Corina Chefneux ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΠΑΤΡΩΝ Διευθυντής : Γεώργιος Χάχαλης Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ - ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ Επιβλέπων Καθηγητής : Περικλής Νταβλούρος Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ Ανίχνευση όψιμου κατάγματος ενδοστεφανιαίας πρόθεσης σε ασυμπτωματικούς ασθενείς μετά την εμφύτευση επικαλυμμένων με sirolimus ενδοστεφανιαίων προθέσεων και μη επικαλυμμένων ενδοστεφανιαίων προθέσεων με ψηφιακή ακτινοσκόπηση Corina Chefneux Καρδιολόγος Πάτρα 2017 1

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1.Περικλής Νταβλούρος, Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, Επιβλέπων Καθηγητής 2.Γεώργιος Χάχαλης, Αναπληρωτής Καθηγητής και Διευθυντής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών 3.Δημήτριος Αλεξόπουλος, Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1.Περικλής Νταβλούρος, Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, Επιβλέπων Καθηγητής 2.Γεώργιος Χάχαλης, Αναπληρωτής Καθηγητής και Διευθυντής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής 3.Δημήτριος Αλεξόπουλος, Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών, Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής 4.Χαράλαμπος Γώγος, Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών 5.Δημήτριος Καρναμπατίδης, Αναπληρωτής Καθηγητής Ακτινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών 6.Χριστίνα Καλογεροπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ακτινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών 7.Δημήτριος Βελισσάρης, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών 2

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου σε όλους τους ανθρώπους που στάθηκαν δίπλα μου και με βοήθησαν να φέρω εις πέρας την παρούσα διδακτορική διατριβή. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τόσο την Τριμελή Συμβουλευτική Επιτροπή (Αναπλ. Καθ. Καρδιολογίας Π. Νταβλούρο, Αναπλ. Καθ. Καρδιολογίας Γ. Χάχαλη, Καθ. Καρδιολογίας Δημ. Αλεξόπουλο), όσο και την Επταμελή Εξεταστική Επιτροπή (Αναπλ. Καθ. Καρδιολογίας Π. Νταβλούρο, Αναπλ. Καθ. Καρδιολογίας Γ. Χάχαλη, Καθ. Καρδιολογίας Δημ. Αλεξόπουλο, Καθ. Παθολογίας Χ. Γώγο, Αναπλ. Καθ. Ακτινολογίας Δ. Καρναμπατίδη, Αναπλ. Καθ. Ακτινολογίας Χ. Καλογεροπούλου, Επικ. Καθ. Παθολογίας Δ. Βελισσάρη) για την συμβολή τους στην ολοκλήρωση της παρούσης ερευνητικής εργασίας. Θερμές ευχαριστίες αξίζουν στον Αναπληρωτή Καθηγητή κύριο Περικλή Νταβλούρο, ο οποίος απο τη θέση του επιβλέποντα Καθηγητή, μου παρείχε αφενός την απαραίτητη στήριξη για την συγγραφή και δομή της διδακτορικής μου διατριβής και αφετέρου χρησιμότατες και καίριες βελτιωτικές παρατηρήσεις. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω το προσωπικό του Αιμοδυναμικού Εργαστηρίου και της Καρδιολογικής Κλινικής του Π.Γ.Ν Πατρών για την βοήθεια και υποστήριξη που παρείχαν. Corina Chefneux Πάτρα Φεβρουάριος 2017 3

Στους γονείς μου Στον σύζυγό μου Στα παιδία μου 4

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1.ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Κεφάλαιο 1.1 Εισαγωγή Κεφάλαιο 1.2 Είδη ενδοστεφανιαίων προθέσεων (stents) Κεφάλαιο 1.3 Ορισμός και τύποι του κατάγματος του stent Κεφάλαιο 1.4 Παράγοντες που ευνοούν το κάταγμα του stent Κεφάλαιο 1.5 Απεικονιστικές τεχνικές 1.5.1 Σινεφλουοροσκόπηση με ψηφιακό ανιχνευτή επίπεδης οθόνης (flat panel digital detector - FPDD) 1.5.2 Συμβατική στεφανιογραφία 1.5.3 Ενδοστεφανιαίος υπέρηχος (IVUS) 1.5.4 Οπτική συνεκτική τομογραφία (optical coherence tomography, OCT) 5

2.ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Κεφάλαιο 2.1 Περίληψη Κεφάλαιο 2.2 Μεθοδολογία της έρευνας 2.2.1 Πληθυσμός της μελέτης 2.2.2 Διενέργεια και ανάλυση FPDD και στεφανιογραφίας 2.2.3 Ορισμοί 2.2.4 Στατιστική ανάλυση Κεφάλαιο 2.3 Αποτελέσματα Κεφάλαιο 2.4 Συζήτηση 2.4.1 Απεικονιστική παρακολούθηση ρουτίνας για την εντόπιση stent fracture (SF) κάταγμα του stent 2.4.2 Ο ρόλος της ενδοστεφανιαίας απεικόνισης 2.4.3 Αντιμετώπιση των SF που εντοπίζονται με ακτινοσκόπηση Κεφάλαιο 2.5 Περιορισμοί της μελέτης Κεφάλαιο 2.6 Συμπεράσματα Κεφάλαιο 2.7 Εικόνες Κεφάλαιο 2.8 Πίνακες 6

3.ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ 4.ΔΗΜΟΣΙΕΥΜΕΝΗ ΕΡΓΑΣΙΑ 7

1. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Κεφάλαιο 1.1 Εισαγωγή Η αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αγγείων με τη διάταση ενός ενδαυλικού ασκού (μπαλόνι), αποτέλεσε επανάσταση στη θεραπεία της στεφανιαίας νόσου και άνοιξε το δρόμο για την εξέλιξη μιάς μεγάλης υποειδικότητας της καρδιολογίας (επεμβατική καρδιολογία). Πλήν όμως, η απλή αγγειοπλαστική με μπαλόνι (POBA: Plain Old Balloon Angioplasty), συνδέθηκε με υψηλά ποσοστά επαναστένωσης των στεφανιαίων αγγείων. [1, 2]. Αυτό οδήγησε στην δημιουργία και εξέλιξη των μεταλλικών στεφανιαίων ενδοπροθέσεων (coronary stents), τα οποία αποτελούν μια μορφή μεταλικού ικριώματος που τοποθετείται ενδοαυλικά στα στεφανιαία αγγεία αφού προηγηθεί, ή όχι, αγγειοπλαστική με μπαλόνι, προκειμένου να μειωθεί το φαινόμενο της επαναστένωσης. Χρησιμοποιήθηκαν για πρώτη φορά στην αντιμετώπιση της στένωσης των στεφανιαίων αγγείων το 1986 [1]. Το 1993 και το 1994 εγκρίθηκαν από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκου των ΗΠΑ (FDA: Food and Drug Administration) το πρώτο μεταλλικό stent (Gianturco-Roubin II) και ένα διατεινόμενο με μπαλόνι stent (Palmaz-Schatz) [3] για τα στεφανιαία αγγεία. Τα πρώτης γενιάς stents αποτελούντο από έναν απλό μεταλικό σκελετό και για αυτό αποκαλούνται BMS (Bare Metal Stents). Τα BMS μείωσαν σημαντικά τα ποσοστά της επαναστένωσης των στεφανιαίων αγγείων σε σχέση με την POBA, παρόλα αυτά η τελευταία παρέμενε ακόμα υψηλή. [4] Παράλληλα για να αποφευκτεί το ενδεχόμενο θρόμβωσης του stent (ST), διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με ασπιρίνη και τικλοπιδίνη, η οποία αντικαταστάθηκε από την κλοπιδογρέλη, χορηγείται για ένα μήνα μετά από αγγειοπλαστική για σταθερή στεφανιαία νόσο στην περίπτωση εμφύτευσης BMS. Η επόμενη εξέλιξη στον τομέα με στόχο την αντιμετώπιση του φαινομένου της επαναστένωσης, ήταν τα stents που απελευθερώνουν αντιμιτωτικές φαρμακευτικές ουσίες (drug eluting stents, DES), τα οποία χρησιμοποιήθηκαν για πρώτη φορά το 2003. [5] Τα πρώτης γενιάς DES αποτελούντο από ένα μεταλικό σκελετό, πάνω στον οποίο ήταν εφαρμοσμένο 8

ένα σταθερό (μη διασπώμενο), βιοπολυμερές που αποτελούσε το φορέα της αντιμιτωτικής ουσίας. Δύο βασικοί εκπρόσωποι αυτής της κατηγορίας χρησιμοποιήθηκαν στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη, το Cypher (Cordis, J&J, Miami, Florida, USA) και το Taxus (Boston Scientific, Natick, MA, USA), με αντιμιτωτικό φάρμακο το sirolimus το πρώτο και το paclitaxel το δεύτερο [6-10]. Τα πρώτα κλινικά αποτελέσματα από τη χρήση των πρώτης γενεάς DES ήταν θεαματικά σε σχέση με τα BMS όσον αφορά στην επαναστένωση μετά από αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αγγείων στη σταθερή στεφανιαία νόσο [11]. Στη συνέχεια η χρήση τους επεκτάθηκε και στα ασταθή στεφανιαία σύνδρομα (ACS) με αποτέλεσμα η χρήση τους στην επεμβατική καρδιολογία να φτάσει αρχικά στο 90% [12]. Παρόλα αυτά, και τα DES παρουσιάζουν επαναστένωση, ενώ ακόμα πιό σημαντικό είναι το συνδέθηκαν με θρόμβωση του stent (ST), η οποία μπορεί να εμφανιστεί οξέως (πρώτο 24ωρο), υποξέως (τις πρώτες 30 ημέρες), καθυστερημένα (εως το πρώτο έτος) και πολύ καθυστερημένα (μετά το έτος) [5, 13].Ο πιό σημαντικός παράγοντας για το ST αποδείχτηκε ότι είναι η πρώιμη διακοπή της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής [14-17], η οποία στην περίπτωση τοποθέτησης DES στη σταθερή στεφανιαία νόσο, εκείνη την εποχή συστήνονταν για ένα τουλάχιστο έτος [18]. Παράλληλα, λόγω υποψίας αύξησης των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου μέσο και μακροπρόθεσμα, [19], η χρήση των πρώτης γενιάς DES άρχισε να περιορίζεται από το 2005, ενώ παράλληλα άρχισαν προκειμένου να μειωθεί περεταίρω η επαναστένωση, αλλά και το ST, να αναπτύσσονται τα νεότερης γενιάς DES με βιοαπορροφήσιμα πολυμερή, με σταθερά βιοσυμβατά πολυμερή, χωρίς πολυμερή με άμεση σύνδεση του φαρμάκου στο μέταλο, με πιό πρόσφατη εξέλιξη τα πλήρως βιοαπορροφήσιμα ικριώματα [20]. Εκτός από την πρώιμη διακοπή της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής, άλλοι παράγοντες που συνδέθηκαν με το ST έχουν να κάνουν με την στεφανιαία ανατομία (π.χ. αγγειοπλαστική μικρών αγγείων, διχασμών), με την τοποθέτηση πολλών DES, με την αγγειοπλαστική σε ACS κτλ. Πολλοί από αυτούς τους παράγοντες είναι επίσης προδιαθεσικοί και για το φαινόμενο της επαναστένωσης. Ένας σπάνιος σχετικά παράγοντας που έχει συνδεθεί και με την επαναστένωση και με το ST, είναι το κάταγμα του stent (stent fracture, SF), το οποίο συναντάται πιό συχνά μετά την τοποθέτηση επικαλυμμένων με sirolimus stents (SES: Cypher, Cordis, USA) [21]. Η πλειοψηφία των μελετών οι οποίες αξιολογούν την επίπτωση του SF είναι αναδρομικές παρατηρητικές 9

αγγειογραφικές μελέτες [22-34]. Το μήκος του stent, η εμφύτευση στην δεξιά στεφανιαία αρτηρία, η αυξημένη ελίκωση του αγγείου κ.α αποτελούν προδιαθεσικούς παράγοοντες για το SF, με τον πιό ισχυρό ανεξάρτητο δείκτη να είναι ο τύπος του stent. Οι περισσότερες περιπτώσεις SF καταγράφηκαν με τα Cypher stents, πιθανών οφειλόμενες στο σχεδιασμό του μεταλικού του ικριώματος, ο οποίος είναι τύπου κλειστού κελιού (closed cell) και ο οποίος τα κάνει πιό άκαμπτα [21, 27, 35, 36]. Η επίπτωση του SF ποικίλει μεταξύ 2 και 7%, και το μεγάλο εύρος παρέκκλισης εμφανίζεται λόγω μεθοδολογικών διαφορών στην ανίχνευσή του [23, 25-27, 29, 30-33, 37]. Η επίπτωση του SF στα επικαλυμμένα με paclitaxel stents (PES, Taxus stent, Boston Scientific, Natick, MA, US), φαίνεται να είναι πολύ πιό χαμηλή συγκριτικά με τα SES, ενώ τα BMS θεωρούνται γενικότερα πολύ πιο ανθεκτικά [23, 24, 34]. Συνήθως το κάταγμα του stent ανακαλύπτεται όψιμα, μετά την εμφύτευση SES, αλλά έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις πρώιμου SF μέχρι και 2 με 7 μέρες μετά την τοποθέτηση [35, 38]. Επειδή σχετίζεται ισχυρά με την επαναστένωση του stent (in stent restenosis, ISR), το SF δεν αποτελεί μία αθώα επιπλοκή, αν και μπορεί να παραμείνει κλινικά σιωπηρή [39]. Η επίπτωση ISR στα stents με κάταγμα σε αγγειογραφικές μελέτες βρίσκεται μεταξύ 15 και 100% [25-28, 30, 35, 40]. Μελέτες που εξετάζουν πρωτίστως την επίπτωση ISR μετά από την εμφύτευση επικαλυμμένων stents (κυρίως SES) και ο συνδιασμός της με το SF, ανακαλύπτουν ότι το κάταγμα του stent είναι παρόν σε 18-38% των ISR [24, 27, 30, 41]. Το ποσοστό ανάγκης επαναιμάτωσης της βλάβης στόχου για τα stents με κατάγματα και επαναστένωση, ποικίλει επίσης, παραμένοντας αυξημένο στις παραπάνω αναφερόμενες μελέτες (50-100%) [23, 25, 26, 28, 35]. Για την διάγνωση του SF χρησιμοποιούνται διαφορετικές επεμβατικές απεικονιστικές τεχνικές όπως η συμβατική αγγειογραφία, το ενδοαγγειακό υπέρηχογράφημα (IVUS) και η οπτική συνεκτική τομογραφία (OCT). Στην παρούσα μελέτη ο στόχος ήταν η αξιολόγηση της αρχιτεκτονικής ακεραιότητας και η ανίχνευση των SFs στα Cypher stents και σε διάφορα μη επικαλυμμένα stents σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, όψιμα μετά την εμφύτευσή τους, χρησιμοποιόντας επίπεδο πάνελ ψηφιακού ανιχνευτή (flat digital detector panel - FPDD) ακτινοσκόπηση. Το επίπεδο πάνελ ψηφιακού 10

