Σακσαπώδηρ διαβήηηρ και καπδιαγγειακή νόζορ

χεδιασμός Μελέτης 1

Σακσαπώδηρ διαβήηηρ και καπδιαγγειακή νόζορ 50% ηων νεοδιαγνωζμένων διαβηηικών ηύπος 2 έσει ήδη καπδιαγγειακή νόζο. 25% εξ αςηών θα αναπηύξει καπδιαγγειακή νόζο. 75% καηαλήγει από ηην καπδιαγγειακή νόζο. Μ. Davidson, Diabetes Care 2003; 26:3179

Relative Risk Σακσαπώδηρ διαβήηηρ και αθηποζκλήπωζη 5 4 Women Men 3 2 1 0 Framingham Events County Rancho Bernardo Chicago NHANES

Μετα-ανάλυση εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου στο ΣΔτ2: μείζονα ΚΔ συμβάντα, συμπεριλαμβανόμενης της Καρδιακής Ανεπάρκειας Αριθμός Συμβάντων Λιγότερο Περισσότερο εντατικό σχήμα εντατικό σχήμα Διαφορά στην HbA1c (%) HR (95% CI) ΑΕΕ 378 370-0.88 0.96 (0.83, 1.10) Έμφραγμα Μυοκαρδίου 730 745-0.88 0.85 (0.76, 0.94) Νοσηλεία για ή θάνατος από καρδιακή ανεπάρκεια 459 446-0.88 1.00 (0.86, 1.16) 0,50 1,00 2,00 Καλύτερο περισσότερο Καλύτερο λιγότερο εντατικό εντατικό Μετα-ανάλυση 27,049 συμμετεχόντων και 2370 μείζονων αγγειακών συμβάντων από τις μελέτες: ADVANCE UKPDS ACCORD VADT HR, hazard ratio; Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288 2298 5

Μετα-ανάλυση εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου στο ΣΔτ2: Θνησιμότητα Αριθμός Συμβάντων Περισσότερο Λιγότερο εντατικό σχήμα εντατικό σχήμα Διαφορά στην HbA1c (%) HR (95% CI) Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 980 884-0.88 1.04 (0.90,1.20) ΚΔ θάνατος 497 441-0.88 1.10 (0.84,1.42) Μη-ΚΔ θάνατος 476 432-0.88 1.02 (0.89,1.18) 0,50 1,00 2,00 Καλύτερο περισσότερο Καλύτερο λιγότερο εντατικό εντατικό Μετα-ανάλυση 27,049 συμμετεχόντων και 2370 μείζονων αγγειακών συμβάντων από τις μελέτες: ADVANCE UKPDS ACCORD VADT HR, hazard ratio; ΚΔ, καρδιαγγειακό Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288 2298 6

Πρόσφατες μελέτες νεώτερον αντιδιαβητικών παραγόντων, είναι ουδέτερες στην κύρια Καρδιαγγειακή (ΚΔ) έκβαση HR: 1.0 (95% CI: 0.89, 1.12) SAVOR-TIMI 53 HR: 0.98 (95% CI: 0.88, 1.09) TECOS HR: 0.96 (95% CI: UL 1.16) EXAMINE 2013 2014 2015 Αναστολείς DPP-4 * Lixisenatide Empagliflozin HR: 1.02 (95% CI: 0.89, 1.17) ELIXA EMPA-REG OUTCOME ΚΔ, Καρδιαγγειακό; HR, hazard ratio; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4 *Saxagliptin, alogliptin, sitagliptin Προσαρμογή από Johansen OE. World J Diabetes 2015;6:1092-96 7

ΕΜΠΑΓΛΙΥΛΟΖΙΝΗ Η Εμπαγλιφλοζίνη είναι ένας πολύ εκλεκτικός αναστολέας του συμμεταφορέα νατρίου γλυκόζης τύπου 2 (SGLT2) στο νεφρό Η γλυκόζη μειώνεται, μέσω της ελάττωσης της νεφρικής της επαναρρόφησης, οδηγώντας σε αύξηση της απέκκρισης στα ούρα ε ασθενείς με Δτ2, η εμπαγλιφλοζίνη οδηγεί σε 1 : ημαντικές μειώσεις της HbA1c Απώλεια βάρους Μειώσεις της αρτηριακής πίεσης, χωρίς αύξηση στην καρδιακή συχνότητα 1. Liakos A et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:984-93 8

Η Εμπαγλιφλοζίνη επηρεάζει αρκετούς παράγοντες που σχετίζονται με τον Καρδιαγγειακό Κίνδυνο ΑΠ Αρτηριακή σκληρότητα Άλλοι Λευκωματινουρία Δραστηριότητα Συμπαθητικού Συστήματος Γλυκόζη Ινσουλίνη Ουρικό οξύ Σωματικό Βάρος Σπλαχνικό Λίπος LDL-C HDL-C Τριγλυκερίδια Οξειδωτικό stress Προσαρμογή από Inzucchi SE,Zinman, B, Wanner, C et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90-100 9

