Παναγιώτα Γ. Σιάκκα Ρευματολόγος Επιστημονική συνεργάτης Δ Παθολογικής Ιπποκράτειο ΓΝΘ

Παναγιώτα Γ. Σιάκκα Ρευματολόγος Επιστημονική συνεργάτης Δ Παθολογικής Ιπποκράτειο ΓΝΘ

Τι διαφοροποιεί την πνευμονική υπέρταση στα νοσήματα του συνδετικού ιστού από την ιδιοπαθή;

1. Συχνότητα 2. Παθογένεια 3. Διερεύνηση και παρακολούθηση 4. Θεραπεία 5. Πρόγνωση

34% των ασθενών έχουν ΠΑΥ σχετιζόμενη με κάποιο νόσημα του συνδετικού ιστού και από αυτούς το 23% πάσχει από συστηματικό σκληρόδερμα Humbert M et al; Eur Respir J 2007

SSc διάχυτο >20% περιορισμένο >30% ΡΑ 5% ΣπΑ <5% ΔΜ ΠΜ 10% ΣΕΛ Μικτή νόσος <10% Σ. Sjogren <10%

Εκτεταμένη και διάχυτη ίνωση σε δέρμα και εσωτερικά όργανα (πνεύμονες, ΓΕΣ, καρδιά) Ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος (αυτοαντισώματα : ANA, anti-scl70, ACA, anti- URNP, anti-rna polymerase κ.α.) Αγγειοπάθεια

Νεφρική κρίση Αρτηριακήπνευμονικήυπέρταση Φ. Raynaud & Ισχαιμικά δακτυλικά έλκη

Πρωτοπαθής Δευτεροπαθής Πνευμονική ίνωση υποξυγοναιμία Αριστερή δυσλειτουργία

Ασθενείς με dcssc και anti-topoisomerase + Λιγότερο συχνά στο lcssc, όταν + αντισώματα τύπου πυρηνιδίου (Th/To) Ασθενείς με lcssc και ACA + και U 3 RNP + Ασθενείς με εκτεταμένες τηλαγγειεκτασίες Λιγότερο συχνά στο dcssc και όταν τα ΑΝΑ είναι τύπου πυρηνιδίου Steen VD et al. Semin Arthritis Rheum, 2005 Aug; 35(1):35-42 Shah AA et al. J Rheumatol, 2010 Jan; 37(1):98-104

Πλεγματοειδείς βλάβες (Plexiform lesions) Smooth muscle cells Endothelial cells Carreira, Autoimmun Rev 2004

ΕΤ-1 ΗΕΤ-1 αυξημένη γενικά σε ΡΑΗ Στον ΣΕΛ συσχέτιση ΕΤ-1 με AECA ΕΤ-1 vwf Ψύχος αγγειόσπασμος ET-1 & vwf αυξημένοι γενικά στον ΣΕΛ περισσότερο σε ΣΕΛ + RP Yoshio et al, Ann Rheum Dis 1995 Pope, Lupus 2008

Φαινόμενο Raynaud Anti-β2GPI acl Chung et al, Clin Rheumatol 2006 Shen et al, Rheumatol Intern 1999 Casparian et al, Lupus 2007 Houman et al, Lupus 2004

Πρωτοπαθής Δευτεροπαθής Πνευμονική ίνωση Θρομβοεμβολική νόσος Βαλβιδοπάθεια Μελέτη Singapore (n=22 α παθή vs 24 β παθή) βαλβιδοπάθεια = 50% πνευμονική εμβολή = 13% πνευμονική ίνωση = 8% συνδυασμός = 29% Ling-Te Pan et al, Lupus 2000

Ενδοθηλιακή βλάβη Αγγειόσπασμος δημιουργία δομικής βλάβης αναδόμηση (remodeling) Αγγειοδιασταλτικών: ΝΟ, PGI2, VIP Αγγειοσυσπαστικών: ΕΤ-1 Ίνωση Πρώιμες πλεγματοειδείς βλάβε

