Ελληνικη Εκδοση - Τευχοσ 10 - Ιουλιοσ-Αυγουστοσ 2011 - www.diabetes.org

THE JOURNAL OF C LINICAL AND A PPLIED R ESEARCH AND E DUCATION Ελληνικη Εκδοση - Τευχοσ 10 - Ιουλιοσ-Αυγουστοσ 2011 - www.diabetes.org ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο KEMΠA Αριθμός Άδειας 385/1989 (X+7) EKΔOTΩN EΦHMEPIΔEΣ ΠEPIOΔIKA ISSN: 1792-2658 EKΔOTHΣ: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.Ε. ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ 102, 166 74 ΓΛΥΦΑΔΑ

Ιδιοκτησία Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. Αγ. Νικολάου 102, 16674 Γλυφάδα τηλ.: 210 89 47 002, Fax: 210 89 41 551 www.pitsilidis.gr Εκδότης Mιχάλης Πιτσιλίδης Λ. Πορφύρα 11, Bούλα 166 73 Γενική Διεύθυνση Nινέττα Βατικιώτη Μετάφραση Θεόδωρος Κωτσόπουλος Oικονομική Διεύθυνση Γιώργος Παναγόπουλος Art Director Βιργινία Κάππα Εμπορική Διεύθυνση Ειρήνη Πιτσιλίδη Υπεύθυνη Διαφήμισης Βασιλική Κούτσικου Υποδοχή Διαφήμισης Σοφία Κολοβού Λογιστήριο Σταμάτης Κωνσταντάτος Γραμματεία Όλγα Κοσσυβάκη Editor in Chief VIVIAN A. FONSECA, MD Associate Editors ANDREW J. M. BOULTON, MD EDWARD J. BOYKO, MD ANTONIO CERIELLO, MD CHARLES M. CLARK, JR., MD SAMUEL DAGOGO-JACK, MD, FRCP LAWRENCE FISHER, PHD TODD P. GILMER, PHD CARLA J. GREENBAUM, MD JAMES B. MEIGS, MD, MPH ROBERT G. MOSES, MD RICHARD E. PRATLEY, MD AARON I. VINIK, MD KATIE WEINGER, EDD, RD RUTH S. WEINSTOCK, MD, PHD JUDITH WYLIE-ROSETT, EDD, RD BERNARD ZINMAN, MD Editorial Office Manager LYN REYNOLDS Peer Review Manager SHANNON POTTS Editorial Assistant RITA SUMMERS Editorial Office Secretary JOAN GARRETT Editorial Board DAVID G. ARMSTRONG, DPM, PHD SILVA A. ARSLANIAN, MD DOROTHY J. BECKER, MB, BCH, FCP GEORGE L. BLACKBURN, MD, PHD JULIANA C.N. CHAN, MBCHB, MD TINA COSTACOU, PHD CYRUS DESOUZA, MBBS MARK Y. DONATH, MD NICHOLA DAVIS, MD, MS NAOMI S. FINEBERG, PHD ELI A. FRIEDMAN, MD ALLISON B. GOLDFINE, MD JEFFREY S. GONZALEZ, PHD RICHARD W. GRANT, MD, MPH MARGARET GREY, DRPH, RN, CDE MARIE-FRANCE HIVERT, MD MOSHE HOD, MD SILVIO E. INZUCCHI, MD SUSHIL K. JAIN, PHD LAURENCE KENNEDY, MB, BCH, MD, FRCP MARGUERITE J. MCNEELY, MD, MPH PATRICK J. O CONNOR, MD, MPH LAWRENCE C. PERLMUTER, PHD KRISTI REYNOLDS, PHD MATTHEW C. RIDDLE, MD JULIO ROSENSTOCK, MD SHARON H. SAYDAH, PHD JANE JEFFRIE SELEY, MPH, MSN, GNP, BC-ADM, CDE JAY M. SOSENKO, MD GIOVANNI TARGHER, MD GUILLERMO E. UMPIERREZ, MD RACHEL P. WILDMAN, PHD TIEN YIN WONG, MD, MPH, PHD REPRINTED AND TRANSLATED WITH PERMISSION FROM Diabetes Care. COPYRIGHT (c) 2009-2010 BY AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, INC. Η Μ. ΠΙΤΣΙΛIΔΗΣ Α.Ε. είναι ο αποκλειστικός αντιπρόσωπος της παρούσας έκδοσης με την άδεια της American Diabetes Association, ADA. Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011 3

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελ. 10 Ο διαβήτης ως αίτιο κλινικά σημαντικής λειτουργικής ανεπάρκειας κοβαλαμίνης LAWRENCE R. SOLOMON, MD Σελ. 24 Επίπεδα βιταμίνης D, μικροαγγειακές επιπλοκές και Θνησιμότητα στο διαβήτη τύπου 1 CHRISTEL JOERGENSEN, MD, PETER HOVIND, DMSC, ANNE SCHMEDES, PHD, HANS-HENRIK PARVING, DMSC, PETER ROSSING, DMSC Σελ. 33 Η ανάγκη για βασική ινσουλίνη είναι ~ 30% της συνολικής ημερήσιας δόσης ινσουλίνης στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 που χρησιμοποιούν την αντλία ινσουλίνης AKIO KURODA, MD, HIDEAKI KANETO, MD, TETSUYUKI YASUDA, MD, MUNEHIDE MATSUHISA, MD, KAZUYUKI MIYASHITA, MD, NORITAKA FUJIKI, MD, KEIKO FOJISAWA, MD, TSUNEHIKO YAMAMOTO, MD, MITSUYOSHI TAKAHARA, MD, FUMIE SAKAMOTO, MD, TAKA- AKI MATSUOKA, MD, IICHIRO SHIMOMURA, MD Σελ. 48 Κυκλοφορούντα επίπεδα 25-υδροξυβιταμίνης D πρώτου τριμήνου και ανάπτυξη του σακχαρώδη διαβήτη κύησης MAHLATSE MAKGOBA, MBCHB, SCOTT M. NELSON, MRCOG, MAKRINA SAVVIDOU, MD, CLAUDIA-MARTINA MESSOW, PHD, KYPROS NICOLAIDES, MRCOG, NAVEED SATTAR, FRCP Σελ. 63 Διαβήτης και ο κίνδυνος εμφάνισης νόσου πάρκινσον στη Δανία EVA SCHERNHAMMER, MD, JOHNNI HANSEN, PHD, KATHRINE RUGBJERG, PHD, LENE WERMUTH, MD, BEATE RITZ, MD 4 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελ. 70 Ο κίνδυνος του διαβήτη σε νεαρούς ενήλικες που έχουν γεννηθεί πρόωρα στη Σουηδία CASEY CRUMP, MD, PHD 1, MARILYN A. WINKLEBY, PHD 2, KRISTINA SUNDQUIST, MD, PHD 3, JAN SUNDQUIST, MD, PHD 2,3 Σελ. 77 Επίπεδα 25-υδροξυβιταμίνης D στον ορό και προδιαβήτης σε υποκείμενα χωρίς διαβήτη ANOOP SHANKAR, MD, PHD 1, CHARUMATHI SABANAYAGAM, MD, PHD 1, SITA KALIDINDI, MS 1,2 Σελ. 93 Τα χορτοφαγικά διατροφικά πρότυπα σχετίζονται με χαμηλότερο κίνδυνο μεταβολικού συνδρόμου NICO S. RIZZO, PHD 1,2, JOAN SABATÉ, MD, DRPH 1,3, KAREN JACELDO-SIEGL, DRPH 1,3, GARY E. FRASER, MD, PHD 3 Τα άρθρα έχουν επιλεγεί από το τεύχος Μαΐου 2011 (Volume 34, τ5). Ευχαριστούμε τις εταιρείες: BRISTOL - MYERS SQUIBB Α.Ε. MENARINI ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΙΑΤΡΙΚΑ ΟΡΓΑΝΑ A.Ε.Β.Ε. ISO-PLUS Α.Ε. GREEN IMPORT MERCK SERONO S.A. NOVARTIS ΕΛΛAΣ A.Ε.Β.Ε. WIN MEDICA ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛIΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Η υποστήριξή τους καθιστά εφικτή την ελληνική έκδοση του Diabetes Care, εμπλουτίζοντας έτσι την ιατρική βιβλιογραφία στη γλώσσα μας. 6 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011

Clinical Care/Education/Nutrition/Psychosocial Research original article Ο διαβήτης ως αίτιο κλινικά σημαντικής λειτουργικής ανεπάρκειας κοβαλαμίνης Diabetes as a cause of clinically significant functional cobalamin deficiency LAWRENCE R. SOLOMON, MD Η ανεπάρκεια κοβαλαμίνης (Cbl) είναι συχνή στα ηλικιωμένα υποκείμενα που ενδέχεται να πάσχουν από μη ειδικές νευρολογικές παθήσεις ή κλινικά να εμφανίζονται φυσιολογικά (1). Τα αυξημένα επίπεδα ΣΤΟΧΟΙ - Η λειτουργική ανεπάρκεια κοβαλαμίνης (Cbl) (δηλαδή, οι υψηλές τιμές μεθυλμαλονικού οξέος [ΜΜΑ] παρά τα φυσιολογικά επίπεδα Cbl στον ορό) συναντάται συχνά στους ηλικιωμένους και σχετίζεται με νευροπάθεια και αναιμία. Λόγω του ότι ο διαβήτης είναι συχνός στους ηλικιωμένους και η διαβητική νευροπάθεια έχει κοινά γνωρίσματα με την ανεπάρκεια Cbl, διερευνήθηκε ο ρόλος του διαβήτη στη λειτουργική ανεπάρκεια Cbl. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΡΕΥΝΑΣ - Διεξήχθη μια αναδρομική έρευνα σε όλους τους ενηλίκους εξωτερικούς ασθενείς της κοινότητας με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που είχαν εξεταστεί για ανεπάρκεια Cbl σε μια περίοδο άνω των 12 ετών στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας. Η λειτουργική ανεπάρκεια Cbl ορίστηκε σε τιμές ΜΜΑ >250 nmol/l με επίπεδα Cbl >400 pg/ml. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ - Στα μη διαβητικά υποκείμενα, οι τιμές ΜΜΑ διέφεραν ανάλογα με την ηλικία, ενώ ήταν αντιστρόφως ανάλογα με τα επίπεδα Cbl στον ορό. Στα διαβητικά υποκείμενα, οι τιμές ΜΜΑ ήταν επίσης αυξημένες σύμφωνα με την ηλικία, αλλά δεν μειώνονταν όσο τα επίπεδα Cbl αυξάνονταν. Έτσι, όταν τα επίπεδα Cbl εμφανίζονταν >400 pg/ml, οι μέσες τιμές ΜΜΑ και η συχνότητα εμφάνισης λειτουργικής ανεπάρκειας Cbl ήταν σημαντικά μεγαλύτερες στα ηλικιωμένα διαβητικά άτομα (τουλάχιστον 70 ετών) απ ότι στα μη διαβητικά ηλικιωμένα άτομα. Επιπλέον, το 62% των διαβητικών υποκειμένων με υψηλές τιμές ΜΜΑ παρουσίαζε νευροπάθεια, σε αντίθεση με τα διαβητικά υποκείμενα με φυσιολογικές τιμές ΜΜΑ που έφτασε μόνο στο 18%. Τέλος, οι φαρμακολογικές δόσεις Cbl βελτίωσαν τις τιμές ΜΜΑ και τη νευροπάθεια σε ποσοστό 88 και 86% των διαβητικών υποκειμένων που έχουν αξιολογηθεί, αντιστοίχως. