Times and the Medical Evidence

Κλινικοί Clinicians, Ιατροί, Keep Συμβαδίστε Pace With Με τους the Times and the Medical Evidence Καιρούς και τα Ιατρικά Δεδομένα Go with the bulk of the evidence Κινηθείτε σύμφωνα με τον κύριο όγκο των δεδομένων Can t t necessarily wait for the definitive Δεν μπορείτε απαραίτητα να περιμένετε τις οριστικές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες πριν να δράσετε: randomized clinical study before you act: εάν if you περιμένετε wait too long, υπερβολικά it may be πολύ too μπορεί late να Listen to the είναι results πολύ of the αργά definitive randomized Ακούστε προσεκτικά clinical study τα αποτελέσματα when it is των οριστικών published τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών όταν δημοσιευθούν

7-ετής Επίπτωση Θανατηφόρου και Μη- ΕΜ Ποσοστό επίπτωσης (%) 50 40 30 20 10 4% 19% 20% 45% 0 Αρνητικό ιστορικό Ιστορικό ΕM ΕΜ* Μη διαβητικοί Αρνητικό ιστορικό ΕΜ* ιαβητικοί (n=1.373) (n=1.059) *Κατά την ένταξη ΕM=έμφραγμα μυοκαρδίου P<0,001 για θετικό έναντι αρνητικού ιστορικό για ΕΜ και για διαβήτη Haffner SM, et al. N Eng J Med. 1998;339:229-234. Ιστορικό ΕM

National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. NIH;1995.

Τυπικό Προφίλ Λιπιδίων σε Ασθενείς με Διαβήτη Συγκριτικά με Άτομα χωρίς Διαβήτη (1): UKPDS Σ σακχαρώδης διαβήτης UKPDS. Diabetes Care 1997;20:1683 1687.

Τυπικό Προφίλ Λιπιδίων σε Ασθενείς με Διαβήτη Συγκριτικά με Άτομα χωρίς Διαβήτη(2): UKPDS Σ σακχαρώδης διαβήτης UKPDS. Diabetes Care 1997;20:1683 1687.

Άνδρας 56 ετών, με αρνητικό ιστορικό ΣΝ και ΣΔ Τ2 υπό αγωγή με μετφορμίνη 850 mg Χ 2, πιογλιταζόνη 15 mg X 1, σιμβαστατίνη 10 mg X 1 και λιπιδαιμικό προφίλ: Ολική χοληστερόλη 200 mg/dl, Τριγλυκερίδια 240 mg/dl, HDL χοληστερόλη 32 mg/dl και LDL 120 mg/dl Ποιος είναι ο κύριος στόχος σε αυτόν τον ασθενή? 1 Ολική χοληστερόλη 2 Τριγλυκερίδια 3 HDL χοληστερόλη 4 LDL χοληστερόλη 25% 25% 25% 25% 000 010

UKPDS: ιεράρχηση παραγόντων κινδύνου* σε 2693 ασθενείς με διαβήτη Τύπου 2 Στεφανιαία νόσος (n=280) Θέση 1 2 3 4 5 Παράμετρος LDL-Χ HDL-Χ HbA 1c Συστολική ΑΠ Κάπνισμα p <0,0001 0,0001 0,0022 0,0065 0,056 *προσαρμοσμένων ως προς την ηλικία και το φύλο Turner RC et al. BMJ 1998; 316: 823-828

Άνδρας 56 ετών, με αρνητικό ιστορικό ΣΝ και ΣΔ Τ2 υπό αγωγή με μετφορμίνη 850 mg Χ 2, πιογλιταζόνη 15 mg X 1, σιμβαστατίνη 10 mg X 1 και λιπιδαιμικό προφίλ: Ολική χοληστερόλη 200 mg/dl, Τριγλυκερίδια 240 mg/dl, HDL χοληστερόλη 32 mg/dl και LDL 120 mg/dl Ποια είναι η τιμή στόχος της LDL χοληστερόλης σε αυτόν τον ασθενή? 1 < 130 mg/dl 2 <120 mg/dl 3 <100 mg/dl 4 <70 mg/dl 25% 25% 25% 25% 000 010

