotul de studiu atât pentru pacientii de sex feminin (F=140,26, p<0,01, 95%CI) cât si pentru cei de sex masculin (F=148,53, p<0,01, 95%CI. Aprecierile au fost facute pentru un interval de confidenta de 95%. Valorile ureei (p) vs. vârsta pacientilor Tabelul 12. Testul pentru compararea valorilor medii ale ureei (p) vs. lot, vârsta pacientilor Vârsta Uree (p) F (95% interval de confidenta) p <44 ani 53.7994 0.000 45-64 ani Testul ANOVA 163.2026 0.000 martor vs. studiu >65 ani 114.3522 0.000 În lotul martor valorile ureei (p) nu difera semnificativ între cele trei grupe de vârsta (F=1,5, p=0,2134, 95%CI). Rezultatele testului de comparatie a valorilor ureei (p) aplicate pentru lotul de studiu în functie de cele trei grupe de vârsta indica prezenta unor diferente semnificative între cele trei grupe. Astfel, pacientii din lotul de studiu cu vârste peste 45 ani au valorile ureei (p) semnificativ mai mari comparativ cu valorile ureei (p) corespunzatoare pacientilor cu vârste sub 44 ani (F=5,023, p=0,01, 95%CI). 70

Analiza corelationala a vârstei pacientilor din lotul de studiu cu valorile ureei a demonstrat prezenta unei corelatii semnificative (r=0,56, p=0,001, 95%CI), aspect ce demonstreaza o crestere a valorilor ureei odata cu cresterea vârstei pacientilor. În lotul martor corelatia este nesemnificativa. Valorile ureei (p) în hipertensiunea arteriala Tabelul 13. Testul pentru compararea valorilor medii ale ureei (p) în functie de lot si prezenta HTA Uree F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 148.5996 0.000000 Tabelul 14. Testul pentru compararea valorilor medii ale ureei(p) vs. lot, HTA Cu HTA Fara HTA Uree (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu - - 222.262 0.000 Rezultatele analizei valorilor ureei (p) în functie de lot si prezenta HTA evidentiaza valori comparative în lotul de studiu fara diferente semnificative între cele doua grupe (cu HTA vs. fara HTA) (F=1,49, p=0,22, 95%CI) însa acestea difera semnificativ fata de lotul martor (F=222,26, p<0,05, 95%CI). Valorile ureei vs. diabet zaharat Tabelul 15. Testul pentru compararea valorilor medii ale ureei (p) în functie de lot si prezenta diabetului zaharat DZ F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 148.6113 0.000000 71

Tabelul 16. Testul pentru compararea valorilor medii ale ureei(p) vs. lot, diabet zaharat Cu DZ Fara DZ Uree (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu - - 256.4042 0.000 Rezultatele analizei valorilor ureei (p) în functie de lot si prezenta DZ evidentiaza valori comparative în lotul de studiu cu diferente nesemnificative între cele doua grupe (cu DZ vs. fara DZ) (F=1,504, p=0,22, 95%CI). În cazul pacientilor fara DZ valorile ureei (p) difera semnificativ în lotul de studiu fata de lotul martor (F=256,61, p<0,05). Valorile ureei (p) vs. afectiuni cronice renale Tabelul 17. Testul pentru compararea valorilor medii ale ureei(p) în functie de lot si prezenta afectiunilor cronice renale Cu etiologie renala Fara etiologie renala Etiologie renala F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 145.1034 0.000000 Tabelul 18. Testul pentru compararea valorilor medii ale ureei vs. lot, afectiuni cronice renale Uree (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu - - 275.7257 0.000 Rezultatele analizei valorilor ureei (p) în functie de lot si prezenta afectiunilor cronice renale evidentiaza valori comparative în lotul de studiu cu diferente nesemnificative între cele doua grupe (F=0,1834, p=0,67, 95%CI). 72

În cazul pacientilor fara afectiuni cronice renale valorile ureei (p) difera semnificativ în lotul de studiu fata de lotul martor (F=275,72, p<0,05). GLUCOZA (p) Valorile glucozei (p) vs. sexul pacientilor Tabelul 19. Testul pentru compararea valorilor medii ale glucozei (p) în functie de lot si sexul pacientilor Glucoza (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 50.26646 0.000000 Tabelul 20. Testul pentru compararea valorilor medii ale glucozei (p) vs. lot, sexul pacientilor masculin Glucoza (p) Testul ANOVA martor vs. studiu F (95% interval de confidenta) 76.7894 0.000 feminin 72.5135 0.000 In cele doua loturi analizate valorile glucozei(p) corespunzatoare pacientilor de sex masculin nu difera semnificativ comparativ cu valorile pacientilor de sex feminin. Analiza valorilor glucozei (p) în functie de lot si sexul pacientilor a evidentiat valori semnificativ mai mari în lotul de studiu comparativ cu lotul martor atât pentru pacientii de sex feminin (F=72,51, p<0,01, 95%CI) cât si pentru cei de sex masculin (F=76,78, p<0,01, 95%CI. Aprecierile au fost facute pentru un interval de confidenta de 95%. Tabelul 21. Testul pentru compararea valorilor medii ale glucozei(p) în functie de lot si grupa de vârsta Glucoza (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 31.24895 0.000000 În lotul martor valorile glucozei (p) nu difera semnificativ între cele trei grupe de vârsta (F=0,46, p=0,63, 95%CI). 73 p

Rezultatele testului de comparatie a valorilor glucozei(p) aplicate pentru lotul de studiu în functie de cele trei grupe de vârsta indica prezenta unor diferente semnificative între cele trei grupe. Astfel, pacientii din lotul de studiu cu vârste peste 45 ani au valorile glucozei (p) semnificativ mai mari comparativ cu valorile glucozei (p) corespunzatoare pacientilor cu vârste sub 44 ani (F=3,49, p=0,02, 95%CI). Analiza valorilor glucozei (p) în functie de lotul de studiu si vârsta pacientilor a evidentiat valori semnificativ mai mari în lotul de studiu comparativ cu lotul martor pentru fiecare categorie de vârsta (F>1,96, p<0,01, 95%CI). Aprecierile au fost facute pentru un interval de confidenta de 95%. Tabelul 22. Testul pentru compararea valorilor medii ale glucozei (p) vs. lot, vârsta pacientilor Vârsta Glucoza (p) F (95% interval de confidenta) p <44 ani 21.0439 0.000 45-64 ani >65 ani Testul ANOVA martor vs. studiu 62.9461 86.1361 0.000 0.000 Analiza corelationala a vârstei pacientilor din lotul de studiu cu valorile glucozei serice a demonstrat prezenta unei corelatii semnificative (r=0.56, p=0.001, 95%CI), aspect ce demonstreaza o crestere a valorilor glicemiei odata cu cresterea vârstei pacientilor. În lotul martor corelatia este nesemnificativa. Valorile glucozei (p) în hipertensiunea arteriala Tabelul 23. Testul pentru compararea valorilor medii ale glucozei(p) în functie de lot si prezenta HTA Glucoza (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 73.46817 0.000000 74

Valorile glucozei (p) difera semnificativ în lotul de studiu comparativ cu lotul martor (F=73,4, p<0,05, 95% CI). Tabelul 24. Testul pentru compararea valorilor medii ale glucozei(p) vs. lot, HTA Cu HTA Fara HTA Glucoza (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu - - 99.3652 0.000 Rezultatele analizei valorilor glucozei (p) în functie de lot si prezenta HTA evidentiaza valori comparative în lotul de studiu fara diferente semnificative între cele doua grupe (cu HTA vs. fara HTA) - F=0,10, p=0,74, 95%CI). Valorile glucozei (p) în cazul pacientilor fara HTA difera semnificativ în lotul de studiu fata de lotul martor (F=99.36, p<0.05, 95%CI). Valorile glucozei (p) vs. diabet zaharat Valorile glucozei (p) din lotul martor difera semnificativ fata de cele din lotul de studiu (F=88,12, p<0,05). Tabelul 25. Testul pentru compararea valorilor medii ale glucozei în functie de lot si prezenta diabetului zaharat DZ F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 88.15710 0.000000 Tabelul 26. Testul pentru compararea valorilor medii ale glucozei (p)vs. lot, diabet zaharat Glucoza (p) F (95% interval de confidenta) p Cu DZ Fara DZ Testul ANOVA martor vs. studiu - - 138.7586 0.000 75

Rezultatele analizei valorilor glucozei (p) în functie de lot si prezenta/absenta DZ evidentiaza valori diferite în lotul de studiu cu diferente semnificative între cele doua grupe (cu DZ vs. fara DZ) - F=6,34, p=0,01, 95%CI. În cazul pacientilor fara DZ valorile glucozei (p) difera semnificativ în lotul de studiu fata de lotul martor (F=138,75 p<0,05). Valorile glucozei (p) vs. afectiuni cronice renale Tabelul 27. Testul pentru compararea valorilor medii ale glucozei în functie de lot si prezenta afectiunilor cronice renale Etiologie renala F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 112.4312 0.000000 Valorile glucozei (p) prezinta modificari semnificative în lotul de studiu comparativ cu lotul martor (F=112,4, p<0,05). Tabelul 28. Testul pentru compararea valorilor medii ale glucozei (p)vs. lot, afectiuni cronice renale Cu etiologie renala Fara etiologie renala Glucoza (p) F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu - - 247.9149 0.000 În lotul de studiu sunt prezente diferente semnificative ale valorilor glucozei (p) între cele doua grupe (cu afectiuni cronice renale vs. fara afectiuni cronice renale) (F=16,894, p=0,0002, 95%CI). În cazul prezentei afectiunilor cronice renale valorile sunt semnificativ mai mici, însa ramân mari comparativ cu lotul martor fara afectiun cronice renale. În cazul pacientilor fara afectiuni cronice renale valorile glucozei (p) difera semnificativ în lotul de studiu fata de lotul martor (F=247.91, p<0.05). 76