EMPA-REG OUTCOME Συχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη Καρδιαγγειακών (ΚΔ) εκβάσεων Σκοπός Να μελετήσει τις μακροχρόνιες επιδράσεις της εμπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου, επιπρόσθετα στην καθιερωμένη αγωγή, στην Καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα, σε ασθενείς με ακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 (Δτ2) με υψηλό κίνδυνο (high risk) ΚΔ συμβάντων ΚΔ, καρδιαγγειακό 10

Φώρες που συμμετείχαν στη μελέτη 590 κέντρα σε 42 χώρες Ασία Βόρεια Αμερική, Αυστραλία, Νέα Ζηλανδία Λατινική Αμερική Ευρώπη Αφρική 11

χεδιασμός της μελέτης Placebo (n=2333) Screening (n=11531) Συχαιοποιήθηκαν και έλαβαν αγωγή (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Σο φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε επιπρόσθετα της καθιερωμένης αγωγής Η αντι-διαβητική αγωγή έπρεπε να παραμείνει σταθερή τις πρώτες 12 εβδομάδες Η μελέτη έπρεπε να συνεχίσει έως ότου τουλάχιστον 691 ασθενείς είχαν ένα αξιολογημένο κύριο καταληκτικό συμβάν 12

Κατανομή Ασθενών Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg N (%) Empagliflozin 25 mg Πληθυσμός Intent-to-treat 2333 (100) 2345 (100) 2342 (100) Διέκοψε πρόωρα το φάρμακο της μελέτης Ολοκλήρωσε τη μελέτη ή απεβίωσε Ζωτική κατάσταση διαθέσιμη 683 (29.3) 555 (23.7) 542 (23.1) 2266 (97.1) 2264 (96.5) 2264 (96.5) 2316 (99.3) 2324 (99.1) 2327 (99.4) 14

Κύρια κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού Κύρια κριτήρια ένταξης Ενήλικες με Δτ2 BMI 45 kg/m 2 HbA1c 7 10%* Εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος Ιστορικό Εμφράγματος Μυοκαρδίου, τεφανιαίας Νόσου, ΑΕΕ, Ασταθούς τηθάγχης ή περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακής νόσου Κύρια κριτήρια αποκλεισμού egfr <30 ml/min/1.73m 2 (MDRD) BMI, Δείκτης Μάζας ώματος; egfr, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *Καμία αντιδιαβητική αγωγή για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση ή καμία μεταβολή στη δόση για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση, ή, στην περίπτωση της ινσουλίνης, αμετάβλητη κατά >10% σε σύγκριση με τη δόση στην τυχαιοποίηση 15

Προκαθορισμένες πρωτογενείς και κύριες δευτερογενείς εκβάσεις Πρωτογενής έκβαση 3-point MACE: Φρόνος μέχρι την πρώτη εκδήλωση: Καρδιαγγειακού Θανάτου, μη-θανατηφόρου Εμφράγματος Μυοκαρδίου ή μη-θανατηφόρου Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου Κύρια δευτερεύουσα έκβαση 4-point MACE: Φρόνος μέχρι την πρώτη εκδήλωση: Καρδιαγγειακού Θανάτου, μη-θανατηφόρου Εμφράγματος Μυοκαρδίου, μη-θανατηφόρου Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου ή νοσηλείας για Ασταθή τηθάγχη MACE, Major Adverse Cardiovascular Event (Μείζον Καρδιαγγειακό υμβάν) 16

Άλλες προκαθορισμένες εκβάσεις Καρδιαγγειακός θάνατος Μη-θανατηφόρο ΕΜ Μη-θανατηφόρο ΑΕΕ Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας Όλα τα ΚΔ και νευρολογικά συμβάντα, αξιολογήθηκαν από ανεξάρτητες, τυφλοποιημένες επιτροπές κλινικών συμβάντων ΑΕΕ, Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο; ΕΜ, Έμφραγμα Μυοκαρδίου 17

Επιπλέον Αναλύσεις Μεταβολή από την αρχική κατάσταση: HbA1c ωματικό Βάρος Περιφέρεια Μέσης υστολική και Διαστολική αρτηριακή πίεση Καρδιακή συχνότητα LDL χοληστερόλη HDL χοληστερόλη Ασφάλεια και ανεκτικότητα Ανεπιθύμητα υμβάντα HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein 18

Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης και δεδομένα αποτελεσματικότητας 22

Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Ηλικία, έτη 63.2 (8.8) 63.0 (8.6) 63.2 (8.6) Άνδρες 1680 (72.0) 1653 (70.5) 1683 (71.9) Περιοχή Ευρώπη 959 (41.1) 966 (41.2) 960 (41.0) Βόρεια Αμερική* 462 (19.8) 466 (19.9) 466 (19.9) Ασία 450 (19.3) 447 (19.1) 450 (19.2) Λατινική Αμερική 360 (15.4) 359 (15.3) 362 (15.5) Αφρική 102 (4.4) 107 (4.6) 104 (4.4) Σα δεδομένα είναι n (%) ή μέση τιμή (SD) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόσης του υπό μελέτη φαρμάκου *υμπεριλαμβάνει Αυστραλία και Νέα Ζηλανδία 23

Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης: ακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 Αντι-διαβητική αγωγή* Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) HbA1c, % 8.08 (0.84) 8.07 (0.86) 8.06 (0.84) Φρόνος από τη διάγνωση του Δτ2, έτη 5 423 (18.1) 406 (17.3) 434 (18.6) >5 to 10 571 (24.5) 585 (24.9) 590 (25.2) >10 1339 (57.4) 1354 (57.7) 1318 (56.3) Μετφορμίνη 1734 (74.3) 1729 (73.7) 1730 (73.9) ουλφονυλουρία 992 (42.5) 985 (42.0) 1029 (43.9) Θειαζολιδινεδιόνη 101 (4.3) 96 (4.1) 102 (4.4) Ινσουλίνη 1135 (48.6) 1132 (48.3) 1120 (47.8) Μέση ημερήσια δόση, U** 65 (50.6) 65 (47.9) 66 (48.9) Σα δεδομένα είναι n (%) ή μέση τιμή (SD) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόσης του υπό μελέτη φαρμάκου *Αγωγή λαμβανόμενη από μόνη της ή σε συνδυασμό **Placebo, n=1135; empagliflozin 10 mg, n=1132; empagliflozin 25 mg, n=1120 24

Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης: ΚΔ παράγοντες κινδύνου Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Δείκτης Μάζας ώματος, kg/m 2 30.7 (5.2) 30.6 (5.2) 30.6 (5.3) ωματικό Βάρος, kg 86.6 (19.1) 85.9 (18.8) 86.5 (19.0) Περιφέρεια μέσης, cm 105.0 (14.0) 104.7 (13.7) 104.8 (13.7) Systolic blood pressure, mmhg 135.8 (17.2) 134.9 (16.8) 135.6 (17.0) Diastolic blood pressure, mmhg 76.8 (10.1) 76.6 (9.8) 76.6 (9.7) Heart rate, bpm* 70.7 (0.2) 71.0 (0.2) 70.5 (0.2) LDL χοληστερόλη, mg/dl 84.9 (35.3) 86.3 (36.7) 85.5 (35.2) HDL χοληστερόλη, mg/dl 44.0 (11.3) 44.7 (12.0) 44.5 (11.8) egfr, ml/min/1.73m 2 (MDRD) 73.8 (21.1) 74.3 (21.8) 74.0 (21.4) 90 ml/min/1.73m 2 488 (20.9%) 519 (22.1%) 531 (22.7%) 60 to <90 ml/min/1.73m 2 1238 (53.1%) 1221 (52.1%) 1204 (51.4%) <60 ml/min/1.73m 2 607 (26.0%) 605 (25.8%) 607 (25.9%) Σα δεδομένα είναι n (%) ή μέση τιμή (SD) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόσης του υπό μελέτη φαρμάκου *Μέση (SE). MDRD, Modification of Diet in Renal Disease equation 25

Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης: ΚΔ επιπλοκές Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Οποιοιδήποτε παράγοντα ΚΔ κινδύνου 2307 (98.9%) 2333 (99.5%) 2324 (99.2%) τεφανιαία νόσος 1763 (75.6%) 1782 (76.0%) 1763 (75.3%) τεφανιαία νόσος πολλών αγγείων 1100 (47.1%) 1078 (46.0%) 1101 (47.0%) Ιστορικό ΕΜ 1083 (46.4%) 1107 (47.2%) 1083 (46.2%) Αορτοστεφανιαία παράκαμψη 563 (24.1%) 594 (25.3%) 581 (24.8%) Ιστορικό ΑΕΕ 553 (23.7%) 535 (22.8%) 549 (23.4%) Περιφερική Αρτηριακή Νόσος 479 (20.5%) 465 (19.8%) 517 (22.1%) Ν ενός αγγείου 238 (10.2%) 258 (11.0%) 240 (10.2%) Καρδιακή Ανεπάρκεια* 244 (10.5%) 240 (10.2%) 222 (9.5%) Σα δεδομένα είναι n (%) ή μέση τιμή (SD) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόσης του υπό μελέτη φαρμάκου *ύμφωνα με το MedDRA καρδιακή ανεπάρκεια 26

Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης: Καρδιαγγειακή αγωγή (1) Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Αντι-υπερτασική αγωγή 2221 (95.2%) 2227 (95.0%) 2219 (94.7%) α-μεα/arb 1868 (80.1%) 1896 (80.9%) 1902 (81.2%) β-αποκλειστές 1498 (64.2%) 1530 (65.2%) 1526 (65.2%) Διουρητικά 988 (42.3%) 1036 (44.2%) 1011 (43.2%) Ανταγωνιστές ασβεστίου 788 (33.8%) 781 (33.3%) 748 (31.9%) Ανταγωνιστές υποδοχέων αλατοκορτικοειδών 136 (5.8%) 157 (6.7%) 148 (6.3%) Αναστολείς Ρενίνης 19 (0.8%) 16 (0.7%) 11 (0.5%) Άλλα 191 (8.2%) 193 (8.2%) 190 (8.1%) Σα δεδομένα είναι n (%) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόση της υπό μελέτη αγωγής 27

Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης: Καρδιαγγειακή αγωγή (2) Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Τπο-λιπιδαιμικά φάρμακα 1864 (79.9%) 1926 (82.1%) 1894 (80.9%) τατίνες 1773 (76.0%) 1827 (77.9%) 1803 (77.0%) Υιμπράτες 199 (8.5%) 214 (9.1%) 217 (9.3%) Εζετιμίμπη 81 (3.5%) 95 (4.1%) 94 (4.0%) Νιασίνη 35 (1.5%) 56 (2.4%) 35 (1.5%) ΆλλΑ 175 (7.5%) 172 (7.3%) 193 (8.2%) Αντιπηκτικά και αντι-αιμοπεταλιακά 2090 (89.6%) 2098 (89.5%) 2064 (88.1%) ASA 1927 (82.6%) 1939 (82.7%) 1937 (82.7%) Κλοπιδογρέλη 249 (10.7%) 253 (10.8%) 241 (10.3%) Ανταγωνιστές βιταμίνης Κ 156 (6.7%) 141 (6.0%) 125 (5.3%) Σα δεδομένα είναι n (%) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόση της υπό μελέτη αγωγής 28

Έκθεση Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Διάρκεια θεραπείας, έτη 2.6 (1.8-3.4) 2.6 (1.9-3.4) 2.6 (2.0-3.4) Φρόνος παρακολούθησης, έτη 3.1 (2.2-3.5) 3.2 (2.2-3.6) 3.2 (2.2-3.6) Σα δεδομένα αποτελούν διάμεσες τιμές σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόσης του υπό μελέτης φαρμάκου 29

Προσαρμοσμένη μέση (SE) HbA1c (%) HbA1c 9,0 8,5 8,0 7,5 Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 7,0 6,5 6,0 0 12 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 Εβδομάδα Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg 2294 2296 2272 2272 2188 2218 2133 2113 2150 2155 2063 2108 Empagliflozin 25 mg 2296 2280 2212 2152 2150 2115 2080 2044 1842 1540 1327 1190 1043 795 Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις 2008 2072 1967 2058 1741 1805 1456 1520 1241 1297 1109 1164 962 1006 705 749 420 488 498 151 170 195 30

Προσαρμοσμένη μέση τιμή(se) σωματικού βάρους (kg) ωματικό Βάρος 90 88 86 84 Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 82 80 0 12 28 52 108 164 220 Εβδομάδα Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg 2285 1915 2290 1893 2215 2238 2138 2174 Empagliflozin 25 mg 2283 1891 2226 2178 1678 1335 Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις 1598 1673 1239 1298 425 483 489 31

Προσαρμοσμένη μέση τιμή (SE) περιφέρειας μέης (cm) Περιφέρεια Μέσης 107 106 Εικονικό φάρμακο 105 104 Empagliflozin 10 mg 103 Empagliflozin 25 mg 102 101 0 12 28 52 108 164 220 Εβδομάδα Εικονικό φάρμακο 2259 1869 2183 2110 1562 1220 Empagliflozin 10 mg 2272 1836 2219 2155 1644 1285 Empagliflozin 25 mg 2273 1857 2209 2157 1648 1329 Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις 418 475 486 32

Προσαρμοσμένη μέση τιμή (SE) συστολικής αρτηριακής πίεσης (mmhg) υστολική Αρτηριακή Πίεση 145 143 141 139 137 135 133 131 129 127 125 0 16 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 Εβδομάδα Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Εικονικό φάρμακο 2322 Empagliflozin 10 mg 2322 2235 2203 2161 2133 2250 2235 2193 2174 2073 2125 Empagliflozin 25 mg 2323 2247 2221 2197 2169 2129 2102 2066 1878 1571 1351 1212 1070 842 528 Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις 2024 2095 1974 2072 1771 1853 1492 1556 1274 1327 1126 1189 981 1034 735 790 450 518 171 199 216 33