ανιχνευτή είναι φτιαγμένο από άμορφο σιλικόνη και μετατρέπει της ακτίνες Χ σε ψηφιακές εικόνες στο σημείο απόκτησης. Αυτή η τεχνολογία απαιτεί μικρή δόση ακτινοβολίας και διαγράφει μερικά από τα τεχνουργήματα (artefacts) και από τις παραμορφώσεις που εμφανίζονται με τους κλασικούς ενισχυτές εικόνων, έχοντας όμως ως αποτέλεσμα μία μικρή απώλεια στην ποιότητα της εικόνας [42]. Οι ασθενείς στους οποίους ανευρέθη SF χρησιμοποιώντας FPDD στο κέντρο μας υποβλήθηκαν έπειτα σε στεφανιογραφία για την αξιολόγηση της επαναστένωσης. Επιπλέον έγινε έλεγχος με IVUS και με OCT για καλύτερη εκτίμηση της επιπλοκής. Κεφάλαιο 1.2 Είδη ενδοστεφανιαίων προθέσεων (stents) Οι στεφανιαίες ενδοπροθέσεις (stents) εισήχθησαν αρχικά στην κλινική πράξη ως συσκευές διάσωσης για την αντιμετώπιση των επιπλοκών μετά την αγγειοπλαστική με μπαλόνι (PTCA). [22] Σήμερα τα stents χρησιμοποιούνται στην πλειοψηφία των παρεμβάσεων στα στεφανιαία αγγεία επειδή βελτιώνουν το αγγειογραφικό αποτέλεσμα και μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο όψιμης επαναστένωσης μετά την αγγειοπλαστική [6]. Τα πρώτα είδη stents που εμφυτεύτηκαν είναι τα μη επικαλυμμένα μεταλλικά stents, τα οποία επιτυγχάνουν όψιμη ανωτερότητα συγκριτικά με την POBA. Το μειονέκτημα των BMS είναι όπως αναφέρθηκε η τάση τους για ST και η επαναστένωση. Τα DES, έχουν όλα τα υποστηρικτικά οφέλη των BMS και επιπλέον παρεμποδίζουν φαρμακευτικά την απάντηση του έσω χιτώνα κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα μετά την εμφύτευση του stent, μειώνοντας έτσι τα ποσοστά επαναστένωσης [6]. Αποτελούνται από την πλατφόρμα ενός μεταλλικού stent, κατα βάση το κέλυφός του, το οποίο παρέχει την απαραίτητη ισχύ για την αποτροπή της αγγειακής στένωσης που προκαλείται απο τον τραυματισμό του αγγείου κατα τη διάρκεια της αγγειοπλαστικής και από ένα βιολογικά σταθερό πολυμερές που επικαλύπτει τον μεταλλικό σκελετό και διατηρεί την ουσία στη θέση της, επιτρέποντας την βραδεία απελευθέρωσή της. Ο στόχος του σχεδιαμού των DES είναι η επίτευξη της βέλτισης ενδοθηλιοποίησης των ενδοπροσθέσεων. Με την χρήση των επικαλυμμένων stents, η 11

ενδοθηλιοποίηση γίνεται με πιό βραδείς ρυθμούς και επομένως υπάρχει ανάγκη παρατεταμένης διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής μετά την εμφύτευσή τους. Τουλάχιστον για τα stents πρώτης γενιάς σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο, η λήψη διπλής αντιαιμοπεταλλιακής αγωγής παρατείνεται για ένα έτος. Οι μελέτες που συγκρίνουν τα DES με τα BMS επιδεικνύουν σταθέρα μειωμένη συχνότητα επαναστένωσης (6-8% και 20-40% αντίσχοιχα) και όψιμης επαναγγείωσης του αγγείου στόχου με την χρήση των DES, αλλά παρόμοια μεσοπρόθεσμα αποτελέσματα στα μείζωνα καρδιαγγειακά συμβάματα (καρδιαγγειακό θάνατο, νέο έμφραγμα μυοκαρδίου). Τα επικαλυμμένα stents αποτελούν αποτελεσματική στρατηγική έναντι της όψιμης επαναστένωσης σε πολλές υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβάνοντας τις γυναίκες, τους ηλικιωμένους, τους διαβητικούς, τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα (ασταθής στηθάγχη, έμφραγμα μυοκαρδίου) και σε αρκετές υποομάδες βλαβών όπως βλάβες στα μικρά στεφανιαία αγγεία, βλάβες σε φλεβικά μοσχεύματα, χρόνιες ολικές αποφράξεις κ.α. Στην κατασκευή των DES χρησημοποιούνται ορισμένες αντιυπερπλαστικές ουσιές οι οποίες έχουν διαφορετικό τρόπο δράσης [43]. Ο σκόπος τους είναι να αναστέλλουν την υπερπλασία και την μετανάστευση των λείων αγγειακών κυττάρων, χωρίς να επηρεάζουν την ενδοθηλιακή αναγέννηση και ταυτόχρονα να έχουν αντιφλεγμονώδεις και αντι θρομβοτικές ιδιότητες. Οι αναστολείς mtor (αναστολείς του θηλαστικού στόχου της ραπαμυκινής, mammalian target of rapamycin inhibitors) αντιπροσωπεύουν την κύρια κατηγορία αντιυπερπλαστικών ουσιών που χρησιμοποιούνται στην κατασκευή των DES. Ο πρώτος mtor αναστολέας που βρήκε εφαρμογή στην κλινική πράξη ήταν το σιρόλιμους, έχοντας ως μετέπειτα εξέλιξη το ζοταρόλιμους και εβερόλιμους. Εκτός απ τους αναστολείς mtor, χρησιμοποιήθηκε στην κατασκευή των DES και η τακρόλιμους (αναστολέας καλσινευρίνης), που δρά επίσης ως κυτοστατικός παράγοντας, έχοντας τόσο αντιυπερπλαστικες οσο και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Άλλη ουσία με παρόμοια χαρακτηριστικά που επίσης βρήκε πεδίο δράσης στην κατασκευή των DES, είναι η πακλιταξέλη, με μηχανισμό κυτοτοξικής δράσης μέσω της σταθεροποίησης των μικροαυλών (microtubules.) Παραταύτα όλες οι προαναφερόμενες αντιυπερπλαστικές ουσίες, έδειξαν αρνητική τοπική αντίδραση τόσο στο αγγειακό τοίχωμα, όσο 12

και στην ανάκαμψη της ενδοθηλιακής λειτουργίας, μετά την τοποθέτηση του stent [33]. Νεότερες ουσίες (biolimus, novolimus, and myolimus) έχουν εξελιχθεί με υποσχόμενα αποτελέσματα [44, 45]. Συγκριτικά με τους άλλους mtor, η βιόλιμους δείχνει καλύτερη λιποφιλία. Υπάρχουν και μή φαρμακευτικοί παράγοντες υπο έρευνα για τον περεταίρω περιορισμό της επαναστένωσης του stent, όπως αντισωματικά επικαλυπτώμενα stents και νουκλεοτιδικά/πεπτιδικά επικαλυπτόμενα. Ο τελικός στόχος βέβαια, παραμένει η αναστολή της κακοήθους ενδοθηλιακής υπερπλασίας με την ταυτόχρονη όμως προώθηση της αγγειακής ανάρρωσης. Η πρώτη γενιά των επικαλυμμένων με φάρμακα stents αντιπροσωπεύεται από τα PES (paclitaxel eluting stents, Taxus, Boston Scientific Corporation, Natick, MA, USA ) και τα SES (sirolimus eluting stents, Cypher, Cordis Corporation, Johnson & Johnson, Warren, NJ, USA ). Η πακλιταξέλη (αναστολέας της τουρμπουλίνης) είναι ένα φάρμακο που προηγουμένως χρησιμοποιήθηκε για την αντιμέτωπιση του μεταστατικού καρκίνου των ωοθηκών (από το 1992) και έχει εκλεκτική δράση στα λεία μυïκά κύτταρα με μικρότερη δράση στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Το Taxus stent [46] επικαλύπτεται από ένα ελαστομερές που βασίζεται σε υδρογονάνθρακες, το οποίο δένει την πακλιταξέλη φυσικά στο stent και επιτρέπει την τοπική απελευθέρωση του φαρμάκου με την πάροδο του χρόνου σε ποσότητα που είναι επαρκής για την αναστολή, αλλά όχι και για την πλήρη παύση της επούλωσης και της επανεπιθηλιοποίησης γύρω από το stent. Εικόνα 1. Σχεδιασμός BMS και επικαλυμμένο με πακλιταξελή stent Το σιρόλιμους είναι μία φυσική, λιπόφιλη μακρολίδη με ανοσοκατασταλτικές και αντιυπερπλαστικές ιδιότητες. Προσκολάται σε έναν πρωτεïνικό υποδοχέα του κυτταροπλάσματος ώστε να ρυθμίσει αυξήσει τη δράση ενός αναστολέα κινάσης, ο οποίος με την σειρά του σταματά τα λεία μυïκά κύτταρα του έσω χιτώνα στη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου. Στα Cypher stents το σιρόλιμους απελευθερώνεται με σταθερό ρυθμό σε μία περίοδο περίπου 28 ημερών [8]. 13

Η δεύτερη γενιά των DES συμπεριλαμβάνει τα stents επικαλυμμένα με ζοταρόλιμους (ZES, zotarolimus-eluting stents, Endeavor, Medtronic, Minneapolis, MN, USA και Resolute, Medtronic, Minneapolis, MN, USA ) και με ευερόλιμους (EES, everolimus-eluting stents, Xience V, Guidant, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA και Promus Boston Scientific Corporation, Natick, MA, USA) και έχει σταθερά βιοσυμβατά πολυμερή σε σχέση με την πρώτη γενία. Τα stents της δευτερής γενιάς προκαλλούν μικρότερη αντίδραση από το ενδοθήλιο, ωστόσο χρειάζεται επίσης χορήγηση παρατεταμένης διπλής αντιαιμοπεταλλιακής αγωγής μετά την εμφύτευση τους. Στην δευτερή γενιά των DES αναπτύχτηκαν επίσης και τα stents με απορροφήσιμα πολυμερή με κύριο εκπρόσωπο το BioMatrix stent (Biosensors International, Singapore) το οποίο χρησημοποιεί μία ουσία ανάλογη του σιρόλιμους (Βιόλιμους Α9) και πολυμές από βιοαπορροφήσημο πολυγαλακτικό οξύ, το οποίο διαλύεται πλήρως σε διάστημα 6-9 μηνών [47]. Τα υλικά της δεύτερης γενιάς DES μετά την απορρόφηση ή λόγω καλύτερης βιοσυμβατότητας κάνουν την επιφάνεια του stent παρόμοια με των BMS, διχώς κίνδυνο της χρόνιας φλεγμονώδους αντίδρασης. Υπάρχουν κάποιες μελέτες που δείχνουν ότι τα DES με βιοαπορροφήσημη πολυμερή βάση είναι πιο αποτελεσματικά από τα BMS [47] μειώνοντας το κίνδυνο της καθυστερημένης ST, αλλά πιθανώς και πιο ασφαλή από την πρώτη γενιά DES [48, 49]. Επειδή η ύπαρξη ενός σταθερού πολυμερούς μετά την πλήρη απελευθέρωση της αντιυπερπλαστικής ουσίας απεδείχθεη να είναι υπεύθυνη για τοπική υπερευαισθησία και φλεγμονώδη αντίδραση [50], δημιουργήθηκε και τρίτη γενιά επικαλυμμένων stents τα οποία έχουν μόνιμη βιοσυμβατή πολυμερή βάση και νεότερη πιο εύκαμπτη αρχιτεκτονική, έτσι ώστε να μπορούν να τοποθετηθούν πιο ευκόλα σε δύσκολες ανατομικές περιοχές και να έχουμε βέλτιστη ευθυγράμμιση με το αγγειακό τοίχωμα. Τα κυριότερα stents που αντιπροσωπεύουν αυτή τη γενιά είναι επικαλλυμένα με βιόλιμους (BES, Biolimus-eluting stent Nobori ; Terumo Corporation, Tokyo, Japan, και Biomatrix Flex, Biosensors, Newport Beach, CA, USA). Η μόνιμη παρουσία της πλατφόρμας του stent, εντός αγγείου, αποτελλεί ένα συνεχές ερέθισμα για την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, που μπορεί να 14

οδηγήσει σε ST σε ασθενείς με ελλιπή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή και/ή ατελή ενδοθηλιοποίηση του stent. Πρόσφατα, βιοαπορροφήσιμες πλατφόρμες οι οποίες αποσυντίθονται σε πάροδο μηνών, έχουν εξελιχθεί, έχοντας ως απώτερο στόχο την πλήρη και φυσιολογική αποκατάσταση του αγγειακού τοιχώματος σε βάθος χρόνου. Το τελικό αποτέλεσμα είναι οτι δεν εκτίθεται ξένο υλικό εντός της αγγειακής ροής αίματος. Αυτού του είδους stents μπορούν δυνητικά να προφυλάξουν την αντιδραστική αγγειακή συσπαστικότητα και να επιτρέπουν ταυτόχρονα την διατατική ανάπλαση [51]. Τα σύγχρονα μεταλλικά stents είναι διαθέσιμα είτε σε αυτο-διατεινόμενη, είτε σε διατεινόμενη με μπαλόνι μορφή και σε ποικιλία υλικών όσον αφορά το είδος του χρησιμοποιούμενου μετάλλου και τον τρόπο της πλέξης του stent. Αυτά τα χαρακτηριστικά επηρεάζουν την ελαστικότητα, την αδράνεια και την αντοχή του stent [52]. Υλικά και κράματα (Alloys) που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή της πλατφόρμας των επικαλυμμένων μεταλλικών ενδοπροθέσεων [53]: Ανοξείδωτο ατσάλι (stainless steel, SS 316L) έχει εξαιρετικά μηχανικά χαρακτιριστικά και πολύ καλή αντίσταση στην διάβρωση. Χρησιμοποιήθηκε για την πρώτη γενιά DES. Κράμα από Κοβάλτιο-χρώμιο (Cobalt-Chromium, Co-Cr) έχουν βελτιωμένη ακτινοσκιερότητα, πίο λεπτά stent struts και αφορούν τη δεύτερη γενιά DES. Ταντάλιο (Ta) έχει πολύ καλή αντίσταση στην διάβρωση. Όταν επικαλύπτει τα 316L stainless steel stent βελτιστοποιεί την βιοσυμβατότητα και την αντίσταση στην διάβρωση. Κράμα από Νικέλιο-τιτάνιο (νιτινόλ, Νι-Τι) καλή βιοσυμβατότητα, δεν είναι ορατά στην ακτινοσκόπηση. Κράμα από Πλατίνα-ιρίδιο κράμα (Pt-Ir) εξαιρετική ακτινοσκιερότητα και μείωση της φλεγμονώδους αντίδρασης του ενδοθηλίου. Καθαρό σίδηρο, κράματα μαγνησίου, κ.α. Βιοδιασπώμενα stents. 15

Κεφάλαιο 1.3 Ορισμός και τύποι του κατάγματος του stent Το κάταγμα του ενδοστεφανιαίου stent περιγράφεται για πρώτη φόρα το 2002 σε ένα BMS τοποθετημένο σε φλεβικό μόσχευμα [54] ενώ το πρώτο περιστατικό με SF σε DES εμφανίζεται το 2004 [39]. Ο ακριβής ορισμός του κατάγματος του stent ποικίλει από μέλετη σε μελέτη. Ως πιο ευρύς ορισμός, αναφέρεται η μη συνέχεια του πλέγματος του stent η οποία μπορεί να διαπιστωθεί με διάφορες απεικονιστικές τεχνικές. Μπορεί να έχει κλινική εκδήλωση (στηθαγχικά ενοχλήματα, έμφραγμα μυοκαρδίου ή αιφνίδιο καρδιακό θάνατο), ή και να αποτελεί τυχαίο εύρημα σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Συνήθως οι ελάσσονες μορφές (μεμονομένα κατάγματα του πλέγματος) ανευρίσκονται σε ασυμπτωματικούς ασθενείς ενώ οι πιο σοβαρές μορφές συνδιάζονται με κλινικά συμβάματα [55]. Είναι πιθανόν να υποεκτιμάται η επίπτωση του SF, επειδή σε ασθενείς με προηγούμενη αγγειοπλαστική και αιφνιδίο καρδιακό θάνατο, μπορεί να υπήρχε επαναστένωση εντός του stent λόγω SF [56]. Μερικές μελέτες διαχωρίζουν μεταξύ του μερικού κατάγματος του πλέγματος του stent και του SF [40], μερικές συμπεριλαμβάνουν τόσο τα πλήρη όσο και τα ατελή κατάγματα των stents [25], ενώ κάποιες άλλες αναγνωρίζουν μόνο το σοβαρό κάταγμα με πλήρη διαχωρισμό των τμημάτων του stent. Έχουν προταθεί διάφορα σχημάτα ταξινόμησης. Πίνακας 1 : Ταξινόμηση stent fracture Εικόνα 2. Ταξινόμηση stent fracture 16

