VARIABILITATEA. Mutaţiile. Sursele variabilităţii. Variabilitatea asigură: Sursele variabilităţii Mutaţiile genice şi consecinţele lor

Σχετικά έγγραφα
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie Nicolae Testemiţanu. Catedra Biologie moleculară şi Genetică umană. Curs.

Controlul expresiei genice

Integrala nedefinită (primitive)

Ζεύγη βάσεων ΓΕΝΕΤΙΚΗ. Γουανίνη Κυτοσίνη. 4α. Λειτουργία γενετικού υλικού. Φωσφοδιεστερικός δεσμός

Planul determinat de normală şi un punct Ecuaţia generală Plane paralele Unghi diedru Planul determinat de 3 puncte necoliniare

5.4. MULTIPLEXOARE A 0 A 1 A 2

Metode iterative pentru probleme neliniare - contractii

Curs 10 Funcţii reale de mai multe variabile reale. Limite şi continuitate.

Catedra Biologie moleculară şi Genetică umană

Laborator 11. Mulţimi Julia. Temă

V O. = v I v stabilizator

Fig Impedanţa condensatoarelor electrolitice SMD cu Al cu electrolit semiuscat în funcţie de frecvenţă [36].

III. Serii absolut convergente. Serii semiconvergente. ii) semiconvergentă dacă este convergentă iar seria modulelor divergentă.

R R, f ( x) = x 7x+ 6. Determinați distanța dintre punctele de. B=, unde x și y sunt numere reale.

Subiecte Clasa a VII-a

4 ο ΚΕΦΑΛΑΙΟ. Γ ε ν ε τ ι κ ή

Functii definitie, proprietati, grafic, functii elementare A. Definitii, proprietatile functiilor X) functia f 1

5.5. REZOLVAREA CIRCUITELOR CU TRANZISTOARE BIPOLARE

(a) se numeşte derivata parţială a funcţiei f în raport cu variabila x i în punctul a.

Aplicaţii ale principiului I al termodinamicii la gazul ideal

Erori si incertitudini de măsurare. Modele matematice Instrument: proiectare, fabricaţie, Interacţiune măsurand instrument:

Conice. Lect. dr. Constantin-Cosmin Todea. U.T. Cluj-Napoca

Repere pentru pregătirea către totalizarea II la Biologia Moleculară 1. Definiţi noţiunile

Functii definitie, proprietati, grafic, functii elementare A. Definitii, proprietatile functiilor

T R A I A N ( ) Trigonometrie. \ kπ; k. este periodică (perioada principală T * =π ), impară, nemărginită.


a n (ζ z 0 ) n. n=1 se numeste partea principala iar seria a n (z z 0 ) n se numeste partea

Catedra Biologie moleculară şi Genetică umană

Capitolul ASAMBLAREA LAGĂRELOR LECŢIA 25

dogma centrala a biologiei moleculare

REACŢII DE ADIŢIE NUCLEOFILĂ (AN-REACŢII) (ALDEHIDE ŞI CETONE)

Seminariile Capitolul X. Integrale Curbilinii: Serii Laurent şi Teorema Reziduurilor

Curs 14 Funcţii implicite. Facultatea de Hidrotehnică Universitatea Tehnică "Gh. Asachi"

Curs 1 Şiruri de numere reale


V.7. Condiţii necesare de optimalitate cazul funcţiilor diferenţiabile

Definiţia generală Cazul 1. Elipsa şi hiperbola Cercul Cazul 2. Parabola Reprezentari parametrice ale conicelor Tangente la conice

Metode de interpolare bazate pe diferenţe divizate

RĂSPUNS Modulul de rezistenţă este o caracteristică geometrică a secţiunii transversale, scrisă faţă de una dintre axele de inerţie principale:,

Componente şi Circuite Electronice Pasive. Laborator 3. Divizorul de tensiune. Divizorul de curent

