ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ»

Transcript

1 Μικτή Υπερλιπιδαιμία: Μία ξεχωριστή οντότητα Θεραπευτικές προκλήσεις για την επίτευξη του 3πλού στόχου LDL-χολ, τριγλυκερίδια και HDL-χολ με το μέγιστο καρδιαγγειακό όφελος ΛΟΥΚΙΑΝΟΣ ΡΑΛΛΙΔΗΣ, FESC Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ»

2 Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Συμμετοχή σε ομιλίες, συμβουλευτικές υπηρεσίες, και κλινικές μελέτες που επιχορηγήθηκαν από φαρμακευτικές εταιρείες, συμπεριλαμβανομένων των AstraZeneca, WinMedica, Sanofi, Elpen, Pharmanel και Amgen

3 1) Υπάρχει θεραπευτικό κενό στα υπολιπιδαιμικά 2) Αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία: μια οντότητα που υποεκτιμάται και υποθεραπεύεται 3) Αυξημένα τριγλυκερίδια / χαμηλή HDLχ και ΚΔΑ κίνδυνος 4) Πραβαστατίνη 5) Φαινοφιμπράτη 6) Γιατί ο συνδυασμός πραβαστατίνης και φαινοφιμπράτης είναι κατάλληλος για την αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία 7) Profile ασθενών που θα μπορούσαν να λάβουν το συνδυασμό

4 1) Yπάρχει θεραπευτικό κενό στην αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών;

5 Ο ρόλος των στατινών

6 Καρδιαγγειακά Συμβάματα(%) Ελάττωση των επιπέδων της LDL-C με στατίνες Ελάττωση των επιπέδων της LDL-C ελαττώνει τα καρδιαγγειακά ελαττώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα συμβάματα Στατίνη Εικονικό φάρμακο 4S 4S Δευτερογενής Πρόληψη PROVE-IT (Atv) IDEAL (Atv) TNT (Atv 80 mg) IDEAL (Sim) HPS CARE LIPID TNT (Atv 10 mg) PROVE-IT (Pra) ASCOT AFCAPS ASCOT HPS CARE AFCAPS LIPID WOSCOPS WOSCOPS Πρωτογενής Πρόληψη Μέσα επίπεδα LDL-C στην επανεξέταση mg/dl Atv = atorvastatin; Pra = pravastatin; Sim = simvastatin; PROVE-IT = Pravastatin or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy; IDEAL = Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering; ASCOT = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; AFCAPS = Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study; WOSCOPS = West of Scotland Coronary Prevention Study Adapted from Rosenson RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9: ; LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352: ; Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:

7 LaRosa JC. NEJM 2005;352: Rallidis L. Expert Opin Pharmacother 2011;12: Yπολειπόμενος-παραμένων καρδιαγγειακός κίνδυνος Πλημμελής αντιμετώπιση λιπιδαιμικών παραγόντων Lp(a) αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία Ορισμένες αδυναμίες των στατινών Πλημμελής αντιμετώπιση μη λιπιδαιμικών παραγόντων συνέχιση καπνίσματος υποβέλτιστη αντιμετώπιση ΣΔ, ΑΥ

8 Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος σχετιζόμενος με στατίνες ~20% στεφανιαίων έχουν LDLχ <70 mg/dl 24 Eυρωπαϊκές χώρες Kotseva K. Eur J Prev Cardiol 2015 (in press)

9 Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος σχετιζόμενος με στατίνες 5-10% αναπτύσσουν μυοπάθεια Ελάχιστη επίδραση στην αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία και απουσία επίδρασης στην Lp(a)

10 2) Αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία: μια οντότητα που υποεκτιμάται και υποθεραπεύεται

11 Tι είναι η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία Χαρακτηρίζεται από αύξηση των τριγλυκεριδίων (VLDL) ελάττωση της HDLχολ και φυσιολογικά επίπεδα LDLχ αλλά αυξημένα μικρά πυκνά LDL μόρια Φυσιολογικά τριγλυκερίδια Α Β Αυξημένα τριγλυκερίδια Πολλά μικρά μόρια LDL Sniderman AD. CMAJ;164:1 Aguiar C. Atheroscl Suppl 2015;19:1-12

12 Γιατί τα μικρά LDL είναι πιο αθηρογόνα; 1) Ευκολότερη διείσδυση στο αρτηριακό τοίχωμα 2) Πιο επιρρεπή στην οξείδωση 3) Συνδέονται ευκολότερα με τους καθαριστές υποδοχείς των μακροφάγων Aguiar C. Atheroscl Suppl 2015; 19:1-12

13 Αυξημένη συγκέντρωση μικρών και πυκνών LDL σωματιδίων συνδέεται με χειρότερη επιβίωση 2074 άνδρες χωρίς ΚΔΝ με παρακολούθηση 13 ετών St-Pierre A. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:553-9