Κεφάλαιο 1.4 Παράγοντες που ευνοούν το κάταγμα του stent Υπάρχουν πολλαπλοί παράγοντες οι οποίοι σχετίζονται με αυξημένη επίπτωση του κατάγματος του stent, κάποιοι εκ των οποίων αφορούν τα χαρακτηριστικά του, ενώ άλλοι το σημείο τοποθέτησης ή την τεχνική εμφύτευσης. Κλινικά χαρακτηριστικά όπως οι παράγοντες κινδύνου για αθηρωματική νόσο, προηγούμενο ιστορικό εμφράγματος ή αορτοστεφανιαίας παράκαμψης δεν φαίνονται να επηρεάζουν την επίπτωση του SF [57]. Η εμφύτευση στην δεξία στεφανιαία αρτηρία [27, 32, 58, 59] Η επίπτωση του SF στην διεθνή βιβλιογραφία αναφέρεται αυξημένη όταν το stent τοποθετείται στην δεξιά στεφανιαία αρτηρία. Η πιό πιθανή αιτία είναι η εντονότερη ελίκωση του αγγείου και η μεγάλη μετακίνηση του κατά τον καρδιακό κύκλο. Υποτέθηκε ότι εμφανίζεται μηχανική κόπωση του stent στις περιοχές με εντονότερη καμπύλωση, όπου η κίνηση του αγγείου κατά την συστολή και διαστολή ασκεί ισχυρές δυνάμεις σε συγκρικριμένα σημεία του stent, τα οποία γίνονται ευάλωτα για SF [25]. Ο ίδιος μηχανισμός φαίνεται να είναι υπεύθυνος και στις περιπτώσεις των stents στα φλεβικά μοσχεύματα, όπου υπάρχει επίσης τάση για μεγαλύτερη επίπτωση του SF. Εντονη ελίκωση του αγγείου [21, 26] Το μήκος του stent [21, 23, 25, 26, 32, 60] Ο σχεδιασμός τύπου κλειστού κελιού των Cypher stents [21, 32, 36, 41] Εικόνα 3. Σχεδιαμός των stents τύπου κλειστού / ανοιχτού κελιού. Η πλατφόρμα των SES είναι κατασκευασμένη από ανοξείδωτο ατσάλι με κλειστόυ κελιού τύπου σχεδιαμό, η οποία περιέχει τυπικά ένα μονοκυτταρικό μεταλικό στοιχείο που επαναλαμβάνεται προσφέροντας πίο ομοιόμορφη κάλλυψη του τοιχώματος του αγγείου με μικρότερη τάση για προπτώση της αθηρωματικής πλάκας. Το μειονέκτημα αυτού του είδους σχεδιαμού είναι η χαμηλότερη ευλυγισία του stent και η ελλιπής-δύσκολη πρόσβαση στους 17

πλευρικούς κλάδους. Επίσης υπάρχει τάση για περισσότερη ευθυγράμμιση των στροφών των αγγείων σε σύγκριση με το σχεδιασμό τύπου ανοικτού κελιού. Η πλατφόρμα των SES έχει μικρότερη προσαρμοστικότητα συγκριτικά με των PES. Η προσαρμοστικότητα των stents καθορίζεται από το σχεδιαμό και το υλικό τους. Η απώλεια της προσαρμοστικότητας μπορεί να οδηγήσει σε διαμήκη ευθυγράμμιση του στεφανιαίου αγγείου και να προσδιαθέτει SF όταν οι αντισταθμιστικές δυνάμεις του τοιχώματος προσπαθούν να επαναφέρουν τον άξονα του αγγείου στην αρχική του μορφή. Εικόνα 4 : Cypher stent με κλειστόυ κελιού τύπου σχεδιαμό Υπερδιάταση με μπαλόνια υψηλών πιέσεων [23, 60] Αλληλοεπικάλυψη των stents [23-25, 30, 32, 36] Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ανευρίσκεται ως ανεξάρτητος παράγοντας για το SF σε DES σε μία μελέτη των Park et al.[61]. 18

Κεφάλαιο 1.5 Απεικονιστικές τεχνικές 1.5.1 FPDD cinefluoroscopy Η ψηφιακή επεξεργασία εικόνας με τη βοήθεια ηλεκτρονικών υπολογιστών είναι αυτό που ουσιαστικά διαχωρίζει την κλασική από την ψηφιακή ακτινοσκόπηση. Ο στόχος της ψηφιακής επεξεργασίας ακτινολογικών εικόνων, είναι η διευκόλυνση και η επιτάχυνση της διάγνωσης καθώς και η μείωση της έκθεσης, τόσο στον εξεταζόμενο όσο και στον γιατρό. Το ιδανικό ψηφιακό σύστημα απεικόνισης ακτίνων Χ πρέπει να παρέχει μειωμένη έκθεση του ασθενούς στην ακτινοβολία, εικόνα υψηλής ποιότητας, η οποία να είναι και άμεσα διαθέσιμη και να καταγράφεται απ ευθείας στον υπολογιστή [62]. Ένα τέτοιο σύστημα προσεγγίζεται αρκετά καλά με τη χρήση των επίπεδων ανιχνευτών ακτίνων Χ (flat panel detectors) [63]. Ένας flat-panel ανιχνευτής είναι μια σειρά από εκατοντάδες, χιλιάδες, ή εκατομμύρια μικροσκοπικούς ανεξάρτητους ημιαγωγούς, οι οποίοι είναι ευαίσθητοι στα φωτόνια υψηλών ενεργειών (άμεσης ανίχνευσης) ή στο ορατό φως που προέρχεται από ένα λεπτό στρώμα φθορίζοντος υλικού (έμμεσης ανίχνευσης) [64]. Εικόνα 5 : Μετατροπή ακτίνων Χ σε video σήμα. Η δομή ενός τέτοιου συστήματος έχει δύο βασικά τμήματα [64] : Το τμήμα που είναι ίδιο με αυτό του συστήματος κλασικής ακτινοδιαγνωστικής (γεννήτρια υψηλής τάσης, λυχνία ακτίνων Χ, ενισχυτής εικόνας ή ανιχνευτής, οπτικό σύστημα, τηλεοπτική αλυσίδα και τα συστήματα παρουσίασης και αποτύπωσης της εικόνας). Το ψηφιακό τμήμα, που περιλαμβάνει τον μετατροπέα αναλογικού σήματος σε ψηφιακό, τη μονάδα ψηφιακής επεξεργασίας εικόνας με τη μονάδα του κεντρικού υπολογιστή και τη μονάδα αποθήκευσης. 19

Στην έξοδο του ενισχυτή εικόνας ή του ανιχνευτή, σχηματίζεται μια εικόνα η οποία σαρώνεται γραμμικά από την TV κάμερα δημιουργόντας μια ηλεκτρονική εικόνα. Η φωτεινότητα του κάθε σημείου μετατρέπεται σε ηλεκτρικό σήμα, το οποίο αφού ενισχυθεί παίρνει διάφορες τιμές και ονομάζεται πλέον video σήμα. Το video σήμα οδηγείται σ έναν λογαριθμικό ενισχυτή, ώστε τα αγγεία που βρίσκονται μπροστά από οστά να απεικονίζονται εξίσου καλά με αγγεία που βρίσκονται μπροστά από μαλακούς ιστούς (επιτυγχάνεται εξίσωση της μη γραμμικής εξασθένησης του σήματος). Στη συνέχεια το λογαριθμικό video σήμα ψηφιοποιείται, και όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των δυαδικών ψηφίων που χαρακτηρίζουν ψηφιακά μια αναλογική τιμή, τόσο πιο πιστή είναι η ψηφιακή αναπαράσταση του αναλογικού video σήματος. Τα συστήματα flat panel έχουν μια μεγάλη περιοχή με ολοκληρωμένα κυκλώματα που ονομάζεται ενεργός μήτρα πινάκων (active matrix arrays- AMA). Οι ΑΜΑ βασίζονται σε τρανζίστορ λεπτών υμενίων από άμορφο υδρογονοποιημένο πυρίτιο και είναι χρήσιμοι σε συστήματα μεταφοράς εικόνας. Αυτοί οι πίνακες στους οποίους προστίθεται ένα στρώμα ανιχνευτικού υλικού, μετατρέπονται σε συσκευές απεικόνισης, ευαίσθητες σε ακτίνες Χ [65]. Τα σύγχρονα ακτινοσκοπικά συστήματα λειτουργούν με δύο τρόπους (modes) απεικόνισης [66] : Το fluoroscopy mode εξασφαλίζει εικόνες ακτίνων Χ σε πραγματικό χρόνο. Επειδή αυτές οι εικόνες λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της κίνησης των οργάνων, αθροίζονται όλα τα frames με αποτέλεσμα τη μείωση του θορύβου της εικόνας. Όταν χρησιμοποιούμε υψηλότερο ρυθμό δόσης προσφέρουμε λιγότερο θόρυβο στην εικόνα και επιτρέπουμε την απεικόνιση μικρότερων λεπτομερειών αλλά με το κόστος της μεγαλύτερης έκθεσης εξεταζόμενου και προσωπικού στην ακτινοβολία. Το cine mode εξασφαλίζει εικόνες υψηλότερης ανάλυσης που αρχειοθετούνται. Οι μονάδες που χρησιμοποιούν cine mode ρυθμίζονται έτσι ώστε η δόση ανά frame να είναι περίπου 15 φορές υψηλότερη από την fluoroscopy (για τον ασθενή ένα frame στο cine mode είναι περίπου ίδια δόση όσο ένα δευτερόλεπτο στο fluoroscopy). Η καταλληλότερη δόση ανά frame είναι αυτή που επιτυγχάνει την καλύτερη ισορροπία μεταξύ θορύβου εικόνας 20

και ποιότητας εικόνας (τυπικές τιμές για έναν ενήλικα είναι τα 15 frame/sec) [67,68]. 1.5.2 Συμβατική στεφανιογραφία Η στεφανιογραφία είναι μέθοδος αναφοράς για την διάγνωση της στεφανιαίας νόσου και για την εκτίμηση της βαρύτητάς της, έτσι ώστε να προσδιορίζει και την θεραπευτική απόφαση για φαρμακευτική αγωγή, ανάγκη αγγειοπλαστικής ή αορτοστεφανιαίας παράκαμψης. Πρακτικά δεν υπάρχουν απόλυτες αντενδείξεις για την εκτέλεση της διαγνωστικής στεφανιογραφίας εκτός από την άρνηση του ασθενούς να συναινέσει. Η συχνότητα μείζονων επιπλοκών (αγγειακό εγκεφαλικό επισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, θάνατος) είναι σχετικά χαμηλή (0.23%) και σημαντικές αγγειακές επιπλοκές ανευρίσκονται σε περίπου 1% των ασθενών που υποβάλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία. Η επιλογή του τρόπου προσπέλασης του αγγείου εξαρτάται από την προτίμηση του επαμβατικού καρδιολόγου, από την παρουσία νόσου στα περιφερικά αγγεία και από την αντιπηκτική κατάσταση του ασθενούς, οι πίο κοινές θέσεις παραμένοντας η δεξία και η αριστερή μηριαία αρτηρία. Η έγχυση στις στεφανιαίες αρτηρίες των ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων, αυξάνει τον αριθμό των απορροφούμενων ακτίνων-x, με αποτέλεσμα τη δημιουργία υψηλών αντιθέσεων σε σχέση με τον γύρω καρδιακό ιστό. Η σκιά των ακτίνων-x με τον ενισχυτή εικόνας, μετατρέπεται σε εικόνα στις φθοροσκοπικές οθόνες. Η αποθήκευση γίνεται σε κινηματοφραφικό φίλμ (εικόνα καλύτερης ανάλυσης) ή με ψηφιακή απεικόνιση (εύκολη μεταφόρα εικόνων, χαμηλό κόστος λήψης και αποθήκευσης, δυνατότητα βελτίωσης της εικόνας μετά την λήψη της). Με την συμβατική στεφανιογραφία μπόρουν να απεικονιστούν οι βασικοί επικαρδιακοί κλάδοι και οι κλάδοι δεύτερης και τρίτης τάξης. Η επικράτηση στις στεφανιαίες αρτηρίες καθορίζεται από την αρτηρία από την οποία εκφύεται ο οπίσθιος κατιών κλάδος, στην πλειοψηφία των ασθένων αυτή είναι η δεξιά στεφανιαία αρτηρία. Η σωστή εκτίμηση των βλαβών απαιτεί συχνά διαφορετικές προβολές. Οι προβολές πρέπει να είναι με την δέσμη των ακτίνων κάθετα στο τμήμα της υπό ελέγχου αρτηρίας για να αποφεύγεται η εσφαλμένη εκτίμηση βλαβών ή προβλημάτων που αφορούν το αποτέλεσμα 21

κάποιας παρέμβασης. Στον παρακάτω πίνακα καταγράφονται οι πιό χρησιμοποιημένες αγγειογραφικές προβολές και τα τμήματα των στεφανιαίων αρτηριών που απεικονίζουν καλύτερα [69]. Πίνακας 2 : Αγγειογραφικές προβολές Η ανάπτυξη της ποσοτικής αγγειογραφίας (quantitive coronary angiography, QCA) προέκυψε από τους περιορισμούς στην οπτική εκτίμηση της σοβαρότητας της στένωσης (διακύμανση του παρατηρητή, υπερεκτίμηση μίας στένωσης πριν την αγγειοπλαστική και υποεκτίμηση μετά την PCI). 1.5.3 Ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφημα ( intravascular ultrasound - IVUS ) Ενώ η συμβατική στεφανιογραφία παρέχει μία ανασκόπηση του ολόκληρου στεφανιαιόυ αρτηριακού δέντρου, η ενδαγγειακή υπερηχογραφία παρέχει μία σε βάθος απεικόνιση ενός συγκεκριμένου τμήματος του στεφανιαίου δικτύου. Το IVUS δίνει τη δυνατότητα μελέτης πέρα από τον αυλό του αγγειού, και του ιδίου του τοιχώματός του, συμπληρώνοντας τις καθαρά αυλογραφικές τεχνικές όπως η στεφανιογραφία. Ως τεχνική απαιτεί την διέλευση οδηγού σύρματος στην αρτηρία προς μελέτη και την εισαγωγή στα στεφανιαία αγγεία ενός καθετήρα-μορφομετατροπέα. Ο καθετήρας προωθείται μέσω του οδηγού εντός του υπο εξέταση αγγείου πέρα από το σημείο της βλάβης ή του stent και στη συνέχεια αποσύρεται με σταθερό ρυθμό, είτε χειροκίνητα, είτε μηχανικά [49, 70, 71]. Το τοίχωμα των αρτηριών αποτελείται από τρεις στοιβάδες οι οποίες απεικονίζονται με υψηλή ευκρίνεια με το IVUS : Έσω χιτώνας (intima) Μέσος χιτώνας (media) 22

