CURS DE FIZIOPATOLOGIE ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013 Semestrul II CURS 2 DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timişoara, Tel/Fax: +40 256 493085 FIZIOPATOLOGIA AFECȚIUNILOR SERIEI ERITROCITARE Capitole: I. Fiziopatologia anemiilor II. Fiziopatologia policitemiilor I. FIZIOPATOLOGIA ANEMIILOR Definiție: Anemia se definește prin scăderea concentrației de hemoglobină (Hb) și/sau a numărului de hematii (nr. H)): - la bărbați : Hb < 14 g/dl și nr. H < 4,4 milioane / mm 3 - la femei : Hb < 12 g/dl nr. H < 3,8 milioane / mm 3 Manifestările generale din anemii Cauză: concentrației de Hb și implicit a capacității sângelui de a transporta O 2 responsabile de hipoxie tisulară Consecințe: Pe termen scurt modificări compensatorii: 1. Cardio-vasculare şi respiratorii: - frecvenței cardiace şi a debitului sistolic DC - vitezei de circulație a sg. stare hiperdinamică datorită vâscozității sg. - vasodilatație arteriolară şi capilară fluxului sanguin perferic perfuziei tisulare absența simptomelor în repaus - tahipnee reflexă pt. a creşte aportul de O 2 în organism 2. Biochimice: - conținutului eritrocitar de 2,3-difosfoglicerat cu: i) afinității Hb pentru O 2 și ii) eliberării de O 2 la nivel tisular 3. Hematologice: - hiperplazie medulară compensatorie pe seria roşie Pe termen lung complicații: 1. Agravarea sdr. hiperdinamic supraîncărcare de volum, dilatare cardiacă și în absența corectării anemiei insuficiență valvulară şi IC cu debit crescut 2. Semne/simptome clinice: a) Modificări cutaneo-mucoase: - paloarea tegumentelor/conjunctivei și a patului unghial (în anemiile cu Hb scăzută) - icter (în anemiile prin carență de vit. B12 şi cele hemolitice prin hemoliză exagerată) - elasticității tegumentelor și vindecare întârziată a plăgilor - fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatită, glosită, disfagie - alterarea proceselor de cicatrizare 1
b) Manifestările hipoxiei tisulare: - astenie/fatigabilitate, cefalee, vertij, lipotimie, uneori angină c) Modificări ale fanerelor: - unghii modificate cu striațiuni (koilonichie) - păr subțire, friabil, alopecie, încărunțire precoce d) Tulburări gastro-intestinale: - dureri abdominale, grețuri, vărsături, anorexie. Clasificarea anemiilor A. Clasificarea morfologică (după aspectul eritrocitelor pe frotiul de sânge periferic): 1. Anemii microcitare şi hipocrome 2. Anemii megaloblastice/macrocitare şi normocrome 3. Anemii normocitare şi normocrome B. Clasificarea etiopatogenică (după cauza și mecanismul producerii anemiei): 1. Anemii prin deficit al eritropoiezei ( producției medulare a eritrocitelor) 2. Anemii hemolitice ( distrucției periferice a eritrocitelor) Anemiile prin DEFICIT AL ERITROPOIEZEI I. Anemii prin alterarea metabolismului fierului (microcitare şi hipocrome) 1. Anemia feriprivă 2. Anemia sideroblastică II. Anemii prin alterarea sintezei de ADN (megaloblastice/macrocitare şi normocrome) 1. Anemiile prin deficit de vitamina B 12 2. Anemiile prin deficit de acid folic! Obs. Anemiile din primele două grupuri aparțin categoriei de anemii numite prin deficite nutriționale. III. Anemii prin deficit medular al eritropoiezei (normocitare şi normocrome) 1. Primar: - anemia aplastică 2. Secundar: - anemia din bolile cronice inflamatorii - anemia din bolile cronice renale I. Anemiile prin alterarea metabolismului fierului Metabolismul fierului (Fe) Organismul adult normal conține 2-4 g de Fe repartizat astfel: 2/3 Fe funcțional, care: - este prezent în Hb (2,5 g), mioglobină & enzimele heminice (0,5 g) -! Fe eliberat prin hemoliza eritrocitelor senescente este reutilizat integral în eritropoieză 1/3 Fe de rezervă, care este depozitat în ficat, splină și măduva hematogenă (0,5-1 g) sub 2 forme: - feritină (! forma ușor mobilizabilă - cedează fierul pentru eritropoieză) - hemosiderină (forma greu mobilizabilă) Aportul alimentar de Fe este de 10-20 mg/zi sub 2 forme: 2
- fier feros (Fe 2+ ) heminic - în produsele animale - fier feric (Fe 3+ ) - în vegetale Pierderile de Fe în condiții fiziologice sunt minime: - la bărbați: 1 mg/zi prin descuamarea mucoasei tubului digestiv și a tegumentelor - la femei: 1,5-2 mg/zi datorită asocierii pierderilor menstruale Absorbția Fe: - reprezintă 10% din aportul zilnic (1-2 mg/zi) - se face la nivelul duodenului unde: = Fe 2+ (heminic) este transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui transportor heminic = Fe 3+ este convertit la suprafața mucoasei luminale în Fe 2+ (sub acțiunea unei reductaze) și va fi transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui cotransportor Fe 2+ - H +. Absorbția este crescută de prezența