Φλεγμονή IL-1, IL-6 PDGF, τρυπτάση Ελάττωση αποπτωτικών: Bax, TGF-β Eπαγωγή αντιαποπτωτικών μηχανισμών: VEGF, αγγειοποιητίνη Μεταλλάξεις του BMPR2 γονιδίου;

Σκληρόδερμα Άμεσα, με τη διάγνωση της νόσου και μετά σε ετήσια βάση εφόσον η κλινική εικόνα παραμένει σταθερή Άλλα νοσήματα Επί κλινικών ενδείξεων

PFTs, ΗΚΓ, 6MWD, Εργοσπιρομετρία 2D ECHO καρδιάς Βιοχημικοί δείκτες (ΒΝΡ/ΝΤ-proBNP) Καθετηριασμός ΔΕ κοιλοτήτων (RHC)

DLCO < 50% με φυσιολογικό ECHO καρδιάς στο screening Ανάπτυξη ΡΑΗ στα επόμενα 5 έτη

Απίθανη ΡΗ Υποψία για PH Πιθανή PH 2.8 TRV (m/s) 2.9-3.4 > 3.4 PA systolic pressure (mmhg) Άλλες παράμετροι ενδεικτικές PH 36 37 50 > 50 Απούσες Παρούσες

Screening για PAH SSc: κατευθυντήριες οδηγίες ESC/ERS 2009 Συμπτωματικοί ασθενείς Ασυμπτωματικοί ασθενείς Ενδείκνυται ECHO Θα μπορούσε να γίνει ECHO RHC συστήνεται σε όλες τις περιπτώσεις που υπάρχει υποψία για PAH Galiè N, et al. Eur Heart J 2009; 30:2493-537.

PAH screening algorithm at the Royal Free Hospital TG < 2.5 m/s DL CO > 55% No unexplained dyspnoea No other cardiac problems SSc annual review: Echo, TG, pulmonary acceleration time, diastolic function, LV ejection fraction, PFT and cardiac questionnaire TG > 3 m/s DL CO < 55% + TLC > 80% or TG > 2.5 m/s, dyspnoea + 20% fall in DL CO or New dyspnoea Other cardiac problem Cardiac catheterisation DL CO : Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, LV: left ventricular, PFT: pulmonary function test, TG = Tricuspid gradient, TLC: total lung capacity. Slide courtesy of Gerry Coghlan.

Πότε κάνουμε καθετηριασμό ΔΕ κοιλοτήτων; 36mmHg < ΡΑΗ > 50mmHg ΜΕ δύσπνοια ΧΩΡΙΣ δύσπνοια DLCO <50% ή κατά20% σταθερή DLCO RHC OXI PAH

Προτεινόμενος τρόπος και χρόνος εκτίμησης για την παρακολούθηση ασθενών με PAH Galiè N, et al. Eur Heart J 2009; 30:2493-537.

Γιατί πρέπει να ελέγχονται εξ αρχής όλοι οι ασθενείς με SSc για ΡΑΗ;

1. Αρκετά συχνή εκδήλωση SSc διάχυτο >20% περιορισμένο >30%

2. H συχνότερη αιτία θανάτου στους ασθενείς με SSc

3. Γιατί υποδιαγιγνώσκεται Ανεπαρκής γνώση της νόσου Μη ειδικά συμπτώματα στα αρχικά στάδια Μειωμένη κινητικότητα των ρευματοπαθών Σύγχυση με άλλες καταστάσεις (πνευμονική ίνωση, μυοσίτιδα κ.α.)