14 Πόσο συχνή είναι η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία; 1 στους 4 ασθενείς με ΣΔ/ΜΣ υπό στατίνη έχουν αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία ασθενείς με ΣΔ/ΜΣ με αγωγή με στατίνες 50% αυξημένα τριγλυκερίδια 36% χαμηλή HDLχ Leiter LA. Diabet Med 2011;28:

15 Ρόλος της αθηρογόνου δυσλιπιδαιμίας σε άτομα με επίτευξη του LDLχ στόχου (<130 mg/dl) με στατίνες Τριγλ >185 mg/dl Mελέτη στεφανιαίων ασθενών/μαρτύρων (170/175) (>54 mg/dl) (<78 mg/dl) HDLχ 31 mg/dl Carey VG. Am J Cardiol 2010;106:757-63

16 3) Αυξημένα τριγλυκερίδια / χαμηλή HDLχ και ΚΔΑ κίνδυνος την εποχή των στατινών

17 Αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων συνδέονται με υποτροπή στεφανιαίων συμβαμάτων σε ασθενείς με ΟΣΣ που λαμβάνουν στατίνες MIRACL, n=1501, F/U:16 εβδ Dal-OUTCOMES, n=15817, F/U: 3 έτη Schwartz GG. J Am Coll Cardiol 2015; 65:

18 Μεταανάλυση 8 μελετών με στατίνες (n=38153) Boecholdt SM. Circulation 2013;128:

19 4) Πραβαστατίνη 1) Υδρόφιλη στατίνη 2) Δεν μεταβολίζεται μέσω του κυτοχρώματος P450 (λιγότερες αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450) 3) Υπάρχουν δεδομένα μακροχρόνιας παρακολούθησης 4) Μικρότερο μυοπαθητικό δυναμικό 5) Λιγότερο ή μη διαβητογόνο δράση 6) Στη δοσολογία των 40 mg ελαττώνει την LDLχ ~30-35%

20 Μελέτη PROSPER (n=5804 άτομα ηλικίας ετών με ή χωρίς ΚΔΝ) τυχαιοποιήθηκαν σε πραβαστατίνη για 3,2 έτη / επιπλέον F/U 8,6 ετών Lloyd PLoS One 2013 Sep 2;8(9):e72642 Υπάρχει ανακοίνωση για 20ετή παρακολούθηση ασθενών της μελέτης WOSCOPS με διατήρηση του οφέλους (Packard C)

21 Πιθανολογείται ότι πραβαστατίνη είναι λιγότερο ή μη διαβητογόνος Μελέτη WOSCOPS (n=4815 άνδρες χωρίς ΣΝ ή ΣΔ) με υπερχοληστερολαιμία και χορήγηση πραβαστατίνης 30% κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ Freeman DJ. Circulation 2001;103:357-62

22 Στατίνες και αντίσταση στην ινσουλίνη (IR) [μεταανάλυση 14 μελετών, n=1146, χωρίς ΣΔ] Βελτίωση IR Επιδείνωση IR Baker WL. Diabetes Res Clin Pract 2010;87:

23 Οι στατίνες διαφοροποιούνται στον κίνδυνο μυοπάθειας; Σιμβαστατίνη (40-80 mg) Ατορβαστατίνη (40-80 mg) Πραβαστατίνη (40 mg) Φλουβαστατίνη (80 mg-xl) 18,2% 14,9% 9,9% 5,1% Bruckert E. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:403-14

24 4) Φαινοφιμπράτη 1) Ελαττώνει τα τριγλυκερίδια ~30-60% και την LDLχ ~10% και αυξάνει την HDLχολ ~10% 2) Ο συνδυασμός με στατίνη ελάχιστα αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας 3) Υπάρχουν δεδομένα σε διαβητικούς τόσο για την μακροαγγειοπάθεια όσο και για τη μικροαγγειοπάθεια

25 FIELD: 9795 διαβητικοί ασθενείς (22% με CVD) τυχαιοποιήθηκαν σε φαινοφιμπράτη ή εικονικό φάρμακο / FU: 5 έτη Από post hoc η φαινοφιμπράτη ελάττωσε κατά 27% τα καρδιαγγειακά σε αυτούς που είχαν τριγλ >200 και HDLχ <34 (17% του συνόλου) Keech A. Lancet 2005;366:

26 ACCORD: 5518 διαβητικοί ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε σιμβαστατίνη ή σιμβαστατίνη+φαινοφιμπράτη / FU: 4,7 έτη Proportion with Event % RRR TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl (n=941) )n=456(simvastatin Simvastatin + Fenofibrate )n=485( 31% ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε διαβητικούς με τριγλυκερίδια 204 mg/dl και HDL χολ 34 mg/dl ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;362:

27 Keech AC. Lancet 2007;370: Davis TME. Diabetologia 2011;54:280-90

28 The Australia's Therapeutic Goods Association has approved fenofibrate (Nov 2013) for slowing the progression of existing diabetic retinopathy in people with type 2 DM