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ - Σύμφωνα με αυτές τις παρατηρήσεις η λειτουργική ανεπάρκεια Cbl είναι συχνή στα ηλικιωμένα διαβητικά άτομα, σχετίζεται με νευροπάθεια και ανταποκρίνεται στη θεραπεία Cbl. Ενδέχεται το οξειδωτικό στρες να παίζει ρόλο στην παθογένεια της λειτουργικής ανεπάρκειας Cbl. Diabetes Care 34:1077-1080, 2011 των Cbl-εξαρτώμενων μεταβολιτών, του μεθυλμαλονικού οξέος (ΜΜΑ) και της ολικής ομοκυστεΐνης (thcy), στους ασυμπτωματικούς ασθενείς με χαμηλά ή χαμηλά-φυσιολογικά επίπεδα Cbl στον ορό ορίζονται ως «υποσημαινόμενη» ή «προκλινική» ανεπάρκεια Cbl, υποδεικνύοντας την ύπαρξη μιας συνεχούς μείωσης Cbl που αρχίζει με το μειωμένο απόθεμα βιταμινών, το οποίο κατόπιν οδηγεί σε συσσώρευση μεταβολιτών και, τέλος, σε κλινικό νόσημα (2). Ωστόσο, το 7-30% ενός ποικιλόμορφου πληθυσμού ηλικιωμένων ατόμων εμφανίζει «λειτουργική» ανεπάρκεια Cbl, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένα ποσοστά μεταβολιτών, παρότι τα επίπεδα Cbl ενδέχεται να βρίσκονται στις τιμές αναφοράς, και αυτή η διαταραχή έχει συνδεθεί με μειωμένη γνωστική λειτουργία, αναιμία και νευροπάθεια (3-9). Η λειτουργική ανεπάρκεια Cbl ενδέχεται επίσης να είναι αποτέλεσμα μιας διαταραχής που εμφανίζεται συχνά στους ηλικιωμένους. Ο διαβήτης είναι ένας ιδιαιτέρως πιθανός υποψήφιος, διότι σχετίζεται με αισθητηριακές και αυτόνομες νευροπάθειες παρόμοιες με εκείνες που εμφανίζονται στην ανεπάρκεια Cbl. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα thcy έχουν συνδεθεί με τη διαβητική νευροπάθεια και οι φαρμακολογικές δόσεις Cbl από μόνες τους ή σε συνδυασμό με άλλες βιταμίνες είναι δυνατό να βελτιώσουν την περιφερική ή την αυτόνομη νευρική λειτουργία των ατόμων που πάσχουν από διαβήτη (3,10). Προσφάτως, μια 10ετής αναδρομική έρευνα που αξιολόγησε την ανεπάρκεια Cbl συμπτωματικών εξωτερικών ασθενών υπέδειξε ότι 9 στους 30 ασθενείς που εμφάνιζαν νευρολογική βελτίωση με θεραπεία Cbl έπασχαν από διαβήτη (30%) και 8 από αυτά τα 9 άτομα (88%) εμφάνιζαν λειτουργική ανεπάρκεια Cbl (11). Συνεπώς, ο ρόλος του διαβήτη και της ηλικίας των ασθενών στη λειτουργική ανεπάρκεια Cbl αξιολογή- 8 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011

Diabetes and Functional Cobalamin Deficiency θηκαν στο συνολικό πληθυσμό (συμπτωματικό και ασυμπτωματικό) που εξετάστηκε σε αυτή τη χρονική περίοδο και στα 2 χρόνια που ακολούθησαν. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΡΕΥΝΑΣ Εργαστηριακοί μέθοδοι Λόγω του ότι τα επίπεδα thcy αυξάνονται σε διάφορα περιβάλλοντα, το ΜΜΑ χρησιμοποιήθηκε ως πιο συγκεκριμένος δείκτης ανεπάρκειας Cbl (3). Η Cbl και η thcy στον ορό μετρήθηκαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως (τιμές αναφοράς: 200-1,100 pg/ml και 90-250 nmol/l, αντίστοιχα) (11). Όταν η ΜΜΑ και η Cbl μετρήθηκαν σε παραπάνω από μια περιπτώσεις σε διάστημα 4 εβδομάδων χωρίς κάποια αλλαγή στη θεραπεία, οι μέσες τιμές χρησιμοποιήθηκαν για ανάλυση. Η λειτουργική ανεπάρκεια Cbl ορίστηκε σε επίπεδα ΜΜΑ >250 nmol/l όταν οι τιμές Cbl στον ορό ήταν >400 pg/ml. Ασθενείς Μεταξύ της 1ης Αυγούστου 1993 και 30ης Ιουνίου 2005 διεξήχθη μια αναδρομική έρευνα στα ιατρικά αρχεία όλων των εξωτερικών ασθενών της κοινότητας που είχαν εξεταστεί για ανεπάρκεια Cbl, όπως περιγράφτηκε πιο πάνω (11). Σε μια προκαταρκτική ανάλυση μη διαβητικών υποκειμένων με τιμές Cbl >400 pg/ml, η γεωμετρική μέση τιμή ΜΜΑ στα υποκείμενα ηλικίας <60 ετών (173 pg/ml) ήταν παρόμοια με εκείνη των ατόμων ηλικίας 60-69 ετών (187 pg/ml), αλλά σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη των υποκειμένων που ήταν τουλάχιστον 70 ετών (225 pg/ml, P < 0,002). Συνεπώς, τα υποκείμενα χωρίστηκαν σε εκείνα που ήταν <70 ετών και σε εκείνα που ήταν τουλάχιστον 70 ετών. Λόγω της αύξησης των τιμών ΜΜΑ στη νεφρική ανεπάρκεια, τα άτομα με τιμές κρεατινίνης στον ορό >1,4 mg/dl αποκλείστηκαν από την ανάλυση (3). Για μια σύντομη χρονική περίοδο, οι φυσιολογικές τιμές ΜΜΑ αναφέρθηκαν ότι ήταν «μικρότερες των 400 nmol/l» και οι εν λόγω ασθενείς αποκλείστηκαν επίσης από την ανάλυση (n = 19). Οι συντρέχουσες τιμές Cbl και ΜΜΑ αφορούσαν 370 άτομα σε 432 περιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένων 47 ατόμων με διαβήτη τύπου 2 που αξιολογήθηκαν σε 59 περιπτώσεις. Πενήντα τέσσερις ασθενείς, οι οποίοι δεν λάμβαναν θεραπεία Cbl εξετάστηκαν παραπάνω από μια φορά με τουλάχιστον 1 έτος διαφορά. Οι ασθενείς θεωρήθηκε ότι έπασχαν από διαβήτη στην περίπτωση που τους χορηγούνταν θεραπεία με υπογλυκαιμικούς παράγοντες ή αν εμφάνιζαν σταθερά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα >125 mg/dl ή επίπεδα HbA1c >6,4%. Οι θεραπείες των διαβητικών ασθενών περιλάμβαναν μόνο δίαιτα σε 14 άτομα (30%), ινσουλίνη σε 11 άτομα (23%), σουλφονυλουρία σε 15 άτομα (32%), θειαζολιδινεδιόνη σε 4 άτομα (9%) και μετφορμίνη σε 9 άτομα (19%), με περισσότερους από έναν παράγοντες να έχουν χρησιμοποιηθεί σε 6 υποκείμενα (13%). Αυτή η έρευνα συμμορφώνεται με τις αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι του 1975, όπως αναθεωρήθηκε το 2008, και η θεσμική επιτροπή ανθρωπίνων ερευνών προσδιόρισε ότι δεν απαιτείτο περαιτέρω έρευνα. Θεραπεία Cbl Στους ασθενείς χορηγήθηκαν 2 mg/ημέρα κυανοκοβαλαμίνη από το στόμα ή 1 mg ενδομυϊκά τρεις φορές την εβδομάδα για 2 εβδομάδες, μια φορά την εβδομάδα για 8 εβδομάδες και κατόπιν μια φορά το μήνα, ενώ επαναξιολογήθηκαν εντός 1 έως 3 μηνών. Βάσει της ενδοατομικής μεταβλητότητας των επιπέδων των μεταβολιτών σε αυτό τον πληθυσμό, θεωρήθηκαν σημαντικές οι μειώσεις του ΜΜΑ σε περίπτωση που ήταν >116 nmol/l (π.χ. >1 SD άνω της μέσης ενδοατομικής μεταβλητότητας ΜΜΑ) ή μεταξύ των 64 και 116 nmol/l (δηλαδή, μεταξύ των μέσων τιμών και 1 SD άνω της μέσης ενδοατομικής μεταβλητότητας ΜΜΑ) σε τιμές <251 nmol/l (11). Η νευρολογική βελτίωση θεωρήθηκε σημαντική στην περίπτωση που οι παραισθησίες επιλύονταν εξολοκλήρου, το παρατηρούμενο αταξικό βάδισμα καθίστανται φυσιολογικό και/ή η αίσθηση δόνησης, που απουσίαζε εντελώς τουλάχιστον στους αστραγάλους πριν τη θεραπεία, γινόταν εύκολα αντιληπτή εντός 6 μηνών θεραπείας. Πίνακας 1. Επιπτώσεις της κατάστασης του διαβήτη σχετικά με την ηλικία του ασθενούς στις μέσες τιμές ΜΜΑ σε υποκείμενα με επίπεδα Cbl > 400 pg/ml Ηλικία < 70 ετών Ηλικία τουλάχιστον 70 ετών Διαβητικοί Μη διαβητικοί Διαβητικοί Μη διαβητικοί Μεταβλητή n = 17 n = 73 P n = 11 n = 47 P ΜΜΑ (nmol/l) 209 178 NS 315* 225 0,03 Κρεατινίνη (mg/dl) 1,0 0,9 NS 1,1 1,0 NS Cbl (pg/ml) 537 563 NS 622 648 NS Ηλικία (έτη) 54 48 NS 76 77 NS Οι τιμές είναι οι γεωμετρικοί μέσοι όροι για τον αριθμό των υποκειμένων και οι τιμές P συγκρίνουν άτομα με χωρίς διαβήτη της ίδιας ηλικιακής ομάδας. NS = μη στατιστικά σημαντικό. *P < 0,05 συγκριτικά με τα διαβητικά υποκείμενα ηλικίας < 70 ετών. P < 0,0025 συγκριτικά με τα μη διαβητικά υποκείμενα ηλικίας < 70 ετών. 10 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011

