Νεότερες Εξελίξεις στη Νευροογκολογία SPECT

Νεότερες Εξελίξεις στη Νευροογκολογία SPECT Ανδρζασ Φωτόπουλοσ Καθηγητής Πυρηνικής Ιατρικής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων,

Ειςαγωγικά ε αςκενείσ με χωροκατακτθτικζσ αλλοιϊςεισ εγκεφάλου, θ μορφολογική απεικόνιςη (CT, κλαςικι MRI) δε μπορεί πάντα να: Προςδιορίςει τθ φφςθ τουσ (καλοικθσ? κακοικθσ?) Προςδιορίςει τθν επικετικότθτά τουσ (low-grade? high-grade?) Σισ αναγνωρίςει ωσ αιτιολογικό παράγοντα εντόσ μιασ πρόςφατθσ εγκεφαλικισ αιμορραγίασ Διακρίνει υποτροπι όγκου από ακτινονζκρωςθ (ςε αςκενείσ που ζλαβαν χθμειο-ακτινοκεραπεία μετά το χειρουργείο) ακριβισ χαρακτθριςμόσ τθσ μορφολογίασ/ανατομίασ μιασ αλλοίωςθσ, χωρίσ όμωσ αντίςτοιχθ προςζγγιςθ του μεταβολιςμοφ τθσ

Διάκριςθ υποτροπισ γλοιϊματοσ από ακτινονζκρωςθ Συχνό κλινικό πρόβλθμα κατά τθν παρακολοφκθςθ των αςκενϊν Η λιψθ βιοψίασ κεωρείτε θ πλζον αξιόπιςτθ διαγνωςτικι προςζγγιςθ, ωςτόςο ςυνδζεται με όλουσ τουσ κινδφνουσ ενόσ χειρουργείου, με μεγάλο κόςτοσ και επιβαρφνει επιπλζον τθν ιδθ βεβαρθμζνθ ποιότθτα ηωισ αυτϊν των αςκενϊν. Επομζνωσ, θ ανάπτυξθ απεικονιςτικϊν τεχνικϊν για τθν διάκριςθ τθσ νζκρωςθσ από υποτροπι γλοιϊματοσ κα οδθγοφςε ςε λιγότερεσ χειρουργικζσ επεμβάςεισ, κα μείωνε το κόςτοσ, κα αφξανε τθν επιβίωςθ και κα βελτίωνε τθν ποιότθτα ηωισ αυτϊν των αςκενϊν.

99m Tc-Tetrofosmin Λιπόφιλο κατιονικό διφωςφινικό ςφμπλοκο του 99m Tc Χριςθ ςπινκθρογράφθμα μυοκαρδίου Πρόςλθψθ από μιτοχόνδρια/κυτταρόπλαςμα Ογκόφιλεσ ιδιότθτεσ In contrast with MIBI, TFOS is not an MRP1 probe in glioma cells, and therefore appears to be a suitable tracer in this indication. Le Jeune N, et al. Cancer Biother Radiopharm 2004; 19:411-421

Συςχζτιςθ με τθν ζκφραςθ P-gp/MDR των γλοιωμάτων Μθ-επθρρεαςμόσ από τθν ζκφραςθ τθσ P-gp και των λοιπϊν κυτταρικϊν αντλιϊν του φαινοτφπου πολυανκεκτικότθτασ ςτθ ΧΜΘ (MDR): το ςθμαντικότερο πλεονζκτθμα τθσ tetrofosmin ζναντι του sestamibi in vitro (κυτταρικζσ ςειρζσ γλοιωμάτων) Perek N et al., Gen Physiol Biophys 2002; 21:381-404 Le Jeune N et al., Cancer Biother Radiopharm 2004; 19:411-421 Le Jeune N et al., Cancer Biother Radiopharm 2005; 20:249-259

99m Tc-Tetrofosmin ε μελζτθ μασ ςε 4 κυτταρικζσ ςειρζσ γλοιϊματοσ ζγινε ςφγκριςθ τθσ πρόςλθψθσ του 99m Tc-Sestamibi ζναντι του 99m Tc-Tetrofosmin. MIBI TF U87 MG 6.5% vs 8% U251 MG 3% vs 6% p-glycoprotein expression Διπλάςια πρόςλθψθ του 99m Tc-Tetrofosmin ζναντι του 99m Tc-Sestamibi ςτισ κυτταρικζσ ςειρζσ με ζκφραςθ p-glycoprotein T98G 12% vs 14% A172 11% vs 15% Alexiou GA et al. Int J Mol Imaging 2014