Έξω χιτώνας (adventicia) Με το IVUS αξιολογούνται ποιοτικά (παρουσία ρήξεων, διαχωρισμών, ανευρυσμάτων, ασβεστώση) και ποσοτικά (φορτίο πλάκας, διάμετρος και εμβαδόν διατομής παραμένοντας αυλού, μήκος βλάβης, διάμετρος αγγείου) χαρακτηριστικά των αθηρωματικών πλακών και του αγγείου. Γίνεται επίσης μέλετη της αγγειακής αναδιαμόρφωσης η οποία μπορεί να είναι θετική (δείκτης αναδιαμόρφωσης, remodeling index, RI >1.05) ή αρνητική (RI<0.95). Στη κλινική πράξη ο ρόλος του IVUS ακόμα είναι υπο συζήτηση, αλλά σίγουρα έχει καθιερωθεί ως χρυσός κανόνας για τη λεπτομερή περιγραφή της ανατομίας του αγγειακού τοιχώματος και της μορφολογίας της αθηρωματικής πλάκας. Στους ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς, η στεφανιαία νόσος μελετάται καλύτερα με την χρήση του IVUS λόγω της διάχυτης φύσης της νόσου. Επίσης το IVUS είναι εξαιρετικά χρήσιμο για την εκτίμηση της βαρύτητας ενδιάμεσων βλαβών σε συγκεκριμένες κατηγορίες ασθενών και βλαβών. Κατά τη διάρκεια μιάς στεφανιογραφίας, οι πληροφορίες της μελέτης με το IVUS μπορούν να καθοδηγήσουν την θεραπευτική απόφαση, την επιλογή της μεθόδου επαναιμάτωσης, τα χαρακτηριστικά του stent κ.α. Επιπλέον, το IVUS υπερτερεί σαφώς της αγγειογραφίας όσον αφορά τον έλεγχο μιας σειράς προβλημάτων που υφίστανται μετά την εμφύτευση του stent, τόσο πρώιμα (επαρκής έκπτυξη, ανίχνευση διαχωρισμού στην περιφέρεια) όσο και όψιμα (επαναστένωση, κάταγμα του stent). Απο την άλλη πλευρά, η χρήση του IVUS ως ρούτινα κατά την αγγειοπλαστική δεν συνιστάται, επειδή δεν έχει αποδώσει ανάλογα κλινικά αποτελέσματα στα σκληρά καταληκτικά σημεία (θάνατος, επανέμφραμα), ωστόσο φαίνεται να μειώνει το ποσοστό επαναγγείωσης των αγγείων στόχων και την επίπτωση της αγγειογραφικής επαναστένωσης. Στις περιπτώσεις βέβαια που κατα την διενέργεια της συμβατικής αγγειογραφίας υπάρχει υψηλή υποψία SF, η χρήση του IVUS μπορεί να αποβεί καθοριστική [72]. Εικόνα 6 : SF επιβεβαιωμένο με IVUS Για την διάγνωση του SF οι περισσότερες μέλετες προτείνουν την επικουρική χρήση του IVUS, καθώς μπορεί να διαγνώσει περιπτώσεις που διαφεύγουν της στεφανιογραφίας. Επίσης σε αρκετές μελέτες χρησιμοποιήθηκε για τη επιβεβαίωση της διάγνωσης του SF μετά την αγγειογραφία. Στον παρακάτω 23

πίνακα αναγράφονται οι σημαντικότερες μελέτες για την επίπτωση του SF σε DES. Πίνακας 3 : Επίπτωση του SF σε επικαλλυμένα stents Σε μία μεγάλη αναδρομική μελέτη 2728 ασθενών (παρακολούθηση με στεφανιογραφία επί κλινικής ένδειξης σε 530 εξ αυτών), με συνόλο 3636 Cypher και 1162 Taxus εμφυτευμένα stents ανεβρέθηκε η επιπτώση του SF στο 1.9% [73]. Στην μέλετη SIRIUS η οπόια περιελάμβανε ασθενείς που υπεβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική με Cypher stents και έπειτα σε προγραμματισμένο αγγειογραφικό επανέλεγχο βρέθηκε SF σε ποσοστό 1.3% (τύπου-1 σε τρείς ασθενείς και τύπου-2 σε έναν ασθενή) [33]. Η μελέτη Long- DES-II ήταν προοπτική και συμπεριλάμβανε 415 ασθενείς με βλάβες 25 mm, που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν SES ή PES, κατέγραψε μία επίπτωση του SF σε ποσοστό 1.7% μετά από πλήρη στεφανιογραφικό επανέλεγχο [24]. Σε άλλη αναδρομική μελέτη 479 ασθενών, Yang et al. [29], με προγραμματισμένο αγγειογραφικό επανέλεγχο, ανέλυσαν 686 Cypher stents και ανέφεραν 22 SFs (3.2%) σε 18 ασθενείς, εκ των οποίον τα 16 επιβεβαιώθηκαν και με IVUS. Οι Chung et al. [74] σε μία μεγάλη αναδρομική μελέτη τους (6190 Cypher, 1990 Taxus stents) αναφέρουν την επίπτωση του SF σχετικά χαμηλή (0.84%, 37 stents σε 35 ασθενείς, όλα Cypher stents), έχοντας αγγειογραφική παρακολούθηση μόνο σε 50% και 55% αντίστοιχα των ασθενών και επιβεβαίωση με IVUS σε 43% των βλαβών (16). Από τις μέλετες που χρησημοποίησαν κυρίως την στεφανιογραφία για την διάγνωση του SF, η μεγαλύτερη επίπτωση SF (4.9%) καταγράφεται από τους Ino et al. [25]. Η χρήση του IVUS οδήγησε σε αύξηση της συχνότητας διάγνωσης του SF σε αρκετές αναφορές, είναι όμως λίγες οι μέλετες που έχουν υψηλό ποσοστό επανελέγχου με IVUS. Σε μία προοπτική μελέτη των Aoki et al. [23] όπου μελετήθηκαν 280 ασθενείς, παρατηρήθηκε 3.1% επίπτωση του SF ορισμένα ως πλήρης αποχωρισμός των τμημάτων του stent (έγινε επιβεβαίωση της διάγνωσης με IVUS σε όλες τις περιπτώσεις SF). Οι Yamada et al. [31] αναφέρουν την επίπτωση του SF 3.1% σε μια προοπτική μελέτη με 56 ασθενείς, οι οποίοι είχαν 102 εμφυτευμένα Cypher stents με επανέλεγχο με αγγειογραφία και IVUS σε όλα τα περιστατικά. Όμως σε αυτή τη μελέτη είχαν εξαιρεθεί βλάβες στελέχους, στομιακές βλάβες ή άλλες με μεγάλη ελίκωση.τη 24

μεγαλύτερη συχνότητα SF αναφέρουν οι Umeda et al. (7.7%) σε μια μελέτη 422 ασθενών στους οποίους έγινε σε μεγάλο ποσοστό επανέλεγχος με στεφανιογραφία και με IVUS (90.5% και 90.2% αντίστοιχα) [32]. Συνολικά η αναφερόμενη συχνότητα SF παρουσίασε μεγάλη διακύμανση (μεταξύ 0.8% και 7.7% στις παραπάνω μελέτες), διαφαίνεται όμως ότι η συχνότητα εντόπισης του SF αυξάνεται παράλληλα με την χρήση του IVUS ως διαγνωστική μέθοδος. Πάντως και η συμβατική αγγειογραφία και το IVUS έχουν επικριθεί ως μέθοδοι περιορισμένης δυνατότητας για την εκτίμηση της πραγματικής συχνότητας του SF. 1.5.4 Οπτική συνεκτική τομογραφία (optical coherence tomography, OCT) Με την εισαγωγή της OCT για την διάγνωση της στεφανιαίας νόσου έγινε εφικτή η απεικόνιση των χαρακτηριστικών της αθηρωματικής πλάκας με υψηλή ευκρίνεια [69]. Η αρχική περιγραφή έγινε από τον Huang et al. το 1991 και η πρώτη εφαρμογή στη κλινική πράξη ήταν η απεικόνιση του αμφιβληστροειδούς χιτώνα του οφθαλμού. Η τεχνολογία της OCT χρησιμοποιεί φωτεινή ακτινοβολία μήκους κύματος περίπου 1300 nm (κοντά στα κύματα της υπέρυθρης ακτινοβόλιας). Η εικόνες δημιουργούνται από τη μέτρηση του μεγέθους και της καθυστέρησης της αντανάκλασης του ανακλώμενου φωτός που έχει υποστεί οπισθοσκέδαση. Είναι απαραίτητος ένας μορφομετατροπέας για την καταγραφή των εικόνων, ο οποίος διαιρεί την ακτινοβολία σε ένα σκέλος αναφοράς και ένα σκέλος δείγματος. Το σκέλος αναφοράς κατευθύνεται σε ένα κάτοπτρο αναφοράς γνωστής απόστασης, ενώ το σκέλος του δείγματος στις δομές οι οποίες είναι υπό μελέτη. Στη συνέχεια, το σκέλος δείγματος επιστρέφει πίσω σε έναν ανιχνευτή, όπου συνυπολογίζεται και το σκέλος αναφοράς και παράγεται έτσι ένα άθροισμα που μετατρέπεται σε εικόνα. Κατά τη διάρκεια της απεικόνισης με το OCT είναι αναγκαίο να απομακρυνθεί το αίμα επειδή προκαλεί σκέδαση της φωτεινής ακτινοβολίας. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί μέ ή χωρίς απόφραξη του ύπο μελέτη αγγείου. Η τεχνική χωρίς απόφραξη του αγγείου απαιτεί ταχεία, 25

συνεχής χορήγηση συνδιασμού ισότονου διαλύματος με σκιαγραφικό. Στην τεχνική που χρησιμοποιεί την απόφραξη του αγγείου γίνεται η διακοπή της ροής του αίματος με την διάταση ενός μπαλονιού και την έχγυση κρυσταλλοειδούς ισότονου διαλύματος με ρυθμό 0.5 1.0ml/s [72]. Ο χρόνος της απόφραξης δεν πρέπει να ξεπερνά τα 35 δευτερόλεπτα προς αποφυγή της αιμοδυναμικής επιβάρυνσης ή αρρυθμιών. Μειονέκτημα της μεθόδου είναι ότι ένα μπαλόνι μικρότερου μεγέθους από το αγγείο δεν προκαλεί πλήρη απόφραξη και η ανάπτυξη παράπλευρης κυκλοφορίας μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή απομάκρυνση του αίματος από το αγγείο υπό εξέταση, με επακόλουθο κακή ποιότητα τελικής εικόνας. Με την τεχνική της απόφραξης του αγγείου δεν είναι δυνατή η απεικόνιση πολύ κεντρικών ή πολύ περιφερικών βλαβών, ούτε τμημάτων με μεγάλο μήκος (>30mm). Υπάρχουν δύο συστήματα OCT : Time Domain OCT (TD-OCT) και Fourier Domain OCT(FD-OCT). Το τελευταίο έχει το πλεονέκτημα ότι λαμβάνει και καταγράφει ταυτόχρονα αντανακλάσεις της ακτινοβολίας από σημεία από διαφορετικό βάθος, και ανακατασκευάζει την εικόνα με την χρήση της ανάλυσης Fourier. Το τελικό αποτέλεσμα με το FD-OCT είναι μία σημαντική βελτίωση της ευαισθησίας και δεκαπλάσιες ταχύτητες σε σχέση με το TD-OCT [73]. Με την χρήση FD-OCT δεν απαιτείται η τεχνική με την εγγύς απόφραξη του αγγείου με μπαλόνι και είναι αρκετή η χορήγηση μικρής ποσότητας σκιαγραφικού, ισότονου ή άλλου διαλύματος [73]. Κύριοι ενδοαγγειακοί παράμετροι οι οποίοι αξιολογούνται με την OCT [73] : Σημαντική στένωση η επιφάνεια του αυλού μειώνεται με τουλάχιστον 50% σε σχέση με ένα τμήμα του αγγείου που θεωρείται χωρίς νόσο. Στένωση επιφάνειας αυλού - η % μείωση της επιφάνειας του αυλού, σε σχέση με ένα τμήμα αναφοράς από την ίδια αγγειακή περιοχή. Ελάχιστη επιφάνεια αυλού (minimal lumen area, MLΑ) - η μικρότερη επιφάνεια του αυλού κατά μήκος της βλάβης. Μέγιστη διάμετρος αυλού (maximum lumen diameter) - η μεγαλύτερη διάμετρος του αυλού από το ένα ενδοθηλιακό όριο στο απέναντι, κατά μήκος οποιασδήποτε γραμμής που διασχίζει το κέντρο του αυλού. 26

Eλάχιστη διάμετρος αυλού (minimum lumen diameter, MLD) - η μικρότερη διάμετρος του αυλού από το ένα ενδοθηλιακό όριο στο απέναντι, κατά μήκος οποιασδήποτε γραμμής που διασχίζει το κέντρο του αυλού. Μήκος μέτρησης - υπολογίζεται από τη διάρκεια και την ταχύτητα της απόσυρσης του καθετήρα απεικόνισης. Εγγύς και περιφερική επιφάνεια αναφοράς αυλού (proximal reference lumen area, REFP και distal reference lumen area, REFD) - τα σημεία τα οποία θεωρούνται χωρίς νόσο, με τη μεγαλύτερη επιφάνεια αυλού εγγύς ή περιφερικότερα της στένωσης, αλλά στην ίδια αγγειακή περιοχή. Βαθμός εκκεντρότητας του αυλού υπολογίζεται από την διαφορά μεταξύ της μέγιστης και της ελάχιστης διαμέτρου του αυλού, διαιρεμένη με την μέγιστη διάμετρο του αυλού. Μέγεθος αθηρώματος. Μέγιστο και ελάχιστο πάχος αθηρώματος. Βαθμός εκκεντρότητας του αθηρώματος υπολογίζεται από την διαφορά του μέγιστου και του ελάχιστου πάχους αθηρώματος, διαιρεμένη με το μέγιστο πάχος αθηρώματος. Αθηρωματικό φορτίο - η επιφάνεια του αθηρώματος διαιρεμένη με την επιφάνεια της έσω ελαστικής μεμβράνης. Το τοίχωμα της φυσιολογικής στεφανιαίας αρτηρίας απεικονίζεται με την OCT ως μια δομή με τρείς στοιβάδες (έξω χιτώνας, μέσος χιτώνας και ενδοθηλιακή στοιβάδα) και δύο μεμβράνες (η έξω ελαστική και η έσω ελαστική μεμβράνη) μεταξύ τους. Η ενδοθηλιακή στοιβάδα λόγω του μικρού της πλάτους (4μm) δεν μπορεί να απεικονιστεί φυσιολογικά με την OCT. Η πάχυνση του ενδοθηλίου, η οποία επέρχεται φυσιολογικά με την πάροδο της ηλικίας, μπορεί να απεικονιστεί με την OCT ως μια φωτεινή, ομοιογενής ζώνη ιστού με χαρακτήρες που μοιάζουν στον ινώδη ιστό [73]. Υπάρχουν δύο κατηγορίες βλαβών στις στεφανιαίες αρτηρίες : μηαθηροσκληρωτικές βλάβες του έσω χιτώνα και προοδευτικές αθηροσληρωτικές βλάβες. Οι βλαβές της δεύτερης κατηγορίας προδιαθέτουν σε θρομβώσεις, τις οποίες η OCT μπορεί να αναδείξει και να διαχωρίζει 27

μεταξύ λευκού και ερυθρού θρόμβου. Η OCT μπορεί να περιγράφει ποιοτικά διαφορετικές αθηροσκληρυντικές αλλοιώσεις όπως η αθηρωματική πλάκα, ινώδη ιστό, ασβεστώσεις εντός της πλάκας, οζίδια ασβεστίου, ασβεστοειδή ιστό, νεκρωτικό πυρήνα, ινώδη κάψα, ινοαθήρωμα, ινοαθήρωμα με λεπτή κάψα, συναθροίσεις μακροφάγων, αγγεία εντος της ενδοθηλιακής στοιβάδας, κρυστάλλους χοληστερίνης κ.α [75]. Η φωτεινή ακτινοβολία δεν μπορεί να διαπερνά τα μεταλικά stents και γι αυτό με την OCT τα stents απεικονίζονται ως μοναδική στοιβάδα εντός του αυλού, ενώ η σκιά που προκαλούν εμποδίζει την απεικόνιση των υποκείμενων στοιχείων του τοιχώματος του αγγείου. Οι παρακάτω παράμετροι που συσχετίζονται με την τοποθέτηση του stent μπορούν να απεικονιστούν με την OCT [75] : Πρόπτωση - περιγράφει την προβολή ιστού μεταξύ των struts του stent εντός του αυλού μετά την εμφύτευση. Μπορεί να συνδιάζεται με θρόμβο, νεοενδοθηλιοποίηση ή διαχωρισμό εντός του stent. Προβληματική εναπόθεση: περιγράφει την μη πλήρη επαφή των struts του stent με το τοίχωμα του αγγείου. Θρόμβος. Διαχωρισμοί - είναι συχνοί στις άκρες των stents. Κάλυψη των struts - η υψηλή διακριτική ικανότητα της OCT κάνει δυνατή την απεικόνιση του ιστού που καλύπτει τα struts εφόσον υπάρχει. Επαναστένωση. Κάταγμα του stent Εικόνα 7 : Απεικόνιση SF με την OCT [76] Με την απεικόνιση με OCT μπορούν να υπάρχουν και μερικά artefacts [36, 76], όπως και στην απεικόνιση με IVUS. Η παραμoνή αίματος εντός του αυλού του αγγείου υπό μελέτη μπορεί να θεωρηθεί λανθασμένα ως θρόμβος. Οσον αφορά την απεικόνιση των stents με την OCT, συχνότερα artefacts είναι τα εξής : 28