Diabetes and Functional Cobalamin Deficiency Στατιστικές μέθοδοι Οι έρευνες στον πληθυσμό επέδειξαν ασύμμετρη κατανομή Cbl, ΜΜΑ και κρεατινίνης (12). Ως εκ τούτου, οι γεωμετρικές μέσες τιμές, η δίπλευρη κατανομή t του Student χρησιμοποιώντας στοιχεία λογαριθμικής μετατροπής, οι τιμές χ2 και οι συντελεστές συσχέτισης Spearman καθορίστηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό StatPlus:mac 5.7 (AnalystSoft, Vancouver, Canada). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Επιπτώσεις ηλικίας και κατάστασης του διαβήτη στις τιμές ΜΜΑ Τα ηλικιωμένα άτομα με τιμές Cbl > 400 pg/ml εμφάνισαν μέσες τιμές ΜΜΑ της τάξεως του 51 και 26% υψηλότερες από τους νεότερους ηλικιακά ομολόγους τους σε διαβητικούς και μη διαβητικούς πληθυσμούς αντιστοίχως (Πίνακας 1). Η συχνότητα εμφάνισης λειτουργικής ανεπάρκειας Cbl ήταν επίσης υψηλότερη στα πιο ηλικιωμένα απ ότι στα νεότερα άτομα στους διαβητικούς (8 στα 11 [73%] αντί 6 στα 17 υποκείμενα [35%]) και στους μη διαβητικούς (19 στα 47 [40%] αντί 17 στα 73 υποκείμενα [23%]) πληθυσμούς (P 0,05). Τα διαβητικά υποκείμενα με επίπεδα Cbl >400 pg/ml εμφάνισαν υψηλότερες μέσες τιμές ΜΜΑ συγκριτικά με τα μη διαβητικά υποκείμενα και των δυο ηλικιακών ομάδων και αυτή η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική στον πιο ηλικιωμένο πληθυσμό (Πίνακας 1). Ωστόσο, οι μέσες τιμές Cbl και κρεατινίνης δεν είχαν σημαντική διαφορά στα διαβητικά και μη διαβητικά υποκείμενα των συγκρινόμενων ηλικιών. Από τα πιο ηλικιωμένα διαβητικά υποκείμενα, 8 στα 11 (73%) εμφάνισαν λειτουργική ανεπάρκεια Cbl, ενώ από τα πιο ηλικιωμένα μη διαβητικά υποκείμενα 19 στα 47 (40%, P < 0,05). Καθοριστικοί παράγοντες ΜΜΑ σε διαβητικά και μη διαβητικά υποκείμενα Η ηλικία αποτελεί σημαντικό καθοριστικό παράγοντα του ΜΜΑ σε διαβητικούς και μη διαβητικούς πληθυσμούς (Πίνακας 2). Η σχέση ηλικίας και ΜΜΑ ήταν ιδιαιτέρως ισχυρή όταν τα επίπεδα Cbl ξεπερνούσαν τα 400 pg/ml (διαβητκοί: r = +0,52, P <0,006, n = 28. Μη διαβητικοί: r = +0,30, P <0,001, n = 120). Η Cbl αποτέλεσε σημαντικό καθοριστικό παράγοντα ΜΜΑ μόνο στα μη διαβητικά υποκείμενα, αλλά η κρεατινίνη δεν ήταν σημαντικός καθοριστικός παράγοντας σε κανέναν από τους δυο πληθυσμούς. Επιπτώσεις θεραπείας Cbl στις τιμές ΜΜΑ Η ανταπόκριση του ΜΜΑ στη θεραπεία με Cbl ήταν αξιολογήσιμη σε 24 από τους 29 διαβητικούς ασθενείς (83%) και σε 110 από τους 173 μη διαβητικούς ασθενείς (64%) με τιμές ΜΜΑ >250 nmol/l. Από αυτούς τους 134 ασθενείς, στους 77 χορηγήθηκε παρεντερική θεραπεία (57%). Στη θεραπεία Cbl παρατηρήθηκαν μεταβολικές αντιδράσεις συνολικά σε 115 από τους 134 ασθενείς (86%) (Πίνακας 3). Οι τιμές ΜΜΑ ήταν στα φυσιολογικά επίπεδα σε 110 ασθενείς (81%). Το ποσοστό αντίδρασης δεν επηρεάστηκε από την κατάσταση του διαβήτη, την ηλικία τους ασθενούς ή τα επίπεδα Cbl στο ορό (Πίνακας 3). Επιπλέον, οχτώ διαβητικά υποκείμενα με νεφρική ανεπάρκεια και υψηλές τιμές ΜΜΑ, παρά τα φυσιολογικά επίπεδα Cbl στον ορό, έλαβαν θεραπεία Cbl και από αυτούς οι επτά εμφάνισαν επίπεδα κρεατινίνης 1,7 έως 2,3 mg/dl, ενώ το ένα άτομο έκανε χρόνια αιμοκάθαρση και εμφάνιζε τιμές κρεατινίνης 9,4 mg/dl. Οι τιμές ΜΜΑ μειώθηκαν σημαντικά σε πέντε ασθενείς (63%), ενώ σε τρεις επέστρεψαν σε φυσιολογικές τιμές (38%, δεν αναφέρθηκαν τα στοιχεία). Νευροπάθεια σε διαβητικά υποκείμενα και οι επιπτώσεις της θεραπείας Cbl Από τα 47 διαβητικά υποκείμενα, τα 17 δεν εμφάνιζαν νευρολογικά ευρήματα, τα 15 είχαν ανεξήγητη νευροπάθεια εκτός από την παρουσία διαβήτη και τα 15 εμφάνιζαν νευροπάθεια που ενδεχομένως ήταν πολυπαραγοντική. Όταν η τελευταία ομάδα αποκλείστηκε από την ανάλυση, οι 21 από τους υπόλοιπους 32 ασθενείς είχαν υψηλές τιμές ΜΜΑ (63%) και οι 13 εξ αυτών νευροπάθεια (62%). Αντίθετα, μόνο 2 από τους 11 ασθενείς (18%) με φυσιολογικές τιμές ΜΜΑ εμφάνιζαν νευρολογικά σημεία ή συμπτώματα (P < 0,02). Σε 14 διαβητικά υποκείμενα με νευροπάθεια και αυξημένες τιμές ΜΜΑ χορηγήθηκε θεραπεία Cbl τουλάχιστον για τρεις μήνες και παρατηρήθηκαν σημαντικές αντιδράσεις σε 9 από τα 10 υποκείμενα (90%) με ανεξήγητη νευροπά- Πίνακας 2. Καθοριστικοί παράγοντες ΜΜΑ σε διαβητικούς και μη διαβητικούς πληθυσμούς Διαβητικοί (n = 57)* Μη διαβητικοί (n = 369) Καθοριστικός παράγοντας r P r P Cbl (pg/ml) +0,03 NS -0,31 < 0,001 Ηλικία (έτη) +0,38 < 0,005 +0,15 < 0,005 Κρεατινίνη (mg/dl) +0,07 NS +0,08 NS Οι συντελεστές συσχέτισης Spearman καθορίστηκαν όπως περιγράφτηκε στις παραγράφους: ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΡΕΥΝΑΣ. * Παραλείπονται δυο διαβητικές έκτροπες τιμές με τιμές ΜΜΑ 1,309 και 1,829 nmol/l. Παραλείπονται τέσσερις μη διαβητικές έκτροπες τιμές με τιμές ΜΜΑ 1,319, 3,279, 1,928 και 4,911 nmol/l. 12 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011

Diabetes and Functional Cobalamin Deficiency Πίνακας 3. Μεταβολικές αντιδράσεις στη θεραπεία Cbl σε ασθενείς με αυξημένες τιμές ΜΜΑ Ηλικία < 70 ετών Ηλικία τουλάχιστον 70 ετών Όλες οι ηλικίες Cbl Διαβητικοί Μη διαβητικοί Διαβητικοί Μη διαβητικοί Διαβητικοί Μη διαβητικοί < 400 pg/ml 8/8 (100) 51/57 (89) 3/3 (100) 26/30 (87) 11/11 (100) 77/87 (89) > 400 pg/ml 4/6 (67) 10/14 (71) 6/7 (86) 7/9 (86) 10/13 (77) 17/23 (74) Όλοι 12/14 (86) 61/71 (86) 9/10 (90) 33/39 (85) 21/24 (88) 94/110 (85) Τα στοιχεία παρουσιάζονται ως n (%). Οι αντιδράσεις στη θεραπεία με κυανοκοβαλαμίνη καθορίζονται στις παραγράφους: ΣΧΕΔΙΑ- ΣΜΟΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΡΕΥΝΑΣ. θεια και σε 3 από τους 4 (75%) με πολυπαραγοντική νευροπάθεια, φτάνοντας ένα γενικό ποσοστό αντίδρασης 86% (Πίνακας 4). Τα προθεραπευτικά επίπεδα Cbl ήταν εντός των τιμών αναφοράς και στα 14 υποκείμενα και ήταν >400 pg/ml σε 9 υποκείμενα, συμπεριλαμβανομένων 8 εκ των 12 ανταποκρινόμενων (75%). Επίσης, ένα αξιολογήσιμο υποκείμενο με νευροπάθεια έλαβε μετφορμίνη (ασθενής 13, Πίνακας 4). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Παρά τη σχέση των υψηλών τιμών thcy με τη διαβητική νευροπάθεια και τις αναφορές των κλινικών αντιδράσεων της διαβητικής νευροπάθειας στη θεραπεία Cbl, ο ρόλος του διαβήτη ως πιθανή αιτία λειτουργικής ανεπάρκειας Cbl δεν έχει αξιολογηθεί (3,13). Πράγματι, μόνο τρεις έρευνες έχουν αναφέρει τιμές ΜΜΑ σε διαβητικά υποκείμενα και αυτές ήταν περιορισμένες λόγω έλλειψης μιας ομάδας ελέγχου συνδεδεμένη ως προς την ηλικία, της παρουσίας νεφρικής ανεπάρκειας ή της εστίασης σε ανεπάρκεια Cbl λόγω δίαιτας frank (3,13). Η παρούσα έρευνα επιβεβαιώνει τη σχέση μεταξύ ηλικίας και λειτουργικής ανεπάρκειας Cbl σε μη διαβητικά υποκείμενα και επεκτείνει αυτή την παρατήρηση στο διαβητικό πληθυσμό (Πίνακες 1 και 2). Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι διαβητικοί ασθενείς με τιμές Cbl >400 pg/ml Πίνακας 4. Νευρολογικές αντιδράσεις στη θεραπεία Cbl σε διαβητικά υποκείμενα με υψηλές τιμές ΜΜΑ ΜΜΑ Νευρολογικές αντιδράσεις Ασθενής Ηλικία Φύλο Cbl Pre-Rx Post-Rx Οποιαδήποτε Παραισθησίες Αταξικό Αίσθηση βάδισμα δόνησης 1 71 Γ 916 306 222 Ναι* Επίλυση ND Επιστρέφει 2 68 Α 706 318 199 Ναι Επίλυση ND Επιστρέφει 3 77 Α 468 282 166 Ναι Επίλυση ND ND 4 72 Α 370 296 143 Ναι Επίλυση ND ND 5 82 Α 422 360 253 Ναι* ΝΑ ND Επιστρέφει 6 65 Γ 444 406 313 Ναι Επίλυση ND Επιστρέφει 7 59 Γ 377 353 89 Ναι Επίλυση Επίλυση ND 8 56 Γ 587 277 179 Ναι Επίλυση Βελτίωση ΝΑ 9 58 Γ 322 354 126 Ναι ΝΑ Επίλυση Φυσιολογική 10 53 Α 800 342 189 Όχι Καμία αλλαγή Καμία αλλαγή ND 11 53 Γ 406 265 178 Ναι ΝΑ Βελτίωση Επιστρέφει 12 76 Α 721 251 ND Ναι Βελτίωση Βελτίωση Επιστρέφει 13 68 Α 322 269 200 Ναι Επίλυση ND Επιστρέφει 14 53 Α 400 450 200 Όχι Καμία αλλαγή Καμία αλλαγή ND Ο διαβήτης ήταν η μόνη φαινομενική αιτία νευροπάθειας στους ασθενείς 1-10, ενώ στους ασθενείς 11-14 υπήρχαν και άλλα αίτια νευροπάθειας. Στους ασθενείς 8 και 13 χορηγήθηκε κυανοκοβαλαμίνη από το στόμα και στα υπόλοιπα 12 υποκείμενα χορηγήθηκε ενδομυϊκή κυανοκοβαλαμίνη όπως περιγράφτηκε στην παράγραφο ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ. Γ = γυναίκα, Α = άνδρας, ΝΑ = μη εφαρμόσιμο λόγω φυσιολογικών προθεραπευτικών ευρημάτων, ND = δεν εξετάσθηκε, Rx = φαρμακολογική θεραπεία. * Επιλύθηκε επίσης η ορθοστατική υπόταση. Η αίσθηση δόνησης επέστρεψε στους αστραγάλους στους ασθενείς 2, 6, 12 και 13, στα δυο γόνατα στους ασθενείς 5, 7 και 11 και στα ισχία, στα γόνατα και στους αστραγάλους στον ασθενή 1. Επιλύθηκαν επίσης η ανώμαλος κίνηση ακρών. ΛΕπέστρεψε στα πόδια και η αίσθηση του ελαφρού αγγίγματος. 14 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011

Diabetes and Functional Cobalamin Deficiency Προχωρημένη Ηλικία Οξειδωτικό Στρες Νευροπάθεια Νεφρική αιμάτωση Epo Οξείδωση Cbl Νορμοκυτταρική αναιμία Σακχαρώδης Διαβήτης NADPH; GSH AGE ROS NF-κΒ Φλεγμονή MMA thcy Σχήμα 1 - Το οξειδωτικό στρες ως μεσολαβητής της λειτουργικής ανεπάρκειας Cbl. AGE, προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης. Epo, ερυθροποιητίνη. GSH, μειωμένη γλουταθειόνη. NF-κΒ, πυρηνικός παράγονταςκβ. ROS, ενεργά είδη οξυγόνου. εμφάνισαν υψηλότερες μέσες τιμές ΜΜΑ απ ότι τα πιο νέα διαβητικά άτομα και τα ηλικιωμένα μη διαβητικά άτομα, γεγονός που υποδηλώνει την προσθετική ικανότητα του διαβήτη και της ηλικίας σχετικά με τον κίνδυνο της λειτουργικής ανεπάρκειας Cbl (Πίνακας 1). Οι διαφορές μεταξύ ατόμων με και χωρίς διαβήτη δεν εξηγήθηκαν με διαφορές στη Cbl, στην ηλικία ή στα επίπεδα κρεατινίνης και οι φαρμακολογικές δόσεις Cbl συνεχώς μείωναν τις τιμές ΜΜΑ σε όλες τις ομάδες (Πίνακες 1 και 3). Η κλινική σημασία της λειτουργικής ανεπάρκειας Cbl είναι αμφιλεγόμενη. Έχουν αναφερθεί συσχετισμοί με γνωστική δυσλειτουργία, αναιμία και νευροπάθεια και έχουν διαπιστωθεί οι κλινικές αντιδράσεις στη θεραπεία Cbl (3, 6, 11, 14). Αντιθέτως, δεν έχουν διαπιστωθεί κλινικές αντιδράσεις σε έξι θεραπευτικές δοκιμασίες (3, 15-17). Η παρούσα έρευνα εισηγείται στην πραγματικότητα ότι η λειτουργική ανεπάρκεια Cbl στα διαβητικά υποκείμενα είναι κλινικά σημαντική, διότι η νευροπάθεια ήταν συχνότερη όταν οι τιμές ΜΜΑ ήταν υψηλές και η θεραπεία Cbl βελτίωσε τη νευροπάθεια στο 86% των αξιολογήσιμων ασθενών (Πίνακας 4). Παρόμοιες νευρολογικές αντιδράσεις στη θεραπεία Cbl σε διαβητικά υποκείμενα έχουν αναφερθεί πρωτύτερα, αλλά δεν έχουν γίνει μετρήσεις για Cbl και ΜΜΑ (3, 10). Ο μηχανισμός της λειτουργικής ανεπάρκειας Cbl στο διαβήτη και στη γήρανση είναι άγνωστος. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι η λειτουργική ανεπάρκεια Cbl σε κάποια εγγενή λάθη του μεταβολισμού της Cbl είναι αποτέλεσμα της διαταραχής στη μείωση της Cbl από τη μορφή μεταφοράς CoIII στην κατάσταση ενεργού συνενζύμου CoI ή CoΙΙΙ και η διόρθωση των μεταβολικών και κλινικών ανωμαλιών σε αυτές τις διαταραχές απαιτεί εξαιρετικά υψηλές δόσεις παρεντερικής Cbl (18). Επίσης, η Cbl είναι ιδιαιτέρως ευαίσθητη στην οξείδωση και χρειάζεται ενζυματική μείωση για την αποκυάνωση της θεραπευτικής cyanocoiii Cbl (19-21). Λόγω του ότι η γήρανση και ο διαβήτης σχετίζονται με το αυξημένο οξειδωτικό στρες, ενδέχεται το τελευταίο να παίζει κάποιο ρόλο στην παθογένεια της λειτουργικής ανεπάρκειας Cbl και στην ανάγκη φαρμακολογικών δόσεων Cbl (Σχήμα 1) (22-24). Σύμφωνα με αυτή την υπόθεση είναι πιθανό η θεραπεία με μειωμένη μορφή Cbl (π.χ. μεθυλκοβαλαμίνη) να είναι καλύτερη από τις οξειδωμένες μορφές Cbl που συνήθως χορηγούνται (π.χ. κυανοκοβαλαμίνη και υδροξυκοβαλαμίνη). Πράγματι, οι υψηλές δόσεις μεθυλκοβαλαμίνης έχει αναφερθεί ότι βελτιώνουν τη διαβητική νευροπάθεια, αλλά η σχέση αυτών των αντιδράσεων με τη λειτουργική ανεπάρκεια Cbl δεν έχουν μελετηθεί (3, 25). Αυτή η έρευνα είναι η πρώτη που αναφέρει τιμές ΜΜΑ σε διαβητικά υποκείμενα με φυσιολογικά επίπεδα Cbl και παρέχει πληροφορίες σχετικά με τη δεκτικότητα της νευροπάθειας στη Cbl αναφορικά με την παρουσία λειτουργικής ανεπάρκειας Cbl. Χρειάζεται να γίνουν μελλοντικές έρευνες με μεγαλύτερο αριθμό υποκειμένων, με τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές θεραπείας Cbl, ώστε να επιβεβαιωθούν και να επεκταθούν αυτές οι παρατηρήσεις. ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ ΚΑΙ ΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΝΤΙΚΡΟΥΟΜΕΝΩΝ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ No potential conflicts of interest relevant to this article were reported. L.R.S. designed the research, analyzed data, and prepared the manuscript. This study was presented in abstract and poster form at the 47th Annual Meeting of the American Society of Hematology, Atlanta, Georgia, 12 December 2005. The author thanks D. Bonke (Merck, Darmstadt, Germany) for his suggestions regarding the possible impact of oxidative pathways on Cbl, and R. Green (Department of Medical Pathology and Laboratory Medicine, UniversityofCalifornia DavisMedical Center, Sacramento, CA) for his suggestion regarding the potential therapeutic use of methylcobalamin. From the Section of Palliative Care, Department of Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut. Corresponding author: Lawrence R. Solomon, lawrence.solomon@yale.edu. Received 3 January 2011 and accepted 16 February 2011. DOI: 10.2337/dc11-0009 2011 by the American Diabetes Association. Readers may use this article as long as the work is properly cited, the use is educational and not for profit, and the work is not altered. See http://creativecommons.org/licenses/bync-nd/3.0/ for details. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Stabler SP, Allen RH. Vitamin B12 deficiency as a worldwide problem. Annu Rev Nutr 2004;24:299-326 2. Carmel R. Current concepts in cobalamin deficiency. Annu Rev Med 2000;51:357-375 3. Solomon LR. Disorders of cobalamin (vitamin B12) metabolism: emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev 2007;21:113-130 4. Tangney CC, Tang Y, Evans DA, Morris MC. Biochemical indicators of vitamin B12 and folate insufficiency and cognitive decline. Neurology 2009;72:361-367 16 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011