COLESTEROL Valorile colesterolului vs. sexul pacientilor Tabelul 29. Testul pentru compararea valorilor medii ale colesterolului în functie de lot si sexul pacientilor Colesterol F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 21.83014 0.000000 Valorile colesterolului prezinta valori semnificativ mai mari în lotul de studiu comparativ cu lotul martor (F=21,8, p<0,05). Analiza valorilor colesterolului în functie de lot si sexul pacientilor a evidentiat valori semnificativ mai mari în lotul de studiu pentru pacientii de sex masculin comparativ cu valorile pacientilor de sex feminin (F=3.088, p=0.0302, 95%CI). Aprecierile au fost facute pentru un interval de confidenta de 95%. În lotul martor valorile colesterolului nu prezinta diferente semnificative între cele doua sexe. Tabelul 30. Testul pentru compararea valorilor medii ale colesterolului vs. lot, sexul pacientilor masculin Colesterol F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu 46.0088 0.00000 feminin 20.1722 0.00005 Analiza pe sexe evidentiaza diferente semnificative atât între pacientii de sex masculin comparativ lot martor vs. studiu (F=46,0088, p<0,08) cât si între pacientii de sex feminin (comparativ lot martor vs. lot studiu - F=20,17, p=0,00005). Valorile colesterolului vs. vârsta pacientilor Tabelul 31. Testul pentru compararea valorilor medii ale colesterolului în functie de lot si vârsta pacientilor Colesterol F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 14.27864 0.000000 77

În lotul martor valorile colesterolului nu difera semnificativ între cele trei grupe de vârsta (F=2.81, p=0.07, 95%CI). Rezultatele testului de comparatie a valorilor colesterolului aplicate pentru lotul de studiu în functie de cele trei grupe de vârsta indica prezenta unor diferente semnificative între cele trei grupe. Astfel, pacientii din lotul de studiu cu vârste peste 45 ani au valorile colesterolului semnificativ mai mari comparativ cu valorile colesterolului corespunzatoare pacientilor cu vârste sub 44 ani (F=11,54, p=0,02, 95%CI). Analiza valorilor colesterolului în functie de lotul de studiu si vârsta pacientilor a evidentiat valori semnificativ mai mari în lotul de studiu comparativ cu lotul martor pentru fiecare categorie de vârsta (F>1,96, p<0,01, 95%CI). Aprecierile au fost facute pentru un interval de confidenta de 95%. Tabelul 32. Testul pentru compararea valorilor medii ale colesterolului vs. lot, vârsta pacientilor Vârsta Colesterol F (95% interval de confidenta) p <44 ani 6.7801 0.01500 45-64 ani >65 ani Testul ANOVA martor vs. studiu 78 30.9285 31.5271 0.00000 0.00001 Analiza corelationala a vârstei pacientilor din lotul de studiu cu valorile colesterolului a demonstrat prezenta unei corelatii semnificative (r=0.43, p=0.016, 95%CI), aspect ce demonstreaza o crestere a valorilor colesterolului odata cu cresterea vârstei pacientilor. În lotul martor corelatia este de asemenea semnificativa însa este inversa, valorile colesterolului scad odata cu cresterea vârstei (r=-0,4, p=0,023). Valorile colesterolului în hipertensiunea arteriala Tabelul 33. Testul pentru compararea valorilor medii ale colesterolului în functie de lot si prezenta HTA

Colesterol F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 37.43516 0.000000 Valorile colesterolului difera semnificativ între lotul de studiu si lotul martor având în vedere prezenta sau absenta HTA. Tabelul 34. Testul pentru compararea valorilor medii ale colesterolului vs. lot, HTA Cu HTA Fara HTA Colesterol F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu 79 - - 31.42 0.00000 Valorile colesterolului în lotul de studiu la pacientii cu HTA sunt semnificativ mai mari comparativ cu valorile colesterolului în cazul absentei HTA. Rezultatele analizei valorilor colesterolului în functie de lot si prezenta HTA evidentiaza valori comparative în lotul de studiu fara diferente semnificative între cele doua grupe (cu HTA vs. fara HTA) - F=1,49, p=0,22, 95%CI - însa acestea difera semnificativ fata de lotul martor -F=222,26, p<0,05, 95%CI. Valorile colesterolului vs. diabet zaharat Tabelul 35. Testul pentru compararea valorilor medii ale colesterolului în functie de lot si prezenta diabetului zaharat DZ F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 32.21495 0.000000 În lotul de studiu valorile colesterolului sunt semnificativ mai mici în cazul prezentei DZ comparativ cu valorile înregistrate în cazul absentei DZ, însa acestea ramân foarte mari comparativ cu valorile înregistrate în lotul martor.

Rezultatele analizei valorilor colesterolului în functie de lot si prezenta diabetului zaharat evidentiaza valori diferite în lotul de studiu cu diferente semnificative între cele doua grupe (cu DZ vs. fara DZ) - F=4,53, p=0,03, 95%CI. În cazul pacientilor fara DZ valorile colesterolului difera semnificativ în lotul de studiu fata de lotul martor (F=85.50, p<0.05). Tabelul 36. Testul pentru compararea valorilor medii ale colesterolului vs. lot, diabet zaharat Cu DZ Fara DZ Cu etiologie renala Fara etiologie renala Colesterol F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu - - 85.5084 0.0000 Valorile colesterolului vs. afectiuni cronice renale Tabelul 37. Testul pentru compararea valorilor medii ale colesterolului în functie de lot, afectiuni cronice renale Etiologie renala F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 31.46316 0.000000 Tabelul 38. Testul pentru compararea valorilor medii ale colesterolului vs. lot, afectiuni cronice renale Colesterol Testul ANOVA martor vs. studiu F (95% interval de confidenta) - - 62.4767 0.000 Rezultatele analizei valorilor colesterolului în functie de lot si prezenta afectiunilor cronice renale evidentiaza valori comparative în lotul de studiu cu diferente nesemnificative între cele doua grupe (F=0.057, p=0.8116, 95%CI). p 80

TRIGLICERIDE Valorile trigliceridelor vs. sexul pacientilor Tabelul 39. Testul pentru compararea valorilor medii ale trigliceridelor în functie de lot si sexul pacientilor Trigliceride F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 52.39410 0.000000 În lotul de studiu valorile trigliceridelor corespunzatoare pacientilor de sex masculin difera semnificativ comparativ cu valorile pacientilor de sex feminin - F=4,9, p=0,03, 95%CI. Tabelul 40. Testul pentru compararea valorilor medii ale trigliceridelor vs. lot, sexul pacientilor masculin Trigliceride F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu 81 49.1802 0.000 feminin 111.1277 0.000 Analiza valorilor trigliceridelor în functie de lotul de studiu si sexul pacientilor a evidentiat valori semnificativ mai mari în lotul de studiu atât pentru pacientii de sex feminin (F=111,12, p<0,01, 95%CI) cât si pentru cei de sex masculin (F=49,18, p<0,01, 95%CI. Aprecierile au fost facute pentru un interval de confidenta de 95%. Valorile trigliceridelor vs. vârsta pacientilor Tabelul 41. Testul pentru compararea valorilor medii ale trigliceridelor în functie de lot si vârsta pacientilor Trigliceride F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 31.23591 0.000000 În lotul martor valorile trigliceridelor difera semnificativ între cele trei grupe de vârsta (F=31,23, p=0,000, 95%CI). Rezultatele testului de comparatie a valorilor trigliceridelor aplicat pentru lotul de studiu în functie de cele trei grupe de vârsta indica prezenta unor diferente semnificative între

acestea. Astfel, pacientii din lotul de studiu cu vârste peste 45 ani au valorile trigliceridelor semnificativ mai mari comparativ cu valorile trigliceridelor corespunzatoare pacientilor cu vârste sub 44 ani (F=6,64, p=0,038, 95%CI). Analiza valorilor trigliceridelor în functie de lotul de studiu si vârsta pacientilor a evidentiat valori semnificativ mai mari în lotul de studiu comparativ cu lotul martor pentru fiecare categorie de vârsta (F>1,96, p<0,01, 95%CI). Aprecierile au fost facute pentru un interval de confidenta de 95%. Tabelul 42. Testul pentru compararea valorilor medii ale trigliceridelor vs. lot, vârsta pacientilor Vârsta Trigliceride F (95% interval de confidenta) p <44 ani Testul ANOVA 30.4041 0.000 45-64 ani martor vs. 83.0814 0.000 studiu >65 ani 32.5207 0.000 Analiza corelationala a vârstei pacientilor din lotul de studiu cu valorile trigliceridelor a demonstrat absenta unei corelatii semnificative (r=0,208, p=0,146, 95%CI), aspect ce demonstreaza faptul ca vârsta nu influenteaza semnificativ valorile trigliceridelor. În lotul martor corelatia a fost de asemenea nesemnificativa. Valorile trigliceridelor în hipertensiunea arteriala Tabelul 43. Testul pentru compararea valorilor medii ale trigliceridelor în functie de lot si prezenta HTA Trigliceride F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 82.47961 0.000000 Tabelul 44. Testul pentru compararea valorilor medii ale trigliceridelor vs. lot, HTA Cu HTA Trigliceride F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu 82 - -

Fara HTA 72.0803 0.0000 Rezultatele analizei valorilor trigliceridelor în functie de lot si prezenta HTA evidentiaza valori semnificativ mai mari în lotul de studiu între cele doua grupe (cu HTA vs. fara HTA) - F=82,47, p=0,00, 95%CI, acestea difera semnificativ si fata de lotul martor (F=71,26, p=0,0105, 95%CI). Valorile trigliceridelor vs. diabet zaharat Tabelul 45. Testul pentru compararea valorilor medii ale trigliceridelor în functie de lot si prezenta diabetului zaharat DZ F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA 69.51283 0.000000 Tabelul 46. Testul pentru compararea valorilor medii ale trigliceridelor vs. lot, diabet zaharat Cu DZ Fara DZ Trigliceride F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu - - 112.9789 0.0000 Rezultatele analizei valorilor trigliceridelor în functie de lot si prezenta diabetului zaharat evidentiaza valori comparative în lotul de studiu cu diferente nesemnificative între cele doua grupe (cu DZ vs. fara DZ) - F=0,015, p=0,9150, 95%CI. În cazul pacientilor fara DZ valorile ureei difera semnificativ în lotul de studiu fata de lotul martor (F=112,9, p<0,05). Valorile trigliceridelor vs. afectiuni cronice renale Tabelul 47. Testul pentru compararea valorilor medii ale trigliceridelor în functie de lot, afectiunilor cronice renale Etiologie renala F (95% interval de confidenta) p 83