τα struts του stent είναι επιφάνειες που προκαλούν έντονη αντανάκλαση της φωτεινής ακτινοβολίας, παράγοντας έτσι σήματα εντάσεων και πλάτους που ξεπερνούν το εύρος του συστήματος συλλογής δεδομένων ελαττωματική απεικόνιση των struts του stent λόγω έκκεντρης τοποθέτησης της οπτικής ίνας (απεικόνιση σαν «ηλιοτρόπιο»). Συγκριτικά με το IVUS, η OCT έχει μεγαλύτερη ειδικότητα και ευαισθησία στη διάγνωση του φυσιολογικού αρτηριακού τοιχώματος. Επίσης με την OCT δίνεται η δυνατότητα εκτίμησης της σωστής τοποθέτησης του stent κατά τη διάρκεια της αγγειοπλαστικής. Η μέθοδος διαθέτει διακριτική ικανότητα της τάξης των 10-15μ και μπορεί να διαγνώσει το SF και σε περιπτώσεις που διαφεύγουν της συμβατικής αγγειογραφίας. Οι εικόνες της OCT δείχνουν στο σημείο του SF την απώλεια της κυκλοτερούς εμφάνισης του πλέγματος του stent στον εγκάρσιο άξονα, με αλλαγή της γεωμετρίας του stent [77]. Το IVUS υπερτερεί σε σχέση με την OCT στην μέγιστη διάμετρο της δομής που μπορεί να σαρωθεί: 9.7mm στην OCT έναντι 15mm στο IVUS και στη μεγαλύτερη διεισδυτικότητα στους ιστούς: 1.0-2.5mm για την OCT έναντι 10mm για το IVUS [78]. Ως αποτέλεσμα, δομές πιο εν τω βάθει, απεικονίζονται καλύτερα με το IVUS. Λόγω υψηλής διακριτικής ικανότητας η OCT είναι η κατάλληλη απεικονιστική μέθοδος για τον χαρακτηρισμό των ιστικών στοιχείων και της σύστασης της αθηρωματικής πλάκας. Επίσης μπορεί να είναι χρήσιμη στην εκτίμηση ενδιάμεσων στενώσεων ή κατά τη διάρκεια της αγγειοπλαστικής όπου μπορεί να αξιολογήσει και το αποτέλεσμα της επέμβασης (έκπτυξη και εναπόθεση των struts του stent, ύπαρξη μικροδιαχωρισμών, παρουσία θρόμβου) [79]. Σε επίπεδο κλινικών μελετών (επιβεβαίωση διαγνώσης του SF, εκτίμηση νέων stents, πχ βιοαπορροφήσιμων, αξιολόγηση φαρμάκων με στόχο τη σταθεροποίηση της αθηρωματικής πλάκας) η απεικόνιση με την OCT μπορεί να αποδειχθεί πολύ σημαντική. 29

2. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Κεφάλαιο 2.1 Περίληψη Το κάταγμα ενδοστεφανιαίας προθέσης (stent fracture, SF) αποτελεί μια αρκετά σπανία επιπλοκή μετά την αγγειοπλαστική και συνδιάζεται ουσιαστικά με την χρήση των επικαλλυμένων με σιρόλιμους stents (SES). Ο ρόλος της ακτινοσκόπησης με την FPDD στην εντόπιση των SF δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Μέθοδος αξιολόγηση ασυμπτωματικών ασθενών χρησιμοποιόντας την FPDD fluoroscopy, με 200 SES (Cypher, Cordis, J&J, Miami, Florida, US) και 200 μη επικαλλυμένων stents (BMS) σε ένα διαστήμα 45.5 ± 15.7 και 38.4 ± 3.9 μηνών αντίστοιχα μετά την εμφύτευση. Το SF ορίστηκε ως η μή συνέχεια του πλέγματος του stent στην ακτινοσκόπηση με την FPDD, στην οποία η δόση ακτινοβολίας στην είναι σχέτικα μικρή (0.26 ± 0.14 msv).. Στους ασθένεις με διαγνωσμένο SF πραγματοποιήθηκε και στεφανιογραφικός έλεγχος. Αποτελέσματα κάταγμα του stent εντοπίστηκε σε 6 (3%) SES και 1 BMS (0.5%). Το μήκος του stent ήταν ανεξάρτητος παράγοντας για το SF (OR 1.19, 95% CI 1.03 1.4, p=0.024). Η τοποθέτηση στην δεξιά στεφανιαία αρτηρία και η έντονη ελίκωση του αγγείου ήταν οριακά σημαντικοί παράγοντες (OR 7.7, 95% CI 0.8-74.2, p=0.077 και αντίστοιχα OR 5.1, 95% CI 0.8-34, p=0.089). Αξιόλογη αγγειογραφική επαναστένωση ανευρέθηκε σε 4 SES και 1 BMS ενώ η επανεπέμβαση θεωρήθηκε απαραίτητη σε 3 (42.8%) περιπτώσεις. Συμπεράσματα η διάγνωση του SF με την FPDD fluoroscopy όψιμα μετά την εμφύτευση του stent είναι εφικτή, χρειάζεται μικρή δόση ακτινοβολίας (0.26 ± 0.14 msv) και εμφανίζεται κυρίως στα SES συγκριτικά με τα BMS. Η εφαρμογή ενός προγράμματος τακτικής παρακολούθησης με FPDD cinefluoroscopy είναι μάλλον πίο κατάλληλη στις περιπτώσεις με αυξημένο κίνδυνο για SF (stent επικαλλυμένο με σιρόλιμους, μεγάλου μήκους stent ή αρνητικά αγγειογραφικά χαρακτηριστικά). Ο ρόλος των επεμβατικών μεθόδων 30

απεικόνισης στην διάγνωση του SF και η μετέπειτα διαχείρηση των περιστατικών με διαγνωσμένο SF χρειάζεται περαιτέρω μελέτη. Κεφάλαιο 2.2 Μεθοδολογία της έρευνας 2.2.1 Πληθυσμός της μελέτης Η βάση δεδομένων του αιμοδυναμικού εργαστηρίου του Γ.Ν.Ρίου, ελέγχθηκε για την ανεύρεση συνεχόμενων ασθενών στους οποίους είχε τοποθετηθεί Cypher stent μεταξύ Ιουνίου του 2002 και Οκτώβρη του 2008. Σε αυτό το διάστημα ένα σύνολο από 912 stents εμφυτεύτηκαν σε 622 ασθενείς εκ των οποίων 308 είχαν μόνιμη κατοικία σε ακτίνα μικρότερη των 100 χλμ από το νοσοκομείο. Με αυτούς τους ασθενείς έγινε προσπάθεια τηλεφωνικής επικοινωνίας για να προσκληθούν να συμμετέχουν στην μέλετη. Από τους παραπάνω, 52 ασθενείς δεν ανευρέθησαν, 38 είχαν απεβιώσει, 23 (7%) ανέφεραν στεφανιαία επαναιμάτωση μετά την αρχική αγγειοπλαστική και αποκλείστηκαν από την μέλετη ενώ 50 ασθενείς δεν συμφώνησαν να συμμετέχουν. Οι υπόλοιποι 145 ασθενείς με ένα σύνολο 200 stents Cypher εμφυτευμένα ήταν ασυμπτωματικοί και δέχτηκαν να υποβληθούν αρχικά σε FPDD ακτινογραφία και έπειτα σε επεμβατικό στεφανιογραφικό έλεγχο στην περίπτωση ανίχνευσης SF. Εκτιμήθηκε παράλληλα και ένας πληθυσμός από τυχαία επιλεγμένα ασυμπτωματικούς ασθενείς στους οποίους είχαν εμφυτευτεί 200 διαφορετικά μη επικαλλυμένα stents (BMS), στο ίδιο χρονικό διάστημα. Η μελέτη είχε εγκριθεί από την Επιτροπή Ηθικής και δεοντολογίας. 31

2.2.2 Διενέργεια και ανάλυση FPDD και στεφανιογραφίας Κατά τη διάρκεια της πρώτης επίσκεψης, καταγράφηκε ένα λεπτομερές ιατρικό ιστορικό και φυσική εξέταση, ενώ παράλληλα επανεξετάστηκε η αρχική στεφανιογραφία για τυχόν ύπαρξη SF αμέσως μετά την εμφύτευση, αλλά και για την ανίχνευση ανεξάρτητων αγγειογραφικών παραγόντων που θα μπορούσαν να προβλέψουν αυτή την επιπλοκή. Έγινε FPDD ακτινοσκόπηση σε κάθε ασθενή σε ύπτια θέση στην βαθιά εισπνοή για περίπου τρία δευτερόλεπτα σε μία προβολή παράλληλη με τον μακρό άξονα του stent με το σύστημα Philips Allura Xper FD10 (Philips Medical Systems, Andover, MA). Τρείς έμπειροι επεμβατικοί καρδιολόγοι ανέλυσαν τις εικόνες της ακτινοσκόπησης και όποτε οι δύο τουλάχιστον εξ αυτών συμφώνησαν στην πιθανή ύπαρξη SF, οι ασθενείς προγραμματίστηκαν αρχικά για περαίτερω στεφανιογραφικό έλεγχο και εν συνεχεία IVUS (Volcano Therapeutics INC, USA) και OCT (time domain M3CV Imaging system, Light Lab Inc., Westford, MA). Όλος ο έλεγχος έγινε με την παρακέντηση της δεξιάς μηριαίας αρτηρίας ενώ όλες οι λήψεις των στεφανιογραφιών έγιναν χρησιμοποιόντας το σύστημα Philips Allura FD10. Τα δεδομένα αποθηκεύτηκαν για τη διευκόλυνση της αγγειογραφικής στεφανιαίας ανάλυσης (QCA, PIE Medical s CAAS 2000; Philips, Eindhoven, The Netherlands). Η τυχόν επαναιμάτωση μετά το στεφανιογραφικό έλεγχο ήταν απόφαση του επεμβατικού καρδιολόγου. Εικόνες OCT και IVUS καταγράφηκαν και έγινε αποθήκευση για καλύτερη ανάλυση σε δεύτερο χρόνο. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε από 2 ιατρούς οι οποίοι δεν γνώριζαν τα αγγειγραφικά δεδομένα. Βασιζόμενα στις εικόνες IVUS και OCT, το SF ορίστηκε ως η απουσία του πλέγματος του stent σε παραπάνω από 1/3 της περιμέτρου του ή/και η σοβαρά επηρεασμένη γεωμετρία του stent. 32

2.2.3 Ορισμοί Το κάταγμα του stent ορίστηκε στην παρούσα μέλετη ως η μη συνέχεια του πλέγματος του stent στην FPDD ακτινοσκόπηση και έπειτα έγινε ταξινόμηση σε 4 τύπους [33] : Τύπου-1 μεμονωμένο κάταγμα του πλέγματος του stent (single strut fracture) Τύπου-2 ατελές εγκάρσιο κάταγμα του πλέγματος του stent με αποτέλεσμα τον οριζόντιο χωρισμό του πλέγματος, χωρίς διχασμό στην μία άκρη του stent Τύπου-3 πλήρες εγκάρσιο κάταγμα του stent χωρίς μετατόπιση των δυο κομματιών του Τύπου-4 πλήρες εγκάρσιο κάταγμα του stent με μετατόπιση των δύο κομμματιών καί συστροφή του stent κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου. Ψηφιακή επαναστένωση του stent ορίστηκε ως η μείωση του ενδοστεφανιαίου αυλού πάνω από 50%. 2.2.4 Στατιστική ανάλυση Τα κατηγορικά δεδομένα εκφράστηκαν ως ποσοστά, και οι συνεχείς μεταβλητές ώς μέση ± τυπική απόκλιση (standard deviation, SD). Οι κατηγορικές μεταβλητές συγκρίθηκαν χρησιμοποιόντας chi-square της ακριβούς δοκιμασίας Fisher, όποτε ήταν εφικτό και οι συνεχείς μεταβλητές συγκρίθηκαν με την χρήση μη-ζευγαρωμένου τ-τεστ (untailed 2 sided t-test). Το αποτέλεσμα θεωρήθηκε στατιστικά σημαντικό όταν το p 0.05. Δυαδική λογιστική παλινδρόμηση (odds ratio, OR και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης, CI) πραγματοποιήθηκε για την αναγνώριση ανεξάρτητων παραγόντων για την πρόβλεψη του SF, χρησιμοποιόντας συμπαράγοντες μεταβλητές οι οποίες ήταν σημαντικές στην μονοπαραγοντική ανάλυση. 33

Κεφάλαιο 2.3 Αποτελέσματα Αναλύθηκαν με την FPDD ακτινοσκόπηση ένα σύνολο 200 Cypher stents (μέση διάμετρος 2.9 ± 0.3 mm και μέσου μήκους 18.1 ± 4.8 mm) και 200 BMS (μέση διάμετρος 3.17 ± 1.96 mm και μέσου μήκους 14.57 ± 4.27) σε ένα μέσο διάστημα 45.5 ± 15.7 μήνες και 38.4 ± 3.9 μήνες ανάλογα, μετά την αρχική εμφύτευση. Δεν ανεβρέθηκε κανένα SF στις στεφανιογραφίες αμέσως μετά την τοποθέτηση των stents και στις δύο ομάδες. Στον Πίνακα 4 καταγράφονται τα κλινικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού με τα Cypher stents και στον Πίνακα 5 τα αγγειογραφικά και διαδικαστικά χαρακτηριστικά τους. 5 από τα 6 SF (83.3%) ήταν τοποθετημένα στην δεξιά στεφανιαία αρτηρία (RCA) (μέγεθος 3 18 mm, 2.5 28 mm, 3 33 mm, 2.75 33 mm, και 3.5 18 mm) και ένα (16.6%) στην πρόσθια κατιούσα αρτηρία (LAD) (2.5 18 mm). Στα 200 μη-επικαλυμμένα stents ανεβρέθηκε μόνο ένα SF (0.5%). Ήταν τύπου 3 SF σε ένα 2.5 20 mm Tsunami stent (Terumo Europe N.V.) εμφυτευμένο στον LAD. Υπήρχε ομόφωνη απόφαση μεταξύ των τριών επεμβατικών καρδιολόγων όσον αφορά την ανακάλυψη των SF σε όλες τις περιπτώσεις εκτός από ένα τύπου 2 SF για το οποίο συμφώνησαν μόνο οι δύο από τους τρείς. Δεν υπήρχαν ουσιαστικές διαφορές στα κλινικά χαρακτηριστικά μεταξύ των 6 SF σε σχέση με τα Cypher stents χωρίς κάταγμα (Πίνακας 4). Τα SES με κάταγμα είχαν μεγαλύτερο μήκος συγκριτικά με τα ακέραια stents (24.67 ± 7.5 mm vs. 17.9 ± 4.6 mm, p < 0.01), εντοπίζονταν πιό συχνά στην RCA (83.3% vs. 29.4%, chi τετράγωνο p = 0.012), στην μεσότητα του αγγείου (83.3% vs. 37.4%, chi τετράγωνο p = 0.03), και σε περιοχές με γωνίωση (50% vs. 9.9%, chi τετράγωνο p = 0.02) (Πίνακας 5). Σε δυαδική λογιστική παλινδρόμηση το μήκος του stent αποτέλεσε έναν ανεξάτητο παράγοντα για SF (OR 1.19, 95% CI 1.03-1.4, p = 0.024), ενώ η εντόπιση στην δεξιά στεφανιαία αρτηρία και η γωνίωση του αγγείου ήταν οριακά σημαντικές (OR 7.7, 95% CI 0.8-74.2, p = 0.077 και OR 5.1, 95% CI 0.8-34, p = 0.089 αναλόγως). Το σημείο του SF προσδιορίστηκε με ακρίβεια στις πέντε περιπτώσεις (71.4%) με IVUS (ένα τύπου 4, δύο τύπου 3, δύο τύπου 2). Σε δύο περιστατικά η 34

