1ο Τρίμηνο : Αυχενική Διαφάνεια (NT) & άλλοι δείκτες Χρωμοσωμικών Ανωμαλιών, Ανατομία Εμβρύου

1ο Τρίμηνο : Αυχενική Διαφάνεια (NT) & άλλοι δείκτες Χρωμοσωμικών Ανωμαλιών, Ανατομία Εμβρύου Υπό Αντωνίου Στ. Κονδυλιού Διευθυντού Μαιευτ-Γυν/γου Τμήμα Εμβρυομητρικής Ιατρικής Μαιευτηρίου Αθηνών ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ

Κανόνες μέτρησης Α.Δ. Ηλικία κυήσεως 11-13+6 w, CRL: 45-84mm Το έμβρυο σε μέσο-οβελιαία & ουδέτερη θέση Να απεικονίζεται μόνο η κεφαλή & ο θώρακας του εμβρύου Η μέγιστη μέτρηση της Α.Δ. καταγράφεται, προσέχοντας να αναγνωρίζεται το άμνιο Πολλαπλές μετρήσεις Α.Δ.

1959 T 21 1966 k/a

Αυχενική Διαφάνεια Καρδιακός Ρυθμός 5 w 100 bpm, 10 w 170 bpm, 14 w 155 bpm T13, Turner tachycardia T21 mild tachycardia T18, Triploidy bradycardia

Η Ανίχνευση του Συνδρόμου Down πριν 30 χρόνια Διαλογή για CVS/αμνιοπαρακέντηση για την ανίχνευση του Σ Down : Μόνο με Βάση την Ηλικία της Μητέρας 10.000 ΕΓΚΥΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ - 20 ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ DOWN 1500 ΓΥΝΑΙΚΕΣ> 35 ΕΤΗ 15 20 25 30 35 40 45 Ηλικία σε Έτη ΚΡΙΤΗΡΙΟ ΔΙΑΛΟΓΗΣ ΗΛΙΚΙΑ> ΔΙΑΛΟΓΗΣ 35 ΕΤΗ ΚΡΙΤΗΡΙΟ ΗΛΙΚΙΑ > 35 ΕΤΗ 8500 ΕΓΚΥΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ10 ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ DOWN 1500 CVS/AMNIO (1%APOB), 15 ΑΠΩΛΕΙΕΣ 10 ΑΝΙΧΝΕΥΣΕΙΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ DOWN

Η Ανίχνευση του Συνδρόμου Down Σήμερα Η Διαλογή για CVS/Αμνιοπαρακέντηση για την ανίχνευση του Σ Down με βάση τον συνδυασμό: Ηλικία της μητέρας + Αυχενική Διαφάνεια + Ρινικό Οστό + Βιοχημεία στις 10-14 εβδ 10.000 ΕΓΚΥΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ 20 ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ DOWN ΣΤΟ ΕΜΒΡΥΟ 15 Έτη 20 25 30 35 40 45 Ηλικία σε ΚΡΙΤΗΡΙΟ ΔΙΑΛΟΓΗΣ ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ > 1/300 9500 ΕΓΚΥΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ 1 ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ DOWN 500 CVS/AMNIO (1% ΑΠΟΒ), 5 ΑΠΩΛΕΙΕΣ 19 ΑΝΙΧΝΕΥΣΕΙΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ DOWN

Έλεγχος για Σύνδρομο Down: Ηλικία της μητέρας & Αυχενική Διαφάνεια + Βιοχημεία στις 10-14 εβδ UΚ πολυκεντρική μελέτη, N=100,311 9 8 7 NT (mm) 6 5 4 3 Πιθανότητα (%) 2 ΑΔ Πιθανότητα από ηλικία ΑΔ 1 0 35 45 55 65 75 85 CRL (mm) Τρισωμία 21, N=326 Ανίχνευση Ηλικία μητέρας (χρόνια) NT >95η εκ ατοστιαία θέση 72% Ηλικία +ΑΔ 82% Ηλικία+ΑΔ + ΡΑΡΡ-Α + β-hcg 89%

Ρινικό οστό Τρεις γραμμές : Δέρμα, ρινικό οστό, κορυφή μύτης. Απουσία Ρ.Ο. : 1% Καυκάσιους, 10% Μαύρους Απουσία Ρ.Ο. : 60-70% Τ21, 50% Τ18, 30% Τ13 Χρειάζεται κατάλληλη εκπαίδευση & πιστοποίηση.