Cu etiologie renala Fara etiologie renala Testul ANOVA 117.1362 0.000000 Tabelul 48. Testul pentru compararea valorilor medii ale trigliceridelor vs. lot, afectiuni cronice renale Trigliceride F (95% interval de confidenta) p Testul ANOVA martor vs. studiu 84 - - 315.1191 0.000 Rezultatele analizei valorilor trigliceridelor în functie de lot si prezenta afectiunilor cronice renale evidentiaza valori semnificativ mai mari în lotul de studiu cu diferente semnificative între cele doua grupe (cu afectiuni cronice renale vs. fara afectiuni cronice renale) - F=28,655, p=0,00, 95%CI. În cazul pacientilor fara afectiuni cronice renale valorile trigliceridelor sunt semnificativ mai mari în lotul de studiu fata de lotul martor (F=315,119, p<0,05). HDL-COLESTEROL Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 49. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.85962 Multiple R 2 0.73894 F(8.71) 25.12086

p 0.00000 Std.Err. of Estimate 3.20417 Valorile HDL sunt influentate semnificativ de lot, în lotul de studiu (ß=0,818, p=0,0005), valorile fiind semnificativ mai mici comparativ cu lotul martor si de standardul de viata în acest caz valoarea coeficientului partial de corelatie indicând o corelatie directa, semnificativa (ß=0,73, p=0,031). Valoarea coeficientului de determinare R 2 (R 2 =0,7389, p<0,00, 95%CI) apreciaza faptul ca 73,89% dintre pacienti respecta acest profil, aspect foarte important în analiza multivariata. LDL-COLESTEROL Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, DZ, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 50. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.77379 Multiple R 2 0.59875 F(8,91) 16.97423 p 0.00000 Std.Err. of Estimate 12.39352 Valorile LDL sunt influentate semnificativ de lot, în lotul de studiu (ß=0,549, p=0,034), valorile fiind semnificativ mai mari comparativ cu lotul martor, de sexul pacientilor (ß=0,596, p=0,007), valorile LDL fiind semnificativ mai mari la pacientii de sex feminin si de prezenta diabetului zaharat, în acest caz 85

valoarea coeficientului partial de corelatie indicând o corelatie directa, semnificativa (ß=0,44, p=0,04) ce demonstreaza faptul ca valorile LDL sunt semnificativ mai mari la pacientii cu diabet zaharat. Valoarea coeficientului de determinare R 2 (R 2 =0,5987, p<0,00, 95%CI) apreciaza faptul ca 59,87% dintre pacienti respecta acest profil. PROTEINE TOTALE Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 51. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - proteine totale Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.403222 Multiple R 2 0.162588 F(8,91) 2.208516 p 0.033773 Std.Err. of Estimate 0.610646 Valorile proteinelor totale sunt influentate semnificativ de vârsta, (ß=-0,60, p=0,002), valorile proteinelor totale fiind semnificativ mai mici la pacientii cu vârste înaintate si de standardul de viata în acest caz valoarea coeficientului partial de corelatie indicând o corelatie directa semnificativa (ß=0,57, p=0,037), mai precis valori mari ale proteinelor totale pentru pacientii cu standard bun de viata. 86

Valoarea coeficientului de determinare R 2 (R 2 =0,4032, p<0,00, 95%CI) apreciaza faptul ca 40,32% dintre pacienti respecta acest profil. FOSFATAZA ALCALINA Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 52. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - fosfataza alcalina Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.54362 Multiple R 2 0.29552 F(8,91) 4.77161 p 0.00006 Std.Err. of Estimate 6.18883 Valorile fosfatazei alcaline sunt influentate semnificativ de prezenta afectiunilor cronice renale (ß=-0,672, p=0,0107), valorile fiind semnificativ mai mici la pacientii la pacientii fara afectiuni cronice renale renale. Valoarea coeficientului de determinare R 2 (R 2 =0,2955, p<0,00, 95%CI) apreciaza faptul ca 29,55% dintre pacienti respecta acest profil. TRANSAMINAZELE TGP Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni 87

cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 53. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - TGP Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.566294 Multiple R 2 0.320688 F(8,91) 5.369893 p 0.000015 Std.Err. of Estimate 9.948672 Valorile TGP nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. TRANSAMINAZELE TGO Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 54. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - TGO Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.445288 Multiple R 2 0.198282 F(8,91) 2.813275 p 0.007825 Std.Err. of Estimate 5.740524 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei 88

renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile TGO nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. GAMA-GT Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 55. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - TGP Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.77161 Multiple R 2 0.59539 F(8,91) 16.73844 p 0.00000 Std.Err. of Estimate 7.46873 Valorile GGT sunt influentate semnificativ de lot, în lotul de studiu (ß=0,688, p=0,002), valorile fiind semnificativ mai mari comparativ cu lotul martor. Valoarea coeficientului de determinare R 2 (R 2 =0,5953, p<0,00, 95%CI) apreciaza faptul ca 59,53% dintre pacienti respecta acest profil. FIER SERIC Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice 89

renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 56. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - fier Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.76759 Multiple R 2 0.58919 F(8,91) 16.31402 p 0.00000 Std.Err. of Estimate 13.38407 Valorile fierului seric sunt influentate semnificativ de lot, în lotul de studiu (ß=-1,09, p=0,000003), valorile fiind semnificativ mai mici comparativ cu lotul martor si de vârsta pacientilor în acest caz valoarea coeficientului partial de corelatie indicând o corelatie inversa semnificativa (ß=-0,85, p=0,033), valorile fierului scad semnificativ la vârste înaintate. Valoarea coeficientului de determinare R 2 (R 2 =0,5891, p<0,00, 95%CI) apreciaza faptul ca 58,91% dintre pacienti respecta acest profil. ACID URIC (p) Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 57. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - acid uric (p) Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.73611 Multiple R 2 0.54186 90

F(8,91) 13.45342 p 0.00000 Std.Err. of Estimate 1.32745 Valorile acidului uric sunt influentate semnificativ de lot, în lotul de studiu (ß=0,78, p=0,001), valorile fiind semnificativ mai mari comparativ cu lotul martor. Valoarea coeficientului de determinare R 2 (R 2 =0,7361, p<0,00, 95%CI) apreciaza faptul ca 73,61% dintre pacienti respecta acest profil. ACID URIC (u) Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 165. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla acid uric (u) Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.76015 Multiple R 2 0.57783 F(8,91) 15.56909 p 0.00000 Std.Err. of Estimate 0.25585 Valorile acidului uric (u) sunt influentate de prezenta DZ (ß=-0,48, p=0,0001), afectiunilor cronice renale (ß=-0,37, p=0,001), si de lot - studiu/martor (ß=-0,66, p=0,003). Valoarea coeficientului de determinare R 2 (R 2 =0,577, p <0,00, 95% IC) apreciaza faptul ca 57,7% dintre pacienti respecta acest profil. 91

BILIRUBINA TOTALA Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 58. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - BT Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.443049 Multiple R 2 0.196292 F(8,91) 2.778156 p 0.008528 Std.Err. of Estimate 0.614567 Valorile BT sunt influentate semnificativ de prezenta HTA (ß=0,84, p=0,0209), valorile fiind semnificativ mai mari comparativ cu pacientii ce nu prezinta HTA. Valoarea coeficientului de determinare R 2 (R 2 =0,4430, p<0,00, 95%CI) apreciaza faptul ca 44,30% dintre pacienti respecta acest profil. BILIRUBINA DIRECTA Rezultatele indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 166. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Core latia multipla - BD Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.411037 Multiple R 2 0.191346 92

F(8,91) 2.699137 p 0.007698 Std.Err. of Estimate 0.608582 Valorile BD sunt influentate de prezenta HTA (ß=0,83, p=0,0195), valorile fiind semnificativ mai mari comparativ cu pacientii ce nu prezinta HTA. Valoarea coeficientului de determinare R 2 (R 2 =0,4110, p <0,00, 95% IC) apreciaza faptul ca 41,10% dintre pacienti respecta acest profil. HEMOLEUCOGRAMA Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 59. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - hemoleucograma Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.419425 Multiple R 2 0.175917 F(8,91) 2.428229 p 0.019966 Std.Err. of Estimate 0.464154 Valorile hemoleucogramei sunt influentate semnificativ de lot, în lotul de studiu (ß=0,628, p=0,031), valorile fiind semnificativ mai mari (modificate) comparativ cu lotul martor si de prezenta HTA în acest caz valoarea coeficientului partial de corelatie indicând o corelatie inversa, semnificativa (ß=- 0,43, p=0,034). 93

Valoarea coeficientului de determinare R 2 (R 2 =0,419, p<0,00, 95%CI) apreciaza faptul ca 41,9% dintre pacienti respecta acest profil. TESTE DE COAGULARE Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 60. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - coagulare Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.238607 Multiple R 2 0.056933 F(8,91) 0.686712 p 0.702188 Std.Err. of Estimate 0.305402 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile testelor de coagulare nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. FIBRINOGEN Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni 94

cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 61. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - fibrinogen Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.18214 Multiple R 2 0.03318 F(8,91) 0.39032 p 0.92322 Std.Err. of Estimate 47.99497 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile fibrinogenului nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. ASLO Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 62. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - ASLO Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.348386 Multiple R 2 0.121373 F(8,91) 1.571337 p 0.144400 Std.Err. of Estimate 0.436239 95

Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile titrului ASLO nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. PROTEINA C REACTIVA Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 63. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - CRP Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.346204 Multiple R 2 0.119857 F(8,91) 1.549035 p 0.151491 Std.Err. of Estimate 0.351165 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile titrului CRP nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. 96

FACTORUL REUMATOID Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 64. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - FR Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.284794 Multiple R 2 0.081108 F(8,91) 1.004037 p 0.438655 Std.Err. of Estimate 0.358812 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile titrului FR nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. SODIU SERIC Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 65. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla Na (p) Valoare estimata 97

Coeficient al corelatie multiple r 0.333164 Multiple R 2 0.110998 F(8,91) 1.420247 p 0.198711 Std.Err. of Estimate 1.725903 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile Na (p) nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. SODIU URINAR Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 66. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla Na(u) Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.408820 Multiple R 2 0.167134 F(8,91) 2.282653 p 0.028311 Std.Err. of Estimate 0.310884 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile Na (u) nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. 98

POTASIU SERIC Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 67. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla K (p) Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.270769 Multiple R 2 0.073316 F(8,91) 0.899949 p 0.520120 Std.Err. of Estimate 0.494964 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile K (p) nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. POTASIU URINAR Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 68. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla K(u) Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.444663 99

Multiple R 2 0.197725 F(8,91) 2.803438 p 0.008016 Std.Err. of Estimate 0.305121 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile K (u) nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. CALCIU SERIC Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 69. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla Ca (p) Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.294836 Multiple R 2 0.086928 F(8,91) 1.082946 p 0.382215 Std.Err. of Estimate 0.444821 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile Ca (p) nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. 100