agenților reducători în alimente (acid ascorbic și citric) și scăzută prin formarea de complexe insolubile ale fierului cu tanați, carbonați, oxalați şi fosfați. - absorbția fierului este controlată de către un peptid de origine hepatică numit hepcidină eliberat în circulație ca răspuns la creșterea depozitelor intrahepatice de feritină. Transferul fierului de către celulele mucoasei duodenale (dar și de către hepatocite și macrofage) la nivel plasmatic se face la nivelul unei proteine-canal transmembranar numită feroportină. Hepcidina se leagă de feroportină determinând internalizarea și degradarea acesteia cu reducerea consecutivă a nivelului fierului seric (sideremiei). Ca atare, un nivel seric crescut al hepcidinei este asociat cu scăderea sideremiei în timp ce deficitul acesteia conduce la creșterea sideremiei și depozitarea patologică de fier în țesuturi (hemocromatoză). Transportul Fe în plasmă: - se face legat de transferină - transferina circulantă este denumită şi capacitatea totală de legare a fierului (CTLF) V.N. = 250 450 µg/dl - concentrația Fe în plasmă realizează sideremia V.N. = 59 158 µg/dl la bărbați și 37 145 µg/dl la femei - raportul sideremie x 100 / CTLF reprezintă saturația transferinei V.N. = 16 45 % Transferina circulantă eliberează fierul pentru a fi: i) utilizat la nivel medular în sinteza hemoglobinei și ii) depozitat în hepatocite și macrofagele medulare și splenice (în principal sub formă de feritină). Nivelul feritinei serice reflectă fidel rezervele de fier ale organismului (primele care se reduc în cazul carenței de fier din organism). V.N. = 15 400 ng/ml la bărbați și 10 200 ng/ml la femei. 1. Anemia feriprivă Definiție: anemie microcitară şi hipocromă cu depozitele de fier epuizate (cea mai frecventă formă de anemie de pe glob) Etiologie: Deficitul de fier al organismului apare prin: - Pierderi crescute (principala cauză în țările dezvoltate!) în: hemoragiile oculte digestive cronice (gastrite erozive, ulcere peptice, tratamentul prelungit cu aspirină și anti-inflamatoare nesteroidiene și neoplasmele digestive, mai ales de colon!) la bărbați și femei postmenopauză hemoragiile prelungite din sfera genitală la femei pre/postmenopauză 3
- Scăderea aportului/creşterea necesarului (principala cauză în țările în curs de dezvoltare!) în: sarcinile multiple în condiții socio-economice defavorabile dietele deficitare la bătrâni (edentație, status socio-economic precar) și sugari (alăptare prelungită și lipsa diversificării) perioadele de creştere rapidă la adolescenți asociată cu consumul sistematic de junk food (la nivel global) - scăderea absorbției: malabsorbție post-gastrectomie și din gastritele atrofice (reducerea secreției de HCl) sdr. de malabsorbție cu diaree cronică (reducerea timpului de tranzit duodenal) Patogeneză: carența de fier se realizează progresiv, descriindu-se următoarele etape: Etapele anemiei feriprive: ETAPA 1. Epuizarea depozitelor de fier caracterizată prin: - feritinei serice < 20 ng/ml - depozitelor de fier în macrofagele medulare (0-1+ la colorația Pearls cu albastru de Prusia) - CTLF > 450 µg/dl - sideremia, saturația transferinei normale - Hb, nr. hematii și morfologie eritrocitară normale ETAPA 2. Eritropoieză cu deficit de fier (deficit latent de fier fără anemie) caracterizată prin: - sideremiei < 50 µg% - saturației transferinei < 15% - Hb și morfologie eritrocitară normale sau - Hb = 11-12 g/dl cu anemie normocitară normocromă ETAPA 3. Anemie cu deficit de fier (feriprivă) caracterizată prin: - Hb și nr. hematii - anemie microcitară și hipocromă 2. Anemia sideroblastică Definiție: anemie microcitară şi hipocromă cu depozitele de fier supraîncărcate Patogeneză: alterarea sintezei hemului (deficitul incorporării fierului la nivelul protoporfirinei, ultima etapă din sinteza hemului) Clasificare: I. Anemii sideroblastice primare (ereditare) - rare, determinate genetic de deficitul/absența a 2 dintre enzimele implicate în sinteza hemului II. Anemii sideroblastice secundare (dobândite) - mai frecvente, determinate de inhibiția enzime implicate în sinteza hemului din: intoxicația cu plumb (saturnism) - inhibiția hem-sintetazei alcoolism stări canceroase sau preleucemice (afecțiuni mieloproliferative) inflamații cronice după medicamente: ex., tuberculostatice (izoniazida) Consecințe: La nivel medular: - depozitare patologică de fier la nivelul mitocondriilor sub forma greu mobilizabilă de hemosiderină 4