Συςχζτιςθ με τθν ζκφραςθ P-gp/MDR των γλοιωμάτων Ιςχφει in vivo? 18 αςκενείσ (10 άνδρεσ, 8 γυναίκεσ, 53.5 ± 7.0 ετϊν) με γλοίωμα 13 - πολφμορφο γλοιοβλάςτωμα 2 - αναπλαςτικό αςτροκφττωμα 2 - αναπλαςτικό ολιγοδενδρογλοίωμα 1 - low-grade αςτροκφττωμα TF SPECT χειρουργικι αφαίρεςθ ανοςοϊςτοχθμικόσ προςδιοριςμόσ MRP-5 ςυςχζτιςθ MRP-5: ςτα γλοιϊματα εκφράηεται περιςςότερο από τθν P-gp

Συςχζτιςθ με τθν ζκφραςθ P-gp/MDR των γλοιωμάτων Πρόςλθψθ TF: L/N = 7.9 ± 5.0 MRP-5 = 13.7 ± 14.7% (0-45%) Δε βρζκθκε ςυςχζτιςθ μεταξφ τουσ (r = 0.54, p = 0.21) Γλοιοβλάςτωμα L/N = 9.6 MRP-5 = 30% Γλοιοβλάςτωμα L/N = 3.0 MRP-5 = 0% Alexiou GA et al. Mol Imaging Biol. 2010

99m Tc-Tetrofosmin Φυςιολογικι βιοκατανομι ςτο Κ.Ν.. Δε διζρχεται τον ακζραιο BBB και παρουςιάηει αμελθτζα πρόςλθψθ ςτο φυςιολογικό εγκεφαλικό παρζγχυμα Eμφανίηει ιπια φυςιολογικι πρόςλθψθ ςτθν υπόφυςη, τα χοριοειδή πλζγματα των κοιλιϊν (δομζσ χωρίσ BBB) και το κρανίο University Hospital of Ioannina

1. Διάκριςθ ακτινονζκρωςθσ από υποτροπι γλοιϊματοσ 23 αςκενείσ (12 άνδρεσ, 11 γυναίκεσ, 55.6 ± 9.6 ετϊν) με υποψία υποτροπισ Αρχικι διάγνωςθ: 13 - πολφμορφο γλοιοβλάςτωμα 4 - αναπλαςτικό αςτροκφττωμα 3 - αναπλαςτικό ολιγοδενδρογλοίωμα 1 low-grade αςτροκφττωμα 2 low-grade ολιγοδενδρογλοίωμα Ολικι εξαίρεςθ όγκου CT/MRI χωρίσ ενδείξεισ υπολείμματοσ ΑΚΘ ΧΜΘ follow-up Κλινικι & ακτινολογικι υποψία υποτροπισ μετά 25.3 ± 18.5 μινεσ

1. Διάκριςθ ακτινονζκρωςθσ από υποτροπι γλοιϊματοσ L/N = 7.4 Τποτροπι αναπλαςτικοφ ολιγοδενδρογλοιϊματοσ (3 ζτθ) University Hospital of Ioannina

1. Διάκριςθ ακτινονζκρωςθσ από υποτροπι γλοιϊματοσ Τποτροπι γλοιοβλαςτϊματοσ (6 μινεσ) L/N = 12.8 University Hospital of Ioannina

1. Διάκριςθ ακτινονζκρωςθσ από υποτροπι γλοιϊματοσ Ακτινονζκρωςθ ςε κεραπευκζν ολιγοδενδρογλοίωμα (2 ζτθ) L/N = 2.9 Ακτινονζκρωςθ ςε κεραπευκζν αςτροκφτωμα (2.5 ζτθ) L/N = 2.5 University Hospital of Ioannina