Ανίχνευση του Συνδρόμου Down Υποπλασία του ρινικού οστού Ρινικό Οστό Αυχενική Διαφάνεια PAPP-A Φυσιολογικό Ρινικό Οστό β-hcg Ποσοστό ανίχνευσης 97% Nicolaides 2001 Απλασία Ρινικού Οστού

Ροή Φλεβώδους Πόρου Ανώμαλη ροή Φ.Π. : 5% φυσιολογικών εμβρύων, 80% Τ21 Δύσκολη μέτρηση, απαιτεί εξειδίκευση και δεξιότητα Στο Α τρίμηνο χρωμοσωμικές ανωμαλίες, καρδιακές ανωμαλίες, κακή έκβαση κυήσεως Στο Β & Γ τρίμηνο καρδιακή ανεπάρκεια.

Ροή Φλεβώδους Πόρου Ductus Venosus (DV)

Αυξημένη Αυχενική Διαφάνεια Φυσιολογικός Καρυότυπος

Σύγκριση με A-test

Η πιθανότητα για Σύνδρομο Down Αυχενική Διαφάνεια Πιθανότητα 1/5 1/10 PAPP-A β-hcg 1/300 Πιθανότητα 1/300 5% CVS 1/2000 85-89% ανίχνευση Ηλικία μητέρας (χρόνια)

Εκτίμηση πιθανοτήτων 1 στα 100 = 1 μη φυσιολογικό + 99 φυσιολογικά 1 στα 50 = 1 μη φυσιολογικό + 49 φυσιολογικά 1 στα 10 = 1 μη φυσιολογικό + 10 100% 8 80% 6 60% 4 40% 2 20% 0 0% 9 φυσιολογικά % 1 in 100 1 in 50 1 in 10 Πιθανότητα μη φυσιολογικού 99 in 100 49 in 50 9 in 10 Πιθανότητα φυσιολογικού

1/5 Λήψη απόφασης Πιθανότητα 1/10 1/300 Όχι CVS Αναποφάσιστη CVS 1/2000 Προσωπικό υπόβαθρο Ηλικία μητέρας (χρόνια) Μαιευτικό Ιστορικό Η πιθανότητα για σύνδρομο Down Η αξία του συνδρόμου Down Η αξία της αποβολής CVS Tr21 Η πιθανότητα για αποβολή 1%

32nd RCOG Study Group Screening για το σύνδρομο Down στο πρώτο τρίμηνο Είναι δική μας η υπευθυνότητα να παρέχουμε στους γονείς τη δυνατότητα για επαρκή εκτίμηση των πιθανοτήτων παρά να δημιουργούμε αυθαίρετους ορισμούς του υψηλού και χαμηλού κινδύνου. Η αντίληψη της πιθανότητας για αποβολή μια επιθυμητής εγκυμοσύνης, ή η γέννηση ενός χρωμοσωμικά ανώμαλου μωρού εξαρτάται από τις προσδοκίες των γονέων. Πρέπει να τους αφήσουμε να αποφασίσουν πληροφορημένα υπέρ ή κατά του επεμβατικού διαγνωστικού ελέγχου.

ΝΕΟΣ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ : ΕΝΔΟΚΡΑΝΙΑΚΗ ΔΙΑΦΑΝΕΙΑ (ΙΤ)

Results 200 The median fetal fraction was 10.0% with weight in Afro-Caribbean with fetal CRL 7.5% in smokers 25.0% in trisomy 21 Frequency 150 100 50 0 2.3 4.0 6.3 9.0 12.3 16.0 Fetal fraction (%) 20.3 25.0 30.3

Results 25 99th 97th 95th Fetal fraction (%) 20 Weight (kg) Failure (%) 40 0.4 50th 60 1.5 25th 80 4.7 10th 5th 3rd 1st 100 12.1 120 25.1 140 43.1 160 62.8 180 79.5 90th 75th 15 10 5 4 0 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 Maternal weight (kg)

Fetal fraction in maternal plasma cell-free DNA at 11 13 weeks: relation to maternal and fetal characteristics Ashoor et al., UOG 2013 Conclusions Fetal fraction in maternal plasma cf-dna is affected by Maternal characteristics (weight, ethnicity, smoking) Fetal characteristics (CRL, aneuploidy)