Diabetes and Functional Cobalamin Deficiency 5. Nardin RA, Amick ANH, Raynor EM. Vitamin B(12) and methylmalonic acid levels in patients presenting with polyneuropathy. Muscle Nerve 2007;36:532-535 6. Turner MR, Talbot K. Functional vitamin B12 deficiency. Pract Neurol 2009;9:37-41 7. Lorenzl S, Vogeser M, Müller-SchunkS, Pfister HW. Clinically and MRI documented funicular myelosis in a patient with metabolical vitamin B12 deficiency but normal vitamin B12 serum level. J Neurol 2003;250:1010-1011 8. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 2007;85:193-200 9. Graber JJ, Sherman FT, Kaufmann H, Kolodny EH, Sathe S. Vitamin B12-responsive severe leukoencephalopathy and autonomic dysfunction in a patient with normal serum B12 levels. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:1369-1371 10. Talaei A, Siavash M, Majidi H, Chehrei A. Vitamin B12 may be more effective than nortriptyline in improving painful diabetic neuropathy. IntJ Food Sci Nutr 2009;60(Suppl. 5):71-76 11. Solomon LR. Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin,methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood 2005;105:978-985 12. Vogiatzoglou A,Oulhaj A, Smith AD, et al. Determinants of plasma methylmalonic acid in a large population: implications for assessment of vitamin B12 status. Clin Chem 2009;55:2198-2206 13. Herrmann W, Schorr H, Obeid R, Makowski J, Fowler B, Kuhlmann MK. Disturbed homocysteine and methionine cycle intermediates S-adenosylhomocysteine and S-adenosylmethionine are related to degree of renal insufficiency in type 2 diabetes. Clin Chem 2005;51:891-897 14. Nilsson K, Gustafson L, Hultberg B. Improvement of cognitive functions after cobalamin/folate supplementation in elderly patients with dementia and elevated plasma homocysteine. Int J Geriatr Psychiatry 2001;16:609-614 15. Eussen SJ, de Groot LC, Joosten LW, et al. Effect of oral vitamin B-12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2006;84:361-370 16. Kwok T, Tang C,Woo J, LaiWK, Law LK, Pang CP. Randomized trial of the effect of supplementation on the cognitive function of older people with subnormal cobalamin levels. Int J Geriatr Psychiatry 1998;13:611-616 17. SealEC, MetzJ, Flicker L, MelnyJ. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral vitamin B12 supplementation in older patients with subnormal or borderline serum vitamin B12 concentrations. J Am Geriatr Soc 2002;50:146-151 18. Rosenberg DS, Fenton WA. Inherited disorders of folate and cobalamin transport and metabolism. In The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease [Internet]. Valle D, Beaudet A, Vogelstein B, Kinzler K, Antonarakis S, Ballabio A, Eds. Available from http://www.ommbid.com/. Accessed 6 May 2009 19. Wolthers KR, Scrutton NS. Cobalamin uptake and reactivation occurs through specific protein interactions in the methionine synthase-methionine synthase reductase complex. FEBS J 2009;276:1942-1951 20. Kim J,GherasimC, Banerjee R.Decyanation of vitamin B12 by a trafficking chaperone. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:14551-14554 21. Birch CS, Brasch NE, McCaddon A, Williams JHH. A novel role for vitamin B(12): cobalamins are intracellular antioxidants in vitro. Free Radic Biol Med 2009;47:184-188 22. BrownleeM. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005;54:1615-1625 23. Kregel KC, Zhang HJ. An integrated view of oxidative stress in aging: basic mechanisms, functional effects, and pathological considerations. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292:R18-R36 24. Anderson EJ, Kypson AP, Rodriguez E, Anderson CA, Lehr EJ, Neufer PD. Substratespecific derangements in mitochondrialmetabolismand redox balance in the atrium of the type 2 diabetic human heart. J Am Coll Cardiol 2009;54:1891-1898 25. Sun Y, Lai MS, Lu CJ. Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials. Acta Neurol Taiwan 2005;14:48-54 18 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011

Cardiovascular and Metabolic Risk original article Επίπεδα βιταμίνης D, μικροαγγειακές επιπλοκές και Θνησιμότητα στο διαβήτη τύπου 1 Vitamin D levels, microvascular complications, and mortality in Type 1 diabetes CHRISTEL JOERGENSEN, MD 1, PETER HOVIND, DMSC 1,2, ANNE SCHMEDES, PHD 3, HANS-HENRIK PARVING, DMSC 4, PETER ROSSING, DMSC 1 Η υποβιταμίνωση D έχει διαπιστωθεί ότι έχει υψηλά ποσοστά επιπολασμού παγκοσμίως (1). Πρόσφατα, τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D έχουν συσχετιστεί με την αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακής και από όλα τα αίτια θνησιμότητας στο γενικό πληθυσμό (2), όπως επίσης και στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (3). Ωστόσο, δεν είχε ποτέ ερευνηθεί η σχέση με τα υποκείμενα που πάσχουν από διαβήτη τύπου 1. Τα επίπεδα βιταμίνης D στο πλάσμα του αίματος (25-υδροξυβιταμίνη D3 [25(ΟΗ)D3]) ποικίλει σε σημαντικό βαθμό μεταξύ των ατόμων, κυρίως λόγω των διαφορών στην έκθεση στον ήλιο, το χρώμα του δέρματος και της παρουσίας παραγόντων κινδύνου, όπως ο διαβήτης ή άλλες συννοσηρότητες. Στους ασθενείς με διαβήτη έχει διαπιστωθεί ότι υφίσταται επιπλέον θνησιμότητα σε εκείνους που παρουσιάζουν διαβητικές επιπλοκές (4). Η ανάπτυξη και η πρόοδος της διαβητικής μικροαγγειοπάθειας από την άποψη της αμφιβληστροειδοπάθειας και της νεφροπάθειας είναι γνωστό ότι είναι στενά συνδεδεμένη με τον ανεπαρκή μεταβολικό έλεγχο, την αυξημένη αρτηριακή πίεση και άλλους παράγοντες κινδύνου (5, 6). Τα στοιχεία από έρευνες σε πειραματική διαβητική νεφροπάθεια δείχνουν ότι η ανεπάρκεια βιταμίνης D μπορεί επίσης να εμπλέκεται στην παθογένεια της λευκωματουρίας. Στο γενικό πληθυσμό υφίσταται μια αντίστροφη σχέση μεταξύ του επιπέδου της βιταμίνης D και ΣΚΟΠΟΣ - Αξιολόγηση της βιταμίνης D ως παράγοντα πρόβλεψης θνησιμότητας από όλα τα αίτια, της εξέλιξης από νορμολευκωματινουρία σε μικρο- ή μακρολευκωματινουρία και την ανάπτυξη μη παραγωγικής (υποστρώματος) ή παραγωγικής αμφιβληστροειδοπάθειας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ - Διεξήχθη μια προοπτική μελέτη παρακολούθησης, κατά την οποία παρακολουθήθηκε μια αρχική κοόρτη με ασθενείς που έπασχαν από διαβήτη τύπου 1 από την αρχή της διάγνωσης του διαβήτη μεταξύ των ετών 1979 και 1984. Τα επίπεδα βιταμίνης D [25 (ΟΗ) D3] στο πλάσμα του αίματος καθορίστηκαν με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης και διαδοχική φασματομετρία μάζας σε 227 ασθενείς πριν αυτοί αναπτύξουν μικρολευκωματινουρία. Οι τιμές που ήταν ίσες ή κάτω του 10 εκατοστημόριου (15,5 nmol/l) θεωρήθηκαν ως σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης D. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ - Η διάμεση τιμή (εύρος) της βιταμίνης D ήταν 44,6 (1,7-161,7) nmol/l. Τα επίπεδα βιταμίνης D δεν σχετιζόντουσαν με την ηλικία, το φύλο, τα ποσοστά έκκρισης λευκωματίνης (UAER) ή την αρτηριακή πίεση. Κατά την παρακολούθηση, 44 (18%) ασθενείς απεβίωσαν. Στο μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox, η αναλογία επικινδυνότητας για θνησιμότητα των υποκειμένων με σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης D ήταν 2,7 (1,1-6,7), Ρ = 0,03, ύστερα από προσαρμογή των UAER, HbA1c και των συμβατικών καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου (ηλικία, φύλο, αρτηριακή πίεση, χοληστερόλη, κάπνισμα). Από τους 220 ασθενείς, οι 81 (37%) εμφάνισαν μικρολευκωματινουρία και στους 27 (12%) από αυτούς εξελίχθηκε σε μακρολευκωματινουρία. Επιπλέον, οι 192 ασθενείς (87%) παρουσίασαν μη παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια, ενώ σε 34 εξ αυτών (15%) εξελίχθηκε σε παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια. Η σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης D στις τιμές αναφοράς δεν προέβλεπε την ανάπτυξη αυτών των μικροαγγειακών επιπλοκών. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ - Στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 η σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης D προβλέπει ανεξάρτητα τη θνησιμότητα από όλα τα αίτια, αλλά όχι την ανάπτυξη καρδιαγγειακών επιπλοκών στους οφθαλμούς και τα νεφρά. Παραμένει ακόμα υπό διερεύνηση το ενδεχόμενο η αναπλήρωση βιταμίνης D στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 να βελτιώνει την πρόγνωση. Diabetes Care 34:1081-1085, 2011 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011 19

