Επιγενετικοί παράγοντες και αύξηση σωματικού βάρους Αναστάσιος Μόρτογλου, Ενδοκρινολόγος Δντης τομέα Ενδοκρινολογίας, Διαβήτου και Μεταβολισμού Ιατρικού Κέντρου Αθηνών 9 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Παχυσαρκίας Αθήνα 1-3 Μαρτίου 2012
Εισαγωγή Σημαντικό ποσοστό του παγκόσμιου πληθυσμού εμφανίζει δυσανάλογα μεγάλη αύξηση του σωματικού λίπους. Οι γενικότερες επιπτώσεις της παχυσαρκίας διαφέρουν σε συχνότητα και βαρύτητα από άτομο σε άτομο, αλλά συνήθως συμπεριλαμβάνουν διαβήτη2, υπέρταση, στεφανιαία νόσο και διάφορα είδη καρκίνων. Σύγχρονες αναλύσεις του συνολικού ανθρώπινου γονιδιώματος, έχουν καταδείξει στο γενικό πληθυσμό την ύπαρξη πολλών περιοχών που συνδέονται με την παχυσαρκία και το διαβήτη 2. Το κυνήγι όμως αυτών των αλληλίων δεν κατόρθωσε να δικαιολογήσει τη μεγάλη αύξηση της παχυσαρκίας στον παγκόσμιο πληθυσμό τα τελευταία 40-50 χρόνια. Η αναζήτηση ενός κομματιού στο puzzle του προβλήματος οδήγησε στην επιγενετική
Μεταβολή της συχνότητος παχυσαρκίας σε παιδιά και εφήβους μεταξύ των ετών 1980-2009 Ηνωμένο Βαίλειο
Η παχυσαρκία δεν είναι...έκρηξη Μελέτες των γεννήσεων στις ΗΠΑ μεταξύ των ετών 1882-1986 αποδεικνύουν ότι η αύξηση του βάρους του πληθυσμού έχει αρχίσει στο ξεκίνημα του 20 ου αιώνα, με έντονες αυξητικές αιχμές στο τέλος των 2 παγκοσμίων πολέμων Am J Hum Biol. 2010 Sep- Oct;22(5):631-8.
Ορισμός επιγενετικής Tροποποίηση της λειτουργίας των γονιδίων χωρίς μεταβολή της αλληλουχίας των νουκλεοτιδίων Μορφολογικές προσαρμογές χρωμοσωμικών περιοχών ώστε να επιτευχθούν μεταβολές της γονιδιακής δραστηριότητος άμεσα αλλά και στις επόμενες γενεές
Είδη και μηχανισμοί επιγενετικών μεταβολών Δινουκλεοτίδια κυτοσίνης- γουανίνης Μεθυλίωση του DNA Ακετυλίωση των ουρών της ιστόνης Συγκέντρωση του DNA γύρω από τα πυρήνια Αναδίπλωση της χρωματίνης και συνδεσή της με το υλικό του πυρήνα Poly- comb group (PcG) complexes micro- RNAs (mirnas) Ενζυμα DNA μεθυλ- τρανσφεράσες 3Α και 3Β Διακετυλάση της ιστόνης Μεθυλ- τρανσφεράση της ιστόνης Συνδετικές πρωτεϊνες της μεθυλκυτοσίνης Ακετυλίωση= Ενεργοποίηση μεταγραφής του γονιδίου Μεθυλίωση= Αδρανοποίηση χρωματίνης
Επιγενετική του RNA
Περιβαλοντικά αίτια επιγενετικών μεταβολών
Πειραματικά μοντέλα επιγενετικής και διαταραχής του μεταβολισμού Διαγονιδιακά ποντίκια με καταστροφή του ειδικού ενζύμου απομεθυλίωσης της ιστόνης H3k9 ejhdma2a. Αύξηση βάρους στην ηλικία 8 βδομάδων, λόγω: Μείωσης του ΒΑΤ Μείωση οξείδωσης λίπους μέσω διαταραχής της β- αδρενεργικής διέγερσης Αμεση επίδραση στην έκφραση των PPARα και UCP1 Επομένως, οι επιγενετικές μεταβολές επιδρούν στη θερμογένεση και όχι στην πρόσληψη τροφής ή στο ορμονικό περιβάλλον που σχετίζεται με το ενεργειακό ισοζύγιο.
Μερικά από τα ανθρώπινα γονίδια, οι επιγενετικές μεταβολές των οποίων εμπλέκονται στην εμφάνιση παχυσαρκίας (1) Σύμβολο Ονομα Λειτουργία PPARγC1A LEP NR3C1 COX7A1 HSD11B2 IGFBP3 Peroxisome proliferator- acvvated receptor gamma- coacvvator- 1α LepVn GlucocorVcoid receptor Cytochrome c oxidase subunit VIIa polypepvde 1 (muscle) 11 beta- hydroxysteroid dehydrogenase 2 Insulin- like growth factor- binding protein 3 Important in human islet insulin secrevon Post- zygovc development, adipocyte maturavon and cellular ageing MethylaVon status is sensivve to prenatal maternal mood Age influences DNA methylavon In vivo epigenevc repression and relavon to hypertension HypermethylaVon is associated with non- small cell lung cancer Υπερ- μεθυλίωση των εκκινητών προκαλεί αυξημένη ευαισθησία: σε μεταβολικές διαταραχές, ανοχή στις ενδοτοξίνες και σε κακοήθη νοσήματα.