Background Non-invasive prenatal testing (NIPT) Strengths Limitations Highly accurate in the detection of trisomies 21 and 18 and to a lesser degree trisomy 13 The main limiting factor currently is the high cost The screening performance for trisomies 21 and 18 is far superior to that of all currently available screening methods (DR>99% and FPR <1%) Fails to provide results if the fetal fraction < 4%

Fetal fraction in maternal plasma cell-free DNA at 11 13 weeks: relation to maternal and fetal characteristics Ashoor et al., UOG 2013 Objectives Examine the possible effects of maternal and fetal characteristics on the fetal fraction in maternal plasma cfdna at 11 13 weeks Estimate the proportion of pregnancies at high risk of NIPT failure because the fetal fraction is < 4%

Background Screening by cell-free (cf) DNA testing of maternal blood in high-risk populations: Chiu et al. 2011 Trisomy 21 Trisomy 18 Trisomy 13 DR FPR DR FPR DR FPR 100% 2.1% 91.9% 2% 100% 1.1% 100% 0.3% 91.7% 1% Chen et al. 2011 Ehrich et al. 2011 100% 0.2% Palomaki et al. 2011 98.6% 0.2% Palomaki et al. 2012 Ashoor et al. 2012 100% 0% 98% 0% 80% 0.05% Bianchi et al. 2012 98.9% 0% 92.1% 0% 68.8% 0% Norton et al. 2012 100% 0.03% 97.4% 0.07% Sparks et al. 2012 100% 0% 100% 0% DR, detection rate; FPR, false positive rate Chiu RW et al., BMJ 2011; Chen EZ et al., PloS One 2011; Ehrich M et al., AJOG 2011; et al., Genet Med 2011; et al., Genet Med 2012; et al., AJOG 2012; et al., Obstet Gynecol 2012; et al., AJOG 2012; et al., AJOG 2012

First-trimester contingent screening for trisomy 21 by biomarkers and maternal blood cell-free DNA testing Nicolaides et al., UOG 2013 Discussion This study has defined risk cut-offs with corresponding DRs and FPRs for first-line screening for trisomy 21, maternal age and combinations of fetal NT, DV PIV, free β-hcg, PAPP-A, PlGF and AFP Contingent screening could achieve a DR of 98% for trisomy 21, at an overall invasive testing rate <0.5%, with cfdna test being offered to about 35%, 21% and 11% of cases identified by first-line screening using combined test alone, combined test with PlGF and AFP and combined test with PlGF, AFP and DV PIV, respectively An increase in DR from 98% to 99% would require a >10% increase in the number of cases requiring cfdna testing

First-trimester contingent screening for trisomy 21 by biomarkers and maternal blood cell-free DNA testing Nicolaides et al., UOG 2013 Discussion Content of first-line screening Measurement of serum PlGF and AFP can be performed in the same sample and by the same automated machines as for free β-hcg and PAPP-A at little extra cost. Inclusion of these metabolites would substantially increased the DR and reduce the FPR Fetal NT is an essential part of screening for aneuploidies with and without the use of cfdna testing. It is also a marker for many other clinically significant aneuploidies, cardiac defects and several genetic syndromes 11-13 weeks scan is not only for the measurement of CRL and NT but also for detailed examination of the fetus and early diagnosis of major anomalies

Cf fetal DNA tests in Greece

Take home messages Η ΑΔ είναι ο πρώτος βασικός υπερηχογραφικός έλεγχος του εμβρύου, στις 11-13 w Η ΑΔ, μαζί με τους νέους υπερ/κούς & βιοχημικούς δείκτες, είναι το καλύτερο screening για χρωμοσωμικές ανωμαλίες στην κύηση Η προσθήκη του test cf-f-dna από τον ορρό της μητέρας, βελτιώνει στο μέγιστο (99%) την ανίχνευση για Τ21, στο 97% για Τ18, και 92% για Τ13, και έπεται συνέχεια για τα υπόλοιπα...? Η ΑΔ είναι ταυτόχρονα, η πρώτη ευκαιρία, για έναν αδρό ανατομικό έλεγχο του εμβρύου, και νωρίς αποκλεισμό βασικής παθολογίας του Η ΑΔ είναι ταυτόχρονα και screening, για υπέρταση κυήσεως, IUGR, καρδιοπάθειες, γενετικά σύνδρομα & εμβρυικό θάνατο Η ΑΔ απαιτεί εκπαίδευση & πιστοποίηση καθώς και αξιόπιστες εργαστηριακές εξετάσεις, για να λειτουργήσει σωστά!

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!!