CALCIU URINAR Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 70. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla Ca(u) Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.398324 Multiple R 2 0.158662 F(8,91) 2.145136 p 0.039236 Std.Err. of Estimate 0.300854 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile Ca (u) nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. MAGNEZIU SERIC Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 71. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla Mg (p) Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.227349 101

Multiple R 2 0.051688 F(8,91) 0.619994 p 0.759008 Std.Err. of Estimate 0.303480 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile Mg (p) nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. MAGNEZIU URINAR Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 72. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla Mg(u) Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.426716 Multiple R 2 0.182087 F(8,91) 2.532339 p 0.015523 Std.Err. of Estimate 0.241893 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile Mg (u) nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. 102

CLORUL SERIC Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 73. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla Cl (p) Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.261079 Multiple R 2 0.068162 F(8,91) 0.832059 p 0.576702 Std.Err. of Estimate 1.991827 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile Cl (p) nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu. CLORUL URINAR Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, afectiuni cronice renale, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 74. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla Cl(u) Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.488289 103

Multiple R 2 0.238426 F(8,91) 3.561170 p 0.001240 Std.Err. of Estimate 0.326656 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca valorile Cl (u) nu sunt influentate semnificativ de nici un parametru independent luat în studiu SUMAR URINA Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, etiologia renala, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 75. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - sumar urina Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.297315 Multiple R 2 0.088396 F(8,91) 1.103006 p 0.368670 Std.Err. of Estimate 0.497932 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Rezultatul examenului sumar urina este influentat doar de sexul pacientilor (ß=-0,7, p=0,009). 104

SEDIMENT URINAR Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, etiologia renala, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. Tabelul 76. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - sediment urinar Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.257164 Multiple R 2 0.066133 F(8,91) 0.805539 p 0.599334 Std.Err. of Estimate 0.483184 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Rezultatul examenului sediment urinar este influentat de sexul, vârsta si etiologia afectiunilor cronice pacientilor (ß=- 0,7, p=0,009). UROCULTURA Rezultatele analizei multivariate indica factorii predictivi ai profilului pacientului cu insuficienta renala cronica. Analiza profilului s-a realizat în raport cu: sexul pacientilor, vârsta, prezenta HTA, diabetul zaharat, etiologia renala, antecedente heredo-colaterale, standardul de viata si a fost realizata utilizând metode de analiza multivariata. 105

Tabelul 77. Corelatia multipla al profilului pacientului cu risc pentru insuficienta renala cronica vs. factori favorizanti Corelatia multipla - UROCULTURA Valoare estimata Coeficient al corelatie multiple r 0.341518 Multiple R 2 0.116634 F(8,91) 1.501889 p 0.167498 Std.Err. of Estimate 0.378523 Parametrii prezentati anterior evalueaza corelatia semnificativa a factorilor predictivi în aparitia insuficientei renale cronice, aspect ce permite definirea profilului pe baza coeficientilor partiali de corelatie. Astfel, putem spune ca rezultatul pentru urocultura nu este influentat de factorii predictivi luati în studiu. 6.3 DISCUTII Evolutia spre insuficenta renala cronica a afectiunilor cronice cauzale poate fi influentata de numerosi factori care suprasolicita functional rinichii la bolnavi cu un echilibru biologic deja precar: greseli de regim alimentar, aport sodat necorespunzator, deshidratare prelungita, infectii intercurente sau sistemice, agresiuni toxice exogene sau în urma administrarii unor droguri, dezechilibre electrolitice etc. În stadiu initial, compensat, insuficenta renala cronica nu se însoteste de manifestari clinice sau de laborator, deoarece rinichiul reuseste sa asigure homeostazia organismului. Nu exista retentie azotata. Limitarea capacitatii de concentrare a urinii sub 1025 sau o osmolaritate urinara inferioara valorii de 850 mosm/l, precum si diminuarea FG sunt elemente care deceleaza gradul de alterare a functiunilor tubulare si glomerulare. Prezenta unor semne clinice sau biologice în acest 106

stadiu este expresia manifestarii nefropatiei cronice care evolueaza spre insuficenta renala cronica [40]. În stadiu decompensat insuficenta renala cronica se caracterizeaza prin alterari profunde ale functiei renale. Distrugerea unui numar mare de nefroni functionali se manifesta clinic si biologic. La început bolnavii prezinta o simptomatologie minora, nesemnificativa, uneori nedeclarata poliurie, nicturie si retentie azotata care este compensata de nefronii ramasi functionali. Aceasta faza poate dura mai multi ani, iar între substantele azotate formate si cele excretate exista un echilibru. În acest stadiu evolutiv al insuficentei renale, rinichii functioneaza cu mai putin de 50% de nefroni intacti functional care, pentru a face fata depurarii plasmatice, sufera hipertrofie structurala si functionala. La nivelul fiecarui nefron sanatos creste atât fluxul sanguin cât si filtratul glomerular cu aproximativ 30%. Dezechilibrul glomerulotubular nu se produce înca deoarece creste reabsorbtia tubulara [4]. Când functia renala este suprasolicitata (boli infectioase, catabolism crescut, aport crescut de electroliti si proteine suprasolicitare fizica, psihica) apar tulburari încadrate sistematic în sindroamul functional, umoral, urinar si clinic [74]. Sindromul functional se caracterizeaza prin: o Scaderea clearance-ului creatininei si retentia ei plasmatica. o Afectarea functiei de concentrare a urinii - urina nu are o densitate mai mare de 1025, apare poliuria compensatorie. Sindromul umoral se caracterizeaza prin: o Retentie azotata moderata (ureea serica 60-85mg%, creatinina serica sub 2,5 mg%, acid uric usor crescut sau în limite normale), nu se evidentiaza tulburari ale echilibrului hidro-electrolitic si acido-bazic. Sindromul urinar se caracterizeaza prin: 107

o Intensificarea filtrarii azotate. o Scaderea reabsorbtiei tubulare. o Poliurie. o Mentinerea echilibrului acido-bazic. Scaderea numarului de nefroni functionali sub 20-25% determina o perturbare profunda a homeostaziei mediului intern datorita afectarii echilibrului glomerulotubular. Sunt retinute în sânge resturile azotate si cele neazotate cu depunere ulterioara în tesuturi si eliminare pe cale digestiva si prin sudoare. Sindromul functional se caracterizeaza prin: o Scaderea accentuata a clearance-ului creatininei si retentia ei plasmatica. o Afectarea functiei de concentrare si dilutie a urinii urina eliminata este diluata cu o densitate de 1010. o Scaderea capacitatii maxime a substantelor filtrate si apoi reabsorbite activ din cauza epuizarii energetice a celulei tubulare datorita suprasolicitarii. Sindromul umoral se caracterizeaza prin: o Retentie azotata accentuata. o Retentie de substante toxice (exogene, cataboliti, produsi ai proceselor de putrefactie intestinala absorbiti). o Tulburari ale echilibrului hidric (hiperhidratare, deshidratare extracelulara) datorate functiei renale sau de aport sau pierderi extrarenale. o Tulburari ale echilibrului electrolitic si acido-bazic. Sindromul urinar se caracterizeaza prin: o Poliurie isostenurica. o Electrolituria. 6.4 CONCLUZII 108

Insuficenta renala cronica reprezinta afectarea progresiva a functiei renale. În unele afectari renale cronice functia renala se mentine multi ani stabila, asa cum este cazul nefrosclerozei hipertensive atunci când este posibil controlul valorii tensiunii arteriale, în special a celei diastolice, sau în cazul nefropatiilor interstitiale obstructive la care s-a înla-turat obstructia. Rata progresiei insuficentei renale cronice depinde de boala de fond: pacientii cu glomerulonefrita cronica si cei cu boala polichistica renala evolueaza mai rapid spre insuficenta renala cronica în stadiu terminal decât cei cu nefroscleroza hipertensiva sau cei cu nefropatie tubulo-interstitiale cronica. Privita prin prisma etiologiei insuficenta renala cronica poate fi reversibila si ireversibila daca cauzele care o determina sunt identificate la timp si tratate corespunzator. Astfel obstructiile urinare (inflamatorii, litiazice, tumorale), infectiile reno-urinare, tulburarile metabolice, hipertensiunea arteriala, insuficenta cardiaca decompensata, endocardita bacteriana, nefropatia medicamentoasa, determina insuficenta renala cronica, care, pâna la un anumit stadiu este compensata. În peste 50% din cazuri insuficenta renala cronica este o complicatie a diabetului zaharat si a hipertensiunii arteriale. Afectiunile renale cu evolutie frecventa spre insuficenta renala cronica sunt glomerulonefritele, nefropatiile, bolile chistice si tumorale. În stadiu compensat insuficenta renala cronica nu se însoteste de manifestari clinice sau de laborator, deoarece rinichiul reuseste sa asigure homeostazia organismului. Acest stadiu se caracterizeaza prin manifestarile bolii de fond. Nu exista retentie azotata. La efort functional apare o poliurie compensatorie cu limitarea capacitatii de concentrare a urinii sub 1025 sau o osmolaritate urinara inferioara valorii de 850 mosm/l, precum si diminuarea filtrarii glomerulare. Prezenta 109

unor semne clinice sau biologice în acest stadiu este expresia manifestarii nefropatiei cronice care evolueaza spre insuficenta renala cronica Stadiu decompensat al insuficentei renale cronice (numarului de nefroni functionali sub 25-35%) se caracterizeaza printr-o afectare profunda mediului intern datorita alterarii echilibrului glomerulotubular. Manifestarile clinice si biologice sunt determinate de: retentie azotata accentuata, retentie de substante toxice exogene si endogene, tulburari ale echilibrului hidric, electrolitic si acido-bazic. Prezenta si severitatea proteinuriei si/sau a HTA accentueaza diminuarea functiei renale, indiferent de boala de baza. Proteinuria este considerata si un bun indicator de prognostic al insuficentei renale cronice; intensitatea ei se coreleaza cu scaderea functiei renale. Alti factori - vârsta, sex, rasa, fond genetic - pot influenta evolutia nefropatiilor cronice, dar sunt de mai mica importanta. Investigatiile de laborator efectuate: o Retentia azotata (uree, creatinina, acid uric) cu valori serice corespunzatoare stadiului compensat al functiei excretorii renale este prezenta: uree valori de 60-80 mg% la 14% subiecti de sex masculin si 12% subiecti de sex feminin, valori peste 80 mg% la 4,5% subiecti de sex masculin si 2,5% subiecti de sex feminin; creatinina valori de 1,5 2,4 mg% la 4,5% subiecti de sex masculin si 2,5 % subiecti de sex feminin. Acidul uric nu prezinta valori serice semnificative pentru retentia azotata. o Explorarea deficitului functional hepatocelular sau sindromul hepatopriv (glucoza, proteine totale, fractii lipidice): valori serice crescute prezinta 26% subiecti de sex masculin si 16% subiecti de sex feminin. 110