Προσαρμοσμένη μέση τιμή (SE) διαστολικής αρτηριακής πίεσης(mmhg) Διαστολική Αρτηριακή Πίεσης 80 79 78 77 76 75 74 73 72 71 70 Εβδομάδα Εικονικό φάρμακο 0 16 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Εικονικό φάρμακο 2322 Empagliflozin 10 mg 2322 2235 2203 2161 2133 2250 2235 2193 2174 2073 2125 Empagliflozin 25 mg 2323 2247 2221 2197 2169 2129 2102 2066 1878 1571 1351 1212 1070 842 528 Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις 2024 2095 1974 2072 1771 1853 1492 1556 1274 1327 1126 1189 981 1034 735 790 450 518 171 199 216 34

Προσαρμοσμένη μέση τιμή(se) καρδιακής συχνότητας (bpm) Καρδιακή συχνότητα (ΗΚΓ) 75 74 73 72 71 70 69 68 67 66 65 0 28 52 80 108 136 164 192 Empagliflozin 10 mg Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 25 mg Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg 2174 2205 2127 2137 2032 2064 Εβδομάδα Empagliflozin 25 mg 2192 2127 2066 2006 1907 1383 1086 Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις 1928 2006 1796 1877 1300 1366 1002 1045 552 597 633 35

Προσαρμοσμένη μέση τιμή (SE) LDL (mg/dl) LDL 100 98 96 94 92 90 88 86 84 82 80 04 28 52 80 108 136 164 192 Εικονικό φάραμκο Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Εικονικό φάρμακο 2297 2273 Empagliflozin 10 mg 2294 2269 2179 2205 2104 2143 Εβδομάδα Empagliflozin 25 mg 2287 2256 2188 2132 2060 2020 1503 1169 Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις 2006 2072 1932 1998 1419 1474 1086 1133 694 740 779 36

Προσαρμοσμένη μέση τιμή (SE) HDL (mg/dl) HDL 50 49 48 47 46 45 44 43 42 41 40 04 28 52 80 108 136 164 192 Εβδομάδα Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Εικονικό φάρμακο Εικονικό φάρμακο 2297 2273 Empagliflozin 10 mg 2295 2270 2181 2209 2104 2144 Empagliflozin 25 mg 2289 2259 2191 2135 2064 2022 1507 1170 Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις 2007 2074 1932 2001 1419 1475 1087 1134 694 741 779 37

Καρδιαγγειακές Εκβάσεις 38

Πρωτεύον τελικό σημείο: 3-point MACE HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382*. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority (statistical significance was indicated if p 0.0498) 39

3-point MACE Empagliflozin 10 mg HR 0.85 (95% CI 0.72, 1.01) p=0.0668 Empagliflozin 25 mg HR 0.86 (95% CI 0.73, 1.02) p=0.0865 Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; 40

ΚΔ θάνατος HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p<0.0001 Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 43

ΚΔ θάνατος Empagliflozin 10 mg HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0016 Empagliflozin 25 mg HR 0.59 (95% CI 0.45, 0.77) p=0.0001 Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 44

ΚΔ θάνατος, ΕΜ και ΑΕΕ Ασθενείς με συμβάν / αναλύθηκαν Εμπαγλιφλοζίνη Placebo HR (95% CI) τιμή p 3-point MACE 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382 ΚΔ Θάνατος 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001 Μη-Θανατηφόρο ΕΜ 213/4687 121/2333 0.87 (0.70, 1.09) 0.2189 Μη-θανατηφόρο ΑΕΕ 150/4687 60/2333 1.24 (0.92, 1.67) 0.1638 0,25 0,50 1,00 2,00 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ευνοεί το placebo Ανάλυση Cox regression. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio; ΚΔ, καρδιαγγειακό; ΕΜ, έμφραγμα μυοκαρδίου; ΑΕΕ, Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο *95.02% CI 46

Θανατηφόρο και μη-θανατηφόρο ΑΕΕ Ασθενείς με συμβάν/αναλύθηκαν Εμπαγλιφλοζίνη Placebo HR (95% CI) τιμή p Πληθυσμός Intent-to-treat 164/4687 69/2333 1.18 (0.89, 1.56) 0.2567 Η αριθμητική διαφορά οφείλεται κυρίως σε συμβάντα που συνέβησαν >30 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας 0,5 1,0 2,0 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ευνοεί το placebo Ανάλυση On-treatment* 141/4607 66/2308 1.04 (0.78, 1.40) 0.7849 0,5 1,0 2,0 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ευνοεί το placebo Ανάλυση Cox regression. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio; *Αποκλείοντας συμβάντα >30 ημέρες μετά την τελευταία λήψη της υπό μελέτης αγωγής και ασθενείς που έλαβαν υπό μελέτη αγωγή για <30 ημέρες (συσσωρευτικό)