Στόχοι λιπιδίων για άτομα με σακχαρώδη διαβήτη Στόχος (mg/dl) American Diabetes Association. Diabetes Care 2006; 29(Suppl 1): S4-S42

NCEP ATP III: στόχοι LDL Χ (2004 πρόταση τροποποίησης) Υψηλού κινδύνου Σχετικά υψηλού κινδύνου Μέτριου κινδύνου Χαμηλού κινδύνου 190 - Καρδιαγγειακή νόσος και ισοδύναμα ( ιαβήτης) (10/ετής - κίνδυνος >20%) > 2 παράγ. κινδύνου (10/ετής κίνδυνος 10%-20%) > 2 παράγ. Κινδύνου (10/ετής κίνδυνος <10%) < 2 παράγ. κινδύνου Στόχος 160 mg/dl LDL 160-130 - Στόχος 100 mg/dl Στόχος 130 mg/dl ήκατά περίπτωση 100 mg/dl Στόχος 130 mg/dl 100 - ήκατά περίπτωση 70 mg/dl 70 - Grundy SM, et al. Circulation 2004; 110: 227 239

Θεραπευτική αντιμετώπιση δυσλιπιδαιμίας Δίαιτα Άσκηση Διακοπή καπνίσματος Ρύθμιση σακχαρώδη διαβήτη Υπολιπιδαιμική φαρμακευτική αγωγή; ADA και EASD (I A)

Επιλογή φαρμάκων Πρώτος Στόχος:LDL Πρώτη επιλογή: Στατίνες ADA & EASD (I A)

Μείωση του ΚΑΝ Κινδύνου σε Ασθενείς με Διαβήτη Μελέτη Μείωση LDL-Χ % μείωση ΚΑΝ κινδύνου (σύνολο) % μείωση ΚΑΝ κινδύνου (διαβήτης) Πρωτογενής πρόληψη CARDS 1 (atorvastatin; n=1428) ευτερογενής πρόληψη CARE 2 (pravastatin; n=586) 4S 3 (simvastatin; n=202) LIPID 4 (pravastatin; n=1,077) HPS 5 (simvastatin; n=5963) 40% 28% 36% 25%* 0,9 mmol/l (35 mg/dl) na 23 (p<0.001) 32 (p<0.001) 25 (p<0.001) 24 (p<0.0001) 37% (p<0.001) 25 (p=0.05) 55 (p=0.002) 19 (ns) 22 (p<0.0001) * Τιμή για τη συνολική ομάδα

CARDS: Η Πρωτογενής Πρόληψη με Στατίνες Μείωνει τα Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάματα στους Ασθενείς με Διαβήτη Μείζονα στεφανιαία συμβάματα (%) 15 10 5 placebo (n=1410) atorvastatin (n=1428) 0 0 1 2 3 4 4,7 5 37% μείωση σχετικού κινδύνου p=0,001 Έτη Placebo 1410 1351 1306 1022 651 305 Atorva 1428 1392 1361 1074 694 328 Colhoun HM, et al. Lancet 2004; 364: 685-696

HPS Υπομελέτη: μείζονα αγγειακά συμβάματα σε άτομα με διαβήτη Ποσοστό (%) 30 25 20 15 10 5 Placebo Σιμβαστατίνη 40mg placebo (n=2985) 22% p < 0,00010 0001 σιμβαστατίνη (n=2978) 0 0 1 2 3 4 5 6 Έτη παρακολούθησης HPS Collaborative Group. Lancet 2003; 361: 2005-2016

4S/CARE: Αποτελεσματικότητα των Στατινών σε Ασθενείς με ( ) έναντι χωρίς ( ) Διαβήτη Μείζονα στεφανιαία συμβάματα (%) 70 60 50 40 30 20 10 4S - simvastatin CARE - pravastatin placebo στατίνη 100 150 200 LDL-Χ mg/dl Kreisberg RA et al. Am J Cardiol 1998;82:67U 73U.