Vitamin D and Mortality in Type 1 Diabetes του επιπολασμού της λευκωματουρίας (7). Επίσης, περιορισμένα στοιχεία από κλινικές δοκιμές σε μη διαβητικούς ασθενείς με χρόνια νεφροπάθεια υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με παρικαλσιτόλη (ανάλογο υποδοχέα βιταμίνης D [VDRA]) ενδέχεται να μειώσει την πρωτεϊνουρία (8-10). Επιπλέον, σύμφωνα με στοιχεία που έχουν δημοσιευτεί πρόσφατα, η χορήγηση VDRA στον αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια, μειώνει τη λευκωματουρία (11). Ο διαβήτης αποτελεί την πρωταρχική αιτία χρόνιας νεφροπάθειας και νεφρικής ανεπάρκειας στο δυτικό κόσμο, αλλά δεν είναι σαφές αν η ανεπάρκεια βιταμίνης D συμβάλλει στον κίνδυνο εμφάνισης διαβητικής νεφροπάθειας ή άλλων μικροαγγειακών επιπλοκών. Η παρούσα μελέτη έχει σκοπό να ερευνηθεί το ενδεχόμενο τα πολύ χαμηλά επίπεδα 25(ΟΗ)D3 στο πλάσμα του αίματος να προβλέψουν αυξημένο κίνδυνο επιπλέον θνησιμότητας, όπως επίσης και την ανάπτυξη μικροαγγειακών επιπλοκών στους ασθενείς που πάσχουν από διαβήτη τύπου 1. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Το δείγμα της έρευνάς μας αποτελείτο από όλους τους ασθενείς που είχαν προσφάτως διαγνωστεί με διαβήτη τύπου 1 που στη συνέχεια νοσηλεύτηκαν στο διαβητολογικό κέντρο Steno (Steno Diabetes Center) μεταξύ 1 Σεπτεμβρίου 1979 και 31 Αυγούστου 1984. Η αρχική κοόρτη περιλάμβανε 286 ασθενείς. Εννέα ασθενείς αποκλείστηκαν, οι επτά από αυτούς λόγω σοβαρού ψυχικού νοσήματος και οι δυο λόγω μικρολευκωματινουρίας κατά την εμφάνιση του διαβήτη. Η 25(OH)D3 στο πλάσμα του αίματος αναλύθηκε σε δείγματα περίπου 3 χρόνια μετά τη διάγνωση ή στο αμέσως επόμενο διαθέσιμο δείγμα (διάμεσο [εύρος] ετών μετά τη διάγνωση = 3,0 [2,3-9,1]) και πριν από οποιοσδήποτε εκ των ασθενών αναπτύξει μικρολευκωματινουρία. Υπήρξαν διαθέσιμα δείγματα σε 220 ασθενείς. Οι ασθενείς επισκέπτονταν τα εξωτερικά ιατρεία κάθε 3 ή 4 μήνες ως μέρος της παρακολούθησης ρουτίνας. Τη φροντίδα τους είχαν αναλάβει διαβητολόγοι και νοσηλευτικό προσωπικό σύμφωνα με τις προαναφερόμενες οδηγίες (12). Δεν τους έγινε κάποια συγκεκριμένη παρέμβαση. Μετρήθηκε το ποσοστό έκκρισης λευκωματίνης (UAER) στα ούρα σε 24ωρη βάση σε κάθε ασθενή τουλάχιστον μια φορά το χρόνο (12). Η ανάπτυξη επίμονης μικρολευκωματινουρίας και επίμονης μακρολευκωματινουρίας καθορίστηκαν ως UAER μεταξύ 30 και 300 mg/24ωρο και >300 mg/24ωρο αντιστοίχως, σε τουλάχιστον δυο από τα τρία συνεχόμενα δείγματα, με αύξηση τουλάχιστον 30% άνω του επιπέδου των αρχικών τιμών (13, 14). Τα επίπεδα 25(OH)D3 στο πλάσμα του αίματος μετρήθηκαν από δείγματα τα οποία είχαν αποθηκευτεί στους -20ο C μέχρι την ανάλυση. Όλα τα δείγματα μεταχειρίστηκαν και αποθηκεύτηκαν υπό τις ίδιες συνθήκες. Τα επίπεδα 25(OH)D3 στο πλάσμα του αίματος βρέθηκε ότι ήταν σταθερά όταν εξετάστηκαν μετά από αποθήκευση άνω των 10 ετών (15), καθιστώντας δυνατές τις μακροπρόθεσμες επιδημιολογικές έρευνες της κυκλοφορίας της Η 25(OH)D3 στο πλάσμα του αίματος. Πριν την έναρξη της παρούσας έρευνας, δοκιμάστηκε η σταθερότητα της 25(OH)D3 στο πλάσμα στα δείγματα που λήφθηκαν από την εν λόγω κοόρτη. Αναλύθηκαν τα επίπεδα 25(OH)D3 στο πλάσμα στα δείγματα που λήφθηκαν από τα ίδια υποκείμενα την ίδια χρονική περίοδο του έτους και αποθηκεύτηκαν για 5, 10, 15, 20 και 25 χρόνια. Δεν παρουσιάστηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των μέσων επιπέδων 25(OH)D3 στο πλάσμα (τα δεδομένα δεν εμφανίζονται). Τα επίπεδα 25(OH)D3 στο πλάσμα καθορίστηκαν με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης και διαδοχική φασματομετρία μάζας (Department of Clinical Biochemistry, Lillebaelt Hospital, Vejle, Denmark). Οι τιμές 25(OH)D3 στο πλάσμα που ήταν ίσες ή κάτω του 10ου εκατοστημορίου (15,5 nmol/l) θεωρήθηκαν ως σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης D, σύμφωνα με την προηγούμενη μελέτη μας σχετικά με τη βιταμίνη D και τη θνησιμότητα στο διαβήτη τύπου 2 (3). Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ως καπνιστές εάν κάπνιζαν παραπάνω από ένα τσιγάρο την ημέρα και το ιστορικό του καπνιστού εξαγόταν από το ερωτηματολόγιο. Η αμφιβληστροειδοπάθεια αξιολογήθηκε μέσω της διαστολής της κόρης και βαθμολογήθηκε ως απούσα, μη παραγωγική ή παραγωγική (12). Στατιστική ανάλυση Τα στοιχεία αναφοράς προέρχονται από την πρώτη αξιολόγηση 6 μήνες μετά την εμφάνιση του διαβήτη τύπου 1, μετά την αρχική σταθεροποίηση του γλυκαιμικού δείκτη. Οι μεταβλητές με ασύμμετρη κατανομή εκφράζονται ως διάμεσες τιμές (διατεταρτημορικό εύρος) και οι τιμές για όλες τις άλλες μεταβλητές είναι μέσες τιμές (SD). Για τις μη φυσιολογικά κατανεμημένες μεταβλητές, διεξήχθησαν συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Mann-Whitney U και η ως μη κατά ζεύγη κατανομή t του Student χρησιμοποιήθηκε για τις φυσιολογικά κατανεμημένες μεταβλητές. Η δοκιμασία χ2 χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των κατηγορικών μεταβλητών μεταξύ των ομάδων. Για να αξιολογηθεί το ενδεχόμενο τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D να προβλέπουν τη θνησιμότητα από όλα τα αίτια σε ένα επεξηγηματικό μοντέλο, διεξήχθη μια ανάλυση παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου του Cox. Αρχικά, διεξήχθη μια μονοπαραγοντική ανάλυση χρησιμοποιώντας τις μεταβλητές αναφοράς (φύλο, ηλικία, ολική χοληστερόλη στο πλάσμα, συστολική αρτηριακή πίεση, UAER, κάπνισμα) οι οποίες στο σύνολό τους είχαν δείξει ότι σχετίζονται με την αυξημένη θνησιμότητα από όλα τα αίτια. Τα αποτελέσματα περιγράφονται ως αναλογίες κινδύνου (HR) με 95% CIs. Όλες οι μεταβλητές του χρόνου ως το συμβάν αναλύθηκαν με δοκιμασία λογαριθμικής τάξης και παρουσιάστη- 20 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011