περιοχή του κατάγματος του stent δεν εντοπίστηκε ( ήταν τύπου 2 ατελές εγκάρσιο SF ). Παρομοίως με το OCT ταυτίστηκε το σημείο του SF σε τρεις (42.8%) περιπτώσειες (μία τύπου 4 και δύο τύπου 3),ενώ στις υπόλοιπες 4 (όλα τύπου 2 SF) δεν ήταν δυνατή η απεικόνιση του ακριβούς σημείου. Όλοι οι ασθενείς με SF ήταν ασυμτωματικοί, εάν και σε 5 από 7 stents (71.4%) η στεφανιογραφία έδειξε σημαντική επαναστένωση ( 50% στένωση του αυλού). Αυτά περιελάμβαναν 4 stents από την ομάδα των Cypher (66.6%) εκ τών οποίων 2 (28.6% απ όλα τα stents με SF. 33.3% από τα SES με SF και 50% από τα SES με SF και ISR) χρειάστηκαν νέα επέμβαση. Στο μοναδικό BMS με SF παρουσιάστηκε επίσης σημαντική επαναστένωση και έγινε νέα αγγειοπλαστική αυξάνοντας τον αριθμό των επανεπεμβάσεων στις 3 (42.8%).Τα ανωτέρω περιελάμβαναν δύο τύπου 3 και ένα τύπου 4 SF, με τις πιό σοβαρές στένωσεις (>60%) συγκριτικά με τα υπόλοιπα SF (Πίνακας 6). Η μέση δόση ακτινοβολίας (DAP, dose area product) για την ακτινοσκόπηση ήταν 1.42 ± 0.73 Gy cm², και η αποτελεσματική δόση ήταν 0.26 ± 0.14 msv. Κεφάλαιο 2.4 Συζήτηση Σε αυτή τη μελέτη αποφασίστηκε μία στρατηγική παρακολούθησης με μή επεμβατικό μέσο (FPDD ακτινοσκόπηση) για την ανακάλυψη του SF σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, ενώ ο στεφανιοφραφικός έλεγχος χρησιμοποιήθηκε μόνο για τις περιπτώσειες που εντοπίστηκε το κάταγμα του stent. Διαπιστώθηκε μία επίπτωση της της τάξης του 3% του SF σε ασθενείς με Cypher stents, όψιμα μετά την τοποθέτησή τους. Αυτά τα αποτελέσματα είναι παρόμοια με την επίπτωση του SF που αναφέρεται σε μελέτες με στεφανιογραφική παρακολούθηση σε συμτωματικούς και ασυμπτωματικούς ασθενείς [23, 25, 26, 28-30, 32, 34, 35]. Η επίπτωση του SF στην ομάδα των μη-επικαλυμμένων stents ήταν πολύ χαμηλή στην μελέτη μας (0.5%) συγκρίσιμη με άλλες μελέτες [27, 34]. Όπως και στις υπόλοιπες αγγειογραφικές μελέτες, έτσι και στη συγκεκριμένη μελέτη αναφέρεται το μήκος του stent ως ανεξάρτητος παράγοντας για το SF, ενώ η δεξιά στεφανιαία αρτηρία και η γωνίωση του αγγείου ήταν ελάσσονος σημασίας. 35

2.4.1 Απεικονιστική παρακολούθηση ρουτίνας για την εντόπιση SF Ένα προοπτικό πρόγραμμα παρακολούθησης ρουτίνας των stents μετά την εμφύτευση, προτάθηκε για την εντόπιση της συχνότητας, του χαρακτήρα και των κλινικών συνεπειών των κατάγματων των stents, αλλά η εφαρμογή του δεν ήταν εφικτή λόγω υψηλού κόστους αλλά και των κινδύνων που συνδιάζονται με τον επεμβατικό τρόπο διερεύνησης [80]. Η αξονική στεφανιογραφία μπορεί να έχει μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα συγκριτικά με την απλή στεφανιογραφία για την ανακάλυψη του SF, τόσο in vitro τόσο και in vivo [66, 81, 82] αλλά συνδιάζεται με μεγαλύτερη έκθεση σε ακτινοβολία συγκριτικά με την ακτινοσκόπηση με FPDD και σίγουρα έχει πιο υψηλό κόστος. Απ την άλλη, είχε υπενιχθεί ότι η απλή στεφανιογρφία μπορεί και να μήν αναγνωρίζει περιπτώσεις SF, τα οποία όμως ανευρίσκονται με την FPDD ακτινοσκόπηση. Ως εκτούτου η κινεφλουοροσκόπηση μπορεί να αποτελέσει μία ενδιαφέρουσα μέθοδο για την εντόπιση των SF. Όμως ακόμα και η σύγχρονη FPDD κινεφλουοροσκόπηση, η οποία μειώνει τα artefacts συγκριτικά με τα συμβατικά συστήματα ενίσχυσης εικόνας, έχει τα δικά της όρια. Τα στεφανιαία stents είναι μικρόυ μεγέθους και ελάχιστα ακτινοσκιερά κάνοντας την ανακάλυψη του SF με μία δυσδιάστατη τεχνική, να είναι εξαρτώμενη από την γωνία προβολής, και έτσι κατάγματα τα οποία συμβαίνουν στην μία μεριά του stent πιθανών να μην είναι ορατά. Ως αποτέλεσμα η επίπτωση των SF με την επίπεδη κινεφλουοροσκόπηση μπορεί να είναι υποεκτιμημένη [83]. Γνωρίζοντας ότι μερικοί τύποι SF δεν εντοπίζονται με τις παραπάνω μεθόδους απεικόνισης - οι οποίες μπορεί να είναι επεμβατικές και/ή να χρησιμοποιούν μεγάλη δόση ακτινοβολίας - φαίνεται λογικό να συζητάται εάν πρέπει να ψάχνουμε για όλους τους τύπους SF ή μόνο για αυτούς που μπορούμε να αποδείξουμε ότι έχουν κλινική σημασία. Σε μία μελέτη των Nakazawa et al. όπου χρησιμοποίησαν για την ανίχνευση του SF την ανατομοπαθολογική εξέταση, αναφέρεται η επίπτωση του SF σε 29% των DES, ποσοστό το οποίο είναι πολύ μεγαλύτερο συγκριτικά με τα SF που ανιχνεύει η στεφανιογραφία [55]. Περίπου 70% από το σύνολο των SF 36

που εντοπίστηκαν ήταν τύπου-1, ενώ επαναστένωση ή/και θρόμβωση του stent προέκυψε μόνο στα SF με μετατόπιση. Αυτά αποτελέσαν 5% των παθολογικών βλαβών που εξετάστηκαν στην μέλετη και 31% από τις περιπτώσεις με SF [55]. Δεδομένα από την μελέτη SIRIUS υποστηρίζουν ότι τα μεμονωμένα κατάγματα των struts του stent, δεν συνδιάζονται με κλινικές συνέπειες, ενώ παράλληλα η ανάλυση ενός δείγματος από παγκόσμιο μητρώο έδειξε ότι τα συμπτωματικά SF των Cypher stents ήταν πίο σοβαρής μορφής, με σχεδόν το 85% των περιπτώσεων να συνδιάζονται με πλήρη διακοπή της συνέχειας του stent [33]. Σε αυτές τις περιπτώσεις SF παρουσιάζεται πίο συχνά η ανάγκη για επαναιμάτωση [33]. Σύμφωνα με τις παραπάνω παρατηρήσεις, οι τρείς περιπτώσεις οι οποίες χρειάστηκαν νέα επέμβαση στο πληθησμό της μελέτης μας, περιελάμβαναν 2 τύπου-3 και 1 τύπου-4 SFs τα οποία είχαν μεγαλύτερο βαθμό επαναστένωσης (>60%) σχετικά με τα υπόλοιπα SF. Θεωρητικά, ακριβώς αυτές οι περιπτώσεις με προχωρημένο βαθμό SF, θα μπορούσαν να εντοπίζονται αξιόπιστα με την βοήθεια της cinefluoroscopy, εκθέτοντας τους ασθενείς σε μικρή δόση ακτινοβολίας [84]. Παρά των δυνητικών οφελών της cinefluoroscopy συγκριτικά με τις άλλες απεικονιστικές τεχνικές, ακόμα και για τα SES (τα οποία έχουν μεγάλο ποσοστό SF 3% στην μελέτη μας σε ασυμπτωματικούς ασθενείς) αμφισβητείται η αποτελεσματικότητα της ως χαμηλού κόστους μεθόδου, εάν σκεφτόμαστε την ένταξή της σε ένα πρόγραμμα παρακολούθησης ρουτίνας. Πιό ουσιαστική ίσως θα ήταν η εφαρμογή ενός τέτοιου πρωτοκόλλου σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για SF, όπως αυτοί με μεγάλου μήκους stent ή με αρνητικά αγγειγραφικά χαρακτηριστικά (εντόπιση στην δεξιά στεφανιαία αρτηρία, έντονη ελίκωση ή κινητικότητα του αγγείου πάνω στο stent). 37

2.4.2 Ο ρόλος της ενδοστεφανιαίας απεικόνισης Η ενδοστεφανιαία απεικόνιση με IVUS και OCT είναι επεμβατική και έχει υψηλό κόστος, ως εκ τούτου δεν δύναται να εφαρμοστεί για παρακολούθηση ρουτίνας. Επιπλέον ο ρόλος του IVUS στην ανίχνευση του SF είναι αμφιλεγόμενος [85], με μερικές μέλετες να του προσδίδουν στοιχεία μεγαλύτερης αξιοπιστίας συγκριτικά με την συμβατική στεφανιογραφία στην εντόπιση αυτής της επιπλοκής [31], ενώ άλλες να αμφισβητούν την πρόσθετη αξία του μετά την στεφανιογραφία [21] ή την ακρίβειά του σε σχέση με την αξονική αγγειογραφία [81]. Στην μελέτη μας οι εικόνες του IVUS εξετάστηκαν από δύο έμπειρους επεμβατικούς καρδιολόγους, και η ακρίβεια στην εντόπιση των SFs που ανεβρέθηκαν με την FPDD ανήλθε στο 71.4% (5 από τις 7 περιπτώσεις). Τα δύο SF που δεν ανιχνεύθηκαν με τη βοήθεια του IVUS, ήταν τύπου-2 (ατελή εγκάρσια κατάγματα του stent). Είναι λοιπόν πιθανό τα πίο μικρά SFs, χωρίς μεγάλη διαταραχή της αρχιτεκτονικής του stent, να είναι πιο δύσκολα ορατά με αυτή την τεχνική. Παρομοίως, το OCT χρησιμοποιήθηκε επίσης για την ανίχνευση του SF, το οποίο θεωρείται ότι δείχνει μοναδικές λεπτομέρειες όσον αφορά την in vivo εμφάνιση αυτής της επιπλοκής, λόγω της υψηλής ευκρίνειας του [86, 87]. Ωστόσο, καταφέραμε να ταυτοποιήσουμε τη θέση του SF με ασφάλεια μόνο σε 42.8% των περιπτώσεων. Όλα τα SFs που εντοπίστηκαν με το OCT ήταν με σημαντική επαναστένωση και σε πίο σοβαρές μορφές (1 τύπου-4 και 2 τύπου-3). Από την άλλη πλευρά, σε 4 περιστατικά με SF (τύπου-2) δεν ήταν δύνατη η απεικόνιση του σημείου του κατάγματος. Αυτό αποδόθηκε στο συνδιασμό μεταξύ του όχι τόσο σοβαρού τύπου SF και της ατελούς διαπέρασης πέρα από τον ιστό του νέου έσω χιτώνος του χρονοπεδίου του OCT συστήματος που χρησιμοποιήσαμε στην μέλετη μας. Νέες τεχνικές (όπως frequency domain OCT) και περισσότερη διερεύνηση απαιτείται για να εξαχθούν συμπεράσματα όσον αφορά τον ρόλο αυτής της μεθόδου στην διάγνωση του SF. Τέλος η ενδοστεφανιαία απεικόνιση δεν επειρέασε την απόφαση του κατδιολόγου για επανεπέμβαση. 38

2.4.3 Αντιμετώπηση των SF που εντοπίζονται με ακτινοσκόπηση Εάν και δεν υπάρχει μία κοινή στρατηγική για την περαιτέρω αντιμετώπιση ασθενών με SF, το γεγονός ότι συνοδεύεται σύχνα από ISR (με το ποσοστό επαναστένωσης να κυμαίνεται μεταξύ 15 και 100%) σίγουρα επηρεάζει την απόφαση για επανεπέμβαση [23, 25, 26, 28-30, 32, 35]. Επιπλέον, σε ασθενείς με ISR μετά από τοποθέτηση SES, η επίπτωση του SF μπορεί να είναι σημαντική φτάνοντας εώς και 40% των περιπτώσεων επαναστένωσης [24, 27, 30, 34]. Η πλειοψηφία των SFs (50-100%) χρειάστηκαν νέα επέμβαση στις παραπάνω αναφερόμενες μελέτες [23, 25, 26, 28, 35]. Από τα δικά μας περιστατικά, τα Cypher stents με κάταγμα παρουσίασαν σε ποσοστό 66.6% επαναστένωση (2.7% από το σύνολο ασθενών) ενώ 50% εξ αυτών (33.3% από τα SFs, 1.4% από όλο το δείγμα) υποβλήθηκαν σε διαδικασία επαναιμάτωσης λόγω σοβαρού βαθμόυ επαναστένωσης. Εάν και φαίνεται λογικό, περισσότερη μέλετη της φυσικής πορείας του καταγμάτος του stent είναι απαραίτητη πριν να συσταθεί αγγειογραφικός έλεγχος μετά την μη επεμβατική εντόπιση του SF, ειδικά σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Μία μελέτη συμπτωματικών ασθενών με επαναστένωση του DES διεγνωσμένη αγγειογραφικά [21], αναφέρει υψηλή επιπτώση του SF, ωστόσο μελέτες που αξιολογούν την επιπτώση του SF σε αγγειογραφικό επανέλεγχο, αναφέρουν είτε καμία διαφορά στα μείζονα καρδιακά συμβάματα μεταξύ βλαβών με ή χωρίς SF [32], ή κανένα καρδιακό συμβάν στο συνολικό πληθυσμό ασθενών με SF (με ή χωρίς θεραπεία επαναιμάτωσης για ISR) [25, 28]. Απ την άλλη μεριά, μερικοί επεμβατικοί καρδιολόγοι ενδεχομένως να προχωρήσουν σε νέα τοποθέτηση stent σε περίπλοκο SF, ακόμα και χωρίς αγγειογραφική απόδειξη της ISR [33]. Σίγουρα μία τόσο επεμβατική προσέγγιση, χρειάζεται περαιτέρω μελέτη έναντι μίας πιο συντηριτικής επιλογής, όπως λειτουργικό έλεγχο για ισχαιμία ή ακόμα και απλή παρακόλουθηση συνδιασμένη με βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. 39