1. Διάκριςθ ακτινονζκρωςθσ από υποτροπι γλοιϊματοσ Η υποτροπι εμφάνιςε ςθμαντικά υψθλότερθ πρόςλθψθ (10.9 ± 3.8) ςε ςχζςθ με τθν ακτινονζκρωςθ (2.2 ± 0.9) (p=0.005) τθ ROC ανάλυςθ θ τιμι L/N=4.8 διαχϊριςε ακριβζςτερα τθν υποτροπι από τθν ακτινονζκρωςθ Alexiou et al. Ann. Nucl. Med. 2007

2. Διάκριςθ μεταξφ νεοπλαςματικισ και μθ-νεοπλαςματικισ εγκεφαλικισ αιμορραγίασ 7% των αυτόματων (μθ-τραυματικϊν) εγκεφαλικϊν αιμορραγιϊν οφείλονται ςε νεόπλαςμα 5-10% των όγκων εγκεφάλου πρωτοεκδθλϊνονται ωσ αιμορραγία (κυρίωσ οι μεταςτάςεισ) CT και κλαςικι MRI ςυνικωσ δε μποροφν να προςφζρουν ςτθν πρϊιμθ φάςθ και χρειάηεται επανεξζταςθ μετά τθν απορρόφθςθ του αίματοσ (1-2 μινεσ) Η SPECT κα μποροφςε να αναδείξει μια νεοπλαςματικι εςτία ενεργοφ κυτταρικοφ μεταβολιςμοφ εντόσ μιασ αιμορραγικισ περιοχισ ακόμα και ςτθν οξεία φάςθ

2. Διάκριςθ μεταξφ νεοπλαςματικισ και μθ-νεοπλαςματικισ εγκεφαλικισ αιμορραγίασ 12 αςκενείσ (6 άνδρεσ, 6 γυναίκεσ, 63.4 ± 8.5 ετϊν) με αυτόματθ (μθτραυματικι) εγκεφαλικι αιμορραγία Αντιμετϊπιςθ: 4 χειρουργικι Σελικι διάγνωςθ: 8 κλινικι & ακτινολογικι παρακολοφκθςθ για 6 + μινεσ 2 κακοικεισ αιμορραγίεσ (1 πολφμορφο γλοιοβλάςτωμα, 1 μετάςταςθ) 10 αιμορραγίεσ αγγειακισ αιτιολογίασ TF SPECT αλθκϊσ κετικό ςτισ 2 κακοικεισ αλθκϊσ αρνθτικό ςτισ υπόλοιπεσ 10

2. Διάκριςθ μεταξφ νεοπλαςματικισ και μθ-νεοπλαςματικισ ενδοεγκεφαλικισ αιμορραγίασ T 1 T 1 -Gd Αιμορραγία παρεγκεφαλίδασ ςε αςκενι με Ca νεφροφ απουςία πρόςλθψθσ TF, ενδεικτικι μθ-νεοπλαςματικισ αιτιολογίασ L/N = 1.2 Alexiou GA et al. J Neurooncol. 2006

2. Διάκριςθ μεταξφ νεοπλαςματικισ και μθ-νεοπλαςματικισ ενδοεγκεφαλικισ αιμορραγίασ Τποτροπιάηουςα αιμορραγία ΑΡ κροταφικοφ λοβοφ με πρόςλθψθ TF γλοιοβλάςτωμα T 1 -Gd L/N = 4.6 (transversal) L/N = 12.1 (coronal) University Hospital of Ioannina

3. Καλοικθσ ι κακοικθσ βλάβθ? μεταβολικόσ χαρακτθριςμόσ νεοδιαγνωςμζνων αλλοιϊςεων 101 αςκενείσ (55 άνδρεσ, 46 γυναίκεσ, θλικίασ 61.1 ± 11.1 ετϊν) με νεοδιαγνωςμζνθ χωροκατακτθτικι εξεργαςία ΚΝ προοπτικι μελζτθ 5/ετίασ (2004-2009) TF SPECT εντόσ 1-10 θμερϊν από τθν ακτινολογικι διάγνωςθ Αντιμετϊπιςθ Χειρουργικι ςε όλεσ τισ περιπτϊςεισ ιςτολογικι διάγνωςθ