1 0 TNT (Treating to New Targets) Log Κινδύνου ΚΑΝ Atorvastatin 80 mg Atorvastatin 10 mg 16% μείωση ΚΑΝ 60 100 Επίπεδα LDL-Χ La Rossa J, et al. N Engl J Med 2005; 352: 1425-1435

Συσχέτιση LDL και σχετικού κινδύνου για καρδιαγγειακό επεισόδιο Σχετικός κίνδυνος 3,7 2,9 2,2 1,7 1,3 1,0 40 70 100 130 160 190 LDL-Χ (mg/dl) Grundy SM, et al. Circulation 2004; 110: 227-239

Άνδρας 56 ετών, με αρνητικό ιστορικό ΣΝ και ΣΔ Τ2 υπό αγωγή με μετφορμίνη 850 mg Χ 2, πιογλιταζόνη 15 mg X 1, σιμβαστατίνη 10 mg X 1 και λιπιδαιμικό προφίλ: Ολική χοληστερόλη 200 mg/dl, Τριγλυκερίδια 240 mg/dl, HDL χοληστερόλη 32 mg/dl και LDL 120 mg/dl Εάν ο ασθενής είχε ιστορικό Εμφράγματος Μυοκαρδίου ποιά θα πρέπει να είναι η τιμή στόχος της LDL? 1 >100 mg/dl, 2<100 mg/dl, 3<70 mg/dl 000 33% 33% 33% 010

Άτομα με ΣΔ και ιστορικό στεφανιαίας νόσου Όλα τα άτομα πρέπει να θεραπεύονται με στατίνη με σκοπό τη μείωση της LDL κατά 30 40 %. (Α) ADA Όλα τα άτομα πρέπει να θεραπεύονται με στατίνη με σκοπό τη μείωση της LDL. (Ι Α) EASD/ESC Σε άτομα με διαβήτη και καρδιαγγειακό νόσημα μπορεί να χορηγηθεί στατίνη με στόχο LDL < 70 mg/dl (Β) ADA και EASD/ESC American Diabetes Association. Diabetes Care 2006; 29(Suppl 1): S4 S42

Άτομα με ΣΔ χωρίς ιστορικό στεφανιαίας νόσου Σε άτομα άνω των 40 ετών, με ολική χοληστερόλη >135 mg/dl, να χορηγείται στατίνη με σκοπό τη μείωση της LDL κατά 30 40 %. Στόχος LDL < 100 mg/dl (Α) Σε άτομα κάτω των 40 ετών, με άλλους παράγοντες κινδύνου, που δεν επιτυγχάνουν τους στόχους με υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση, θεωρείται σκόπιμη η προσθήκη φαρμακευτικής αγωγής (C) ADA Σε άτομα άνω των 40 ετών, με ολική χοληστερόλη >135 mg/dl, να χορηγείται στατίνη με σκοπό τη μείωση της LDL κατά 30 40 %. (IIb B) Σε άτομα κάτω των 40 ετών, με άλλους παράγοντες κινδύνου, θεωρείται σκόπιμη η προσθήκη φαρμακευτικής αγωγής (IIb C) EASD/ESC American Diabetes Association. Diabetes Care 2006; 29(Suppl 1): S4 S42 EASD and ESC guidelines 2007 p 1 72

Τιμές Λιπιδίων σε Διαβητικά και Μη-διαβητικά Άτομα Συγκεντρώσεις στον Ορό (mg/dl) 300 250 200 150 100 50 0 216 215 Ολική Χοληστερόλη 131 NHANES III N = 2.8442 ηλικία: : 40-74 137 41 * 51 245 143 LDL-Χ HDL-Χ Τριγλυκερίδια * ιαβητικοί Μη διαβητικοί ΣυνιστώμεναόριααπόADA ΣυνιστώμεναόριααπόADA για ασθενείς με διαβήτη: LDL-Χ < 100 mg/dl, HDL-Χ >40 mg/dl για άνδρες, >50 mg/dl για γυναίκες, Τριγλυκερίδια <150 mg/dl Resnick HE, et al. Diabetes Care. 2000;23:176-180. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006;29(suppl 1):S4-S42.