29 Η φαινοφιμπράτη αλλάζει την ποιότητα των LDL μορίων Μετατροπή των μικρών πυκνών σε μεγάλα μη-αθηρογόνα μόρια LDL-C όταν χορηγείτο σε 32 ασθενείς με ΣΔ τύπου ,3% Ποσοστό μικρώνπυκνών LDL επί της συνολικής LDL (%) ,7% Aρχικά 3 μήνες Feher MD. Diabetes Metab Res Rev 1999;15:395-9

30 5) Γιατί ο συνδυασμός πραβαστατίνης και φαινοφιμπράτης είναι κατάλληλος για την αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία

31 Ο συνδυασμός πραβαστατίνης και φαινοφιμπράτης 1) Βελτιώνει την αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία 2) Έχει μικρό μυοπαθητικό δυναμικό 3) Είναι δόκιμος σε διαβητικούς (συχνή η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία) αφού η πραβαστατίνη δεν φαίνεται να έχει διαβητογόνο δράση Επιτυγχάνει: ελάττωση της LDL χολ ~35-40% ελάττωση τριγλυκεριδίων ~25% αύξηση της HDL χολ ~ 10%

32 Για την ασφαλή χορήγηση του συνδυασμού πραβαστατίνης και φαινοφιμπράτης 1) Έλεγχος τρανσαμινασών και CPK κάθε 3 μήνες το πρώτο έτος 2) Αποφυγή χορήγησης σε κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min

33 Σύγκριση συνδυασμού πραβαστατίνης και φαινοφιμπράτης έναντι μονοθεραπείας με πραβαστατίνη Farnier M. Am J Cardiol 2010;106:787-92

34 Ασφάλεια συνδυασμού πραβαστατίνης (40 mg) και φαινοφιμπράτης (160 mg) x 12 εβδομάδες Farnier M. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012;10:565-75

35 Τι λένε οι κατευθυντήριες οδηγίες; Reiner Z. Eur Heart J 2011;32: Aguiar C. Atherosclerosis 2015;19:1-12

36

37

38 7) Profile ασθενών που θα μπορούσαν να λάβουν το συνδυασμό πραβαστατίνης (40 mg) και φαινοφιμπράτης (160 mg)

39 1) Διαβητικός ασθενής με αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία και χωρίς ΣΝ (LDLχολ <150 mg/dl) Άνδρας 54 ετών με ΣΔ τύπου 2 προσέρχεται με: ολική χολ: 210 mg/dl (LDL χολ: 135 mg/dl) τριγλυκερίδια: 220 mg/dl HDL χολ: 33 mg/dl Απουσία υπέρτασης (ΑΠ=120/80 mmhg) Xορήγηση συνδυασμού πραβαστατίνης και φαινοφιμπράτης. Έλεγχος λιπιδίων >3 μήνες Ολική χολ=156 mg/dl (ελάττωση 26%) LDL χολ=90 mg/dl (ελάττωση 33%) Τριγλυκερίδια=146 mg/dl (ελάττωση 30%) HDL χολ=37 mg/dl (αύξηση 12%)

40 2) Διαβητικός ασθενής με ΣΝ και αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία (LDLχολ <110 mg/dl) Γυναίκα 68 ετών με ΠΕΜ και ΣΔ τύπου 2 προσέρχεται με: ολική χολ: 170 mg/dl (LDL χολ: 98 mg/dl) τριγλυκερίδια: 190 mg/dl HDL χολ: 34 mg/dl Xορήγηση συνδυασμού πραβαστατίνης και φαινοφιμπράτης. Έλεγχος λιπιδίων >3 μήνες Ολική χολ=128 mg/dl (ελάττωση 25%) LDL χολ=63 mg/dl (ελάττωση 35%) Τριγλυκερίδια=141 mg/dl (ελάττωση 26%) HDL χολ=37 mg/dl (αύξηση 9%)

41 Συμπεράσματα 1) H αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία: α) είναι αρκετά συχνή σε διαβητικούς β) επηρεάζει δυσμενώς την πρόγνωση ακόμη και αν ο ασθενής λαμβάνει στατίνη γ) συνήθως ο ρόλος της υποεκτιμάται γιατί τα επίπεδα της LDLχ είναι σχεδόν φυσιολογικά 2) Ο συνδυασμός πραβαστατίνης και φαινοφιμπράτης είναι ασφαλής και έχει θέση σε: α) διαβητικούς χωρίς ΣΝ με αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία (LDLχολ <150 mg/dl) β) διαβητικούς με ΣΝ και αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία (LDLχολ <110 mg/dl) Αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία

42 Sniderman AD. Ann Intern Med 2001;135: Συμπέρασμα-επισήμανση: Η απόλυτη συγκέντρωση της LDLχολ σε διαβητικό μπορεί να υποεκτιμά τον κίνδυνο όταν υπάρχουν πολλά μικρά πυκνά μόρια LDL Α Ασθενής χωρίς ΣΔ Β Ασθενής με ΣΔ Αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία