Κατευθυντήριες Οδηγίες ADA 2017για τη θεραπεία του Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2.
Το 33-49% των ασθενών με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 δεν πετυχαίνουν τους θεραπευτικούς στόχους για την HbA1c, τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και των λιπιδίων Μόνο το 14 % των ασθενών πετυχαίνουν όλους τους θεραπευτικούς στόχους ταυτόχρονα ( HbA1c, αρτηριακή πίεση, λιπίδια, διακοπή καπνίσματος ) Aπαιτείται επιπλέον προσπάθεια από τους ασθενείς, τη θεραπευτική ομάδα και το σύστημα υγείας American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2017. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S6-S10
Μακροαγγειακές ΑΕΕ Ισχαιμική καρδιακή νόσος και Υπέρταση Περιφερική Αγγειακή Νόσος Έλκη και Ακρωτηριασμοί Επιπλοκές Σακχαρώδη Διαβήτη Μικροαγγειακές Αμφιβληστροειδοπάθεια Νεφρική νόσος Νευροπάθεια Διαβητικό Πόδι Rousch JEB. J Clin Invest. 2003;112:986-988., Sheetz MJ, King GL. JAMA. 2002;288:2579-2588. Williams R, et al. Diabetologia.2002;45:S13-S17.
Εντατικοποίηση θεραπείας στο ΣΔ: Μεγάλες Κλινικές Μελέτες ΜΕΛΕΤΗ Μικρο Μακρο ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ UKPDS DCCT / EDIC* ACCORD ADVANCE VADT Kendall DM, Bergenstal RM. International Diabetes Center 2009 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research ΤΟΥΛΑΣ Group. N Ε. Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Initial Trial Long Term Follow-up * in T1DM
- HbA1c < 7.0% A Γλυκαιμικοί Στόχοι - Προγευματικές μετρήσεις 80-130 mg/dl - Μεταγευματικές μετρήσεις <180 mg/dl - Η εξατομίκευση είναι το κλειδί : Αυστηρότεροι στόχοι ( 6.0-6.5% ) νέοι, υγιείς C Χαλαρότεροι στόχοι ( 7.5-8.0 % ) - μεγαλύτεροι, συνοσηρότητες, δεκτικοί σε υπογλυκαιμία, κλπ. B - Αποφυγή υπογλυκαιμιών American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2017. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S52-S54
PATIENT / DISEASE FEATURES Risks potentially associated with hypoglycemia and other drug adverse effects Disease duration Life expectancy Important comorbidities Patient attitude and expected treatment efforts more stringent low newly diagnosed long absent Approach to the management of hyperglycemia highly motivated, adherent, excellent self-care capacities few / mild less stringent high long-standing short severe Established vascular complications absent few / mild severe Readily available HbA1c 7% less motivated, non-adherent, poor self-care capacities Resources and support system limited Usually not modifiable Potentially modifiable Diabetes Care 2017;40:140-149; ( Suppl 1 : S53 )
Ταξινόμηση Υπογλυκαιμίας American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Glycemic targets. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S48-S56
Διαχείριση βάρους σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Θεραπευτικοί στόχοι: Aλλαγή τρόπου ζωής - Μείωση βάρους - Σωστή διατροφή -Αυξημένος χρόνος άσκησης Diabetes Care 2012;35:1364 1379
Διαχείριση βάρους σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Η αλλαγή του τρόπου ζωής σε υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα έχει ως στόχο τη μείωση του σωματικού βάρους κατά > 5% από το αρχικό Α Για να επιτευχθεί αυτό χρειάζεται αρχικά ένα αρνητικό ενεργειακό ισοζύγιο 500-750 kcal/ημέρα Α Σε επιλεγμένους ασθενείς μπορούν να χρησιμοποιηθούν δίαιτες πολύ χαμηλών θερμίδων (< 800 kcal/ ημέρα) για βραχύ χρονικό διάστημα (< 3 μήνες) Β Μετά την αρχική απώλεια βάρους θα πρέπει να γίνονται παρεμβάσεις για την διατήρηση της απώλειας αυτής Α American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Obesity management for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S57-S63
Διαχείριση βάρους σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 θεραπεία Δίαιτα, άσκηση, 23.0* or 25.0-26.9 Δείκτης μάζας σώματος (kg/m2) 27.0-29.9 27.5* or 30.0-34.9 35.0-39.9 40 αλλαγή τρόπου ζωής Φαρμακευτική θεραπεία Μεταβολικό χειρουργείο * Ασθενείς ασιατικής καταγωγής Η θεραπεία ενδείκνυται για κατάλληλους ασθενείς American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Obesity management for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S57-S63
Άσκηση σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Συστήνεται άσκηση μέτριας έντασης τουλάχιστον 150 λεπτά την εβδομάδα. Η άσκηση πρέπει να γίνεται τουλάχιστον 3 φορές την εβδομάδα με μεσοδιαστήματα όχι πέρα των 2 ημερών Β Αντί αυτής μπορεί να γίνει έντονη άσκηση διάρκειας >75 λεπτών την εβδομάδα Β Οι ασθενείς με ΣΔτ2 πρέπει να ενθαρρύνονται να κάνουν και αναερόβια άσκηση 2-3 φορές την εβδομάδα σε μη διαδοχικές ημέρες Β Τα άτομα με ΣΔ θα πρέπει να αποφεύγουν την καθιστική ζωή Β, και όταν είναι αναγκαία να έχουν τακτικά διαλείμματα C
Παθογένεια του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 - Δυσλειτουργία της ινσουλινοέκκρισης - Ινσουλινοαντίσταση (Μύες, Λίπος, Ήπαρ) - Αυξημένη ενδογενής παραγωγή γλυκόζης - Δυσλειτουργία του φαινομένου ινκρετίνης - Δυσλειτουργία λιπώδους (adipocyte) ιστού Diabetes Care 2012;35:1364 1379; Diabetologia 2012;55:1577 1596
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΔ τύπου 2 Φαινόμενο ινκρετίνης Λήψη και Απορρόφηση Υδατανθράκων Από το ΓΕΣ + Ηπατική Παραγωγή γλυκόζης _ Παγκρεατική έκκριση ινσουλίνης Παγκρεατική έκκριση γλυκαγόνης ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Νεφρική απέκκριση γλυκόζης _? Περιφερική λήψη γλυκόζης Adapted from: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΔ τύπου 2 GLP-1R αγωνιστές Φαινόμενο ινκρετίνης DPP-4 αναστολείς Λήψη και Απορρόφηση Υδατανθράκων Από το ΓΕΣ Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Μετφορμίνη Δεσμευτικά χολικών οξέων + Ηπατική Παραγωγή γλυκόζης Ινσουλίνη Γλινίδες Σουλφονυ λουρίες Μιμητικά αμυλίνης _ Παγκρεατική έκκριση ινσουλίνης Παγκρεατική έκκριση γλυκαγόνης ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Αναστολείς SGLT-2 Νεφρική απέκκριση γλυκόζης _ Αγωνιστές Ντοπαμίνης? Γλιταζόνες Περιφερική λήψη γλυκόζης Adapted from: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011
Φαρμακευτική θεραπεία Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Θεραπευτικές επιλογές: Δισκία από του στόματος& και ενέσιμες (πλην ινσουλίνης) αγωγές - Μετφορμίνη - Σουλφονυλουρίες - Θειαζολοδινεδιόνες - DPP-4 αναστολείς - SGLT-2 αναστολείς - GLP-1 αγωνιστές - Μεγλιτινίδες - Αναστολείς a-γλυκοσιδάσης - Κλοσεβελάμη - Αγωνιστές Ντοπαμίνης-2 - Μιμητικά αμυλίνης
Φαρμακευτική θεραπεία Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Εκτός και αν αντενδείκνυται ή δεν είναι καλά ανεκτή, η μετφορμίνη παραμένει η καταλληλότερη θεραπεία πρώτης γραμμής Α Σε πρωτοδιαγνωσθέντα ΣΔ με HbA1c > 9% σκέψη για έναρξη αγωγής με δύο υπογλυκαιμικά φάρμακα Ε Σε πρωτοδιαγνωσθέντα ΣΔ με HbA1c > 10 %, γλυκόζη νηστείας > 300 mg/dl ή έκδηλα σημεία καταβολισμού σκέψη για έναρξη θεραπείας με ινσουλίνη Ε
Antihyperglycemic Therapy in T2DM American Diabetes ΤΟΥΛΑΣ Association Ε. Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74
Φαρμακευτική θεραπεία Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Μετά τη μετφορμίνη επιλογή θεραπείας με βάση : Την αποτελεσματικότητα Τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες Την επίδραση στο βάρος Το κόστος για τον ασθενή και το σύστημα υγείας Το μηχανισμό δράσης Τις ενδεχόμενες ευεργετικές επιδράσεις πέραν της αντιυπογλυκαιμικής Τις συνυπάρχουσες παθήσεις του ασθενούς ( ΣΝ, ΚΑ, ΧΝΑ, ηπατική δυσλειτουργία) Τις επιθυμίες του ασθενούς Diabetes Care 2015;38:S 42-43
Φαρμακευτική θεραπεία Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Σε ασθενείς με ΣΔτ2 όχι καλά ρυθμισμένους, μακρά διάρκεια νόσου και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, η χορήγηση εμπαγλιφλοζίνης ή λιραγλουτίδης επιπρόσθετα του προϋπάρχοντος θεραπευτικού σχήματος μειώνει τη θνητότητα από καρδιαγγειακά συμβάματα και οποιοδήποτε αίτιο. Β
Μελέτες καρδιαγγειακού κινδύνου EMPA-REG OUTCOME ( empagliflozin) Μέση ηλικία ασθενών 63 έτη 57% με μέση διάρκεια διαβήτη > 10 έτη 99% εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο 14% ελάττωση του σχετικού κινδύνου για ΕΜ, ΑΕΕ, θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια ( απόλυτος κίνδυνος 10,5%vs12,1%) 38% ελάττωση του σχετικού κινδύνου για θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια (απόλυτος κίνδυνος 3,7% vs 5,9% ) 32% ελάττωση του σχετικού κινδύνου για θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας (απόλυτος κίνδυνος 5,7% vs 8,3 %) LEADER (liraglutide) Μέση ηλικία ασθενών 64 έτη Μέση διάρκεια διαβήτη 13 έτη >80% εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο 13 % ελάττωση του σχετικού κινδύνου για ΕΜ, ΑΕΕ, θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια ( απόλυτος κίνδυνος 13 % vs 14,9 %)
EMPA- REG OUTCOME Zinman B, Wanner C, Lachin ΤΟΥΛΑΣ JM, Ε. et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagli- flozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117 2128
LEADER trial Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes ΤΟΥΛΑΣ in type Ε. 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311 322
ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ Μηχανισμός Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Κόστος Διγουανίδια Σουλφονυλουρ ίες Μεγλιτινίδες Γλιταζόνες Ενεργοποιεί την AMP κινάση ηπατική παραγωγή γλυκόζης Αποκλεισμός K ATP διαύλων έκκριση ινσουλίνης Αποκλείει τους διαύλους K ATP έκκριση ινσουλίνης Ενεργοποιήση PPAR-g Insulin sensitivity Πολύ μεγάλη εμπειρία Όχι υπογλυκαιμίες Ουδέτερη επίδραση στο ΣΒ? καρδιαγγειακό κίνδυνο Πολύ μεγάλη εμπειρία μικροαγγειοπαθητικών επιπλοκών μεταγευματική υπεργλυκαιμία Ευελιξία στη χορήγηση Χορήγηση σε ΧΝΑ Όχι υπογλυκαιμία Αντοχή TGs HDL-C ΚΑ συμβαμάτων ( Proactive) πιθανότητα νέου ΕΜ ή ΑΕΕ σε ασθενείς χωρίς ΣΔ και πρόσφατο ΕΜ ή ΠΙΕΕ ( IRIS ) ΓΕΣ διαταραχές Γαλακτική οξέωση (σπάνια) B-12 έλλειψη Δεν χρησιμοποιείται σε e-gfr <30 ml/min/1,73m2,οξέω ση, υποξία, αφυδάτωση Υπογλυκαιμία ΣΒ Υπογλυκαιμία ΣΒ Συχνή χορήγηση ΣΒ Οίδημα/Καρδιακή ανεπάρκεια Οστικά κατάγματα LDL-C (rosi) Diabetes Care 2017;40:s68-s70 Χαμηλό Χαμηλό Μέτριο Χαμηλό
Κατηγορία Μηχανισμός Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Κόστος Αναστολείς της α- γλυκοσιδάσης DPP-4 αναστολείς Δεσμευτικά χολικών οξέων Aγωνιστές Ντοπαμίνης-2 (DA-2) Αναστολείς SGLT2 Αναστέλλουν την a- γλυκοσιδάση Καθυστερούν την απορρόφηση και πέψη των υδατανθράκων Αναστέλλει DPP-4 Αυξάνει τα επίπεδα των ινκρετινών(glp-1, GIP) Δεσμεύουν τα χολικά οξέα? ηπατική παραγωγή γλυκόζης Ενεργοποιούν τον υποδοχέα DA Αλλάζουν τον υποθαλαμικό έλεγχου του μεταβολισμού ινσουλνοευαισθησία Αναστέλλουν τους SGLT2 στο εγγύς σωληνάριο Αυξάνουν τη γλυκοζουρία Όχι υπογλυκαιμία μεταγευματική γλυκόζη? καρδιαγγειακό κίνδυνο Όχι υπογλυκαιμία Καλά ανεκτά Όχι υπογλυκαιμία LDL-C Όχι υπογλυκαιμία? καρδιαγγειακό κίνδυνο ΣΒ Όχι υπογλυκαιμία ΤΟΥΛΑΣ Αρτηριακή Ε. πίεση ΚΑ συμβαμάτων ΓΕΣ Συχνότητα δόσεων Μικρή A1c Αγγειοοίδημα/Κνησμό ς? Παγκρεατίτιδα Καρδιακή ανεπάρκεια saxagliptin, alogliptin? ΓΕΣ Μικρή A1c Αυξημένη δοσολογία Mικρή A1c Ζάλη, Κόπωση Ναυτία Ρινίτιδα Ουρολοιμώξεις Πολυουρία LDL-C Cr (παροδική) Μετριο Υψηλό Υψηλό Υψηλό Υψηλό
ΕΝΕΣΙΜΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ Μιμητικά αμυλίνης Αγωνιστές GLP-1 υποδοχέων Insulin ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΚΟΣΤΟΣ Ενεργοποιούν τον υποδοχέα της αμυλίνης γλυκαγόνο γαστρική κένωση κορεσμό Ενεργοποιούν τους GLP-1 υποδοχείς Iνσουλίνη, γλυκαγόνο γαστρική κένωση κορεσμό Ενεργοποιεί τους υποδοχείς της ινσουλίνης Diabetes Care 2017;40:s68-s70 ΣΒ Μεταγευματική γλυκόζη ΣΒ Όχι υπογλυκαιμία Μεταγευματική γλυκόζη ΚΑ συμβαμάτων και θνητότητας ( LEADER Liraglutide ) Αποτελεσματικότητα Ένδειξη σε όλες τις συννοσηρότητες μικροαγγειοπαθητικέ ς επιπλοκές ( UKPDS ) ΓΕΣ Mικρή A1c Ενέσιμα Υπογλυκαιμία σε αυξημένη δοσολογία ινσουλίνης Αυξημένη δοσολογία Ειδική εκπαίδευση ΓΕΣ? Παγκρεατίτιδα Καρδιακού ρυθμού Μυελοειδές ca (rodents) Ενέσιμα Ειδική εκπαίδευση Υπογλυκαιμία ΣΒ Ενέσιμη Απροθυμία ασθενούς Υψηλό Υψηλό Ποικίλει
Θεραπεία με ινσουλίνη σε Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Η έναρξη ινσουλινοθεραπείας δεν θα πρέπει να καθυστερεί σε ασθενείς με ΣΔτ2 που δεν πετυχαίνον γλυκαιμικούς στόχους Β Η φυσική πορεία της νόσου θα πρέπει να εξηγείται στους ασθενείς με ΣΔτ2 Η χρήση ινσουλίνης δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως απειλή, ως ένδειξη αποτυχίας της θεραπείας ή τιμωρίας του ασθενούς American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74
Θεραπεία με ινσουλίνη Ανθρώπινες ινσουλίνες Ταχείας δράσης ( Human Regular ) Concetrated HR ( U-500) Eνδιάμεσης δράσης (Human NPH) Μείγματα NPH/Regular 70/30 Insulin Analogues Ανάλογα βασικής ινσουλίνης glargine ( U-100, U-300, βιοομοειδής ) Detemir ( U-100 ) deglutec ( U-100, U-200) Ανάλογα γευματικά Lispro ( U-100, U-200 ) Aspart ( U-100 ) Glulisine ( U-100 ) Εισπνεόμενη ινσουλίνη Μείγματα αναλόγων American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74
Insulin level Ινσουλίνες Θεραπεία με ινσουλίνη Rapid (Lispro, Aspart, Glulisine) Short (Regular) Long (Detemir) (Degludec) Long (Glargine) Hours 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Hours after injection
Τι καινούριο από αλγόριθμο ADA 2017 Προτείνεται η διακοπή της καθιστικής θέσης κάθε 30 λεπτά Εισάγεται η έννοια της κλινικά σημαντικής υπογλυκαιμίας ( Glu< 54mg/dl) Αυξάνονται οι ενδείξεις των βαριατρικών χειρουργείων που πλέον ονομάζονται μεταβολικά χειρουργεία Τονίζεται η ανάγκη περιοδικού ελέγχου της vit Β12 σε ασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη Χρήση εμπαγλιφλοζίνης ή λιραγλουτίδης σε ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο Αλλαγή στον αλγόριθμο για τη φαρμακευτική θεραπεία του ΣΔτ2 Αλλαγή στον αλγόριθμο για τη συνδυασμένη ενέσιμη θεραπεία Χρήση βιοομοειδούς βασικής ινσουλίνης Σημειώνεται το κόστος της κάθε θεραπευτικής επιλογής American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1)
Συμπεράσματα Οι γλυκαιμικοί στόχοι και οι θεραπείες για να επιτευχθούν πρέπει να εξατομικεύονται, αναλόγως με τα χαρακτηριστικά του ασθενή και της νόσου του. Η δίαιτα, η άσκηση & η εκπαίδευση αποτελούν βασικές θεραπευτικές προσεγγίσεις στην έναρξη, αλλά και καθόλη τη διάρκεια του ΣΔ Εκτός και αν αντενδείκνυται, η μετφορμίνη παραμένει η καταλληλότερη θεραπεία πρώτης γραμμής. Μετά τη μετφορμίνη, δεν υπάρχει συγκεκριμένη οδηγία. Ο συνδυασμός με 1-2 άλλα σκευάσματα (από του στόματος ή/και ενέσιμα ) είναι επιθυμητός, με ταυτόχρονη ελαχιστοποίηση των παρενεργειών American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1)
Συμπεράσματα Σε ασθενείς με ΣΔτ2 όχι καλά ρυθμισμένους, μακρά διάρκεια νόσου και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, η χορήγηση εμπαγλιφλοζίνης ή λιραγλουτίδης επιπρόσθετα του προϋπάρχοντος θεραπευτικού σχήματος μειώνει τη θνητότητα από καρδιαγγειακά συμβάματα και οποιοδήποτε αίτιο Τελικά, πολλοί ασθενείς θα χρειαστούν ινσουλίνη, είτε σαν μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με άλλα σκευάσματα. Όλες οι θεραπευτικές αποφάσεις πρέπει να γίνονται σε συνεργασία με τον ασθενή Σημαντικό κριτήριο στην επιλογή της θεραπείας αποτελεί και η μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1)