Το Μέγεθος των Λιποπρωτεϊνικών Σωματίων Διαφέρει Μεταξύ των Διαβητικών και Ινσουλινο-Ανθεκτικών Ατόμων Συγκριτικά με τα Ινσουλινο-Ευαίσθητα Άτομα 65 VLDL 22 LDL 9.5 HDL (nm) 60 55 50 * ** 21.5 21 20.5 * ** 9 8.5 ** ** 45 20 40 ΙΕ ΙΑ Σ 19.5 ΙΕ ΙΑ Σ 8 ΙΕ ΙΑ Σ *P <0.05 **P < 0.01 Garvey WT, et al. Diabetes. 2003;52:453-462. Ν ΓΠΝ ΜΣ ΙΕ 56 84,6 mg/dl 26 ΙΑ 46 88,2 mg/dl 29 Σ 46 194,4 mg/dl 30

Τα Επίπεδα των Τριγλυκεριδίων είναι Σημαντικός Παράγοντας ΚΑ Κινδύνου N = 262.525, ΣΝ = 10.158 Μετα-ανάλυση 29 προοπτικών μελετών Ομάδες ιάρκεια Παρακολούθησης Περιπτώσεις ΣΝ 10 έτη 5902 *Λόγος Κινδύνου ΣΝ (95% CI) Φύλο <10 έτη 4256 Άρρενες 7728 Θήλεις 1994 Κατάσταση νηστείας Νηστεία 7484 Όχι νηστεία 2674 Προσαρμογή για HDL-Χ Ναι 4469 Όχι 5689 *Λόγος κινδύνου ΣΝ (95% CI) σε άτομα του ανώτερου έναντι του κατώτερου τρίτου των συνήθων τιμών log-τριγλυκεριδίων Μειωμένος Κίνδυνος Sarwar N, et al. Circulation. 2007;115:450-458. Συνολικός Λόγος Κινδύνου ΣΝ = 1,72 (1,56-1,90) 1 Αυξημένος Κίνδυνος 2

Ποσοστά της ΚΑΝ ανάλογα με τα Επίπεδα της HDL-Χ The Framingham Heart Study Κάθε αύξηση HDL-Χ κατά 10 mg/dl Μείωση ΚΑΝ κατά 50% Ποσοστό ΚΑΝ ανά 1000 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Kannel WB. Am J Cardiol. 1983;52:9B-12B. 155 Άνδρες Γυναίκες N=5127 107 79 51 43 27 <34 35-54 >55 HDL-Χ (mg/dl)

Η Αγωγή με Στατίνη Δεν Εκμηδενίζει τον ΚΑΝ Κίνδυνο που Σχετίζεται με Χαμηλές Τιμές HDL-Χ ή Υψηλές Τιμές ΤΓ Ποσοστό ΚΑΝ Συμβαμάτων (%) 30 20 10 0 17.0 HPS 23.0 Υψηλή HDL-Χ Χαμηλή HDL-Χ Υψηλά ΤΓ Χαμηλά ΤΓ Υψηλή HDL-Χ + στατίνη Χαμηλή HDL-Χ + στατίνη 19.0 26.0 CARE/LIPID HPS 30 20 10 0 18.0 Χαμηλά ΤΓ + στατίνη Υψηλά ΤΓ + στατίνη HPS 23.0 CARE/LIPID 43 mg/dl > 44 mg/dl < 35 mg/dl < 30 mg/dl 354 mg/dl > 207 mg/dl < 177 mg/dl < 98 mg/dl 20.0 25.0 CARE/LIPID HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22. Sacks FM et al. Circulation. 2000;102:1893-1900

Θεραπείες που Μειώνουν τα Επίπεδα των Τριγλυκεριδίων και Αυξάνουν τα Επίπεδα της HDL-Χ Στόχος η non-hdl-χ Δίαιτα / τρόπος ζωής Φιμπράτες Νιασίνη (νικοτινικό οξύ) Ωμέγα-3 λιπαρά οξέα

Επίτευξη δευτερογενών στόχων Αύξηση στατίνης στη μέγιστη ανεκτή δόση Προσθήκη άλλης κατηγορίας φάρμακο (φενοφιμπράτη, νικοτινικό) και στενή παρακολούθηση (C)