o Explorarea sindromului hepatocitolitic (enzime serice): valori serice crescute prezinta 24% subiecti de sex masculin si 12% subiecti de sex feminin. o Explorarea electrolitilor serici si urinari nu indica modificari ale concentrtiilor umorale normale. o Explorari hematologice: anemie moderata la 26% subiecti de sex masculin si 27% subiecti de sex feminin. o Examenul de laborator al urinii: proteinurie la 20% subiecti de sex masculin si 24% subiecti de sex feminin, glicozurie la 34% subiecti de sex masculin si 22% subiecti de sex feminin, cristalurie la 11,5% subiecti de sex masculin si 8% subiecti de sex feminin, infectie urinara la 2% subiecti de sex masculin si 6% subiecti de sex feminin. o Corelatiile realizate între valorile parametrilor biologici analizati, antecedentele personale si heredo-colaterale indica risc crescut de complicare afectiuni cronice existente cu insuficenta renala cronica la 4,6 subiecti de sex masculin si 2,6% subiecti de sex feminin. 7. INDICATORI SANITARI DE CALITATE AI APEI POTABILE SI AI SOLULUI Am investigat din punct de vedere fizico-chimic calitatea apei potabile din 6 surse subterane de apa din comuna Raducaneni. S-au recoltat si analizat câte 4 probe de apa la interval de 3 luni. Parametrii fizico-chimici de calitate ai apei studiati: 1. Parametri fizici de calitate: ph, temperatura, culoare, gust, miros, turbiditate, conductivitate electrica. 2. Parametri chimici de calitate: compusi anorganici, compusi organici de sinteza, duritatea totala, alcalinitate. 111

7.1 Parametri analizati 7.1.1 Parametri fizici determinati se înscriu în limitele admisibile: ph = 7,1-7,8, temperatura 12-20 C, turbiditate (4-5 unitati), conductivitatea electrica (900-1500 S/cm). Sursele de apa subterana corespund normelor sanitare. 7.1.2 Parametri chimici. Apa subterana analizata este intens bicarbonatata. Valoarea medie pentru concentratia HCO 3- în cele 6 surse subterane este de 768,61±38,05 mg/l (fig. 32). Fig. 32. Concentratia bicarbonatilor. Apa potabila provenita din surse subterane este intens mineralizata. Valorile medii ale concentratiei: Ca 2+ - 123,89±9,56 mg/l, Mg 2+ - 62,87±11,67 (fig. 2), Cl - - 43,86±6,3 2- si SO 4-75,97±8,63 (fig 33). Duritatea totala a apei este crescuta în toate cele 6 surse de apa subterana cu o medie de 28,17±5,87 G (fig 34). 112

Fig. 33. Concentratia ionilor de Ca 2+ si Mg 2+. Fig. 34. Duritatea totala a apei. Concentratia nitratilor peste limita maxima admisa s-a înregistrat în 4 din cele 6 surse subterane de apa, cu o valoare medie de 47,80±9,72 (fig. 35). Oxidabilitatea apei are concentratii peste limita maxima admisa la toate cele 6 surse de apa analizate cu o medie de 3,91± 0,895 (fig. 36). Fig. 35. Concentratia nitratilor Fig.36. Oxidabilitatea apei. Pesticidele organo-clorurate prezinta concentratii peste limita maxima admisa la 3 din cele 6 surse de apa analizate cu o medie de 3,91± 0,895 µg% (fig. 37). 113

Fig. 37. Concentratia pesticidelor organo-clorurate. Criterii sanitare de apreciere a poluarii solului Aprecierea poluarii solului se face cu ajutorul indicatorilor directi si indirecti de poluare biologica si chimica. Indicatorii biologici se adreseaza identificarii germenilor patogeni din structura solului cu implicatii asupra sanatatii populatiei sub aspect cantitativ (numar germeni) si a tipului de germeni patogeni (bacili, paraziti). Indicatorii poluarii organice se refera la identificarea poluantilor chimici din sol cu repercursiune asupra sanatatii populatiei. Cel mai utilizat indicator este azotul (N) organic teluric (forma cea mai avansata de degradare a azotului din sol) care se calculeaza conform formulei: IH = N organic teluric / N organic total (IH - indice Hlebnicov, sau cifra sanitara). Interpretare: I.H. < 0,70, sol poluat; I.H. - 0,70-0,85, poluare medie; I.H. - 0,85-0,95, poluare redusa si IH > 0,95, sol curat. 114

Analiza esantioanelor de sol indica o poluare medie (indice Hlebnicow - 0,83) a solului din zona investigata. 7.2 DISCUTII Studii fiziologice, biochimice, clinice, si epidemiologice efectuate asupra efectelor produse de poluarea factorilor de mediu (apa, sol) au demonstratat aparitia si manifestarea mai pregnanta a efectelor nocive ale poluarii mediului extern asupra indivizilor colectivitatii ce au o reactivitate generala scazuta (fond genetic, vârsta, sex, boli cronice). Apa este un constituent fundamental si indispensabil al organismului uman. Proportia de apa din organism variaza dupa vârsta - de la peste 97% la embrionul de 7 zile, la 80% la nou-nascut, 60-65% la adult si 50-55% la vârstnic, dupa intensitatea proceselor metabolice si natura tesutului - smalt dentar 0,2%, dentina 10 %, tesut osos 22%, tesut adipos 20%, tesut cartilaginos 55%, muschi striat 75%, ficat 75%, rinichi 80%, tesut nervos 85%, plasma sanguina 90%. La persoanele obeze (tesutul adipos este relativ sarac în apa), procentul de apa poate scadea pâna la 40%. În organismul uman, apa totala (60% din greutatea corporala) se repartizeaza în mai multe compartimente: apa intracelulara (40%) si apa extracelulara (20%), aceasta la rândul ei este reprezentata de apa circulanta - intravasculara (4-4,5%), apa interstitiala (15% ) si apa transcelulara (1%), [1]. În afara de rolul structural, apa reprezinta mediul de reactie pentru toate procesele metabolice implicate în dezvoltarea morfofunctionala a organismului. Influenta apei asupra starii de sanatate a populatiei se reflecta în patologia hidrica infectioasa si neinfectioasa. Deshidratarea respectiv hiperhidratarea, cu numeroasele variante fizi- 115

opatologice, sunt întâlnite în cadrul multor afectiuni si pun serioase probleme de diagnostic si tratament [71,75]. Pe primul plan al influentei apei asupra sanatatii omului sta patologia hidrica infectioasa. Prima demonstratie oficiala si practica a relatiei apa - epidemii a facut-o medicul englez John Snow, la Londra în 1854, probând corelatia dintre epidemia de holera, consumul apei dintr-o sursa stradala (Broad Street) si o latrina din vecinatate care era folosita de bolnavi de holera [76]. Declansarea procesului infectios depinde de timpul de supravetuire a agentilor patogeni în apa, concentratia lor si de starea de sanatate sau receptivitate organismului tinta. Principala cale de transmitere este cea prin ingestie (directa, sau a alimentelor contaminate prin apa), dar este posibila infectarea si prin spalare si îmbaiere (leptospiroza, tularemie). Patologia hidrica neinfectioase se datoreaza modificarii continutului în micro- si macroelemente chimice din apa, contaminarii apei cu substante chimice toxice sau contaminarii cu elemente radioactive. Diversele substante chimice prezente în apa pot avea importante efecte asupra sanatatii. Unele dintre acestea sunt toxice la o anumita concentratie, altele afecteaza sanatatea la concentratii mici iar altele sunt substante cu potential toxic la orice concentratie [77,78]. Substantele toxice cu efect de prag sunt toxice numai daca realizeaza o anumita concentratie în apa potabila; sub aceasta concentratie nu se observa efecte nocive. Toxicitatea se poate manifesta asupra organismului în mod acut, cum se întâmpla în cazul ingestiei prin apa potabila a unei cantitati de mari de toxic sau cronic când toxicul se acumuleaza în organism ca urmare a unui aport repetat sau continuu de toxic prin apa potabila. Astfel de substante sunt nitratii sau nitritii, unele 116

metale care pot atinge concentratia prag treptat prin fenomenul de bioacumulare [71,75]. Substante genotoxice sunt substante toxice ce produc efecte nocive, cancerigene, mutagene sau teratogene la orice concentratie, drept pentru care nu s-a putut stabili existenta unui prag sub care sa nu fie nocive. Organismul uman are posibilitati adaptative si de raspuns considerabil fata de agresiunile amintite dar oricât de largi ar fi aceste posibilitati de raspuns ele pot fi depasite atunci când intensitatea agresiunii este mare sau când este de durata, ca în cazul îngestiei zilnice de toxic în concentratii mici. În categoria substantelor genotoxice intra arsenul, deseuri organice sintetice, compusi organici halogenati, unele pesticide etc. [78]. Majoritatea toxicele vehiculate prin apa provin din solul poluat. Nitratii (NO 3 - ) constituie o problema pentru sanatate când concentratia lor este în apa potabila peste limitele admise. În organism ajung fie direct prin consumul apei subterane cu concentratii crescute de nitrati fie prin consumul unor produse agricole (legumele concentreaza nitratii) sau animaliere care au aceeasi sursa de apa. Nitratii nu sunt toxici pentru organism, dar nitritii rezultati sub actiunea florei microbiene din apa, sol sau a celei intestinale formeaza methemoglobina cu afectarea oxigenarii normale a testurilor. Nitratii sunt redusi la nitriti si în rezervoarele si tevile zincate prin care se vehiculeaza apa. Nitritii (NO 2 - ) rezulta din nitrati fie înaintea consumului (reducere nitratilor în fântâni etc.) fie sub actiune florei microbiene în lumenul tubului digestiv. Consecinta este formarea methemoglobinemia, cu hipoxie tisulara corespunzatoare ce afecteaza în special organismele tinere sugari, copii. Nitritii sunt incriminati si pentru caracterul lor cancerigen prin intermediul nitrozaminelor pe care le formeaza în anumite conditii (,,toxicitatea tertiara a nitratilor ), [75]. 117