3. Καλοικθσ ι κακοικθσ βλάβθ? μεταβολικόσ χαρακτθριςμόσ νεοδιαγνωςμζνων αλλοιϊςεων Σελικι διάγνωςθ: Γλοίωμα 51 Πολφμορφο γλοιοβλάςτωμα 36 Αναπλαςτικό αςτροκφττωμα 4 Αναπλαςτικό ολιγοδενδρογλοίωμα 5 Low-grade αςτροκφττωμα 4 Low-grade ολιγοδενδρογλοίωμα 2 Μθνιγγίωμα 32 Αναπλαςτικό 5 Συπικό 27 Διάφοροι όγκοι 7 Μετάςταςθ 5 βάνωμμα 1 Αιμαγγειοβλάςτωμα παρεγκεφαλίδασ 1 Μθ-νεοπλαςματικζσ αλλοιϊςεισ 11 Αιμορραγία αγγειακισ αιτιολογίασ 7 Απόςτθμα 2 Κφςτθ 2

3. Καλοικθσ ι κακοικθσ βλάβθ? μεταβολικόσ χαρακτθριςμόσ νεοδιαγνωςμζνων αλλοιϊςεων Οι νεοπλαςματικζσ αλλοιϊςεισ (ωσ ςφνολο) εμφάνιςαν ςθμαντικά υψθλότερθ πρόςλθψθ TF (7.9 ± 6.0) ςε ςχζςθ με τισ μθ-νεοπλαςματικζσ (1.6 ± 0.9) (p < 0.0005) ROC: θ τιμι που τισ διαχϊριςε με τθ μεγαλφτερθ ακρίβεια ιταν L/N = 1.95 (Sens = 93%, Spec = 91%) Σα πρωτοπακι νεοπλάςματα ςυνολικά (γλοιϊματα low + high grade) δεν παρουςίαςαν ςθμαντικά υψθλότερθ πρόςλθψθ από τισ μεταςτάςεισ Fotopoulos AD et al. J Neurooncol. 2010

3. Καλοικθσ ι κακοικθσ βλάβθ? μεταβολικόσ χαρακτθριςμόσ νεοδιαγνωςμζνων αλλοιϊςεων Σα γλοιϊματα υψθλισ κακοικειασ (γλοιοβλάςτωμα & αναπλαςτικοί τφποι) εμφάνιςαν ξεκάκαρα υψθλότερθ πρόςλθψθ TF (8.8 ± 5.6) από τα χαμθλισ κακοικειασ (low-grade) (3.2 ± 2.3) (p = 0.0019) ROC: θ τιμι L/N = 2.8 τα διαχϊριςε με τθ μεγαλφτερθ ακρίβεια (Sens = 91%,Spec = 83%) Σο ίδιο διαπιςτϊκθκε και ςτα μθνιγγιϊματα (αναπλαςτικά: 9.9 ± 0.2, τυπικά: 4.5 ± 2.3 p = 0.0002) ROC L/N = 8.5 (Sens = 91%, Spec = 83%) Fotopoulos AD et al. J Neurooncol. 2010

3. Καλοικθσ ι κακοικθσ βλάβθ? μεταβολικόσ χαρακτθριςμόσ νεοδιαγνωςμζνων αλλοιϊςεων L/N = 16.0 Πολφμορφο γλοιοβλάςτωμα Fotopoulos AD et al. J Neurooncol. 2010

3. Καλοικθσ ι κακοικθσ βλάβθ? μεταβολικόσ χαρακτθριςμόσ νεοδιαγνωςμζνων αλλοιϊςεων L/N = 2.1 Low-grade oλιγοδενρογλοίωμα Fotopoulos AD et al. J Neurooncol. 2010

3. Καλοικθσ ι κακοικθσ βλάβθ? μεταβολικόσ χαρακτθριςμόσ νεοδιαγνωςμζνων αλλοιϊςεων L/N = 9.4 Μετάςταςθ από αδενο-ca παχζωσ εντζρου Fotopoulos AD et al. J Neurooncol. 2010

3. Καλοικθσ ι κακοικθσ βλάβθ? μεταβολικόσ χαρακτθριςμόσ νεοδιαγνωςμζνων αλλοιϊςεων του ΚΝΣ L/N = 6,3 Γλοιοβλάςτωμα Alexiou et al. Acta Neurol. Belg. 2009