3-point MACE και 4-point MACE Ασθενείς με συμβάν/αναλύθηκαν Εμπαγλιφλοζίνη Placebo HR (95% CI) τιμή p 3-point MACE 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382 ΚΔ Θάνατος 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001 Μη-θανατηφόρο ΕΜ 213/4687 121/2333 0.87 (0.70, 1.09) 0.2189 Μη-θανατηφόρο ΑΕΕ 150/4687 60/2333 1.24 (0.92, 1.67) 0.1638 4-point MACE 599/4687 333/2333 0.89 (0.78, 1.01)* 0.0795 0,25 0,50 1,00 2,00 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ευνοεί το placebo Ανάλυση Cox regression. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; Μείζον καρδιαγγειακό υμβάν HR, hazard ratio; ΚΔ, καρδιαγγειακό; ΕΜ, έμφραγμα μυοκαρδίου *95.02% CI 49

3-point MACE: ανάλυση υπο-ομάδων Εμπαγλιφλοζίνη Placebo HR (95% CI) τιμή p για interaction Όλοι οι ασθενείς 4687 2333 Ηλικία, έτη 0.01 <65 2596 1297 65 2091 1036 Υύλο 0.81 Άνδρες 3336 1680 Γυναίκες 1351 653 Υυλή 0.09 Λευκοί 3403 1678 Ασιάτες 1006 511 Black/African-American 237 120 HbA1c, % 0.01 <8.5 3212 1607 8.5 1475 726 Body mass index, kg/m 2 0.06 <30 2279 1120 30 2408 1213 egfr, ml/min/1.73m 2 0.20 90 1050 488 60 to <90 2425 1238 <60 1212 607 0,25 0,50 1,00 2,00 4,00 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Για τον έλεγχο ομοιογένειας της διαφοράς της ομάδας θεραπείας στις υπο-ομάδες, χωρίς προσαρμογή για πολλαπλούς ελέγχους (multiple tests). egfr, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (σύμφωνα με την Modification of Diet in Renal Disease equation) Ευνοεί το placebo 50

Καρδιακή Ανεπάρκεια 52

Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0017 Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 53

Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Empagliflozin 10 mg HR 0.62 (95% CI 0.45, 0.86) p=0.0044 Empagliflozin 25 mg HR 0.68 (95% CI 0.50, 0.93) p=0.0166 Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 54

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 55

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p<0.0001 Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio 56

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας Empagliflozin 10 mg HR 0.70 (95% CI 0.56, 0.87) p=0.0013 Empagliflozin 25 mg HR 0.67 (95% CI 0.54, 0.83) p=0.0003 HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p<0.0001 Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio 57

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας, ΚΔ θάνατος και μη-κδ θάνατος Ασθενείς με συμβάν / αναλύθηκαν Εμπαγλιφλοζίνη Placebo HR 95% CI τιμή p Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 269/4687 194/2333 0.68 (0.57, 0.82) <0.0001 ΚΔ Θάνατος 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001 Μη-ΚΔ Θάνατος 97/4687 57/2333 0.84 (0.60, 1.16) 0.2852 0,25 0,50 1,00 2,00 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ευνοεί το placebo Ανάλυση Cox regression. ΚΔ, καρδιαγγειακός; HR, hazard ratio 58

Ασφάλεια και Ανεκτικότητα 59

Ανεπιθύμητα υμβάντα Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate Ένα ή περισσότερα Α 2139 (91.7%) 178.67 2112 (90.1%) 150.34 2118 (90.4%) 148.36 Ένα ή περισσότερα σχετιζόμενα με φάρμακο* 549 (23.5%) 11.33 666 (28.4%) 14.15 643 (27.5%) 13.38 Ένα ή περισσότερο Α που οδηγεί σε διακοπή 453 (19.4%) 8.26 416 (17.7%) 7.28 397 (17.0%) 6.89 Ένα ή περισσότερο σοβαρό Α 988 (42.3%) 22.34 876 (37.4%) 18.20 913 (39.0%) 19.39 Ποσοστό = ανά 100 ανθρωπο-έτη *Όπως αναφέρθηκε σύμφωνα με τον ερευνητή Ασθενείς που έλαβαν 1 δόση φαρμάκου της μελέτης 60

Ανεπιθύμητα υμβάντα σχετιζόμενα με λοίμωξη της ουροποιητικής οδού (UTI) Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate υμβάντα σχετικά με UTI 423 (18.1%) 8.21 426 (18.2%) 8.02 416 (17.8%) 7.75 υμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή 10 (0.4%) 0.17 22 (0.9%) 0.37 19 (0.8%) 0.31 Κατά Υύλο Άνδρες 158 (9.4%) 3.96 180 (10.9%) 4.49 170 (10.1%) 4.09 Γυναίκες 265 (40.6%) 22.81 246 (35.5%) 18.83 246 (37.3%) 20.38 Ποσοστό = ανά 100 ανθρωπο-έτη Ασθενείς που έλαβαν 1 δόση φαρμάκου της μελέτης ύμφωνα με τους 79 MedDRA προτεινόμενους όρους 61