- creșterea nr. sideroblaştilor cu apariția sideroblaştilor inelari (eritroblaști cu dispoziție perinucleară, în inel, a granulelor de fier la colorația Pearls) - hiperplazie medulară pe seria roşie cu eritropoieză inefectivă (formarea eritrocitelor este însoțită de scăderea eliberării lor în periferie) În sângele periferic: - feritina serică - sideremia > 170 µg% - saturația transferinei = 50-80% La nivel tisular: - apar depozite patologice de fier (hemosideroză) în organe (ficat, pancreas, cord, tegumente) cu disfuncția acestora II. Anemii prin alterarea sintezei de ADN Definiție: sunt anemii megaloblastice/macrocitare şi normocrome Patogeneză: alterarea sintezei de ADN Consecințe: - deficitul sintezei de ADN cu încetinirea diviziunii celulare - maturarea citoplasmei şi sinteza Hb decurg normal (normocromie) asincronism de maturație nucleo-citoplasmatic, cu apariția celulelor mari (megaloblaşti în măduvă, macrocite/megalocite în sângele periferic) cu raport ARN/ADN crescut - afectarea celulelor cu rată mare de multiplicare (măduva hematogenă şi cele ale mucoasei tractului digestiv) Metabolismul acidului folic (pteroil-glutamic) Aport: alimente de origine vegetală, sub formă de poliglutamat (poliglutamații sunt distruși în proporție de 95% în cursul pregătirii alimentelor) Necesar: 50-200 µg/zi Absorbție: în jejunul proximal sub formă de monoglutamat Transport în plasmă: sub formă de N 5 -metil tetrahidrofolat Depozitele hepatice: 10-20 mg, sub formă de poliglutamat, suficiente câteva luni în cazul sistării aportului Rol metabolic: transferul grupărilor cu 1 atom de carbon (metil, metilen, formil) pe compuşi organici intervenind în sinteza de: timidină (din structura ADN) metionină (în prezența vitaminei B 12 ) Metabolismul vitaminei B 12 (cobalamina) Aport: alimente de origine animală Necesar: 2-3 µg/zi Absorbție: - în cursul digestiei gastrice formează un complex cu o glicoproteină secretată de celulele parietale ale mucoasei fundice gastrice numită factor intrinsec (FI) - complexul B 12 FI protejează vitamina de digestia sub acțiunea enzimelor intestinale și se fixează pe receptori specifici din ileonul terminal unde vitamina B 12 se absoarbe în circulația portă Transport în plasmă: transcobalaminele I, II şi III (forma majoră - transcobalamina II) Depozitele hepatice: 2 mg, suficiente pentru câțiva ani în cazul sistării aportului Rol metabolic: vitamina B 12 are două forme active ce servesc drept cofactori enzimatici: 5
a) Metil-cobalamina - este coenzimă a metionin-sintetazei în reacția de sinteză a metioninei din homocisteină cu demetilarea N 5 -metil-tetrahidrofolatului (N 5 -metil THF) cu formarea N 5 -metil THF, în urma donării grupării metil, devine tetrahidrofolat (THF). Acesta va accepta o grupare metilen și sub formă de N 5,10 - metilen THF va participa în reacția de sinteză a deoxitimidin-monofosfatului (dtmp), precursorul timidinei din structura ADN (Fig. 1). Figura 1. Rolul metabolic al metil-cobalaminei (metil-cbl) și ale tetrahidrofolatului (THF)- explicații în text. (Abrevieri: dump - deoxiuridin monofosfat, dtmp - deoxitimidin monofosfat) Patologic: Deficitul metil-cobalaminei este responsabil de: - alterarea sintezei de ADN (prin reducerea disponibilității de THF, deoarece N 5 -metil THF nu are cui ceda gruparea metil) - nivel seric crescut de homocisteină (factor de risc pentru ATS și tromboză) - reducerea depozitelor tisulare de folat (prin imposibilitatea generării poliglutamatului). și determină tulburările hematologice și digestive (reversibile) din carența de B 12. Anemia din carența de vitamina B 12 răspunde la administrarea de acid folic. b) Adenozil-cobalamina - este coenzimă a metil-malonil CoA mutazei în reacția de izomerizare a metil-malonil coenzimei A la succinil coenzimă A: Metil-malonil CoA mutaza metil-malonil CoA succinil CoA Adenozil-Cbl Patologic: Deficitul adenozil-cobalaminei este responsabil de: - acumularea de acid metilmalonic considerat a fi responsabil de sinteza de acizi grași patologici ce sunt incorporați în lipidele neuronale. Aceste modificări sunt considerate a sta la baza alterării mielinei și determină tulburările neurologice (greu reversibile/ireversibile) din carența de B 12. Patogeneza demielinizării este incomplet elucidată fiind incriminat și rolul deficitului de metionină (deoarece defectele genetice de sinteză a metioninei conduc și ele la neuropatie). Tulburările neurologice nu sunt influențate de administrarea acidului folic. 6