Μείωση ΚΑΝ Κινδύνου Με Gemfibrozil σε Διαβητικούς Συγκριτικά με Μη-διαβητικούς (VA-HIT) Αθροιστική Μεταβολή Ποσοστού Συμβαμάτων 0% (5%) (10%) (15%) (20%) (25%) (30%) (35%) (40%) (45%) Σύνθετο Πέρας (32%) P=0,004 (18%) P =0,26 Rubins HB, et al. Arch Intern Med. 2002;162:2597-2604. P =0,07 (22%) Μη θανατηφόρο Έμφραγμα Μυοκαρδίου ΣΝ Θάνατος ΑΕΕ P =0,17 Σ Όχι Σ (21%) P =0,09 (41%) P =0,02 (3%) P =0,88 (40%) P=0,046 (10%) P =0,67 N=2531 άνδρες, ηλικία <74 έτη, ιστορικό ΣΝ, HDL-Χ <40 mg% ΤΓ < 300 mg%

Ποσοστό Συμβαμάτων (%) Επίπτωση της Fenofibrate στην Καρδιαγγειακή Έκβαση σε Ασθενείς με ιαβήτη (FIELD) 14 12 10 8 6 4 2 5.9 11% Μείωση P=0,16 5.2 Placebo Fenofibrate 24% Μείωση P=0,01 19% Αύξηση 4.2 P=0,22 3.2 1.9 2.2 13.9 12.5 11% Μείωση P=0,035 21% Μείωση P=0,003 7.4 5.9 0 ΣΝ Συμβάματα* (Κύριο πέρας) *Μη θανατηφόρο ΕΜ και ΣΝ θάνατος ΣΝ συμβάματα, ΑΕΕ, ΚΑΝ θάνατος, επαναγγείωση Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861. Μη θανατηφόρο ΕΜ ΣΝ Θάνατος Συνολικά ΚΑΝ Συμβάματα ( ευτερεύον πέρας) Επανναγείωση Στεφανιαίων Ν=9795, ηλικία 50-75, Σ, ιάρκεια 5 έτη

Σημαντικές Ευεργετικές Επιπτώσεις στην ΚΑΝ και Μικροαγγειοπάθεια της Fenofibrate 0-10 -20-30 -24% -11% -21% -18% -30% -15% Μείωση Κινδύνου, % Μη θανατηφόρο ΕΜ Μη θανατηφόρο ΕΜ ΚΑΝ Επαναγγ. Στεφαν. Επαναγγ. Στεφαν. Ακρωτηριασμοί Φωτοπηξία αμφ/δούς Φωτοπηξία αμφ/δούς Λευκωματουρία P=0,01 Μακροαγγειοπάθεια Μικροαγγειοπάθεια Στηθάγχη P=0,035 P=0,003 P=0,04 P=0,002 P=0,0003-40 -38% Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861. Keech A. Atherosclerosis Supplements. 2006;7:342. Abstract. P=0,011

Η Συνδυασμένη Θεραπεία με Νιασίνη και Σιμβαστατίνη Βελτιώνει το Λιπιδαιμικό Προφίλ (HATS) % Μεταβολή από Αρχική Τιμή 40% 30% 20% 10% 0% (10%) (20%) (30%) (40%) (50%) Placebo Simvastatin 10-20 mg + Niacin 2-4 * * * * * * (3.4%) (3.3%) (8.7%) (14.8%) (11.6%) (37.6%) (38.1%) (43.2%) 29.0% 6.3% LDL-X ΤΓ Lp(a) apob HDL-Χ * *P<0.001 P<0.01 Brown BG, et al. N Engl J Med. 2001;345:1583.