Επιπλεγμένη λοίμωξη ουροποιητικής οδού Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate Επιπλεγμένη UTI* 41 (1.8%) 0.71 34 (1.4%) 0.57 48 (2.0%) 0.80 Λοίμωξη ουροποιητικού 16 (0.7%) 0.28 13 (0.6%) 0.22 16 (0.7%) 0.27 Πυελονεφρίτιδα 22 (0.9%) 0.38 15 (0.6%) 0.25 20 (0.9%) 0.33 Ουροσήψη 3 (0.1%) 0.05 6 (0.3%) 0.10 11 (0.5%) 0.18 Ποσοστό = ανά 100 ανθρωπο-έτη Ασθενείς που έλαβαν 1 δόση του υπό μελέτη φαρμάκου Παρουσιάζονται συμβάντα που αναφέρθηκαν σε >0.1% των ασθενών σε οποιαδήποτε ομάδα *Πυελονεφρίτιδα, ουροσήψη ή σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν σύμφωνα με λοίμωξη ουροποιητικού ύμφωνα με τους 15 MedDRA προτεινόμενους όρους 62

Ανεπιθύμητα συμβάντα σχετιζόμενα με λοίμωξη γεννητικών οργάνων Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate υμβάντα σχετιζόμενα με λοίμωξη γεννητικών 42 (1.8%) 0.73 153 (6.5%) 2.66 148 (6.3%) 2.55 οβαρά συμβάντα 3 (0.1%) 0.05 5 (0.2%) 0.08 4 (0.2%) 0.07 υμβάντα που οδηγούν σε διακοπή 2 (0.1%) 0.03 19 (0.8%) 0.32 14 (0.6%) 0.23 Ανά φύλο Άνδρες 25 (1.5%) 0.60 89 (5.4%) 2.16 77 (4.6%) 1.78 Γυναίκες 17 (2.6%) 1.09 64 (9.2%) 3.93 71 (10.8%) 4.81 Ποσοστό = ανά 100 ανθρωπο-έτη Ασθενείς που έλαβαν 1 δόση του υπό μελέτη φαρμάκου ύμφωνα με τους 88 MedDRA προτεινόμενους όρους 63

Επιβεβαιωμένα Ανεπιθύμητα υμβάντα σχετιζόμενα με Τπογλυκαιμία Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) n (%) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Επιβεβαιωμένα ανεπιθύμητα συμβάντα υπογλυκαιμίας υμβάντα που χρήζουν βοήθειας Ασθενείς που λάμβαναν ινσουλίνη στην αρχική κατάσταση 650 (27.9%) 656 (28.0%) 647 (27.6%) 36 (1.5%) 33 (1.4%) 30 (1.3%) ύνολο 483 (42.6%) 494 (43.6%) 464 (41.4%) υμβάντα που χρήζουν βοήθειας 28 (2.5%) 27 (2.4%) 25 (2.2%) Ασθενείς που έλαβαν 1 δόση του υπό μελέτη φαρμάκου Γλυκόζη πλάσματος <70 mg/dl και/ή χρήζει βοήθειας 64

Άλλα Ανεπιθύμητα υμβάντα(1) Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate Διαβητική Κετοξέωση* 1 (<0.1%) Οξεία νεφρική βλάβη 155 (6.6%) υμβάντα σχετιζόμενα με 115 μείωση όγκου (4.9%) οβαρά συμβάντα 24 (1.0%) υμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή Υλεβοθρομβωτικά συμβάντα** Ποσοστό = ανά 100 ανθρωπο-έτη 7 (0.3%) 20 (0.9%) 0.02 3 (0.1%) 2.77 121 (5.2%) 2.04 115 (4.9%) 0.42 19 (0.8%) 0.12 1 (<0.1%) 0.35 9 (0.4%) Ασθενείς που έλαβαν 1 δόση του υπό μελέτη φαρμάκου *ύμφωνα με τους 4 MedDRA προτεινόμενους όρους. ύμφωνα με 1τυποποιημένη MedDRA ερώτηση ύμφωνα με τους 8 MedDRA προτεινόμενους όρους. **ύμφωνα με 1 τυποποιημένη MedDRA ερώτηση 0.05 1 (<0.1%) 2.07 125 (5.3%) 1.97 124 (5.3%) 0.32 26 (1.1%) 0.02 4 (0.2%) 0.15 21 (0.9%) 0.02 2.12 2.11 0.43 0.07 0.35 65

Άλλα Ανεπιθύμητα υμβάντα(2) Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate Ηπατική Βλάβη* 108 (4.6%) 1.91 80 (3.4%) 1.35 88 (3.8%) 1.48 Τπερευαισθησία* 197 (8.4%) 3.59 158 (6.7%) 2.75 181 (7.7%) 3.14 Κατάγματα οστών 91 (3.9%) 1.61 92 (3.9%) 1.57 87 (3.7%) 1.46 Ποσοστό = ανά 100 ανθρωπο-έτη Ασθενείς με 1 δόση υπό μελέτης φαρμάκου *ύμφωνα με τυποποιημένες ερωτήσεις MedDRA ύμφωνα με 62 MedDRA προτεινόμενους όρους 66