Partea practică la examenul de Genetică umană

2. Circuite logice 2.4. Decodoare. Multiplexoare. Copyright Paul GASNER

5.1. Noţiuni introductive

Κεφάλαιο 2ο. Αντιγραφή, έκφραση και ρύθμιση της γενετικής πληροφορίας

Capitolul 2 - HIDROCARBURI 2.4.ALCADIENE

Capitolul 6: Transmiterea informaţiei ereditare 197 care cităm: unele forme de hemocromatoză, deficienţa izolată de hormon de eliberare a gonadotropin

ANP-Curs 13 Mutaţiile genetice 1. Mutaţii genomice Poliploidia Tetraploidia Aneuploidia

Valori limită privind SO2, NOx şi emisiile de praf rezultate din operarea LPC în funcţie de diferite tipuri de combustibili

INFLUENŢA MEDIULUI ASUPRA EREDITĂŢII

Analiza în curent continuu a schemelor electronice Eugenie Posdărăscu - DCE SEM 1 electronica.geniu.ro

TEHNOLOGIA ADN RECOMBINANT

BIOELECTROGENEZA DEFINIŢIEIE CAUZE: 1) DIFUZIA IONILOR PRIN MEMBRANĂ 2) FUNCŢIONAREA ELECTROGENICĂ A POMPEI DE Na + /K + 3) PREZENŢA ÎN CITOPLASMĂ A U

1.7. AMPLIFICATOARE DE PUTERE ÎN CLASA A ŞI AB

MARCAREA REZISTOARELOR

5. FUNCŢII IMPLICITE. EXTREME CONDIŢIONATE.

Sisteme diferenţiale liniare de ordinul 1

TRANSCRIPŢIA GENETICĂ

Capitolul 2 - HIDROCARBURI 2.5.ARENE

TERMOCUPLURI TEHNICE

Proiectarea filtrelor prin metoda pierderilor de inserţie

DISTANŢA DINTRE DOUĂ DREPTE NECOPLANARE

Asupra unei inegalităţi date la barajul OBMJ 2006

Functii Breviar teoretic 8 ianuarie ianuarie 2011

Esalonul Redus pe Linii (ERL). Subspatii.

COLEGIUL NATIONAL CONSTANTIN CARABELLA TARGOVISTE. CONCURSUL JUDETEAN DE MATEMATICA CEZAR IVANESCU Editia a VI-a 26 februarie 2005.

+ + REACŢII NUCLEARE. Definitie

Examen AG. Student:... Grupa:... ianuarie 2011

ΤΕΛΟΣ 1ΗΣ ΑΠΟ 6 ΣΕΛΙΔΕΣ

CAPITOLUL 1. NOŢIUNI FUNDAMENTALE

a. 11 % b. 12 % c. 13 % d. 14 %

Seminar 5 Analiza stabilității sistemelor liniare

Capitolul 4-COMPUŞI ORGANICI CU ACŢIUNE BIOLOGICĂ-

RAPORT ŞTIINŢIFIC 2012 (SINTEZA REZULTATELOR)

Curs 4 Serii de numere reale

I X A B e ic rm te e m te is S

4. Elemente de biologie celulară şi moleculară

* K. toate K. circuitului. portile. Considerând această sumă pentru toate rezistoarele 2. = sl I K I K. toate rez. Pentru o bobină: U * toate I K K 1

Lectia VI Structura de spatiu an E 3. Dreapta si planul ca subspatii ane

Problema a II - a (10 puncte) Diferite circuite electrice

Προγνωστικές μέθοδοι με βάση αλληλουχίες DNA

* * * 57, SE 6TM, SE 7TM, SE 8TM, SE 9TM, SC , SC , SC 15007, SC 15014, SC 15015, SC , SC

A1. Valori standardizate de rezistenţe

2CP Electropompe centrifugale cu turbina dubla

Repere pentru pregătirea către examen la Biologia Moleculară Repere pentru pregătirea către examen la Biologia Moleculară:

Toate subiectele sunt obligatorii. Timpul de lucru efectiv este de 3 ore. Se acordă din oficiu 10 puncte. SUBIECTUL I.