1. Anemiile prin deficit de vitamină B 12 Etiologie: - Scăderea aportului: alimentația strict vegetariană - Scăderea absorbției: - lipsa FI (din anemia pernicioasă, rezecții gastrice) - afecțiuni intestinale: = localizate, ale ileonului terminal - ileita regională (boala Crohn) = difuze - limfoame, scleroză multiplă - sdr. de malabsorbție (sprue tropical şi non-tropical) - rezecții intestinale - competiție pentru vitamina B 12 în: - sindromul de ansă oarbă (cu stază şi proliferare bacteriană) - infestarea teniazică - botriocefaloză - Creșterea necesarului: hipertiroidism, infecții cronice, cancer generalizat Anemia pernicioasă Addison Biermer Definiție: prototip de anemie megaloblastică prin carență de vitamină B 12 întâlnită la vârstnici (vârsta medie de diagnostic = 60 ani)) Patogeneză: scăderea absorbției vitaminei B 12 datorită lipsei FI secundar alterării mucoasei gastrice de către un proces de gastrită cronică atrofică (tip A) indusă prin mecanism autoimun, al cărui rol este sugerat de: prezența unui infiltrat cu limfocite T autoreactive și plasmocite secretante de autoanticorpi & modificări megaloblastice la nivelul celulelor mucoasei gastrice fundice prezența autoanticorpilor anti-factor intrinsec, anticorpilor ce previn legarea complexului B12 - FI de receptorul ileal și a celor anti-celule parietale gastrice (antigenul principal fiind pompa de protoni de la acest nivel) și asocierea anemiei cu alte boli autoimune (ex. tiroidita Hashimoto, b. Addison) Manifestările clinice sunt consecința deficitului celor 2 forme active ale vitaminei B 12. Deficitul de metil-cobalamină este responsabil de tulburările hematologice si digestive. 1. Tulburările hematologice: a) Seria eritrocitară: la nivel medular: - hiperplazia medulară a seriei roşii (30-50% din elementele medulare) - eritropoieză megaloblastică - eritropoieză inefectivă dovedită de nivelului seric al bilirubinei indirecte în sângele periferic: - anemie macrocitară (macrocite cu DEM 8-12 µm) şi megalocitară (megalocite cu DEM > 12 µm), normocromă - anizo-poikilocitoză - eritrocite cu fragmente nucleare (corpi Howell-Jolly şi inele Cabot) - reticulocitopenie ce răspunde la terapia cu B 12 (reticulocitoza apărută la 5-7 zile de la debutul tratamentului confirmă diagnosticul) b) Seria leucocitară: la nivel medular: - mitoze atipice și metamielocite gigante 7
în sângele periferic: - leucopenie și apariția de granulocite hipersegmentate c) Seria trombocitară: la nivel medular: - megacariocite gigante care se divid patologic în sângele periferic: - trombocitopenie și trombocite cu forme bizare 2. Tulburările digestive: atrofia mucoasei linguale (glosita atrofică) și a celei gastrice achilie gastrică (scăderea volumului secreției gastrice) cu aclorhidrie histamino-rezistentă metaplazia mucoasei gastrice cu incidență crescută a cancerului gastric! Obs. Deoarece modificările digestive (gastrita atrofică, achilia și metaplasia) sunt consecința procesului autoimun și nu carenței de B12, administrarea parenterală a vitaminei va conduce la remiterea modificărilor megaloblastice, dar nu va influența procesul de atrofie gastrică și aclorhidria. Deficitul de adenozil-cobalamină este responsabil de tulburările neurologice. 3. Tulburările neurologice sunt reprezentate de: demielinizarea cordoanelor medulare dorsale şi laterale leziunile nervilor periferici cu demielinizare si degenerescență axonală, responsabile de: - parestezii simetrice - pierderea sensibilității vibratorii - ataxie spastică Într-un mod neelucidat, tulburările neurologice pot apare și în absența modificărilor hematologice caracteristice anemiei pernicioase. 2. Anemiile prin deficit de acid folic Definiție: anemii megaloblastice/macrocitare, normocrome, dar cu absența tulburărilor nervoase Etiologie: - Scăderea aportului: - alcoolismul cronic și malnutriția, mai ales la vârstnici și persoane cu condiții socioeconomice precare - Creşterea necesarului: - în sarcină (unde suplimentarea este absolut necesară pentru prevenirea defectelor de tub neural la făt) - Alterarea utilizării (interferarea metabolismului folatului): - antagoniștii acidului folic (metotrexat - citostatic care inhibă dihidrofolat reductaza, enzimă necesară regenerării THF) Diagnosticul pozitiv presupune evidențierea: nivelului seric scăzut al folatului, creșterea homocisteinei, dar nu și a acidului metil-malonic. III. Anemiile prin deficit medular al eritropoiezei I. Anemiile prin deficit medular PRIMAR 1. Anemia APLASTICĂ 8