Arsenul (As) a fost semnalat în apa în concentratii peste limitele normele admise. As este mai toxic în forma trivalenta decât în stare pentavalenta si în compusi anorganici decât în cei organici. Cauzeaza diverse dermatoze, tumori maligne cutanate. În forma metalica e putin toxic. Seleniul (Se) este element esential pentru om, necesarul fiind de 0,05-0,2 mg /zi. Deficitul afecteaza sanatatea (de ex. boala Keshan). În doze excesive produce afectiuni dermatologice, gastroduodenale, respiratorii etc. Seleniul este toxic pentru plante. El reduce toxicitatea pentru animale a mercurului si arsenului, iar la rândul sau e mai putin toxic în prezenta zincului. Cadmiul (Cd) a generat boala Itai-Itai, care a facut în Toyama (Japonia) peste 200 de victime. Limitele admise se depasesc frecvent. Bioacumularea este accentuata. Organul afectat în principal la om este rinichiul. O sursa de contaminare a apei sunt tevile de zinc în care se gaseste ca impuritate cadmiu. Este investigat pentru posibile efecte cancerigene. Mercurul (Hg) anorganic prezinta absortie intestinala redusa, dar dupa metilare de catre bacterii, metil-mercurul format se absoarbe în proportie de 95%. O alta posibila sursa este cea indirecta prin consumul de alimente contaminate cu mercur (peste, cereale tratate cu fungicide continând mercur). Ca si alte metale grele, mercurul prezinta posibilitate de bioacumulare. Plumbul (Pb) poate genera intoxicatii mai ales cronice - saturnism, datorita posibilitatii de bioacumulare. De asemenea este implicat în patologie pentru efectele cancerigene pe care le are [78]. Cromul (Cr), este un element esential necesar în cantitati de 0,05-0,2 mg /zi pentru om. În concentratii mari, are efecte toxice. Forma metalica e netoxica, dar sarurile sunt toxice. Cromul hexavalent este de 100 de ori mai toxic decât cel 118

trivalent. Unele saruri de crom sunt suspectate a fi cancerigene. Cromul se acumuleaza în organismele vii (bioacu-mularea cea mai crescuta este la vietuitoarele acvatice). Cuprul (Cu) în concentratii ridicate în apa e toxic. Intoxicatia cu cupru a facut victime omenesti în Germania. Nu prezinta posibilitati de bioacumulare în organismul uman. Poate proveni din tevile de cupru, care sunt atacate de apele cu duritate scazuta sau acide [79]. Cianurile (CN - ) sunt saruri ale acidului cianhidric. Si acidul si sarurile sale (cianurile, mai ales cele de sodiu, potasiu etc.) sunt deosebit de toxice pentru om si animale. Actiunea este acuta, prin blocarea transferului de protoni si electroni la nivelul lantului respirator. Doza letala pentru om este de 0,57-1 mg/kg/corp. Pentru pesti concentratia letala în apa se estimeaza la 0,05 mg/l ion cian. Nu prezinta posibilitati de bioacumulare în organismul uman. Aluminiul (Al) în cantitate crescuta este toxic pentru sistemul nervos central. În organismul uman exista circa 300 mg aluminiu. În mod normal e putin solubil, dar la ph foarte acid sau alcalin solubilitatea creste puternic. Nichelul (Ni) în cantitati mai mari este toxic pentru organism (fenomene alergice, efecte cancerigene). Poluantii organici din apa sunt de o mare diversitate, în concordanta cu spectaculoasa crestere a spectrului de substante sintetizate de industrial. Exista peste 10 milioane de substante chimice, din care peste 100 000 se comercializeaza si deci au raspândire tot mai larga. Din punct de vedere al toxicitatii doar circa 3 500 sunt studiate relativ complet, din care 600 au fost declarate ca prezentând risc pentru sanatatea omului. Exista si compusi toxici organici naturali, cum sunt toxinele cianbacteriilor, ce pot fi hepatotoxice, neurotoxice sau iritante cutanat etc. si care au fost izolate din conductele de alimentare cu apa potabila [80]. 119

Determinarile substantelor organice toxice nefacând parte din analizele uzuale privind calitatea apei, contaminarile nedecelate sau constatate tardiv sunt frecvente. În SUA, într-un numar foarte mare de surse subterane de apa s-au decelat concentratii de poluanti organici (îndeosebi derivati halogenati) peste normele admise, fiind necesara în sute de cazuri renuntarea la utilizarea respectivei surse. Si în Europa, compusii chimici de sinteza apar adesea în concentratii neadmisibile în apele de suprafata, iar neutralizarea lor prin procesul de potabilizare a solului este de multe ori ineficienta [81]. În cazul proprietatilor organoleptice, de exemplu la clorinarea apei, daca ea contine fenol, apar derivati tip clorfenol. Cei inferiori modifica puternic gustul apei, dar pe masura ce procesul de clorurare avanseaza se ajunge la policlorfenoli care nu mai au gust specific organoleptic sau proprietatile în cauza pot crea confuzie. Alteori la clorinarea apei se formeaza si trihalometani, incriminati pentru efecte cancerigene [82]. Unii poluanti cu efect cancerigen si mutagen cum sunt benzenul, substantele poliaromatice (benzpirenii), clorura de vinil, derivatii polihalogenati au surse de contaminare a apei multiple inclusiv biologice (sinteza de catre organisme acvatice) iar efectul nociv amintit nu are legatura cu aportul mai mare sau mai mic de toxic. Detergentii sunt foarte persistenti în apa. Ei afecteaza proprietatile organoleptice ale apei, favorizeaza absorbtia toxicelor prin mucoase. În plus, peturba oxigenarea, autoepurarea si posibilitatile de prelucrare în scop de potabilizare a apei [83]. Gradul de poluare al solului este în functie de proprietatile solului fizice, chimice si biologice. Solul cuprinde în structura sa aproape toate substantele chimice cunoscute. Cantitatea în care acestea sunt raspândite în sol variaza de la un sol la altul. Solul se gaseste în 120

interdependenta cu atmosfera, hidrosfera si biosfera. Ca urmare cea mai mare parte a structurilor chimice trec din sol în special în apa si vegetale. Excesul sau deficitul mineral al solului se va reflecta si în compozitia chimica a apei, a vegetalelor precum si a animalelor care consuma aceasta apa sau vegetale. Prin consumul tuturor acestor produse (apa, vegetale, produse animaliere) organismul uman este direct influentat de compozitia chimica a solului. Observând aceasta relatie, o serie de cercetatori au întocmit harti dupa continutul mineral al solului din diverse regiuni si au suprapus acestor harti patologia dominanta a populatiei din aceste zone. S-au putut stabili astfel unele relatii cauzale în sensul ca anumite carente sau excesul de elemente minerale din sol se reflecta în patologia geografica a populatiei respective. Cercetatorul rus Miloslavski a denumit aceste afectiuni endemii bio-geo-chimice, deoarece se gasesc în permanenta în zona studiata si sunt consecinta interrelatiei sol-apa-florafauna-om, a unor elemente chimice implicate în procesele fiziologice si fiziopatologice [75]. Se poate exemplifica cu fluoroza endemica din zonele cu exces de fluor, gusa endemica din zonele în care solul are carenta în iod si ca un aspect particular nefrita endemica sau nefrita balcanica prezenta în zona de granita a României, Bulgariei si Iugoslaviei [4]. Solul este foarte bogat în flora microbiana proprie, sau flora microbiana telurica, care participa activ la procesele biologice si biochimice ce au loc în sol. În mare parte aceasta flora are calitate antibiotica fata de flora microbiana de impurificare, supra-adaugata. Viabilitatea si virulenta florei microbiene supraadaugate depinde de tipul speciei, provenienta si de modul de transmitere. Astfel, o serie de germeni care se prezinta sub forma vegetativa rezista putin în sol (zile, saptamâni); alte specii de 121

germeni care dezvolta forme de rezistenta prin spori pot rezista în sol mult timp (luni, ani). Din punct de vedere al provenientei si al modului de transmitere germenii patogeni supraadaugati din sol pot fi: germeni patogeni excretati de om, germeni patogeni eliminati de animale si germeni patogeni care se gasesc în mod normal pe suprafata solului sau pe vegetatia acestui (ciuperci, actinomicete). Acesti germeni sunt transmisi fie direct prin intermediul solului fie indirect prin apa, alimente vegetale, animale (bacilul tific, paratific, dizenteric, vibrionul holeric, virusul poliomelitei, hepatitei epidemice etc.), [75]. Poluarea chimica a solului are loc prin deseuri menajere, zootehnice, industriale, radioactive si prin îngrasamintele chimice, biostimulatorii sau antidaunatorii folositi în agricultura. Îngrasamintele chimice, biostimulatorii sau antidaunatorii cu biodegradare lenta, folositi în agricultura, formeaza în sol produsii de degradare ce persita mult timp (pesticidele organoclorurate, cu plumb, mercur au remanenta în sol de peste 5 ani), iar potential toxic al intermediarilor de descompunere este uneori mai mare decât cel initial. Trecînd din sol în plante, la animale sau în apa subterana ajung în organism prin consumul acestora. În cazul intoxicatiilor cu cantitati mici în intervale lungi de timp, simptomatologia este mai putin manifesta iar modificari umorale apar tardiv, cu variatii de intensitate la diferitii membrii ai colectivitatii expuse. Efectul nociv asupra organismului depinde de cantitatea de toxic ingerata, de structura si proprietatile sale fizico-chimice [75]. Pesticidele organoclorurate, datorita liposolubilitatii pe care o au, se absorb digestiv usor si datorita posibilitatii de depozitare în tesutul adipos îsi pot manifesta actiunea nociva atât dupa ingestie cât si dupa mobilizarea din tesuturi. Hepatonefrotoxicitatea, caracterul mutagen si cancerigen se datoreaza capacitatii pesticidelor organoclorurate de a fi inductori enzi- 122