Capitolul 2 - HIDROCARBURI 2.4.ALCADIENE

Capitolul 2 - HIDROCARBURI 2.3.ALCHINE

Unitatea atomică de masă (u.a.m.) = a 12-a parte din masa izotopului de carbon

Curs 2 DIODE. CIRCUITE DR

SERII NUMERICE. Definiţia 3.1. Fie (a n ) n n0 (n 0 IN) un şir de numere reale şi (s n ) n n0

Foarte formal, destinatarul ocupă o funcţie care trebuie folosită în locul numelui

Electronică anul II PROBLEME

Asupra unei metode pentru calculul unor integrale definite din functii trigonometrice

CIRCUITE INTEGRATE MONOLITICE DE MICROUNDE. MMIC Monolithic Microwave Integrated Circuit

BARAJ DE JUNIORI,,Euclid Cipru, 28 mai 2012 (barajul 3)

Control confort. Variator de tensiune cu impuls Reglarea sarcinilor prin ap sare, W/VA

Asist. Dr. Oana Captarencu. otto/pn.html.

Subiecte Clasa a VIII-a

II. 5. Probleme. 20 c 100 c = 10,52 % Câte grame sodă caustică se găsesc în 300 g soluţie de concentraţie 10%? Rezolvare m g.

Codificatorul SN74148 este un codificator zecimal-bcd de trei biţi (fig ). Figura Codificatorul integrat SN74148

Transcript:

VARIABILITATEA Sursele variabilităţii Mutaţiile genice şi consecinţele lor Variabilitatea proprietatea organismelor vii de a prezenta diferenţe interpopulaţionale, intrapopulaţionale sau intrafamiliale. Variabilitatea poate fi ereditară sau neereditară. Poate implica modificări ale materialului genetic ale fenotipului sau numai ale fenotipului. 2 Sursele variabilităţii Variabilitatea genotipică Mutaţiile genice, cromozomiale şi genomice Recombinările genice, cromozomiale şi genomice Migraţiile populaţionale Variabilitatea fenotipică Modificaţii prin acţiunea modulatoare a factorilor de mediu în limitele normei de reacţie; Modificaţii prin acţiunea patologică a factorilor de mediu în afara normei de reacţie; Anomalii prin acţiunea distructivă a factorilor de mediu, teratogeni 3 Variabilitatea asigură: Polimorfismul genetic individual; Polimorfismul fenotipic individual normal; Adaptarea organismelor în diferite condiţii ale mediului selecţia naturală; Răspunsul diferit la acţiunea unor factori de mediu (medicamente, alimente, toxine); Susceptibilitatea la anumite infecţii; Predispoziţia la anumite boli (cancer, diabet, hipertensiune...); Apariţia diferitor stări patologice (anomalii de dezvoltare, boli genetice şi boli negenetice); Evoluţia speciei. 4 Modificări adaptive în limitele normei de reacţie Mutaţiile Fenotipică Modificări ontogenetice Anomalii spontane determinate de factorii de mediu Mutaţiile sunt modificări accidentale, permanente şi ereditare ale materialului genetic; Variabilitate Combinativă Genotipică Mutaţională Fenocopiile Recombinarea genomică Recombinarea intercromozomială Recombinarea intracromozomială Mutaţiile genomice Mutaţiile cromozomiale Mutaţiile genice 5 Pot afecta genomul nuclear sau genomul mitocondrial; Pot implica întreg genomul (poliploidii şi aneuploidii), un cromozom sau câţiva crs (aberaţii cromozomiale echilibrate şi neechilibrate); o genă sau o secvenţă de nucleotide (mutaţii genice, punctiforme) 6 1