Definiție: deficit medular primar caracterizat prin hipoplazie medulară severă, cronică a tuturor celor trei serii, eritrocitară, mieloidă și trombocitară cu pancitopenie (anemie, leucopenie și trombocitopenie) în sângele periferic. Etiologie: I. Anemii aplastice secundare (dobândite) - sunt majoritatea, din care: a) Idiopatice: în 2/3 cazuri nu se poate identifica un factor declanșator b) Secundare: în 1/3 cazuri, fiind determinate de: o medicamente: citostatice (agenti alchilanți, ex. ciclofosfamidă; antimetaboliti, ex., metrotrexat) - efect dependent de doză cloramfenicol, fenilbutazonă, săruri de aur - efect independent de doză (prin mecanism idiosincrazic) o intoxicații cronice cu benzen, pesticide (compuși organoclorurați) o expunerea la radiații ionizante (terapeutică sau accidente nucleare) o afecțiuni autoimune (lupus eritematos sistemic, tiroidită Hashimoto) o infecții virale (hepatite, v. citomegalic, v. Epstein-Barr, HIV) II. Anemii aplastice primare (înnăscute) - rare, sunt întâlnite în: a) Anemia Fanconi (mutația unei enzime implicate în repararea ADN-ului care conduce la aplazie medulară asociată cu anomalii congenitale multiple: hipoplazia renală/splenică și defecte osoase). Patogeneză: Două defecte majore la nivelul celulelor stem pluripotente contribuie la apariția bolii: i) un defect extrinsec, prin care celulele stem alterate prin expunerea la medicamente, toxice, virusuri vor deveni antigenice cu declanșarea unui răspuns imun celular anormal cu apariția limfocitelor T care secretă citokine de tipul factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α) și interferonului gamma (IFN-γ) responsabile de distrugerea precursorilor hematopoietici și suprimarea directă a hematopoiezei. Deoarece leucocitele și trombocitele au o durată de viață mai redusă comparativ cu eritrocitele, deficitul acestora și simptomatologia aferentă (infecții bacteriene și respectiv, tendință la sângerare) apar, de regulă, înaintea instalării anemiei. ii) un defect intrinsec al celulelor stem care vor da naștere unor clone cu capacitate redusă de proliferare și diferențiere. Consecințe: - hipocelularitate medulară și substituirea progresivă a măduvei hematogene cu țesut adipos - pancitopenie (scăderea tuturor seriilor) în sângele periferic cu: o leucopenie (granulocitopenie și monocitopenie) risc crescut de infecții o trombocitopenie sindrom hemoragipar cu purpură, peteșii, hemoragii gingivale, epistaxis, hemoragii gastro-intestinale o anemie Dg. diferențial se face cu alte cauze de pancitopenie din sindroamele mielodisplazice și leucemiile aleucemice (vezi. Leucemii) unde măduva este hipercelulară ca urmare a infiltrării cu precursori maligni (si nu hipocelulara).! Obs. O formă particulară de aplazie pură a liniei eritrocitare este asociată infecției cu parvovirusul B19 care infectează și distruge preferențial eritroblaștii cu apariția unei aplazii tranzitorii, inaparente clinic, cu durata de 1-2 săptămâni (timpul necesar eradicării infecției). La pacienții cu anemii hemolitice preexistente, infecțiile virale pot declanșa așa-numite crize aplastice, cu agravarea sindromului anemic de către asocierea eritropoieză deficitară & hemoliză exagerată și necesitatea temporară de transfuzii. 9
I. Anemiile prin deficit medular SECUNDAR 1. Anemia din bolile cronice inflamatorii Definiție: anemie normocromă normocitară, reprezentând principala cauză de anemie la pacienții spitalizați Etiologie: - Infecții microbiene: osteomielita, endocardita bacteriană, abcesul pulmonar - Bolile autoimune asociate cu inflamație cronică: colagenozele (lupus eritematos sistemic, poliartrita reumatoidă), inflamațiile intestinale cronice (boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragică) - Neoplasme: cancerele pulmonare, limfoamele hodgkiniene Patogeneză: Caracteristica comună a bolilor cronice este inflamația sistemică persistentă responsabilă de activarea limfocitelor T & producția de citokine de tipul IL-1, IL-6, TNFα, IFNγ care detemină: o creșterea producției hepatice de hepcidină care va bloca eliberarea fierului din macrofage, hepatocite și enterocite o sechestrarea fierului în macrofage cu împiedicarea recirculării acestuia va conduce la: i) creșterea depozitelor de fier în macrofagele medulare și implicit a feritinei serice și ii) scăderea CTLF și a sideremiei o activarea macrofagelor sistemului reticulo-endotelial duratei de viață a eritrocitelor (hemoliză splenică precoce) o scăderea producției renale de eritropoietină ± instalarea unei stări de rezistență la acțiunea eritropoetinei 2. Anemia din bolile cronice renale Definiție: anemie normocromă normocitară întâlnită constant în bolile renale cronice asociate cu insuficiență renală progresivă Patogeneză: scăderea secreției de eritropoietină prin reducerea parenchimului renal acumularea în ser a toxinelor uremice care determină: o inhibiția directă a eritropoiezei (efect toxic medular) o interferarea hemostazei purpură, hemoragii gastrointestinale o hemoliză precoce (durata de viață a eritrocitelor = 60-90 zile) eliberarea de citokine proinflamatorii (TNFα, IFNγ, IL-1 și IL-6) care reduc disponibilitatea de fier via creșterea producției