4. Φτωχή πρόγνωση, ιδιαίτερα αν δε θεραπευτεί έγκαιρα

Χειρότερη πρόγνωση από την ιδιοπαθή Ηεπιβίωσηστα2 έτη είναι 25% vs 75% στην ιδιοπαθή Fisher MR, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:3043 50 Kawut SM, et al. Chest 2003; 123:344 50. Η PAH στοσελ έχεικαλύτερηπρόγνωσηαπ ότι στο σκληρόδερμα Denton CP et al; Arthritis Rheum 2006 (suppl) ΗπρωτοπαθήςPAH στονσελέχεικαλύτερη πρόγνωση από τη δευτεροπαθή

Η πνευμονική προσβολή τροποποιεί δραματικά την πρόγνωση στο SSc Survival (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 SSc (no PAH) (~98%) SSc (lung involvement, no PAH) (~93%) PAH-SSc (35-40%) 0 1 2 Years Koh et al;br J Rheumatol 1996

5. Χαμηλή απόκριση στη θεραπεία Πρώιμη έναρξη της θεραπείας στα αρχικά στάδια της νόσου μπορεί να βελτιώσει την έκβαση των ασθενών Kabunga P, et al. Eur Respir J Suppl 2007; 30:250s.

Πως οι ERAs βελτίωσαν την επιβίωση των ασθενών με CTD PAH: η εμπειρία από το RFH 81% 71% 6868% 68% % 47% Williams MH et al. Heart 2006;92:926 32

Θεραπεία Δεν διαφοροποιείται ιδιαίτερα από αυτήν της ιδιοπαθούς

WHO FC I : CCBs αναστολείς της PDE 5; WHO FC II/III : ERA ανάλογα προστακυκλίνης αναστολείς της PDE 5 ή συνδυασμούς WHO FC IV : ανάλογα προστακυκλίνης (IV ή εισπνεόμενα)

Υποστηρικτική θεραπεία; Οξυγόνο, διουρητικά, διγοξίνη και αντιπηκτικά (βαρφαρίνη) χορηγούνται, χωρίς όμως να είναι τεκμηριωμένη η ωφέλειά τους Badesch BD et al; Chest 2008; 126:35s 62s

Θεραπευτικός αλγόριθμος για την ΡΑΗ βασιζόμενος σε ενδείξεις : ο ρόλος της συνδυαστικής αγωγής ΜΗ ΑΝΤΙ ΡΑΣΤΙΚΟΙ NYHA/WHO FC II Μονοθεραπεία NYHA/WHO FC III Μονοθεραπεία NYHA/WHO FC IV Μονοθεραπεία Ανεπαρκής κλινική απόκριση ΙΑ ΟΧΙΚΗ ΣΥΝ ΥΑΣΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ERA + + Προστανοειδή + Αναστολείς PDE-5 Adapted from Galiè N, et al. Eur Heart J 2009; 30:2493-537.

Οι θεραπευτικοί στόχοι γίνονται πιο φιλόδοξοι

Νέα φάρμακα συνδυασμοί Treprostinil p os Iloprost + Bosentan Epoprostenol + Sildenafil Treprostinil + Bosentan or/+ Sildenafil Ambrisentan Imatinib Dasatinib Tadalafil

Ανοσοκατασταλτικά; Φαίνεται να έχουν κάποια θέση στη θεραπεία της ΡΑΗ στα ρευματικά νοσήματα Ο συνδυασμός CY+CS βελτιώνει τη λειτουργική κατάσταση, το 6MWD και την ΡΑΗ (ήπια σχετικά νόσο και ιδιαίτερα στον ΣΕΛ και την MCTD) Xavier Jais et al; Arthritis Rheum 2008: 521 531

Συμπεράσματα 1. Στην ΡΑΗ τη σχετιζόμενη με τα ρευματικά νσήματα ενέχονται πολύπλοκοι ανοσογενετικοί μηχανισμοί και προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες 2. Είναι συχνότερη στο συστηματικό σκληρόδερμα 3. Έχει χειρότερη πρόγνωση και μη καλή απόκριση στην εγκεκριμένη θεραπεία της ιδ. ΡΑΗ 4. Η έγκαιρη διάγνωση και θεραπευτική παρέμβαση βελτιώνουν την λειτουργική κατάσταση και την πρόγνωση 5. Τα ανοσοκατασταλτικά φαίνονται να έχουν θετική επίδραση

Ευχαριστώ!