Mutaţiile Mutaţii genice nucleare Pot fi omogene în toate celulele organismului (mutaţii generative) sau pot fi în mozaic, afectând numai un grup de celule somatice (mutaţii somatice); Cauze: Erori ale replicării (10-10 per p.b. per diviziune) Erori de reparaţie a leziunilor ADN ca rezultat a acţiunii RI, RUV, SC, modificărilor BA) Pot apărea spontan sau pot fi induse de acţiunea unor factori mutageni fizici, chimici sau biologici; Mecanisme: Substituţii nucleotidice = mutaţii punctiforme Deleţii sau inserţii nucleotidice Mutaţii dinamice Pot afecta regiunile necodante ale genomului mutaţii neutre, sau pot afecta regiunile codante, producând modificări fenotipice patologie (mutaţii nefavorabile, morbide) sau modificări evaluante (mutaţii favorabile). 7 Consecinţe: Polimorfisme ADN Proteină anormală cu proprietăţi noi, câştig sau pierdere de funcţie Proteină normală în cantităţi anormale cu câştig sau pierdere de funcţie 8 Mutaţiile punctiforme (50% din toate mutaţiile genice, se întâlnesc în majoritatea bolilor genice) Substituţiile pot fi: Tranziţii Transversii A G (Pu Pu) T C (Py Py) A T (Pu Py) A C (Pu Py) G T (Pu Py) G C (Pu Py) Substituţii la nivelul exonilor Codon sens nonesens samesens Codon STOP codon STOP codon sens Substituţiile pot interesa secvenţele nucleotidice: codificatoare - exonice necodificatoare - intronice la nivelul regiunilor reglatoare 9 missens Mecanisme: pot apărea spontan sau erori de replicare sau provocate de acţiunea unor factori mutageni. 10 Tranziţii Transversii Substituţii GAU (Asp) AAU (Asn) UUU (Phe) CAU (His) UAU (Tyr) UCU (Ser) UAG (Stop) Nonsens UAA (Stop) Nonsens UAC (Tyr) Samesens UGU (Cys) 11 12 2

Indivizii homozigoţi recesivi Hemoglobină anomală A T 17 Supraactivitatea măduvei osoase Creşterea cantităţii măduvei osoase Distrugerea rapidă a celulelor falciforme Anemie Diminuarea activităţii mintale Dilatarea cordului Hematii falciforme (în formă de seceră) cardiace Lipirea celulelor şi blocarea circulaţiei sanguine locale în alimentare sanguină Afectarea plămânilor Pneumonie în activitatea cerebrale în tractul gastrointestinal Paralizie Acumularea celulelor falciforme în splină renale renale 13 scheletale cardiace Dureri nespecifice Fibroza 14 splinei Consecinţele substituţiilor Exonice modificări calitative ale proteinelor: apariţia unui aminoacid diferit în polipeptid; scurtarea polipeptidului; alungirea polipeptidului. Intronice: fără modificări în sinteza polipeptidului; defecte de splicing proteină anormală; La nivelul regiunii reglatoare modificări în cantitatea de polipeptid sintetizat: Non-expresie; Activarea neautorizată. 15 Deleţiile şi inserţiile genice Tipuri: Mecanisme de producere: Consecinţe deleţia sau inserţia 1 sau mai multor nucleotide decalarea fazei de lectură (25% din mutaţii, majoritatea bolilor genetice); deleţia sau inserţia unor fragmente genice mai mari (6%) Crossing-over inegal; Schimbul inegal între cromatidele surori. proteină anormală sau absentă. 16 Mutaţii cu decalarea fazei de lectură Adiţia sau deleţia unei perechi de nucleotide (sau două sau patru) din secvenţa codificatoare a genei poate determina schimbarea fazei de lectură în ARNm şi ca rezultat modificarea polipeptidului. Aceste mutaţii pot provoca stoparea prematură a translaţiei, inserţia incorectă a unor aminoacizi în lanţul polipeptidic. Ca rezultat produsul genic este defect. Mutaţii dinamice Se caracterizează prin expansiunea repetărilor unor secvenţe trinucleotidice intragenice; Se caracterizează prin instabilitate în timpul diviziunilor celulare (în special în ovogeneză); Pot afecta funcţia genei şi determina fenotipuri patologice; Penetranţa mutaţiilor dinamice este determinată de numărul repetiţiilor: Stări benigne polimorfizme alelice; Premutaţii; Mutaţii complete. 17 18 3