hepatice de hepcidină. Tratament: eritropoietină umană obținută prin recombinare genetică Anemiile HEMOLITICE ( prin distrucției periferice) Definiție: anemii caracterizate prin: i) distrucția prematură a eritrocitelor cu scurtarea duratei de viață sub 120 zile, ii) stimularea compensatorie a eritropoiezei cu hiperplazie medulară pe seria roșie și reticulocitoză periferică. Hemoliza are loc: - extravascular, la nivelul macrofagelor splenice, hepatice și medulare (similar celei fiziologice dar survenind prematur/accelerat), în majoritatea cazurilor și conduce la: anemie, icter prin hiperbilirubinemie neconjugată, iar în formele cronice, la splenomegalie, hemosideroză și litiază biliară cu calculi de bilirubină. Majoritatea hemolizei fiind la nivel splenic, splenectomia este indicația terapeutică. - intravascular, rar, conducând la: anemie, hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie și icter (splenomegalia este absentă). 10
Clasificare: I. Prin defecte intracorpusculare: A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare: 1. Sferocitoza ereditară B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice: 1. In calea glicolizei anaerobe 2. In șuntul pentozo-fosfaților C. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (hemoglobinopatii/hemoglobinoze): 1. Calitative 2. Cantitative II. Prin defecte extracorpusculare: 1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice) 2. Anemii hemolitice mecanice traumatice I. Anemii hemolitice prin defecte intracorpusculare A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare: 1. Sferocitoza ereditară Cauze: afecțiune cu transmitere autosomal dominantă, prevalentă în nordul Europei Patogeneză: - mutații ale genelor responsabile de sinteza proteinelor citoscheletului membranei eritrocitare: spectrina și ankirina, cu rol de: o stabilizare a formei de disc biconcav a eritrocitului o asigurare a elasticității și capacității de deformare a eritrocitelor la nivelul capilarelor sinusoide splenice apariția de sferocite (în locul formei de disc biconcav) - hemoliza este extravasculară (splenică) fiind favorizată de: rigiditatea sferocitelor, circulația încetinită la nivel splenic (eritrostază) și de modificările metabolice la nivel eritrocitar (depleția de glucoză, scăderea ph-ului) fagocitarea precoce de către macrofage - rezistența osmotică a sferocitelor este redusă și hemoliza este declanșată de incubarea acestora în soluții hipotone - durata de viață a eritrocitelor este redusă la 10-20 zile Complicații: criza aplastică declanșată de infecții virale Tratament: splenectomia B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice: 1. Defecte ale şuntului pentozofosfaților Etiologie: deficit de glucoză-6-fosfat-dehidrogenază (G-6P-D) cel mai frecvent defect eznzimatic cu transmitere recesivă X lincată, boala fiind mai frecventă la bărbați Patogeneză: - scăderea nivelului glutationului redus cu rol de protecție antioxidantă prin metabolizarea compușilor de tipul H 2 O 2 hemoliza survine în crize declanşate de: o infecții (hepatite virale, pneumonie) asociate cu stress oxidativ o medicamente pro-oxidante (sulfonamide, nitrofurantoin) o alimente ce declanșează stress oxidativ prin metabolizare (fasolea fava determină favismul care este endemic în bazinul Mării Mediteraneene și în unele zone din Africa) 11
- formarea de legături între grupările SH- (sulfhidril) ale lanțurilor adiacente de globină conduce la precipitarea hemoglobinei sub forma unor incluzii intraeritrocitare numite corpii Heinz (care pot leza membrana eritrocitară) cu declanșarea hemolizei - hemoliza este intra- și extravasculară, dar de regulă auto-limitativă 2. Defecte ale glicolizei anaerobe Etiologie: deficit de piruvatkinază Patogeneză: sintezei de ATP deficitul funcțional al pompei ionice Na + /K + eritrocite rigide fagocitate în splină hemoliză extravasculară dependente C. Anemii hemolitice prin defecte de sinteză a Hb (hemoglobinopatii) 1. Hemoglobinopatii calitative Patogeneză: alterarea secvenței de aminoacizi la nivelul lanțurilor globinice (prin substituirea unui aminoacid cu altul) Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitară) Etiologie: substituirea acidului glutamic cu valina în poziția 6 a lanțului β apariția hemoglobinei S, HbS (α 2 β S 2)! Obs. În formă heterozigotă maladia este prezentă la până la 10% din afro-americani, este asimptomatică și oferă protecție față de malarie. Patogeneză: - apariția unor situsuri patologice de interacțiune la nivelul β 6 valinei între moleculele adiacente de Hb neoxigenată la nivel circulației periferice - polimerizarea progresiva a deoxihb sub forma unor agregate dispuse