Consensus Guidelines on Management of Diabetic Dyslipidemia with Niacin 1 Ελλάσονες (4 5%) αυξήσεις οφείλονται στην προκαλούμενη από την νιασίνη ινσουλινο αντίσταση που είναι συχνά ασήμαντες κλινικά ή εύκολα αντιμετωπιζόμενες. Θα πρέπει να παρακολουθείται ο γλυχαιμικός έλεγχος κατά έναρξη ή αύξηση της χορήγησης νιασίνης Η νιασίνη μπορεί να αυξήσει την γλυκόζη αίματος σημαντικά σε υψηλές δόσεις. Σε μικρές δόσεις όμως (έως 2 γρ) όι σημαντικές δράσεις στα λιπίδια/λιποπρωτεϊνες λιποπρωτεϊνες συνοδεύονται από μέτριες μεταβολές της γλυκόζης που τυπικά αντιμετωπίζονται με τροποποίηση της αντιδιαβητικής αγωγής «Αν και η χρήση της νιασίνης σε ασθενείς με διαβήτη έχει περιορισθεί λόγω της συσχετιζόμενης υπεργλυχαιμίας, η νιασίνη είναι ασφαλής και δραστική σε αυτόν το πληθυσμό» Η νιασίνη, στις κλινικά συνιστώμενες δόσεις (<2 γρ/24 /24ωρο) είναι εναλλακτική λύση σε ασθενείς με ΣΔτ2, όπως και σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο, με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου Οι μελέτες δείχνουν ότι οι χαμηλές δόσεις νιασίνης συνοδεύονται από μέτρια επιδείνωση του γλυχαιμικού ελέγχου χωρίς μεταβολή της HbA1c. Η Νιασίνη μπορεί να αυξήσει την ινσουλινοαντίσταση και η κλινική εμπειρία έδειξε, σε σπάνιες περιπτώσεις, επιδείνωση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας. Συνιστώνται δόσεις νιασίνης <3 γρ. 1 Goldberg and Jacobson Mayo Clin Proc 2008;83:470 478 2 Guyton and Bays Am J Cardiol 2007;99[suppl 6A]:22C 21C 3 A American Diabetes Association Diabetes Care 2007;30[suppl]:S4 S41 4 A Rodbard et al. Endocrine Pract 2007;13[suppl 1]:3 68 5 A Ginsberg 2007 http://www.ndei.org/v2/website/misccontent/index.cfm?misccontent_id=18 6 A National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel lll Final Report 2002 ADA=American Diabetes Association AACE=American Association of Clinical Endocrinologists NCEP ATP lll=national Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel lll

Θεραπευτική προσέγγιση δυσλιπιδαιμίας Πρώτος στόχος LDL χοληστερόλη Δεύτερος στόχος Τριγλυκερίδια HDL χοληστερόλη Non HDL χοληστερόλη (Ολική χολ HDL) ADA American Diabetes Association. Diabetes Care 2006; 29(Suppl 1): S4 S42 Πρώτος στόχος LDL χοληστερόλη Δεύτερος στόχος Non HDL χοληστερόλη (Ολική χολ HDL) <130 mg/dl Τριγλυκερίδια HDL χοληστερόλη AHA EASD

Steno-2: εντατικοποιημένη vs συμβατικής θεραπείας και ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν τους στόχους Ποσοστό ασθενών που πέτυχε τους στόχους σε διάστημα 7,8 έτη (%) P = 0,06 HbA 1c < 6,5% Εντατική θεραπεία n = 67 P < 0,001 Χοληστερόλη < 175 mg/dl P = 0,19 Τριγλυκερίδια < 150 mg/dl Συμβατική θεραπεία n = 63 P = 0,001 Συστολική ΑΠ < 130 mm Hg P = 0,21 ιαστολική ΑΠ < 80 mmhg Προσαρμογή από Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383 393.

Η πρόληψη των επιπλοκών του διαβήτη απαιτεί κάτι επιπλέον από τον έλεγχο της γλυκόζης Αρτηριακή πίεση Λιπίδια Σακχαρώδης ιαβήτης Kάπνισμα Σωματικό βάρος ιαταραχές πηκτικότητας

δυσλιπιδαιμία υπέρταση παχυσαρκία ευτέριο ευτέριο Ουράνιο ευτέριο ευτέριο κάπνισμα Η εκρηκτική ύλη για να εκραγεί χρειάζεται πυροδοτικό μηχανισμό μεταβολικό σύνδρομο δυσλειτουργία ενδοθηλίου [stress] είκτης η ινσουλινοαντίσταση?

Οι ιατροί είναι άνδρες (άτομα) που συνταγογραφούν φάρμακα γιαταοποίαγνωρίζουν ελάχιστα για να θεραπεύσουν ασθένειες για τις οποίες γνωρίζουν ακόμη λιγότερα, σε ανθρώπινες υπάρξεις για τις οποίες δεν γνωρίζουν τίποτα Βολταίρος (1694-1778 μχ)