Joergensen και συνεργάτες καν ως διαγράμματα Kaplan-Meier ανάλογα με το επίπεδο της βιταμίνης D είτε άνω είτε κάτω του 10ου εκατοστημορίου. Οι δίπλευρες τιμές Ρ 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Όλοι οι στατιστικοί υπολογισμοί διεξήχθησαν με λογισμικό SPSS έκδοσης 14.0 για Windows (SPSS, Chicago, IL). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Παρακολουθήσαμε 220 ασθενείς που διαγνώστηκαν προσφάτως με διαβήτη τύπου 1 για μια μέση τιμή (εύρος) 26,0 (1,0-29,0) ετών. Τα κύρια χαρακτηριστικά αναφοράς των ασθενών αναφέρονται στον Πίνακα 1. Η μέση (εύρος) συγκέντρωση βιταμίνης D ήταν 44,6 (1,7-161,7) nmol/l. Οι ασθενείς ήταν χωρισμένοι σε δυο υπο-ομάδες βάσει του επιπέδου βιταμίνης D, το οποίο ήταν είτε ίσο και κάτω είτε άνω της τιμής του χαμηλότερου 10ου εκατοστημόριου. Η οριακή τιμή ήταν για το χαμηλότερο 10ο εκατοστημόριο βιταμίνης D 15,5 nmol/l σε άντρες και γυναίκες και 22 (10%) από τους 220 ασθενείς που έλαβαν μέρος είχαν τιμές βιταμίνης D κάτω από αυτό το επίπεδο. Το επίπεδο της βιταμίνης D δεν σχετιζόταν με την ηλικία, το φύλο, τα UAER και την αρτηριακή πίεση, όμως διαπιστώθηκε μια ασθενής αρνητική σχέση με τη HbA1c (R = 0,14, P = 0,04). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, 44 (20%) από τους 220 ασθενείς απεβίωσαν. Επτά από τους 22 (32%) ασθενείς με επίπεδα βιταμίνης D 15,5 nmol/l απεβίωσαν συγκριτικά με τους 37 (19%) ασθενείς με επίπεδα βιταμίνης D >15,5 nmol/l (Ρ = 0,06). Στο σχήμα 1 παρουσιάζεται η καμπύλη θνησιμότητας Kaplan-Meier σύμφωνα με τα επίπεδα βιταμίνης D που ήταν στο ίδιο επίπεδο και κάτω ή άνω του χαμηλότερου 10ου εκατοστημορίου. Σε ένα μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox, οι μη προσαρμοσμένες HR (95% CI) για τη θνησιμότητα σε υποκείμενα με επίπεδα βιταμίνης D στο ίδιο επίπεδο ή κάτω του χαμηλότερου 10ου εκατοστημορίου ήταν 2,0 (0,9-4,4), Ρ = 0,1. Η σχετικότητα ήταν επίμονη και έγινε στατιστικά σημαντική μετά την προσαρμογή για UAER, HbA1c και συμβατικούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (ηλικία, φύλο, αρτηριακή πίεση, χοληστερόλη, κάπνισμα) (συμμεταβλητή προσαρμοσμένη HR 2,7 [1,1-6,7], Ρ = 0,03). Μια ανάλυση της βιταμίνης D ως συνεχή μεταβλητή στο μοντέλο Cox δεν επέδειξε σημαντική σχέση με θνησιμότητα από όλα τα αίτια, γεγονός που υποδηλώνει ότι η σχέση δεν είναι γραμμική στο εύρος των τιμών της βιταμίνης D. Μικροαγγειακές επιπλοκές Κατά την παρακολούθηση, 81 (34%) ασθενείς ανέπτυξαν επίμονη μικρολευκωματινουρία. Από αυτούς τους ασθενείς, οι 6 (27%) είχαν επίπεδα βιταμίνης D στο ίδιο επίπεδο ή κάτω του χαμηλότερου 10ου εκατοστημορίου. Από τους 81 ασθενείς που εμφάνισαν μικρολευκωματινουρία, στους 27 (12%) εξελίχθηκε σε επίμονη μικρολευκωματινουρία, αλλά από αυτούς μόνο οι 2 είχαν επίπεδα βιταμίνης D στο ίδιο επίπεδο ή κάτω του χαμηλότερου 10ου εκατοστημόριου, δηλαδή το 9%. Σύμφωνα με ένα μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox, τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D στις τιμές αναφοράς δεν προέβλεψαν την ανάπτυξη μικρο- ή μακρολευκωματινουρίας (μη προσαρμοσμένες HR 1,1 [0,5-2,4], Ρ = 0,8 και HR 1,3 [0,3-5,4], Ρ = 0,7, αντιστοίχως). Συνολικά 192 ασθενείς (80%) εμφάνισαν μη παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια και 18 (82%) ασθενείς εμφάνισαν επίπεδα βιταμίνης D στο ίδιο επίπεδο ή κάτω του χαμηλού 10ου εκατοστημόριου. Από τους 192 ασθενείς, στους 34 (15%) εξελίχθηκε σε παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια και ένας εξ αυτών είχε χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D στις τιμές αναφοράς, δηλαδή το 5%. Τα επίπεδα βιταμίνης D που ήταν στο ίδιο επίπεδο ή κάτω του χαμηλού 10ου εκατοστημόριου στις τιμές αναφοράς δεν προέβλεψαν την εμφάνιση μη παραγωγικής ή παραγωγικής αμφιβληστροειδοπάθειας (HR 1,1 [0,7-1,7], P = 0,8 και HR 3,1 [0,4-22,9], P = 0,3, αντιστοίχως). Μετά την προσαρμογή για παράγοντες προόδου, οι συσχετισμοί μεταξύ σοβαρής ανεπάρκειας βιταμίνης D στις τιμές αναφοράς και της ανάπτυξης ή προόδου μικροαγγειακών επιπλοκών αποδυναμώθηκαν περαιτέρω. Πίνακας 1. Κλινικά και εργαστηριακά στοιχεία αναφοράς 220 ασθενών με διαβήτη τύπου 1 αναφορικά με τα επίπεδα 25(OH)D3 25(OH)D3 25(OH)D3 >15,5 nmol/l 15,5 nmol/l P n 198 22 Φύλο (άρρεν/ θήλυ) 117/81 14/8 1,0 Ηλικία (έτη) 29 (14) 31 (16) 0,5 ΒΜΙ (kg/m2) 20,6 (2,6) 20,2 (2,9) 0,5 HbA1c (%) 9,8 (2,1) 10,6 (2,5) 0,1 Έκκριση λευκωματίνης στα ούρα (mg/24ωρο) 9 (6-14) 9 (5-11) 0,3 Κρεατινίνη στον ορό (μmol/l) 80 (14) 77 (16) 0,3 Συστολική αρτηριακή πίεση (mmhg) 125 (17) 129 (16) 0,3 Διαστολική αρτηριακή πίεση (mmhg) 78 (11) 79 (10) 0,6 Χοληστερόλη στον ορό (mmol/l) 5,5 (1,5) 5,6 (1,4) 0,7 Καπνιστές/ μη καπνιστές/ πρώην καπνιστές 85/63/50 11/7/4 0,7 Βιταμίνη D, 25(OH)D3 (nmol/l) 46,6 (30,9-62,7) 11,4 (8,9-11,4) - Τα στοιχεία είναι n, μέσες τιμές (SD) ή διάμεσες τιμές (διατεταρτημορικό εύρος). Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011 21

Vitamin D and Mortality in Type 1 Diabetes Ποσοστό αποθανόντων ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Στην παρούσα προοπτική μελέτη παρακολούθησης που διήρκησε 26 χρόνια, ανακαλύψαμε ότι τα πολύ χαμηλά επίπεδα 25(ΟΗ)D3 στο πλάσμα του αίματος (ίσα ή κάτω του 10ου εκατοστημόριου) μετά την εμφάνιση διαβήτη είναι ένας πολύ ισχυρός και ανεξάρτητος παράγοντας πρόβλεψης θνησιμότητας από όλα τα αίτια σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1. Αυτός ο συσχετισμός δεν ήταν μόνο ανεξάρτητος από γλυκαιμικό έλεγχο και συμβατικούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, αλλά και ανεξάρτητος από τα ποσοστά έκκρισης λευκωματίνης (UAER). Η σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης D στις τιμές αναφοράς δεν προέβλεψε την ανάπτυξη ή την πρόοδο μικροαγγειακών επιπλοκών στους οφθαλμούς και τα νεφρά. Τα ευρήματά μας αναφορικά με το Παρακολούθηση (έτη) Σχήμα 1 - Καμπύλες Kaplan-Meier θνησιμότητας από όλα τα αίτια σε 220 ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 αναφορικά με τα επίπεδα βιταμίνης D ίσα και κάτω ή άνω του 10ου εκατοστημόριου, 25(ΟΗ)D3 = 15,5 nmol/l. Συνεχόμενη μαύρη γραμμή, 25(ΟΗ)D3 > 15,5 nmol/l, διακεκομμένη μαύρη γραμμή, 25(ΟΗ)D3 15,5 nmol/l. συσχετισμό μεταξύ της σοβαρής ανεπάρκειας βιταμίνης D και του αυξημένου κινδύνου θνησιμότητας συμπληρώνουν πρόσφατα στοιχεία από επιδημιολογικές έρευνες, σύμφωνα με τις οποίες υφίστανται παρόμοιοι συσχετισμοί σε άλλους πληθυσμούς. Για το γενικό πληθυσμό, μια συγχρονική έρευνα με 13.331 άτομα που συμμετείχαν στην Εθνική Έρευνα Υγείας και Διατροφής (NHANES) III (2) έδειξε ότι τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D σχετίζονται με θνησιμότητα από όλα τα αίτια. Μια έρευνα που διεξήχθη κυρίως σε μη διαβητικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (16) έδειξε ότι η βιταμίνη D προβλέπει ανεξάρτητα τη θνησιμότητα από όλα τα αίτια και τον αυξημένο κίνδυνο για αιμοκάθαρση. Επίσης, τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D έχουν συνδεθεί με θνησιμότητα από όλα τα αίτια σε ασθενείς με μη διαβητική νεφροπάθεια τελικού σταδίου (17). Σε υγιή υποκείμενα, η ανεπάρκεια βιταμίνης D κυρίως είναι αποτέλεσμα της ανεπαρκούς έκθεσης στον ήλιο, του χρώματος του δέρματος και της ανεπαρκούς πρόσληψης βιταμίνης D από τη διατροφή. Συγκεκριμένα, η εποχική μεταβλητότητα στα επίπεδα βιταμίνης D παρατηρείται ανάλογα με το γεωγραφικό πλάτος και την έκθεση στον ήλιο. Μια έρευνα (18) που διεξήχθη στο γενικό πληθυσμό σε βορειοευρωπαϊκές χώρες έδειξε εποχική μεταβλητότητα ανεπάρκειας στη βιταμίνη D σε ποσοστά 73% και 29% αντιστοίχως. Η διαφορά της ανεπάρκειας βιταμίνης D βρέθηκε ότι ήταν 8% και 1%. Επιπλέον, διάφορες καταστάσεις, όπως η παχυσαρκία και η απορρόφηση, οι διαταραχές του ήπατος ή των νεφρών, αποτελούν αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση ανεπάρκειας βιταμίνης D. Οι μηχανισμοί δράσης που βρίσκονται πίσω από τον αυξημένο κινδύνο θνησιμότητας στους ασθενείς με χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης D στις τιμές αναφοράς δεν είναι σαφείς. Όλο και περισσότερα στοιχεία αποδεικνύουν ότι η βιταμίνη D, μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα βιταμίνης D, έχει κλινικά σημαντικά μη υπερασβεστιαιμικά πλειοτροπικά αποτελέσματα. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα βιταμίνης D σχετίζεται με την καταστολή του RAAS (19), την υπερτροφία καρδιακών μυοκυττάρων (20), την αγγειακή ασβεστοποίηση και τη μείωση της αθηροσκλήρωσης, όπως επίσης με αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές δράσεις. Επίσης, έχει βρεθεί μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της βιταμίνης D και του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης κάποιων συγκεκριμένων καρκίνων, όπως επίσης υψηλότερη θνησιμότητα από αυτούς τους καρκίνους (1). Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν υψηλότερα ποσοστά καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Σε μια 10ετή έρευνα παρακολούθησης μιας κοόρτης 593 ασθενών με νορμολευκωματινουρία που έπασχαν από διαβήτη τύπου 1, όπως δείξαμε προηγουμένως, περισσό- 22 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011

Joergensen και συνεργάτες τεροι από τους μισούς απεβίωσαν από γνωστά καρδιαγγειακά αίτια και το 25% απεβίωσε από άγνωστα, πιθανώς καρδιαγγειακά αίτια (4). Ως εκ τούτου, ένας μεγάλος αριθμός των παρατηρούμενων θανάτων στην κοόρτη της παρούσας μελέτης είναι πιθανό να προέρχεται από καρδιαγγειακά αίτια. Σε μια συγχρονική έρευνα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ήπια νεφρική ανεπάρκεια, η ανεπάρκεια βιταμίνης D αποδείχθηκε ότι είχε στενή σχέση με τον υψηλό επιπολασμό της εκδήλωσης καρδιαγγειακών νοσημάτων συγκρινόμενα με τη φυσιολογική κατάσταση βιταμίνης D (22). Πολλές από τις προαναφερόμενες οδούς ενδεχομένως να αποτελούν σημαντικούς μηχανισμούς στην καρδιαγγειακή υγεία. Σε μια πρόσφατη έρευνα ασθενών με διαβήτη τύπου 2 (23), στην οποία ερευνήθηκαν οι μηχανισμοί με τους οποίους η ανεπάρκεια βιταμίνης D μεσολαβεί στον αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών νοσημάτων, οι ερευνητές βρήκαν ότι ένα μειωμένο σήμα του υποδοχέα βιταμίνης D ήταν ο πιθανός μηχανισμός που βρισκόταν πίσω από την αύξηση του σχηματισμού αφρωδών κυττάρων (μακροφάγοι που φαγοκυττώνουν οξειδωμένη LDL) και επιτάχυνε τη καρδιαγγειακή νόσο στους διαβητικούς εν συγκρίσει με τους μη διαβητικούς ασθενείς. Δεδομένου του σχεδίου παρακολούθησης, η παρούσα έρευνα δεν επεξεργάζεται περαιτέρω τους υποκείμενους μηχανισμούς, αλλά προσθέτει έμμεσα στον αυξανόμενο όγκο στοιχείων πληροφορίες που υποδηλώνουν ότι η αναπλήρωση βιταμίνης D ενδεχομένως να αποτελεί θεραπευτικό στόχο στην πρόληψη της προόδου των αγγειακών νοσημάτων. Ωστόσο, δεν είναι δυνατό να αποκλειστεί το γεγονός ότι τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D πιθανώς να είναι αποτέλεσμα ενός μόνο, αλλά έως τώρα μη αναγνωρισμένου, παράγοντα που την ίδια στιγμή είναι υπεύθυνος και για τον αυξημένο κίνδυνο που διαφαίνεται σε αυτή την έρευνα. Η παθογένεια πίσω από τις μικροαγγειακές επιπλοκές στο διαβήτη είναι περίπλοκη και ενδέχεται να περιλαμβάνει πολλαπλές οδούς. Η ανάπτυξη της μικρολευκωματινουρίας στους διαβητικούς ασθενείς σχετίζεται στενά με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νεφρικών και καρδιαγγειακών νοσημάτων. Έχει αναφερθεί ότι είναι συχνή η υποτροπή της μικρολευκωματινουρίας σε νορμολευκωματινουρία, αλλά στην παρούσα κοόρτη, αυθόρμητη και μόνιμη υποτροπή σε νορμολευκωματινουρία παρατηρήθηκε μόνο στο 16% των ασθενών με μικρολευκωματινουρία, ενώ στο 34% εξελίχθηκε σε μόνιμη μακρολευκωματινουρία κατά την παρακολούθηση (24). Ιδιαίτερης σημασίας για τη διαβητική νεφροπάθεια είναι η ενεργοποίηση του ενδονεφρικού RAAS και η οδός του προφλεγμονώδη πυρηνικού παράγοντα κβ, τα οποία συμβάλλουν στην προοδευτική βλάβη των νεφρών. Σε μια post hoc ανάλυση, ο Agarwal et al. (10) ανακάλυψε ότι η χορήγηση VDRA συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο προκάλεσε μείωση της λευκωματουρίας σε μη διαβητική χρόνια νεφρική νόσο (CKD), σύμφωνα με τις μετρήσεις ράβδων μέτρησης (dipstick) (Ρ = 0,004). Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι οι επιπτώσεις φάνηκε να είναι ανεξάρτητες των ταυτόχρονων θεραπειών για την αναστολή του RAAS. Πρόσφατα, η έρευνα VITAL, μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική μελέτη με 281 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που έπασχαν από διαβητική νεφροπάθεια, έδειξε ότι η χορήγηση VDRA (παρικαλσιτόλη) εκτός από τον αποκλεισμό του RAAS προκαλεί και παρατεταμένη μείωση της λευκωματουρίας και συνεπώς υπάρχει η πιθανότητα να έχει κλινικώς σχετικά νεφροπροστατευτικά αποτελέσματα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια (11). Μια συγχρονική έρευνα 581 ασθενών με διαβήτη τύπου 2 έδειξε ότι υφίσταται σημαντική σχέση μεταξύ της παρουσίας παραγωγικής αμφιβληστροειδοπάθειας και μείωσης 25(OH)D3. Επίσης, οι ερευνητές ανακάλυψαν μια μείωση της 25(OH)D3 ανάλογα με τον αριθμό των υφιστάμενων μικροαγγειακών επιπλοκών (25). Ένας συγχρονικός σχεδιασμός δεν συμβάλλει στη διασαφήνιση της αιτιότητας και του αποτελέσματος, αλλά ενισχύει τη θεωρία ότι τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D ενδεχομένως να αποτελούν ένα σήμα κινδύνου για την ανάπτυξη ή την πρόοδο διαβητικής νεφροπάθειας και/ή αμφιβληστροειδοπάθειας. Στην παρούσα έρευνα, ωστόσο, δεν βρέθηκαν χαμηλά επίπεδα 25(OH)D3 που θα προέβλεπαν την ανάπτυξη ή την πρόοδο μικροαγγειακών επιπλοκών. Αυτό ενδεχομένως να συνέβη λόγω του χαμηλού αριθμού συμβάντων καθώς οι HR για την αμφιβληστροειδοπάθεια και την λευκωματουρία ήταν άνω του 1 σε ασθενείς με σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης D. Είναι επίσης πιθανό το ενδεχομένως επιβλαβές αποτέλεσμα των χαμηλών επιπέδων βιταμίνης D να αντισταθμιζόταν από τη βελτιστοποιημένη φροντίδα των ασθενών που είχε στόχο τη βελτίωση της γλυκόζης στο αίμα και να μειώσει την αρτηριακή πίεση συμπεριλαμβανομένου και του αποκλεισμού RAAS. Στην έρευνά μας, η σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης D ορίστηκε ως χαμηλότερη του 10ου εκατοστημορίου [πλάσμα 25(OH)D3 15,5 nmol/l] σε άντρες και γυναίκες. Η διεθνής συναίνεση εμφανίζει έλλειψη όσον αφορά τους ορισμούς για το ποια επίπεδα της βιταμίνης D θεωρούνται ως φυσιολογικά, ανεπαρκή και ποια της αβιταμίνωσης. Τα όρια του φυσιολογικά βέλτιστου επιπέδου βιταμίνης D αποτελούν ακόμα θέμα συζήτησης στη φιλολογία. Παρόλο που η 25(OH)D3 φαίνεται να είναι σταθερή στα αποθηκευμένα δείγμα (15), η αποθήκευση ενδέχεται να επηρεάσει τις απόλυτες συγκεντρώσεις λόγω της εξάτμισης, ως εκ τούτου επιλέχθηκε τυχαία ως χαμηλότερο όριο το 10 εκατοστημόριο αντί μιας απόλυτης τιμής. Παλαιότερα έχουμε χρησιμοποιήσει την ίδια μέθοδος για τον καθορισμό των ορίων σε μια έρευνα παρακολούθησης ασθενών με διαβήτη τύπου 2 (3). Επιπλέον, έχουμε αναλύσει πρόσφατα τη 25(OH)D3 στο πλάσμα του αίματος φρέσκων δειγμάτων από 200 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και βρήκαμε ότι το χαμηλότερο 10ο εκατοστημόριο σε αυτούς τους ασθενείς να Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 10, 07-08/2011 23