liniar (ca niste bastonaşe), proces numit siclizare și responsabil de apariția formei rigide, de seceră a eritrocitelor în sângele venos. Procesul de siclizare este: - inițial reversibil prin creșterea PaO 2, apoi devine ireversibil iar forma de seceră a eritrocitelor devine definitivă - agravat de condițiile asociate cu hipoxie: altitudinea crescută, efortul fizic, expunerea la frig, afecțiunile asociate cu deshidratare (favorizează creșterea concentrației de Hb și polimerizarea ei), acidoza și 2,3-DPG (ambele afinitatea Hb pentru O 2 ) - ameliorat de prezența Hb fetale (HbF) la nivel eritrocitar (principiu pe care se bazează și terapia cu hidroxiuree) - siclizarea are 3 consecințe majore: i) anemie hemolitică cronică (hemoliză extravasculară) cu hiperbilirubinemie, icter și risc de litiază biliară, splenomegalie în copilărie care ulterior este înlocuită, la adult, de fibroză retractilă progresivă (sau auto-splenectomie). ii) obstrucția vaselor microcirculației (mai ales la nivelul unui pat vascular inflamat) crize acute ocluzive dureroase pe fond de hipoxie tisulară (în oase, plămâni, splină, ficat, rinichi, creier) iii) infarcte tisulare periferice (pulmonare, splenice) Dg. pozitiv se pune pe adăugarea la proba de sânge a unui reactiv ce consumă oxigenul (metabisulfit) care va declanșa procesul de siclizare în prezența Hb S + electroforeza Hb. 2. Hemoglobinopatii cantitative Patogeneză: deficit parțial sau total de sinteză a lanțurilor α sau β globinice Consecințe: - scăderea sintezei lanțului afectat producției de Hb anemie hipocromă microcitară - sinteza normală & acumularea lanțului neafectat apariția de precipitate de Hb cu: 12
= afectarea maturării precursorilor eritrocitari & distrucția hematiilor la nivel medular (eritropoieză inefectivă) = alterarea membranei eritrocitare & hemoliza extravasculară (splenică) a) Alfa talasemia Mecanism: deleția genelor ce codifică sinteza lanțurilor α (cr. 16) Normal: există 2 gene ce codifică sinteza lanțurilor α pe fiecare cr. 16 (α α / α α) Patologic: mutația genetică constă în deleția: 1 gena: - α / α α rezultând: o α talasemia 2 silențioasă o starea de purtător asimptomatic ( carrier ) 2 gene: - α /-α sau - - / αα, rezultând: o α talasemia 1 specifică ( trait ) o anemie uşoară, microcitară 3 gene: - - / - α, rezultând: o hemoglobina H (β4) care are afinitate crescută pentru oxigen cu hipoxie tisulară și se oxidează ușor și precipită i.c. cu formarea de agregate insolubile (corpii Heinz) lezarea membranei eritrocitare și hemoliză extravasculară o anemie severă, hipocromă microcitară o ± splenomegalie 4 gene: - - / - - rezultând: hemoglobina Barts (γ4) cu afinitate pentru O 2 și imposibilitatea cedării acestuia la nivel tisular cu anoxie severă ce conduce la hidrops fetalis (acumularea de lichid la nivelul a minimum 2 compartimente fetale: cavitate peritoneală, pleurală, pericardică, subcutanat). În trecut decesul in utero era regula, astăzi nasterea si supraviețuirea fatului sunt posibile dar acesta este dependent de transfuzii. b) Beta talasemia Mecanism: deleția genelor ce codifică sinteza lanțurilor β (cr. 11) Normal: există 1 genă ce codifică sinteza lanțurilor β pe fiecare cr. 11 (β / β) Patologic: mutația genetică poate fi: Beta talasemia minor (defectul heterozigot) cu: - anemie uşoară microcitară, asimptomatică - cantitatea de HbA 2 Beta talasemia major sau anemia Cooley (defectul homozigot) cu: anemie severă, hipocromă microcitară determinată de precipitarea excesului de lanturi α la nivelul precursorilor eritrocitari și a eritrocitelor (corpii Heinz) cu lezarea acestora la nivel medular eritropoieza inefectivă & hiperplazie medulară pe seria roșie responsabile de invadarea corticalei osoase, tulburări de creștere & osteoporoză (risc de fracturi pe os patologic) inhibiția sintezei hepatice de hepcidină creșterea excesivă a absorbției fierului agravată de transfuziile repetate complicația majoră: supraîncărcarea cu fier (hemosideroză și hemocromatoză secundară) la nivelul ficatului, cordului, pancreasului apar focare de hematopoieză extramedulară la nivel splenic & hiperplazia sistemului macrofagic splenomegalie cantitatea de Hb fetală (HbF) 13