matici prin care interfereaza caile metabolice normale; posibilitatea de a traversa membrana placentara si de eliminare prin secretia lactata afecteaza direct produsul de conceptie [71]. 7.3 CONCLUZII Factorii de mediu se manifesta în conditiile sociale în care traieste individul si influenteaza starea de sanatate datorita particularitatilor de adaptare si de raspuns adaptativ ale fiecarui individ fata de mediu. Studiul factorilor de mediu care influenteaza starea de sanatate a membrilor unei colectivitati este important pentru identificarea si/sau restrângerea influentelor nocive prezente în mediul extern si pentru identificarea acelor factori de mediu care exercita o influenta pozitiva asupra starii de sanatate a indivizilor din colectivitatea investigata. Efectul nociv asupra organismului depinde de cantitatea de toxic ingerata, de structura si proprietatile sale fizico-chimice. În cazul intoxicatiilor cu cantitati mici de toxic într-un interval lung de timp, simptomatologia este mai putin manifesta iar modificarile umorale apar tardiv cu variatii de intensitate la diferitii membrii ai colectivitatii expuse. Apa este un element de mediu esential, indispensabil desfasurarii proceselor vitale, cu rol important în mentinerea starii de sanatate, dar si o cauza posibila atunci când indicatorii fizici, chimici si biologici indica afectarea potabilitatii de perturbare a homeostaziei organismului cu repercursiuni complexe asupra dezvoltarii psiho-somatice normale a organismului. Elementele minerale din apa potabila sunt componente structuarale ale celulelor si lichidelor interstitiale cu rol important în cataliza enzimatica, asupra permeabilitatii membranare, a echilibrul hidro-electrolitic si acido-bazic. Indiferent de canti- 123

tatile mici necesare zilnic organismului sunt esentiale pentru organismul deoarece acesta nu le poate sintetiza sau înlocui. Carenta sau excesul lor în organism, daca persista suficent timp, determina tulburari metabolice uneori irevesibile. Majoritatea toxicele vehiculate prin apa provin din solul poluat. Nitratii (NO - 3 ) constituie o problema sanitara când concentratia lor în apa potabila este peste limitele admise. În organism ajung fie direct prin consumul apei subterane cu concentratii crescute de nitrati fie prin consumul unor produse agricole (legumele concentreaza nitratii) sau animaliere care au aceeasi sursa de apa. Nitratii nu sunt toxici pentru organism, dar nitritii rezultati sub actiunea florei microbiene din apa, sol sau a celei intestinale formeaza methemoglobina cu hipoxie tisulara consecutiva si afectare metabolica generala. Îngrasamintele chimice, biostimulatorii sau antidaunatorii cu biodegradare lenta, folositi în agricultura, formeaza în sol produsii de degradare ce persita mult timp (pesticidele organoclorurate, cu plumb, mercur au remanenta în sol de peste 5 ani), iar potential toxic al intermediarilor de descompunere este uneori mai mare decât cel initial. Trecînd din sol în plante, la animale sau în apa subterana ajung în organism prin consumul acestora. Pesticidele organoclorurate, datorita liposolubilitatii sunt usor asimilabile de organism, iar posibiltatea depozitarii lor în tesutul adipos le permite sa-si manifeste actiunea nociva (hepato- nefrotoxicitatea, caracterul mutagen si cancerigen) atât dupa ingestie cât si dupa mobilizarea din tesuturi. Indicatorii sanitari de calitate ai apei potabile din surse subterane si ai solului analizati indica: 124

Apa potabila din surse subterane analizate este intens mineralizata, cu o duritate totala care depaseste concentratia maxima admisibila de 20 0 germane. Depasiri ale concentratiei nitratilor s-a constat în cazul a 4 surse subterane de apa, iar cocentratia pesticidelor organoclorurate la 3 din cele 6 surse subterane de apa. Oxidabilitatea apei are valori peste concentratia maxima admisibila la toate sursele subterane de apa investigate. Analiza esantioanelor de sol indica o poluare medie (indice Hlebnicow - 0,83) a solului din zona investigata. 125

8. ASPECTE EPIDEMIOLOGIE ALE INSUFICENTEI RENALE Insuficenta renala cronica (IRC) a devenit o cauza tot mai importanta de morbiditate si mortalitate. Scaderea filtrarii glomerulare (FG) corespunzator reducerii numarului de nefroni fuctionali si evolutia spre IRC decompensata în stadiul uremic sau ICRT este progresiva si depinde de boala de fond; în unele afectari renale cronice functia renala se mentine multi ani stabila (nefroscleroza hipertensiva), pe când în cazul glomerulonefritelor cronice evolutia este rapida spre ICRT. Privita prin prisma etiologiei IRC poate fi reversibila si ireversibila daca cauzele care o determina sunt identificate la timp si tratate corespunzator. Astfel obstructiile urinare (inflamatorii, litiazice, tumorale), infectiile reno-urinare, tulburarile metabolice, hipertensiunea arteriala, insuficenta cardiaca decompensata, endocardita bacteriana, nefropatia medicamentoasa, determina IRC, care, pâna la un anumit stadiu este compensata [1]. Cazele IRC sunt diverse nefropatii care evolueaza mai lent sau mai rapid cu distrugerea progresiva a nefronilor. Conform USRDS 2010 Annual Report, cele mai frecvente cauze de IRC în SUA sunt [84]: Diabetul zaharat (DZ) 54,03%. Hipertensiunea arteriala (HTA) 34,77%. Glomerulonefritele (GN) 8,22%. Boala chistica renala ( BCR) 2,96%. Stadiile terminale ale IRC afecteaza milioane de oameni în întreaga lume. Incidenta IRCT prezinta mari variatii geografice si este influentata de: Vârsta. Sex. Rasa. Zona geografica. 126

Conditii etiologice. Comorbiditate. Modalitati terapeutice. 8.1. Diferente geografice si etnice. La nivel mondial în anul 2008, cea mai mare incidenta pentru ICRT (cazuri/milion populatie) a fost de: Mexic - Morelos 557, Mexic - Jalisco 400, Taiwan 384, SUA 362, Japonia 288 si Turcia 261. În acelasi an incidenta cea mai mica a fost constatata în: Bangladesh 13, Rusia 35, Islanda 72, Finlanda 95 si România 96 (fig. 38). Fig. 38. Variatii ale incidentei IRCT la nivel mondial - 2008 (cazuri/milion populatie). Variatii regionale importante ale incidentei în functie de rasa, etnie se înregistreaza în Europa - Spania, Marea Britanie, Franta, Italia, America de Nord si Mexic [84]. 127

În Spania avem variatii ale incidentei de la 98 în Castile La Mancha la 135,4 în Valencia, iar în Marea Britanie de la 106,2 în Irlanda de Nord la 111,2 în Tara Galilor - fig.39, [86]. În SUA, cea mai mare incidenta înregistrata în anul 2008 a fost în: Pittsburg, PA de 399 la populatia alba (White Americans) si 1458 la populatia de etnie africana (African Americans). Los Angeles, CA de 354 la populatia alba (White Americans), de 780 la populatia de etnie africana (African Americans) si de 545 la populatia de etnie spaniola (Hispanic Americans). Detroit, MI de 289 la populatia alba (White Americans), de 1043 la populatia de etnie africana (African Americans) si de 495 la populatia de etnie spaniola (Hispanic Americans). New York, NY de 286, la populatia alba (White Americans), 831 la populatia de etnie africana (African Americans) si de 396 la populatia de etnie spaniola (Hispanic Americans). Cea mai mica incidenta înregistrata în anul 2008, în SUA, a fost în: Denver, CO de 168 la populatia alba (White Americans), de 636 la popultia de etnie africana (African Americans) si de 363 la populatia de etnie spaniola (Hispanic Americans). Washighton, DC de 169 la populatia alba (White Americans), de 823 la popultia de etnie africana (African Americans) si de 286 la populatia de etnie spaniola (Hispanic Americans). Atlanta, GA de 176 la populatia alba (White Americans), de 732 la popultia de etnie africana (African Americans) si de 198 la populatia de etnie spaniola (Hispanic Americans), fig. 40 [84]. 128

Fig. 39. Diferente regionale ale incidentei IRCT în Europa - 2008 (cazuri/milion populatie). Fig. 40. Diferente regionale si etnice ale incidentei IRCT în SUA - 2008 (cazuri/milion populatie). Diferente regionale mari se costata si în Mexic, incidenta în Morelos este de 557 iar în Jalisco de 400 [84]. 8.2 Vârsta, sex 8.2.1 În Europa 129

În Europa, pe grupe de vîrsta, incidenta cea mai crescuta, în anul 2008, este la categoria de vârsta 45-64 ani, urmata de categoria de vârsta 65-74 ani si categoria de vârsta peste 75 ani. Exceptie fac Belgia (D) - Dutch speaking - cu 486 cazuri la categoria de vârsta peste 75 ani, Beligia (F) - French speaking - cu 312 cazuri la categoria de vârsta peste 75 ani, Franta cu 1777 cazuri la categoria de vârsta peste 75 ani, Grecia cu 860 cazuri la categoria de vârsta peste 75 ani, Islanda cu 8 cazuri la categoria de vârsta peste 75 ani, Tara Bascilor cu 72 cazuri la categoria de vârsta 65-74 ani si Suedia cu 353 cazuri la categoria de vârsta peste 75 ani. Incidenta cea mai scazuta este la categoria de vîrsta 0-19 ani si 20-44 ani. În ceea ce priveste sexul, incidenta la toate categoriile de vârsta este mai mare la sexul masculin [85]. În anul 2008, comparativ cu anul 2001, o incidenta scazuta (total cazuri ICRT) este înregistrata în Danemarca - de la 740 la 694 si în Tara Bascilor - de la 245 la 232. În România, în anul 2008 numarul total de cazuri ICRT era de 2 073, cu cea mai mare incidenta de 938 cazuri la categoria de vârsta 45-64 ani (fig. 41) [86]. 8.2.2 În SUA În SUA, în anul 2008, incidenta prezinta diferente în cadrul vârstei în fuctie de rasa si etnie. Media de vârsta cu incidenta cea mai crescuta este la populatia alba (White Americans) de 66,8 ani, si cea mai mica la popultia de etnie africana (African Americans) de 59,2 ani, iar la populatia de etnie spaniola (Hispanic Americans) media de vârsta este de 60,2 ani. Cele mai multe cazuri de ICRT sunt prezente la populatia alba (White Americans) - 72 391 cazuri si cele mai putine cazuri de 1 261 la americanii nativi (Native Americans), fig. 42 [84]. 130

2001 2008 45-64 65-74 >75 45-64 65-74 >75 Austria 433 305 291 385 371 332 Belgia (D) 263 308 291 276 316 485 Belgia (F) 222 215 206 250 219 312 Danemarca 273 210 164 233 170 205 Franta 1228 1049 1777 Grecia 491 625 440 543 665 860 Islanda 5 7 4 3 4 8 Olanda 581 416 303 647 520 544 România 938 488 202 Suedia 339 281 324 327 294 353 T. Bascilor 85 77 46 68 72 31 Fig. 41. Incidenta ICRT în functie de vârsta, comparativ anul 2001-2008 (cazuri milion/populatie). 131