Boala Sindromul X-fragil 1:4000 Distrofia 1:8000 Ataxia Friedreich 1:50000 Boala Huntington 1:12000 Unele boli genetice sunt cauzate de expansiune secvenţei trinucleotidice Localiz. Mod de transm. Alela normală Microsatelit Premutaţie Mutaţie completă Efect parental Xq27.3 XL CGG <60 60-200 >200 Matern 19q13.3 AD CTG <30 50-80 >100 Matern 9q13 AR GAA <25 36-100 >100 Matern 4p16.3 AD CAG <36? >36 Patern 19 Sindromul X-fragil cu retard mental ereditar 1: 4000 din bărbaţi; 1:7000 din femei; Fenotip: Retard mental Achiziţie tardivă a limbajului Anomalii de comportament Dismorfie facială Macroorhidie pospubertară Semne generate de displazia ţesutului conjunctiv 1:500 femei este purtătoare de premutaţii 20 Sindromul X-fragil Mutaţia Consecinţa Boala Substituţia unui nucleotid de tip tranziţie (C T) în insulele CpG din gena pentru FGFR3 (4p16.3); Activitatea permanentă, Acondroplazia chiar şi în absenţa ligandului, a receptorului de tip 3 pentru factorul de creştere a fibroblaştilor; deleţia a 3 p.n. din gena CF în poziţia 508 (F508del); Pierderea Phe din poziţia Fibroza 508 a proteinei CFTR (ce chistică are funcţia de canal de (Mucoviscidoza) clor la polul apical a celulelor epitaliale); 21 22 mutaţia de tip missens (GAC GTC) în codonul 6 al genei pentru β- globină (Glu6 Val); Substituţia aminoacidului Sicklemia Glu cu Val din poziţia 6 în β- (Anemia globină şi sinteza HbS; falciformă) mutaţia la nivelul exonului 6 a genei pentru GAL-1-P-uridil transferaza (Gln188Arg); Deficitul sau absenţa enzimei galactozo-1-fosfaturidilt ransferazei; Galactozemia mutaţia de tip non-sens în gena pentru β-globină (Gln39X); Se produce substituţia Gln β - talasemia din poziţia 39 cu un stopcodon şi sinteza unei forme trunchiate de β-globină; mutaţia genei PAH (peste 400 tipuri de mutaţii); Deficitul fenilalaninhidroxilazei, enzimă ce transformă Phe în Tyr; Fenilcetonuria inserţia a 4 nucleotide între nucleotidele 1277 şi 1278 ale genei pentru HEXA (1277-1278insTATC); Deficienţa sau absenţa enzimei lizozomale β- hexozaminidaza A (HEXA) şi acumularea gangliozidului GM2 în neuronii SNC; Boala Tay- Sachs (Gangliozidoza GM2) deleţii în regiunea 59 sau zona centrală a genei pentru distrofină (Xp21); Modificarea structurii distrofinei - proteină ce menţine integritatea membranelor celulelor musculare; Distrofia Duchenne (DMD) 23 24 4

Efectul fenotipic al mutaţiilor patogene Mutaţiile sunt cauze frecvente ale bolilor sau predispoziţiei la boală; Efectul fenotipic al mutaţiilor depinde de: Efectul mutaţiei asupra funcţiei proteinei (pierdere sau câştig) Tipul şi funcţia proteinei (enzimă, receptor, canal, proteină structurală...) Gradul de manifestare a fenotipului la heterozigoţi; Fondul genetic al persoanei (interacţiuni nealelice); % de celule afectate; Originea parentală a genei în cazul bolilor de amprentare. 25 Boli cu pierdere de funcţie: FH hipercolesterolemia familială 1:500 lipsa receptorului la LDL; PKU FENILCETONURIA; BOLILE LIZOSOMALE Boli cu câştig de funcţie efect de dozaj: Boala Charcot-Marie-Tooth degenerescenţă nervoasă periferică; Acondrodisplazia activitate permanentă a receptorului de creştere a fibroblaştilor, în absenţa ligandului; Inversia sexuală la indivizii 46,XY prin duplicaţia genei DAX Boli prin achiziţia unor proprietăţi noi a proteinelor mutante Alela Pittsburg a alfa1-antitripsina (care în mod normal inhibă elastaza) inhibă trombina tulburare de coagulare letală; Boala Alzheimer producerea unei proteine toxice prin mutaţia genei pentru β-ameloid Boli prin expresia heterocronică sau ectopică: Diferite forme de cancer; Persistenţa ereditară a hemoglobinei fetale 26 5