3. Καλοικθσ ι κακοικθσ βλάβθ? μεταβολικόσ χαρακτθριςμόσ νεοδιαγνωςμζνων αλλοιϊςεων L/N = 1.4 Απόςτθμα Fotopoulos AD et al. J Neurooncol. 2010

3. Μθνιγγιϊματα μεταβολικόσ χαρακτθριςμόσ νεοδιαγνωςμζνων αλλοιϊςεων Κι-67 Grade I 1,5% Grade III 20% Fotopoulos AD et al. J Neurooncol. 2008

4. Συςχζτιςθ με επικετικότθτα ςε γλοιϊματα Γλοίωμα: 33 αςκενείσ (18 άνδρεσ, 15 γυναίκεσ, 54.5 ± 7.8 ετϊν) 19 - πολφμορφο γλοιοβλάςτωμα 4 - αναπλαςτικό αςτροκφττωμα 2 - αναπλαςτικό ολιγοδενδρογλοίωμα 4 - low-grade αςτροκφττωμα 4 - low-grade ολιγοδενδρογλοίωμα TF SPECT χειρουργικι αφαίρεςθ ανοςοϊςτοχθμικόσ προςδιοριςμόσ πυρηνικοφ αντιγόνου Ki-67 ςυςχζτιςθ δείκτησ κυτταρικοφ πολλαπλαςιαςμοφ ιςχυρόσ προγνωςτικόσ παράγοντασ τθσ νεοπλαςματικισ ςυμπεριφοράσ και επικετικότθτασ Alexiou et al. NeuroOncol. 2008 Alexiou et al. Clin. Neurol. Neurosurg. 2008

4. Συςχζτιςθ με επικετικότθτα ςε γλοιϊματα Διαπιςτϊκθκε ςθμαντικι ςυςχζτιςθ τθσ πρόςλθψθσ TF με το δείκτη κυτταρικοφ πολλαπλαςιαςμοφ (Ki-67) ] Γλοιϊματα: r = 0.95, p = 0.001 Αντίςτοιχα ευριματα ζδωςαν μελζτεσ που εκτίμθςαν τθν επικετικότθτα με κυτταρομετρία ροήσ (κλάςμα κυττάρων ςτην S-φάςη του κφκλου) Γλοιϊματα (10 αςκενείσ): r = 0.92, p = 0.001 Alexiou et al. NeuroOncol. 2008 Alexiou et al. Clin. Neurol. Neurosurg. 2008

4. Συςχζτιςθ με επικετικότθτα ςε γλοιϊματα T 1 -weighted L/N = 1.8 Low-grade oλιγοδενδρογλοίωμα Ki-67 = 2% Alexiou et al. NeuroOncol. 2008 Alexiou et al. Clin. Neurol. Neurosurg. 2008

4. Συςχζτιςθ με επικετικότθτα ςε γλοιϊματα T 1 -weighted L/N = 9.4 Αναπλαςτικό ολιγοδενδρογλοίωμα Ki-67 = 40% Alexiou et al. NeuroOncol. 2008 Alexiou et al. Clin. Neurol. Neurosurg. 2008

5. Εκτίμθςθ ανταπόκριςθσ γλοιωμάτων ςτθ κεραπεία Μελζτθ ςε εξζλιξθ CT και κλαςικι MRI προςφζρουν ζμμεςεσ ενδείξεισ μζςω ελάττωςθσ του μεγζκουσ του όγκου όψιμοσ δείκτθσ ανταπόκριςθσ Η ανάδειξθ μείωςθσ του μεταβολιςμοφ μετά τθ κεραπεία πολφ πιο ευαίςκθτοσ και πρϊιμοσ δείκτθσ L/N = 7.2 L/N = 3.5 Τποτροπι αναπλαςτικοφ ολιγοδενδρογλοιϊματοσ 3 μινεσ μετά ΧΜΘ University Hospital of Ioannina

5. Εκτίμθςθ ανταπόκριςθσ γλοιωμάτων ςτθ κεραπεία Σε δύο κυτταρικές σειρές γλοιώματος U251MG ευαίσθητη στην τεμοζολομίδη T98G ανθεκτική στην τεμοζολομίδη Μετά χορήγηση τεμοζολομίδης μείωση πρόσληψης 99mTc-Tetrofosmin στην ευαίσθητη σειρά πριν τον κυτταρικό θάνατο. Alexiou GA et al. World J Nucl Med (in press)