Κεφάλαιο 2.5 Περιορισμοί της μελέτης Αποτέλεσε μια αναδρομική, και όχι προοπτική μελέτη παρακολούθησης όλων των ασθενών με Cypher stents εμφυτευμένα στο δικό μας κέντρο. Μερικοί ασθενείς οι οποίοι απεβίωσαν από καρδιακά συμβάματα μπορεί να είχαν ISR λόγω SF. Επιπλέον οι ασθενείς που ανέφεραν στην τηλεφωνική επικοινωνία ότι υποβλήθησαν σε διαδικασία επαναιμάτωσης, αποκλείστηκαν από την μελέτη, οπότε σε αυτή την υποομάδα ασθενών δεν μπορούμε να προσδιορίσουμε την επίπτωση του SF η οποία πιθανών να ήταν και μεγαλύτερη συγκριτικά με τους ασυμτωματικούς ασθενείς. Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την εφαμογή μίας μη επεμβατικής τεχικής ρουτίνας για την διάγνωση του SF σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Επιλέχθηκαν τα Cypher stents ώς τα πίο ευρέως μελετημένα όσον αφορά το SF και στα οποία αναφέρεται μεγαλύτερη επίπτωση του SF συγκριτικά με άλλα είδη, περιμένοντας να εντοπίσουμε ένα αρκετά μεγάλο αριθμό SFs έτσι ώστε να ταυτίσουμε τα αποτελέσματά μας με αυτά που αναφέρονται στην διεθνή βιβλιογραφία. Για τον ίδιο λόγο, αξιολογήθηκαν και διάφορα BMS, τα οποία εν αντιθέσει με τα Cypher stents παρουσιάζουν πολύ χαμηλή επίπτωση του SF, για την επικύρωση των αποτελεσμάτων που προέκυψαν με την τεχνική που χρησημοποιήθηκε. Χρειάζονται προοπτικές μελέτες για την αξιολόγηση των καινούριων γενιών stents με την FPDD cinefluoroscopy,με συνδιασμένη κλινική παρακολούθηση. Η τεχνική IVUS μπορεί να εντοπίσει το ακριβές σημείο του SF στις περισσότερες περιπτώσεις, κυρίως όταν έχουμε σοβαρότερου βαθμού SF (τυπού-3 και τύπου-4). Όμως ο μικρός συνολικός αριθμός SFs αποκλείει τη σταστιστική επεξεργασία των δεδομένων. Επιπλέον τα αποτελέσματα της OCT σε αυτή την μελέτη αν και παρόμοια με αυτά που προέκυψαν με το IVUS, ήταν περιορισμένα λόγω τεχικών θεμάτων (TD-OCT). Δεν υπάρχει απόδειξη, ότι μια τακτική με αγγειογραφικό έλεγχο ρουτίνας σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με διαγνωσμένο SF και εν συνεχεία επανεπέμβαση στις περιπτώσεις υψηλού βαθμού επαναστένωσης είναι 40

οφέλιμη. Σε αυτή την μελέτη, η απόφαση για νέα επέμβαση, παρέμεινε στην κρίση του επεμβατικού καρδιολόγου, χωρίς επιπλέον λειτουργική δοκιμασία και επι αυτού η ανάγκη επαναιμάτωσης δεν μπορεί να θεωρηθεί ως δυνατό τελικό σημείο, ουτε μπορούμε να αξιολογήσουμε την κλινική σημασία του SF σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Η cinefluoroscopy δεν δοκιμάστηκε συγκριτικά με άλλη μή επεμβατική απεικονιστική μέθοδο, ούτε η στεφανιογραφία με επανεπέμβαση έναντι άλλων θεραπευτικών επιλογών και ως εκ τούτου τα αποτελέσματά μας μπορούν μόνο να σχηματίζουν διάφορες εικασίες. Όμως απ ότι γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη συστηματική προσπάθεια για την εκτίμηση της επίπτωσης του SF σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με μία μη επεμβατική τεχνική η οποία δυνητικά θα μπορούσε να εφαρμοστεί σε ένα πρόγραμμα τακτικής παρακολούθησης μετά την εμφύτευση stents. Κεφάλαιο 2.6 Συμπεράσματα Η διάγωση του SF όψιμα μετά την εμφύτευση του stent χρησιμοποιόντας την FPDD cinefluroscopy, είναι εφικτή και ενέχει έκθεση σε χαμηλή δόση ακτινοβολίας. Η επίπτωση του SF, είναι χαμηλή σε ασυμπτωματικούς ασθενείς και περιορίζεται συνήθως αποκλειστικά στα SES συγκριτικά με τα BMS. Η εφαρμογή ενός προγράμματος τακτικής παρακολούθησης με FPDD cinefluoroscopy μπορεί να ενδείκνυται, ειδικά στους ασθενείς με μεγάλου μήκους SES ή με δυσμενή αγγειογραφικά χαρακτηριστικά. Οι ασθενείς με διαγνωσμένο SF πιθανότατα θα οφεληθούν από τη διενέργεια μιάς στεφανιογραφίας επειδή τα ποσοστά επαναστένωσης με άναγκη επαναιμάτωσης σε αυτή την υποομάδα είναι υψηλά, όμως και αυτή η παρατήρηση χρειάζεται επιπλέον μελέτη. 41

Κεφάλαιο 2.7 Εικόνες Α Β 42

Εικόνα 1. Α: Σχεδιασμός BMS. Β: επικαλυμμένο με πακλιταξελή stent [σχέδιο, μεγενθυμένη πραγματική εικόνα και εμφάνιση στην ακτινοσκόπηση (fluoroscopy)], όπου το στέντ είναι «ακτινοσκιερό» Εικόνα 2. Ταξινόμηση SF κατά Nakazawa et al. [55] Τύπου-1 μεμονωμένο κάταγμα του πλέγματος του stent (single strut fracture) Τύπου-2 ατελές εγκάρσιο κάταγμα του πλέγματος του stent με αποτέλεσμα τον οριζόντιο χωρισμό του πλέγματος, χωρίς διχασμό στην μία άκρη του stent Τύπου-3 πλήρες εγκάρσιο κάταγμα του stent χωρίς μετατόπιση των δυο κομματιών του Τύπου-4 πλήρες εγκάρσιο κάταγμα του stent με μετατόπιση των δύο κομμματιών καί συστροφή του stent κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου. 43

44

Εικόνα 3. Σχεδιαμός των stents τύπου κλειστού / ανοιχτού κελιού Εικόνα 4 : Cypher stent με σχεδιαμό τύπου κλειστού κελιού [σχέδιο, μεγενθυμένη πραγματική εικόνα και εμφάνιση στην ακτινοσκόπηση (fluoroscopy)] 45

Εικόνα 5 : Μετατροπή ακτίνων Χ σε video σήμα. Εικόνα 6 : SF επιβεβαιωμένο με IVUS (Τα βέλη στην αγγειογραφική εικόνα στο κέντρο, αναδεικνύουν το στέντ και την περιοχή του κατάγματος στο άπω άκρο του. Οι αντίστοιχες εικόνες ενδαγγειακού υπερηχογραφήματος αναδεικνύουν την περιοχή του κατάγματος (εσωτερικά λευκά βέλη, ακάλυπτο τμήμα αγγείου) και την ατελή εναπόθεση του στέντ στο περιφερικό του άκρο (τελευταία εικόνα αντιωρολογιακά). 46

Εικόνα 7 : Απεικόνιση SF με την OCT. Οι επί μέρους εγκάρσιες τομές από Α εως H, αντιστοιχούν στις κίτρινες γραμμές στην πρώτη εικόνα (επιμήκης απεικόνιση). Οι εικόνες Β-Ε απεικονίζουν την περιοχή του κατάγματος στο ύψος διχασμού με άλλο αγγείο (μεγάλα λευκά βέλη). Ο αστερίσκος στην εικόνα Α απεικονίζει πιθανό θρόμβο, ενώ το μεγάλο βέλος στην εικόνα Β περιοχή κακής εναπόθεσης του στέντ. Οι κεφαλές των λευκών βελών στην εικόνα Η απεικονίζουν τα μεταλικά τμήματα του στεντ (περιφερικό τμήμα), με τη χαρακτηριστική σκιά πίσω τους στο OCT. 47

Κεφάλαιο 2.8 Πίνακες Πίνακας 1 : Ταξινόμηση stent fracture Ταξινόμηση Ελάσσον απομονωμένο κάταγμα του πλέγματος του stent Μέτριο κάταγμα > 1 strut Μείζων πλήρης διαχωρισμός των τμημάτων του stent Πλήρες κάταγμα - πλήρης διαχωρισμός των τμημάτων του stent Ατέλες κάταγμα ένα ή περισσότερα κατάγματα του πλέγματος του stent Διάσπαση εσωτερικά ή εξωτερικά struts του stent χωρισμένα χωρίς μετατόπιση, διατηρείται η ευθυγράμμιση του stent Απόσπαση τα εξωτερικά struts διαχωρίζονται, η σύνδεση των εσωτερικών struts διατηρείται Μετατόπιση εγγύς και άπω τμήματα του stent διαχωρίζονται πλήρως Τύπου 1 απομονωμένο κάταγμα του πλέγματος του stent Τύπου 2 περισσότερα από 2 κατάγματα του πλέγματος του stent χωρίς παραμόρφωση Τύπου 3 - περισσότερα από 2 κατάγματα του πλέγματος του stent με παραμόρφωση Τύπου 4 πολλαπλά κατάγματα του πλέγματος του stent χωρίς χάσμα στο σώμα του stent Τύπου 5 - πολλαπλά κατάγματα του πλέγματος του stent με χάσμα στο σώμα του stent. Βιβιλιογραφικές αναφορές Lee et al. [35] Shaikh et al. [21] Kim et al. [24] Umeda et al [32] Chung et al. [74] Nakazawa et al. [55] Πίνακας 2 : Αγγειογραφικές προβολές Αρτηρικό τμήμα Προβολή Στέλεχος αριστερής στεφανιαίας : στόμιο Ευθεία AP ως LAO 0-5 Στέλεχος αριστερής στεφανιαίας : άπω τμήμα RAO 0-20 LAD : εγγύς RAO 30, ουραία 20 LAD : μεσότητα RAO 30, ουραία 30 LAD : άπω RAO 30, κεφαλική 0-15 Διατιτραίνοντες διαφραγματικοί κλάδοι RAO 15-30, κεφαλική 30-45 Διαγώνιοι κλάδοι RAO 30, κεφαλική 30 Περισπόμενη αρτηρία RAO 30, ουραία 30-40 Αμβλείς επιχείλιοι κλάδοι RAO 30, ουραία 30-40 Δεξία στεφανιαία αρτηρία LAO 45, κεφαλική 20-30 LAD : πρόσθιος κατιών κλάδος, AP : προσθιοπίσθια, LAO : αριστέρη πρόσθια λοξή λήψη, RAO : δέξια πρόσθια λοξή λήψη 48

Πίνακας 3 : Επίπτωση του SF σε επικαλλυμένα stents Συγγραφείς Αρ.ασθενών IVUS Αρ. Στεφανιογρ. Επανελέγχων Αρ. βλαβών Αρ. SF Επίπτωση SF Στεφανιογραφικός ελεγχος / σποραδικά IVUS Lee MS et al [35] 2728 όχι 530 άγνωστο 10 1.9% Pompa et al [33] 305 όχι 305 305 4 1.3% Kim HS et al [24] 415 Όχι 415 415 7 1.7% Yang et al [29] 479 16 479 686 27 3.2% Chung et al [74] 8180 16 4189 4189 47 0.84% Ino et al [25] 273 22 273 364 18 4.9% IVUS ως επικουρική μέθοδος Lemos et al [66] 192 11 121 221 2 1.7% Lee SH et al [27] 868 14 366 1109 10 2.7% Lee SE et al [28] 3365 2 1009 άγνωστο 17 1.5% Υψηλό ποσοστό επανελέγχου με IVUS Aoki et al [23] 280 67.1% 256 307 8 3.1% Okumura et al[30] 151 62.4% 138 169 4 2.4% Yamada et al [31] 56 100% 56 83 3 3.1% Umeda et al [32] 422 90.2% 382 430 33 7.7% Πίνακας 4 Τα βασικά κλινικά χαρακτηριστικά των 145 ασθενών με τα 200 Cypher stents. Stent fracture (0) (Ν = 194) Stent fracture (+) (Ν = 6) p value Ηλικία (έτη) 62.5 ± 9 58.5 ± 11.5 0.4 Ανδρικό φύλο (%) 82 50 0.08 Διαβήτη (%) 59.4 50 0.7 Κάπνισμα (%) 52.2 33.2 0.4 Υπέρταση (%) 65.2 83.3 0.7 Δυσλιπιδαιμία (%) 58.7 83.3 0.4 Οικογενιακό ιστορικό (%) 23.9 33.3 0.6 49

Πίνακας 5 Αγγειογραφικά και διαδικαστικά χαρακτηριστικά των 145 ασθενών με τα 200 Cypher stents. Stent fracture (0) (N = 194) Stent fracture (+) (N = 6) p value Διάστημα παρακολούθησης (μήνες) 45.3 ± 15.6 53.0 ± 17.3 0.3 Αρυθμός των stents ανά ασθενή 1.38 ± 0.58 1.5 ± 0.57 0.7 Αγγείο στόχο LAD, (%) 58.2 16.7 0.054 LCX, (%) 11.3 0 0.5 RCA, (%) 29.4 83.3 0.012 SVG, (%) 1 0 0.8 Χαρακτηρισμό της βλάβης A, (%) 16.4 16.7 0.6 B1, (%) 33.3 16.7 0.4 B2, (%) 38 33.3 0.6 C, (%) 11.7 33.3 0.2 Ομόκεντρη στένωση, (%) 27.5 0 0.3 Έκκεντρη στένωση, (%) 71.9 100 0.2 Βλάβη στο διχασμό, (%) 15.2 0 0.6 CTO, (%) 12.9 16.7 0.6 Ασβέστωση, (%) 33.9 0 0.2 Εγγύς βλάβη, (%) 50.3 0 0.017 Βλάβη στην μεσότητα, (%) 37.4 83.3 0.03 Περιφερική βλάβη, (%) 12.3 16.7 0.5 Χαρακτηριστικά του αγγείου Εγγύς αγγύλη (ελίκωση), (%) 27.5 50 0.35 Γωνίωση αγγείου, (%) 9.9 50 0.02 Χαρακτηριστικά των stents Αλληλεπικάλυψη των stents, (%) 26.4 0 0.4 Διάμετρος του stent, mm 2.92 ± 0.30 2.87 ± 0.37 0.7 Μήκος του stent, mm 17.9 ± 4.63 24.67 ± 7.52 0.001 Κάταγμα του stent ανεβρέθηκε σε 6 (3%) Cypher stents εμφυτευμένα σε 6 (4.1%) από τους 145 ασθενείς της πρώτης ομάδας. Αποτελείται από 4 τύπου 2, 1 τύπου 3 και 1 τύπου 4. Όλλα τα SF ήταν μόνο σε ένα σημείο του stent. 50

Πίνακας 6 Δεδομένα από την ακτινοσκόπηση και την QCA για τις 7 περιπτώσεις SF Περιστατικό 1 2 3 4 5 6 7 Είδος stent SES SES SES SES SES SES BMS Τύπος SF Τύπου-2 Τύπου-2 Τύπου-2 Τύπου-2 Τύπου-3 Τύπου Τύπου-3-4 MLD μετά εμφύτευση (mm) 2.36 2.27 1.95 2.74 3.17 2.48 2.23 REFD μετά εμφύτευση (mm) 2.69 2.71 2.50 3.07 4.11 2.73 2.51 Στένωση μετά εμφύτευση 13% 16% 10% 11% 23% 9% 11% MLD παρακολούθησης (mm) 1.89 1.35 1.17 1.90 1.59 1.02 0.61 REFD παρακολούθησης (mm) 2.77 2.73 2.72 2.99 3.95 2.60 1.70 Στένωση παρακολούθησης 32% 51% 55% 36% 60% 61% 64% PCI παρακολούθησης (0) (0) (0) (0) (+) (+) (+) QCA : ποσοτική στεφανιαία αγγειογραφία (quantitive coronary angiography), MLD : ελάχιστη διάμετρος αυλού (minimal lumen diameter), REFD : διάμετρος αναφοράς (reference diameter). 51

Βιβλιογραφικές αναφορές 1.Fischman DL, Leon MB, Baim DS, et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. Stent Restenosis Study Investigators. N Engl J Med. 1994; 331:496 501. 2.Kasaoka S, Tobis JM, Akiyama T, et al. Angiographic and intravascular ultrasound predictors of in-stent restenosis. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1630 1635. 3.Levin DC. The Palmaz stent: a possible technique for prevention of postangioplasty restenosis. Radiology, 1988; 168 : 873-874. 4.Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med. 2002; 346:1773 1780. 5.PCI Focused Update2007 Focused Update of theacc/aha/scai 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary InterventionA Report of the American College of Cardiology/American Heart AssociationTask Force on Practice Guidelines. 6.Moses JW, Leon MB, Popma JJ, et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med. 2003; 349:1315 1323. 7.Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, et al. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation. 2003; 108:788 94. 8.Grube E, Silber S, Hauptmann KE, et al. TAXUS I: six- and twelvemonth results from a randomized, double-blind trial on a slowrelease paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions. Circulation. 2003; 107:38 42. 52