Ανθρώπινα γονίδια, οι επιγενετικές μεταβολές των οποίων εμπλέκονται στην εμφάνιση παχυσαρκίας (2) Σύμβολο Ονομα Λειτουργία FGF2 PPAR- γ Fibroblast growth factor- 2 Peroxisome proliferator- acovated receptor gamma Homocysteine disrupts endothelial cells through altered promoter DNA methylavon Changes in DNA methylavon during cellular ageing and atherosclerosis ESR1 SOD3 SOCS1 FABP4 Oestrogen receptor- alpha Extracellular superoxide dismutase Suppressor of cytokine signalling 1 FaWy acid- binding protein 4 PrognosOc value of Oestrogen receptor hypermethylavon Development of foam cells Severity of liver fibrosis and hepatocarcionma adipocyte Changes in DNA methylaoon during cellular ageing
Μεθυλίωση του DNA Στα λιποκύτταρα: καθορίζει την ανταπόκριση στη δίαιτα απώλειας βάρους (Bouchard L. et al: Differen al epigenomic and transcriptomic responses in subcutaneous adipose ssue between low and high responders to caloric restric on. Am J Clin Nutr 2010, 91:309-320) Δίαιτα πλούσια σε λίπος επί 5 μέρες επηρεάζει τα γονίδια του οξειδωτικού μεταβολισμού (Brøns C. et al: Deoxyribonucleic acid methyla on and gene expression of PPARGC1A in human muscle is influenced by high fat overfeeding in a birth- weight- dependent manner. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95:3048-3056.) Υπερσίτιση στην αρχή της ζωής τροποποιεί τον υπερθαλαμικό POMC που σχετίζεται με την πείνα και τον κορεσμό. (Plagemann A. et al: Hypothalamic proopiomelanocor n promoter methyla on becomes altered by early overfeeding: an epigene c model of obesity and the metabolic syndrome. J Physiol 2009, 587:4963-4976)
Differen al epigenomic and transcriptomic responses in subcutaneous adipose ssue between low and high responders to caloric restric on Υπήρξαν σημαντικές διαφορές στα επιγενετικά και μεταγραφικά ευρήματα στο λιπώδη ιστό αυτών που με τη δίαιτα μείωσαν το λιπώδη ιστό σε μεγαλύτερο ποσοστό Am J Clin Nutr 2010;91:309 20
Γονίδιο FTO (alpha- ketoglutarate- dependent dioxygenase ): Κύριοι παράγοντες που επιδρούν ρυθμιστικά στο γονίδιο και δυνητικές επιδράσεις στην εμφάνιση παχυσαρκίας. Μελέτη σε 38,759 Ευρωπαίους για αλλήλια του FTO 1 αλλήλιο: 1.2 κλ. Περισσότερα από αυτούς που δεν είχαν κανένα αλλήλιο 2 αλλήλια: 3.0 κλ. Περισσότερα από αυτούς που δεν είχαν κανένα αλλήλιο και 67% περισσότερες πιθανότητες να είναι παχύσαρκοι (Science. 2007 May 11; 316(5826): 889 894.)
Στάδια ζωής και μεθυλίωση του DNA Μεθυλίωση Απομεθυλίωση
Δυσμενείς συνθήκες κατά την εμβρυική ζωή Υπεργλυχαιμία - Παχυσαρκία Δυσμενείς μεταβολικές συνθήκες κατά την εμβρυική ζωή επιφέρουν επιγενομικές μεταβολές που έχουν ως αποτέλεσμα γονιδιακή δυσλειτουργία που αργότερα, στην ενήλικο ζωή, ευνοεί την εμφάνιση μεταβολικών νόσων αλλά και κακοηθειών... Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 August ; 91(8): 770 780
Επιγενητική κληρονομικότητα Οι επιγενητικές μεταβολές δε διαγράφονται πάντα και πλήρως στη φάση της γαμετογένεσης και της πρώιμης εμβρυογένεσης
Μπορεί να γίνει έλεγχος για το αν κάποιο άτομο έχει επιγενετικές μεταβολές? HELP DNA methyla on assay Συστηματικός έλεγχος ή σε ιστούς με σημαντική συμμετοχή στο μεταβολισμό (π.χ πάγκρεας)? Αύξηση της έκφρασης του H3K27me3 που είναι σημαντικό για τον προσδιορισμό της ηλικίας έκπτωσης των β- κυττάρων και επομένως εμφάνισης διαβήτου 2 (Sandovici et al, 2011)
Συμπέρασμα Η σημερινή πανδημική συχνότητα παχυσαρκίας είναι αποτέλεσμα πολύπλοκης αλληλεπίδρασης περιβάλλοντος και γονιδιακού υποστρώματος. Βιοτεχνολογία και Φαρμακευτική βιομηχανία ερευνούν και ελπίζουν να έχουν σύντομα φάρμακα που να έχουν τη δυνατότητα να μεταβάλλουν την έκφραση νοσημάτων που σχετίζονται με επιγενετικές ανωμαλίες. Τα επόμενα χρόνια θα ελέγχουμε συστηματικά, σε πάσχοντες και μη, το επιγενετικό προφίλ και όχι το γονιδίωμά του (φαρμακοεπιγενομική).
Για να μπορέσουμε να προβλέψουμε το μέλον, θα πρέπει να το εξερευνήσουμε
Genomic Loca ons of Proven Signals of Body- Mass Index (BMI), Obesity, and Related Phenotypes. McCarthy MI. N Engl J Med 2010;363:2339-2350.