6. Εκτίμθςθ τθσ πρόγνωςθσ των γλοιωμάτων Μζςθ επιβίωςθ πολυμόρφου γλοιοβλαςτϊματοσ ~ 12 μινεσ υπάρχει ωςτόςο ζνασ υποπλθκυςμόσ με καλφτερθ πρόγνωςθ (ωσ και 3 ζτθ) Η ςυςχζτιςθ τθσ πρόςλθψθσ TF με τθν επικετικότθτα (Ki-67, S-phase fraction) υπαινίςςεται ότι μπορεί να κρφβει και προγνωςτικι πλθροφορία όςον αφορά ςτθν επιβίωςθ 18 αςκενείσ (13 άνδρεσ, 5 γυναίκεσ, 60.8 ± 7.8 ετϊν) διαγνωςμζνοι με πολφμορφο γλοιοβλάςτωμα Ολικι εξαίρεςθ ΑΚΘ (6000 rad) ΧΜΘ (τεμοηολαμίδθ) follow-up

6. Εκτίμθςθ τθσ πρόγνωςθσ των γλοιωμάτων Μζςθ επιβίωςθ: 11.7 ± 4.8 μινεσ ROC: θ τιμι L/N = 4.7 διαχϊριςε τουσ αςκενείσ ςε δφο υποομάδεσ με ςθμαντικά διαφορετικι πρόγνωςθ L/N > 4.7 (12/18): 11.0 μινεσ L/N 4.7 (6/18): 17.5 μινεσ (p = 0.007) Πολυπαραγοντικι ανάλυςθ προγνωςτικϊν παραμζτρων L/N (p = 0.015) KPS (p = 0.029) Ηλικία, φφλο, ριηικότθτα εκτομισ: L/N = 3.0 L/N = 16.0 Alexiou et al. J Nucl Med. 2010

7. Σφγκριςθ SPECT vs MRI 30 αςκενείσ (21 άντρεσ, 9 γυναίκεσ, μ.θ. 61.5 ± 11.1) με υποψία υποτροπισ μετά μζςθ περίοδο 12 μθνϊν (3-24 μινεσ) Αρχικι διάγνωςθ 27 γλοιοβλάςτωματα 2 αναπλαςτικό αςτροκφτωμα 1 αναπλαςτικό ολιγοδενδρογλοίωμα Σελικι διάγνωςθ επανεπζμβαςθ (2) παρακολοφκθςθ >6 μινεσ (28)

7. Σφγκριςθ SPECT vs MRI Τποτροπι vs Ακτινονζκρωςθσ Σελικι διάγνωςθ: 24 υποτροπζσ, 6 ακτινονεκρϊςεισ 100% ευαιςκθςία και είδικότθτα για SPECT (L/N>4.8) και perfusion MRI (rcbv>2.2) ADC= 1.27 65% ευαιςκθςία και 100% ειδικότθτα FA= 0.47 57% ευαιςκθςία και 100% ειδικότθτα (r=0.579, P=0.002) Alexiou et al. Magn Reson Imaging. 2014 Sep;32(7):854-9

Υποτροπι Alexiou et al. Magn Reson Imaging. 2014 Sep;32(7):854-9

Ακτινονζκρωςθ Alexiou et al. Magn Reson Imaging. 2014 Sep;32(7):854-9

Συμπεράςματα Κλινικι ςυνειςφορά 1. ΔΔ υποτροπισ γλοιϊματοσ από ακτινονζκρωςθ 2. ΔΔ νεοπλαςματικισ από μθ-νεοπλαςματικι αιμορραγία 3. Εκτίμθςθ τθσ φφςθσ μιασ νεοδιαγνωςμζνθσ χωροκατακτθτικισ αλλοίωςθσ 4. Εκτίμθςθ τθσ επικετικότθτασ γλοιωμάτων 5. Εκτίμθςθ τθσ ανταπόκριςθσ όγκου ςτθ χθμειο-ακτινοκεραπεία 6. Εκτίμθςθ πρόγνωςθσ και προςδόκιμου επιβίωςθσ high-grade γλοιωμάτων

Ευχαριστώ