9.Stone GW, Ellis SG, Cox DA, et al. A polymer-based, paclitaxeleluting stent in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 2004; 350:221 231. 10.Biondi-Zoccai GG, Lotrionte M, Agostoni P, et al. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery disease. Eur Heart J. 2006b; 27:2667 2674. 11.Biondi-Zoccai GG, Abbate A, Agostoni P, et al. Long-term benefits of an early invasive management in acute coronary syndromes depend on intracoronary stenting and aggressive antiplatelet treatment: a metaregression. Am Heart J. 2005a; 149:504 511. 12.Serruys PW, Kutryk MJ, Ong AT. "Coronary-artery stents". N. Engl. J. Med. 2006; 354 (5): 483 495. 13.Biondi-Zoccai GG, Agostoni P, Abbate A, et al. Adjusted indirect comparison of intracoronary drug-eluting stents: evidence from a metaanalysis of randomized bare-metal-stent-controlled trials. Int J Cardiol. 2005c; 100:119 123. 14.Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA. 2005; 293:2126 30. 15.Airoldi F, Colombo A, Morici N, et al. Incidence and predictors of drug-eluting stent thrombosis during and after discontinuation of thienopyridine treatment. Circulation. 2007; 116:745 54. 16.Grines CL, Bonow RO, Casey DE, Jr, et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. Circulation. 2007; 115:813 818. 53

17.McFadden EP, Stabile E, Regar E, et al. Late thrombosis in drugeluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet. 2004; 364:1519 1521. 18.Fokkema ML, James, Albertsson P, et al. Population trends in percutaneous coronary intervention: 20-year results from the SCAAR (Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry). J Am Coll Cardiol. 2013; Mar 26;61(12):1222-1230. 19.Niket Patel, Adrian P Banning. Bioabsorbable Scaffolds for the Treatment of Obstructive Coronary Artery Disease.The Next Revolution in Coronary Intervention?. Heart 2013; 99(17):1236-1243. 20.Inoue T, Croce K, Morooka T, Sakuma M et al. Vascular inflammation and repair, implications for re-endothelialization, restenosis and stent thrombosis. JACC Cardiovasc Interv. 2011; 4:1057 1066. 21.Shaikh F, Maddikunta R, Djelmami-Hani M, et al. Stent fracture, an incidental finding or a significant marker of clinical in-stent restenosis? Catheter Cardiovasc Interv 2008; 71:614 648. 22.Serruys PW, De Jaegere P, Kiemeneij F, et al. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. Benestent Study Group. N Engl J Med. 1994; 331:489 95. 23.Aoki J, Nakazawa G, Tanabe K, et al. Incidence and clinical impact of coronary stent fracture after sirolimus-eluting stent implantation. Catheter Cardiovasc Interv. 2007; 69:380-386. 24.Kim H-S, Kim Y-H, Lee S-W, et al. Incidence and predictors of drugeluting stent fractures in long coronary disease. Int J Cardiol. 2009; 133: 354-358. 25.Ino Y, Toyoda Y, Tanaka A, et al. Predictors and prognosis of stent fracture after sirolimus-eluting stent implantation. Circ J. 2009; 73: 2036-2041. 54

26.Kim JS, Lee SY, Lee JM, et al. Significant association of coronary stent fracture with in-stent restenosis in sirolimus-eluting stents. Coron Artery Dis 2009;20:59 63. 27.Lee S-H, Park J-S, Shin D-G, et al. Frequency of stent fracture as a cause of coronary restenosis after sirolimus-eluting stent implantation. Am J Cardiol. 2007; 100: 627-630. 28.Lee SE, Jeong MH, Kim IS, et al. Clinical outcomes and optimal treatment for stent fracture after drug-eluting stent implantation. J Cardiol. 2009; 53: 422-428. 29.Yang T-H, Kim D-I, Park S-G, et al. Clinical characteristics of stent fracture after sirolimus-eluting stent implantation. Int J Cardiol. 2009; 131: 212-216. 30.Okumura M, Ozaki Y, Ishii J, et al. Restenosis and stent fracture following sirolimus-eluting stent (SES) implantation. Circ J 2007; 71: 1669-1677. 31.Yamada KP, Koizumi T, Yamaguchi H, et al. Serial angiographic and intravascular ultrasound analysis of late stent strut fracture of sirolimuseluting stents in native coronary arteries. Int J Cardiol. 2008; 130: 255-259. 32.Umeda H, Gochi T, Iwase M, et al. Frequency, predictors and outcome of stent fracture after sirolimus-eluting stent implantation. Int J Cardiol. 2009; 133: 321-326. 33.Pompa JJ, Tiroch K, Almonacid A, Cohen S, Kandzari DE, Leon MB. A qualitative and quantitative angiographic analysis of stent fracture late following sirolimus-eluting stent implantation. Am J Cardiol. 2009; 103: 923-929. 34.Tian F, Chen YD, Sun ZJ, et al. Association between stent fracture and restenosis after drug-eluting stent implantation. Zhonghua xin xue guan bing zhi (Chin J Cardiovasc Dis) 2009; 37:35 38. 55

35.Lee MS, Jurewitz D, Aragon J, Forrester J, Makkar RR, Kar S. Stent fracture associated with drug-eluting stents : clinical characteristics and implications. Catheter cardiovasc interv. 2007; 69: 387-394. 36.Celik T, Iyisoy A, Jata B, et al. Stent fracture: a new villain of the village. Int J Cardiol 2010; 138:100 101. 37.Lee KH, Lee SR, Jin GY, et al. Double coronary artery stent fracture with coronary artery microaneurysms. Int Heart J 2009; 50:127 132. 38.Kang WY, Kim W, Kim HG, et al. Drug-eluting stent fracture occurred within 2 days after stent implantation. Int J Cardiol 2007; 120:273 275. 39.Sianos G, Hofma S, Ligthart JM, et al. Stent fracture and restenosis in the drug- eluting stent era. Catheter Cardiovasc Interv 2004; 61:111 116. 40.Umeda H, Gochi T, Iwase M, et al. Frequency, predictors and outcome of stent fracture after sirolimus-eluting stent implantation. Int J Cardiol 2009;133:321 6. t J Cardiol 2010;138:100 101. 41.Liao R, Green NE, Chen SY et al. Three dimensional analysis of in vivo coronary stent Coronary artery interactions. Int J Cardiovasc Imaging 2004; 20:305-313. 42.Geijer H. Radiation dose and image quality in diagnostic radiology. Optimization of the dose image quality relationship with clinical experience from scoliosis radiography, coronary intervention and a flatpanel digital detector. Acta Radiol 2002; 43:1 43. 43.Schurtz G, Delhaye C, Hurt C, et al. Biodegradable polymer Biolimus-eluting stent (Nobori ) for the treatment of coronary artery lesions: review of concept and clinical results. Med Devices (Auckl). 2014; 7: 35 43. 44.Ormiston JA. Multicenter FIM study with a low dose elixir myolimuseluting coronary stent system with a bioabsorable polymer: 6-month angiographic and IvUS results; Presented at Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT); October 12 17, 2008; Washington, DC. 56

45.Serruys PW, Ormiston JA, Onuma Y, et al. A bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system (ABSORB): 2-year outcomes and results from multiple imaging methods. Lancet. 2009; 373:897 910. 46.Palmaz JC, Bailey S, Marton D, Sprague E. Influence of stent design and material composition on procedure outcome. Journal of Vascular Surgery, 2002; 36 : 1031-1039. 47.Stefanini GG,, Byrne RA, Serruys PW, et al. Biodegradable polymer drug-eluting stents reduce the risk of stent thrombosis at 4 years in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a pooled analysis of individual patient data from the ISAR-TEST 3, ISAR- TEST 4, and LEADERS randomized trials. Eur Heart J. 2012; 33(10):1214-1222. 48.Palmerini T, Biondi-Zoccai G, Della Riva D, et al. Stent thrombosis with drug-eluting and bare-metal stents: evidence from a comprehensive network meta-analysis. Lancet. 2012; 379(9824):1393-1402. 49.Di Mario C, Gorge G, Peters R, et al. Clinical application and image interpretation in coronary ultrasound. Study Group on Intracoronary imaging of the Working Group of Coronary Circulation and of the Subgroup on Intravascular Ultrasound of the Working Group of Echocardiography of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1988; 19 :207-229. 50.Costa JR, Jr, Abizaid A, Feres F, et al. EXCELLA First-in-Man (FIM) study: safety and efficacy of novolimus-eluting stent in de novo coronary lesions. EuroIntervention. 2008; 4:53 58. 51.Raber L, Kelbæk H, Ostojic M, et al. Effect of biolimus-eluting stents with biodegradable polymer vs bare-metal stents on cardiovascular events among patients with acute myocardial infarction: the COMFORTABLE AMI randomized trial. JAMA. 2012; 308(8):777-787. 52.Costa MA, Simon DI. Molecular basis of restenosis and drug-eluting stents. Circulation, 2005 : 117 : 2257-2273. 57

53.Davlouros PA, Mavronasiou E, Xanthopoulou I, Karantalis V, TsigkasG, Hahalis G, Alexopoulos D. An optical coherence tomography study of two new generation stents with biodegradable polymer carrier, eluting paclitaxel vs. biolimus-a9. Int J Cardiol. 2012; 157:341-346. 54.Park KW, Park JJ, Chae IH et al. Clinical Characteristics of Coronary Drug-Eluting Stent Fracture: Insights from a Two-Center DES Registry. J Korean Med Sci 2011; 26:53-58. 55.Nakazawa G, Finn AV, Vorpahl M, et al. Incidence and predictors of drug-eluting stent fracture in human coronary artery a pathologic analysis. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1924 1931. 56.Murphy JG, Lloyd MA. Mayo Clinic Καρδιολογία 2008, p. 1342-1368 57.Chakravarty T, White AJ, Buch M et al. Meta-analysis of incidence, clinical characteristics and implications of stent fracture. Am J Cardiol 2010; 106:1075-1080. 58.Wilczynska J, Rdzanek A, Kokhman J et al. Sirolimus eluting stent fracture following angioplasty of diffuse in-stent restenosisin the right coronary artery. Int J Cardiol 2007; 118:126-127. 59.Wolbarst A, Hendee W. Evolving and Experimental Technologies in Medical Imaging. From the Department of Radiation Medicine, Georgetown University Medical School and Medical College of Wisconsin; 2005. 60.Hamilos MI, Papafaklis MI, Lighart JM et al. Stent fracture and restenosis of paclitaxel-eluting stent. Hellenic J Cardiol 2005; 46:439-442. 61.ACCF/AHA/HRS/SCAI Clinical Competence Statement on Physician Knowledge to Optimize Patient Safety and Image Quality in Fluoroscopically Guided Invasive Cardiovascular Procedures, J Am Coll Cardiol., 2004; 44 :2259-2282. 62.Mahadevappa Mahesh, The AAPM/RSNA Physics Tutorial for Residents Fluoroscopy: Patient Radiation Exposure Issues1, PhD, RadioGraphics 2001; 21:1033 1045. 58

63.Huang D, Swanson EA, Lin CP, et al. Optical coherence tomography. Science 1991;254:1178 1181. 64.Kang WY, Kim W, Hwang SH et al. Dark side of drug-eluting stent: Multiple stent fractures and sudden death. Int J Cardiol 2009; 132:125-127. 65.Popma JJ, Tiroch K, Almonacid A, et al. A qualitative and quantitative angiographic analysis of stent fracture late following sirolimus-eluting stent implantation. Am J Cardiol 2009;103:923 929. 66.Lemos PA, Saia F, Ligthart JMR, et al. Coronary restenosis after sirolimus-eluting stent implantation: morphological description and mechanistic analysis from a consecutive series of cases. Circulation 2003; 108: 257-260. 67.Chowdhury PS, Ramos RG. Coronary-stent fracture. N Engl J Med 2002; 347:581. 68.Lim HB, Hur G, Kim SY, et al. Coronary stent fracture: detection with 64-section multidetector CT angiography in patients and in vitro. Radiology 2008; 249:810 819. 69.R. Padovani, S. Maria della Misericordia Hospital, Udine, Italy, Trier, Germany. 2006; Basic Principle of Flat Panel Imaging Detectors. 70.Mintz GS, Nissen SE, Anderson WD, et al. American College of Cardiology Clinical Expert Consensus Documenton Standards For Acquisition, Measurement and Reporting of Intravascular Ultrasound Studies (IVUS). A report of ACC Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol 2011; 37:1478-1492. 71.Roy P, Steinberg DH, Sushinsky SJ, et al. The potential clinical utility of intravascular ultrasound guidance in patients undergoing percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents. Eur Heart J 2008; 29:1851-1857. 72.Seung-Yul Lee, Eui Im, Woo-In Yang, et al. A Sirolimus-Eluting Stent Fracture Combined with a Coronary Artery Aneurysm. Korean Circ J. 2008 ; 38:69-71. 59

73.Prati F, Regar E, Mintz GS et al. Expert's OCT Review Document. Expert review document on methodology, terminology, and clinical applications of optical coherence tomography: physical principles, methodology of image acquisition, and clinical application for assessment of coronary arteries and atherosclerosis. Eur Heart J. 2010;31:401-415. 74.Chung W-S, Park C-S, Seung K-B, et al. The incidence and clinical impact of stent strut fractures developed after drug-eluting stent implantation. Int J Cardiol. 2008; 125: 325-331. 75.Kim S, Kim CS, Na JO, et al. Coronary stent fracture complicated multiple aneurysms confirmed by 3-dimensional reconstruction of intravascular-optical coherence tomography in a patient treated with open-cell designed drug-eluting stent. Circulation. 2014, 21;129(3):e24-7. 76.Hecht HS, Polena S, Jelnin V, et al. Stent gap by 64-detector computed tomographic angiography relationship to in-stent restenosis, fracture, and overlap failure. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1949 1959. 77.Αλεξοπουλος Δ., Ξανθοπουλου Ι. Κάταγματα Ενδοστεφανιαίων Προθέσεων: Πόσο συχνά είναι; Έχουν σημασία;. Hellenic J Cardiol. 2010; 51: 321-326. 78.Bezerra HG, Costa MA, Guagliumi G et al. The diagnostic value of intracoronary optical coherence tomography. 2011;36: 417-429. 79.Tearney GJ, Regar E, Akasaka T et al. International Working Group for Intravascular Optical Coherence Tomography (IWG-IVOCT). Consensus standards for acquisition, measurement, and reporting of intravascular optical coherence tomography studies: a report from the International Working Group for Intravascular Optical Coherence Tomography Standardization and Validation. J Am Coll Cardiol. 2012; 59:1058-1072. Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2012; 59:1662. 80.Carter AJ. Stent strut fracture: seeing is believing. Catheter Cardiovasc Interv 2008; 71:619 620. 60

81.Pang JH, Kim D, Beohar N, et al. Detection of stent fractures: a comparison of 64- slice CT, conventional cine-angiography, and intravascular ultrasonography. Acad Radiol 2009;16:412 417. 82.Bezerra HG, Costa MA, Guagliumi G et al. Intracoronary optical coherence tomography: a comprehensive review clinical and research applications. JACC Cardiovasc Interv.2009; 11: 1035-1046. 83.Lee SE, Jeong MH, Kim IS, et al. Clinical outcomes and optimal treatment for stent fracture after drug-eluting stent implantation. J Cardiol 2009;53:422 428. 84.Trehan V, Nigam A, Bhamri N. Stent fracture: a biomaterial scientist's responsibility or an interventionist's onus? Indian Heart J 2007; 59:5 8. 85.Carroll JD. Coronary stent fracture: the hidden truth of a problem more common than stent thrombosis. Catheter Cardiovasc Interv 2009; 73:88 89. 86.Damelou A, Davlouros PA, Alexopoulos D. Late asymptomatic sirolimus-eluting stent fracture in a female with systemic lupus erythematosus. Int J Cardiol 2009. 87.Barlis P, Sianos G, Ferrante G, et al. The use of intra-coronary optical coherence tomography for the assessment of sirolimus-eluting stent fracture. Int J Cardiol 2009;136:e16 20. 61

4. Δημοσιευμένη εργασία 62

63

64

65

66

67