Μεταβολές στις κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Electrolytes Baseline Change from baseline Baseline Change from baseline Baseline Change from baseline Haematocrit, % 41.1 (5.7) 0.9 (4.7) 41.2 (5.6) 4.8 (5.5) 41.3 (5.7) 5.0 (5.3) Haemoglobin, g/dl 13.4 (1.5) -0.1 (1.2) 13.4 (1.5) 0.8 (1.3) 13.5 (1.5) 0.8 (1.3) Serum creatinine, mg/dl 1.04 (0.24) 0.07 (0.25) 1.03 (0.23) 0.04 (0.2) 1.04 (0.25) 0.04 (0.19) egfr ml/min/1.73m 2 74.8 (20.6) -4.5 (12.9) 75.2 (21.1) -2.5 (13.1) 75.0 (21.4) -2.8 (13.4) Sodium, meq/l 141 (2) 0 (2) 141 (2) 0 (2) 141 (2) 0 (2) Potassium, meq/l 4.3 (0.4) 0.0 (0.4) 4.3 (0.4) 0.0 (0.4) 4.3 (0.4) 0.0 (0.4) Calcium, mg/dl 9.7 (0.5) 0.0 (0.5) 9.7 (0.4) 0.0 (0.5) 9.7 (0.4) 0.0 (0.5) Magnesium, meq/l 1.7 (0.2) 0.0 (0.2) 1.7 (0.2) 0.1 (0.2) 1.7 (0.2) 0.1 (0.2) Phosphate, mg/dl 3.7 (0.3) 0.0 (0.3) 3.7 (0.3) 0.1 (0.3) 3.7 (0.3) 0.1 (0.3) Σα δεδομένα είναι μέσης τιμές(sd) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόσης του υπό μελέτης φαρμάκου Μεταβολές από την αρχική κατάσταση, της τελευταίας τιμής υπό αγωγή, όπως υπολογίστηκε ως η τελευταία μέτρηση 3 ημέρες μετά την τελευταία λήψη του υπό μελέτη φαρμάκου 67

υμπεράσματα 68

EMPA-REG OUTCOME : Περίληψη Η Εμπαγλιφλοζίνη μείωσε τον κίνδυνο του 3-point MACE κατά 14% Η Εμπαγλιφλοζίνη σχετίστηκε με: μία μείωση της HbA1c χωρίς αύξηση της υπογλυκαιμίας μειώσεις του σωματικού βάρους και της αρτηριακής πίεσης με μικρές αυξήσεις των LDL και HDL Η Εμπαγλιφλοζίνη ήταν καλά ανεκτή. χετίστηκε με αύξηση των λοιμώξεων γεννητικών οργάνων. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein 69

EMPA-REG OUTCOME : Περίληψη Μείωσε τις νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 35% Μείωσε τον ΚΔ Θάνατο κατά 38% Βελτίωσε την επιβίωση, μειώνοντας τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας κατά 32% ΚΔ, καρδιαγγειακό 70

EMPA-REG OUTCOME : ημαντικά χαρακτηριστικά Πληθυσμός που μελετήθηκε Τψηλού ΚΔ κινδύνου πληθυσμός με μέτρια υπεργλυκαιμία, υπό καθιερωμένη αντιδιαβητική και ΚΔ αγωγή Παρακολούθηση και διατήρηση 97.0% των ασθενών ολοκλήρωσαν τη μελέτη και κατάσταση επιβίωσης ήταν διαθέσιμη για το 99.2% των ασθενώνo Μελετήθηκαν δύο δόσεις της εμπαγλιφλοζίνης (10 mg και 25 mg) Παρόμοιο εύρος μείωσης, και με τις 2 δόσεις, του ΚΔ θανάτου, θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας και των νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια ΚΔ, καρδιαγγειακό 71

Αριθμός ασθενών που πρέπει να λάβουν θεραπεία (NNT) για να αποτραπεί ένας θάνατος σε μελέτες ορόσημα σε ασθενείς υψηλού ΚΔ κινδύνου ιμβαστατίνη 1 σε 5.4 έτη Ραμιπρίλη 2 σε 5 έτη Εμπαγλιφλοζίνη σε 3 έτη Υψηλού ΚΔ κινδύνου 5% διαβήτη, 26% υπέρταση Εποχή προ στατινών Υψηλού ΚΔ κινδύνου 38% διαβήτη, 46% υπέρταση Εποχή προ α-μεα/arb <29% στατίνη Ασθενείς με ΣΔτ2 και υψηλό ΚΔ κίνδυνο 92% υπέρταση >80% α-μεα/arb >75%στατίνη 1994 2000 2015 1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4s.htm; 2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606-hope.htm 72

Ευχαριστώ για την προσοχή σας 73