II. Anemii hemolitice prin defecte extracorpusculare 1. Anemiile imunohemolitice Definiție: anemii determinate de prezența anticorpilor (Ac) antieritrocitari ce se leagă la nivelul acestora conducând la distrugerea lor precoce A. Anemii imunohemolitice cu Ac la cald cea mai frecventă formă de anemie imunohemolitică Etiologie: i) Primare (idiopatice): 50% din cazuri ii) Secundare: - boli autoimune (lupus eritematos) - neoplasmelor limfoide (leucemii, limfoame Hodgkin) - induse medicamentos (α-metildopa) Patogeneză: o Ac reacționează la temperatura corpului (37ºC) o Ac sunt din clasa IgG orientați frecvent împotriva antigenului Rh o IgG se fixează pe membrana eritrocitelor care suferă o transformare sferocitară și devin rigide. o Hemoliza este extravasculară (splenică), eritrocitele acoperite cu IgG se vor fixa pe receptorii pentru fragmentul Fc de pe suprafața macrofagelor eritrofagocitoză B. Anemii imunohemolitice cu Ac la rece Mecanism: o Ac reacționează in vitro la rece (4ºC) clinic: paloare, cianoză, fenomene Raynaud la extremități când temperatura corpului scade sub 30ºC o sunt Ac din clasa IgM orientați împotriva antigenului I și determina: i) aglutinarea eritrocitelor (aglutinine) și ii) activarea complementului o prin fixarea C3 pe suprafața eritrocitelor hemoliza intravasculară (prin activarea complementului) Cauze: idiopatice infecții virale (v. Epstein-Barr, influenza) bolile limfoproliferative (leucemia limfatică cronică) C. Anemii hemolitice induse medicamentos Alfa-metildopa: o induce anemie hemolitică cu Ac la cald Penicilina, cefalosporinele: o acționeaza ca Ag incomplet (haptenă) ce devine Ag complet prin fixare pe membrana eritrocitelor o induce sinteza de Ac împotriva complexului eritrocit-medicament o în urma reacției Ag-Ac eritrocitele suferă o transformare sferocitară hemoliză extravasculară (reacție de hipersensibilitate de tip II) Chinina, chinidina, fenacetina, izoniazida: o formează complexe cu proteinele plasmatice o induc sinteza de IgG sau IgM 14
o se formează complexe medicament-proteină-ac care se depun pe membrana eritrocitelor sau trombocitelor hemoliză intra- sau extravasculară (reacție de hipersensibilitate de tip III) II. POLICITEMIILE (eritrocitozele) Definiție: stări patologice caracterizate prin: i) creşterea nr. eritrocitelor circulante și ii) creşterea hematocritului (Ht) peste 45% la femei și respectiv, 48% la barbati Consecinte fiziopatologice ale Ht : o vâscozității sanguine risc de accidente tromboembolice o perfuziei tisulare + ofertei tisulare de O2 hipoxie tisulară și supraîncărcarea inimii o activitatea medulară crescută se însoțeste și de distructie celulară crescută nivelului seric al acidului uric risc de gută Clasificare: A. Policitemii (eritrocitoze) relative B. Policitemii (eritrocitoze) absolute A. Policitemiile relative Definiție: creșterea Ht pe fondul reducerii volemiei, dar nr. de eritrocite este NORMAL Etiologie: o Stările sociate cu depleție de volum diureza excesivă arsurile severe diarei profuze o Policitemia de stress (sdr. Gaisböck) apare la bărbați de vârstă medie, personalitate de tip I asociază frecvent cu obezitate și HTA asimptomatică & nu necesită tratament B. Policitemiile absolute Definiție: creșterea Ht este determinată de creșterea ABSOLUTĂ a nr. de eritrocite Etiologie: există 2 forme majore: - Policitemia primară (policitemia vera, boala Vaquez) - Policitemiile secundare POLICITEMIA VERA Definiție: o proliferare de tip neoplazic a seriei eritrocitare la nivel medular o nivelul seric al eritropoietinei este redus Etiologie: neelucidată Patogeneză: o afecțiune monoclonală a celulei stem pluripotente ce determină: proliferare medulară excesivă a precursorilor seriei roşii leucocitoză şi trombocitoză asociate o este încadrata în sindromul mieloproliferativ cronic ce cuprinde: policitemia vera 15
trombocitemia esențială leucemia mieloidă cronică mielofibroza Manifestări: Creșterea nr. eritrocite + Ht determină creşterea volumului şi a vâscozității sângelui cu: riscului de accidente trombotice și infarcte tisulare (prin blocarea vaselor mici) HTA Clinic: o pletoră, cefalee, vertij, tulburări de vedere o hepato-splenomegalie Paraclinic: o nivelului seric al eritropoietinei şi a excreției sale urinare o concentrației serice a vitaminei B 12 şi a transcobalaminei II o FAL POLICITEMIILE SECUNDARE Definiție: o proliferarea reactivă a seriei eritrocitare la nivel medular o nivelul seric al eritropoietinei este TOTDEAUNA crescut Etiologie: 1. Creşterea fiziologică a eritropoietinei = compensator, ca răspuns la hipoxie în: o Viața la altitudine ( presiunii parțiale a O 2 ) o Fumatul o Afecțiunile cardiopulmonare însoțite de hipoxie cronică: BPOC cu cord pulmonar cronic Insuficiența cardiacă congestivă Cardiopatiile congenitale cu şunt dr-stg (cianogene), ex. tetralogia Fallot o Hemoglobinele patologice (methemoglobina, carboxihemoglobina) 2. Creşterea ne-fiziologică a eritropoietinei = de origine tumorală, ca sindrom paraneoplazic în: o Tumori renale (90%) o Tumori hepatice (hepatocarcinom) o Tumori din sfera genitală (carcinom ovarian, leiomiom uterin) 16