Fig. 42. Valori ale incidentei în functie de vârsta, rasa si etnie în SUA în anul 2008 comparativ cu anul 2001 (cazuri milion/populatie). 8.3 Cauze determinante ale IRC Conform statisticilor, la nivel mondial cele mai frecvente cauze ale IRC sunt: diabetul zaharat, hipertensiunea arteriala, glomerulonefritele, si boala chistica renala. 8.3.1 În Europa Diabetul zaharat În Europa, în anul 2001, incidenta (cazuri milion/populatie) cea mai mare pentru DZ ca factor etiologic determinant pentru ICRT este de 43,2 în Austria, 40,6 în Grecia si 35,8 în Belgia (D), iar incidenta cea mai mica este de 10,9 în Olanda, 14,2 în Norvegia si 14,8 în T. Galilor - fig 43, [85]. În anul 2008, incidenta (cazuri milion/populatie) cea mai mare pentru DZ este de 52,1 în Grecia, de 47,6 în Austria si 40,2 în Belgia (D), iar incidenta cea mai mica este de 12,4 în România, 15,7 în Islanda si 18,4 în T. Galilor - fig. 43, [86]. Diferente regionale mari se constata în Spania de la 34,7 în Extremadura la 18,4 în T. Bascilor. În toate tarile europene 132

incidenta DZ, ca prima cauza de ICRT, a crescut în perioada 2001-2008 [85,86]. Fig. 43. Incidenta DZ în Europa (2001, 2008). Hipertensiune arteriala În anul 2001, incidenta (cazuri milion/populatie) cea mai mare pentru HTA ca factor etiologic determinant pentru ICRT este de 24,1 în Valencia (Spania), 23,4 în Belgia (F) si 22 în Norvegia, iar incidenta cea mai mica este de 3,9 în Finlanda, 4,8 în Scotia si 6,1 în T. Galilor - fig. 44, [85]. În anul 2008, incidenta (cazuri milion/populatie) cea mai mare a HTA este de 34,4 în Belgia (F), 28,0 în Norvegia si 27,8 în Franta, iar incidenta cea mai mica este de 4,2 în Finlanda, 4,9 în T. Galilor si 5,8 în România, - fig. 44, [86]. Diferente regionale mari se constata în Spania de la 34,7 în Extremadura la 18,4 în T. Bascilor. În toate tarile europene incidenta HTA, ca prima cauza de ICRT, a crescut în perioada 2001-2008 [85,86]. 133

Fig. 44. Incidenta HTA în Europa (2001, 2008). Afectiuni cronice renale Afectiunile cronice renale (ACR) - glomerulonefrita, boala chistica renala, pielonefrita etc. - ca factor etiologic determinant pentru ICRT, în anul 2001, au incidenta (cazuri milion/populatie) cea mai mare de 58,4 în Catalonia (Spania), 57,9 în Belgia (F) si 54,1 în Belgia (D), iar incidenta cea mai mica este de 26,5 în Finlanda, 29,4 în T. Galilor si de 35 în Olanda - fig. 45, [85]. În anul 2008, incidenta (cazuri milion/populatie) cea mai mare pentru ACR este de 68,8 în Belgia (D), 53,4 în Cantabri (Spania) si 50,0 Andalusia (Spania), iar incidenta cea mai mica este de 22 în Danemarca, 23,8 în T. Bascilor si 24 în Asturies (Spania); în România a fost de 18,2 [86]. În toate tarile europene incidenta ACR, ca prima cauza de ICRT, a crescut în perioada 2001-2008 - fig. 45, [85,86]. 134

Fig. 45. Incidenta ACR în Europa (2001, 2008). 8.3.2 În SUA În SUA incidenta medie (cazuri milion/populatie) în anul 2001 pentru DZ, HTA, si ACR (glomerulonefrita, rinichi polichistic) ca prima cauza de ICRT este DZ - 157,3, HTA - 94,3 si ACR - 38,4, iar în anul 2008 de 152,8 pentru DZ, 99,1 pentru HTA si 32,2 pentru ACR. Se constata scaderea incidentei pentru DZ si ACR ca prima cauza de ICRT, si cresterea incidentei HTA ca prima cauza de ICRT - fig. 46, [84]. DZ, în anul 2001, are cea mai mare incidenta la americanii nativi (Native Americans), de 1926,0 si de 1757,0 la populatia africana (African Americans), grupa de vârsta 60-69 ani, iar cea mai mica incidenta la populatia asiatica (Asian Americans) de 4,5 si la populatia de etnie spaniola (Hispanic Americans) de 8,9 la grupa de vârsta 20-29 ani fig 47. În anul 2008 DZ are cea mai mare incidenta la populatia africana (African Americans), grupa de vârsta 60-69 ani de 1594,0 si la americanii nativi (Native Americans) de 1464,2, grupa de vârsta peste 70 ani, iar cea mai mica incidenta la populatia asiatica (Asian Americans) de 6,8 si la populatia alba 135

(White Americans) de 7,4 la grupa de vârsta 20-29 ani fig. 47. Fig. 46. Incidenta medie a cauzelor ICRT în SUA (2001, 2008). Fig. 47. Incidenta DZ, HTA pe grupe de vârsta, în SUA (2001, 2008). HTA, în anul 2001, are cea mai mare incidenta la populatia africana (African Americans), de 1508,1 la grupa de vârsta 136

peste 70 ani, si 916,3 la grupa de vârsta 60-69 ani, iar cea mai mica incidenta la populatia alba (White Americans) de 4,8 si la americanii nativi (Native Americans) de 5,7 la grupa de vârsta 20-29 ani fig 47. În anul 2008 HTA are cea mai mare incidenta la populatia africana (African Americans), grupa de vârsta peste 70 ani de 1532,0 si 973,3 la grupa de vârsta 60-69 ani iar cea mai mica incidenta la populatia alba (White Americans) de 6,2 si americanii nativi (Native Americans) de 8,2 la grupa de vârsta 20-29 ani - fig. 47 [84]. 8.4 Comorbiditate Numarul de zile de spitalizare a pacientilor cu insuficenta cronica renala (ICR) este mai mare decât în cazul altor afectiuni cronice: cardiace, metabolice (DZ), infectioase (bacteriemii/sepicemii, pneumonii, infectii ale tractului urinar), respiratorii, digestive. Incidenta spitalizarii este influentata nu numai de afectiunile cronice asociate si complcatiile infectioase dar si de vârsta, sex si rasa/etnie, în cazul ambelor categorii de bolnavi cronici (± IRC). Incidenta mortalitatii bolnavilor cu IRC este mai crecuta decat cea a bolnavilor cu alte afectiuni cronice si variaza în functie de vârsta, sex, rasa sau etnie [84]. 8.5. Modalitati terapeutice 8.5.1 În Europa Modalitatile terapeutice disponibile în ICRT sunt: hemodializa (HD), dializa peritoneala (DP) si transplantul renal (TR). În anul 2001, în Europa, cele mai multe HD s-au practicat în Anglia si T. Galilor - 1859, Grecia - 1466 si Olanda - 901. Cele mai multe cazuri tratate prin DP au fost în Anglia si T. Galilor - 1042, Olanda - 523 si Suedia - 312. De TR au 137

beneficiat cei mai multi pacienti ICRT în Anglia si T. Galilor - 168, Olanda - 63 si Norvegia 50, fig. 126. Fig. 48. Modalitati terapeutice (nr. cazuri) în 2001 Cele mai putine cazuri de ICRT tratate prin HD au fost în Islanda - 14, T. Bascilor -153 si Norvegia 286; DP a fost practicata cel mai putin în Islanda - 6 cazuri, Norvegia - 52 cazuri si Valencia (Spania) - 58 cazuri, iar de transplant renal au beneficiat 2 pacienti în Islanda, 3 pacienti în Finlanda si 4 pacienti în Valencia (Spania), [85]. În anul 2008, în Europa, incideta cea mai mare pentru HD, ca modalitate de tratament, a fost de 156,1 în Belgia (F), 143,7 în Grecia si de 136,7 în Belgia (D). Pentru DP incideta cea mai mare a fost de 35,9 în Suedia, 34,1 în Islanda si 33,3 în Danemarca. Incideta cea mai mare a pacientilor ICRT tratati prin TR a fost de 15,9 în Norvegia, de 10,5 în Olanda si de 8,2 în Franta - fig. 49. Incideta cea mai mica pentru HD, ca modalitate de tratament, a fost de 11 în Andalusia (Spania), 60,1 în Suedia si 62,9 în Finlanda. Pentru DP incideta cea mai mica a fost de 12,3 în Castile La Mancha (Spania), 14,5 în Austria si 14,8 în 138

Franta. Incideta cea mai mica a pacientilor ICRT tratati prin TR a fost de 0,4 în Castile and Leon (Spania), de 0,5 în Grecia si de 0,7 în Finlanda. În România (2008) incideta, ca modalitate de tratament ICRT a fost de 73,7 pentru HD, 16,4 pentru DP si 1,5 pentru TR [86]. Fig. 49. Modalitati terapeutice (cazuri milion/populatie) în 2008 8.5.2 În SUA În SUA, HD, ca modalitate de tratament, s-a practicat la 83 306 cazuri - în 2001 si 102 876 - în 2008. DP, ca modalitate de tratament s-a practicat, la 7 468 cazuri - în 2001 si 6 577 - în 2008, iar TR, ca modalitate de tratament, s-a practicatla 1 818 cazuri - în 2001 - si 2 644 - în 2008 - fig. 50, [84]. Pentru HD, cele mai multe cazuri tratate au fost la grupa de vârsta 45-60 ani de 37 913 cazuri, sex masculin de 57 028 cazuri, populatia alba (White Americans) de 65 871 cazuri, DZ de 45 275 cazuri si HTA 29 212 cazuri. Pentru DP, cele mai multe cazuri tratate au fost la grupa de vârsta 45-60 ani de 2 782 cazuri, sex masculin de 3 566 cazuri, populatia alba (White Americans) de 4 613 cazuri, DZ de 2 508 cazuri si HTA 1 557 cazuri. 139

Prin TR cele mai multe cazuri tratate au fost la grupa de vârsta 45-60 ani de 1 283 cazuri, sex masculin de 1 387 cazuri, populatia alba (White Americans) de 1 767 cazuri, DZ de 473 cazuri si GN 470 cazuri - fig. 51 [84]. Fig. 50. Modalitati terapeutice (nr. cazuri) în SUA, 2001-2008. Fig. 51. Modalitati terapeutice (nr. cazuri) în SUA, 2008. 140