Ινσουλίνη και γήρανση

Ινσουλίνη και γήρανση Γεώργιος Δ. Δημητριάδης Καθηγητής Παθολογίας Διευθυντής Β Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, Μονάδας Έρευνας και Διαβητολογικού Κέντρου Πανεπιστημίου Αθηνών, ΠΓΝΑ Αττικόν Πρόεδρος Ελληνικής Διαβητολογικής Εταιρείας

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Η ομιλία αντανακλά τις απόψεις του ομιλητή Έχω λάβει τιμητικές αμοιβές (honoraria) για διαλέξεις σε συνέδρια, επιστημονικές ημερίδες εκδηλώσεις, συμβουλευτική και οικονομική ενίσχυση για ερευνητικά πρωτόκολλα (μέσω του Πανεπιστημίου Αθηνών) από τις εταιρείες: Abbott, Astra Zeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Vianex

Εισαγωγή Γήρανση και καρδιαγγειακό σύστημα Ο ρόλος του χρόνιου stress Νόσος Alzheimer Ινσουλίνη και γήρανση Συμπεράσματα

Ορισμός γήρανσης Προοδευτική απώλεια των φυσιολογικών λειτουργιών η οποία αυξάνει την πιθανότητα θανάτου

Το πρόβλημα της γήρανσης έχει προκύψει τους τελευταίους αιώνες Διακόσια χρόνια πριν η μέση διάρκεια ζωής ήταν 24 χρόνια Υψηλή βρεφική θνησιμότητα Συνθήκες κακής υγιεινής και αδυναμία θεραπείας λοιμώξεων Δυσκολίες στην ανεύρεση τροφής Τραύματα Slaus M, Croat Med J 43: 598-605, 2002 Jackson H, Arch Gerontol Geriatr 36: 103-115, 2003

Το πρόβλημα της γήρανσης έχει προκύψει τους τελευταίους αιώνες Διακόσια χρόνια πριν η μέση διάρκεια ζωής ήταν 24 χρόνια Υψηλή βρεφική θνησιμότητα Συνθήκες κακής υγιεινής και αδυναμία θεραπείας λοιμώξεων Δυσκολίες στην ανεύρεση τροφής Τραύματα Σήμερα, η μέση διάρκεια ζωής είναι άνω των 80 ετών και οι αιτίες θανάτου έχουν αλλάξει Καρδιαγγειακά νοσήματα Σακχαρώδης διαβήτης Καρκίνος Νόσοι Alzheimer και Parkinson Slaus M, Croat Med J 43: 598-605, 2002 Jackson H, Arch Gerontol Geriatr 36: 103-115, 2003

Αιτίες θανάτου (World Health Organization 2004) Επίπτωση της καρδιαγγειακής νόσου στις ΗΠΑ Costantino S et al, J Physiol 594: 2061-73, 2016

Το πρόβλημα της γήρανσης έχει προκύψει τους τελευταίους αιώνες Διακόσια χρόνια πριν η μέση διάρκεια ζωής ήταν 24 χρόνια Σήμερα, η μέση διάρκεια ζωής είναι άνω των 80 ετών και οι αιτίες θανάτου έχουν αλλάξει Υψηλή βρεφική θνησιμότητα Συνθήκες κακής υγιεινής και αδυναμία θεραπείας λοιμώξεων Δυσκολίες στην ανεύρεση τροφής Τραύματα Καρδιαγγειακά νοσήματα Σακχαρώδης διαβήτης Καρκίνος Νόσοι Alzheimer και Parkinson Η γήρανση είναι ο πιο σημαντικός παράγων κινδύνου για τη διαταραχή της καρδιαγγειακής ομοιόστασης Slaus M, Croat Med J 43: 598-605, 2002 Jackson H, Arch Gerontol Geriatr 36: 103-115, 2003

Το πρόβλημα της γήρανσης έχει προκύψει τους τελευταίους αιώνες Διακόσια χρόνια πριν η μέση διάρκεια ζωής ήταν 24 χρόνια Σήμερα, η μέση διάρκεια ζωής είναι άνω των 80 ετών και οι αιτίες θανάτου έχουν αλλάξει Υψηλή βρεφική θνησιμότητα Συνθήκες κακής υγιεινής και αδυναμία θεραπείας λοιμώξεων Δυσκολίες στην ανεύρεση τροφής Τραύματα Καρδιαγγειακά νοσήματα Σακχαρώδης διαβήτης Καρκίνος Νόσοι Alzheimer και Parkinson Η γήρανση είναι ο πιο σημαντικός παράγων κινδύνου για τη διαταραχή της καρδιαγγειακής ομοιόστασης Οι παράγοντες που ευθύνονται για τις βλάβες στις αρτηρίες στη γήρανση εμπλέκονται και στην ανάπτυξη της καρδιαγγειακής νόσου Slaus M, Croat Med J 43: 598-605, 2002 Jackson H, Arch Gerontol Geriatr 36: 103-115, 2003

Το πρόβλημα της γήρανσης έχει προκύψει τους τελευταίους αιώνες Διακόσια χρόνια πριν η μέση διάρκεια ζωής ήταν 24 χρόνια Σήμερα, η μέση διάρκεια ζωής είναι άνω των 80 ετών και οι αιτίες θανάτου έχουν αλλάξει Υψηλή βρεφική θνησιμότητα Συνθήκες κακής υγιεινής και αδυναμία θεραπείας λοιμώξεων Δυσκολίες στην ανεύρεση τροφής Τραύματα Καρδιαγγειακά νοσήματα Σακχαρώδης διαβήτης Καρκίνος Νόσοι Alzheimer και Parkinson Η γήρανση είναι ο πιο σημαντικός παράγων κινδύνου για τη διαταραχή της καρδιαγγειακής ομοιόστασης Οι παράγοντες που ευθύνονται για τις βλάβες στις αρτηρίες στη γήρανση εμπλέκονται και στην ανάπτυξη της καρδιαγγειακής νόσου Slaus M, Croat Med J 43: 598-605, 2002 Jackson H, Arch Gerontol Geriatr 36: 103-115, 2003 Παχυσαρκία Σακχαρώδης διαβήτης Δυσλιπιδαιμία Υπέρταση

Το πρόβλημα της γήρανσης έχει προκύψει τους τελευταίους αιώνες Διακόσια χρόνια πριν η μέση διάρκεια ζωής ήταν 24 χρόνια Σήμερα, η μέση διάρκεια ζωής είναι άνω των 80 ετών και οι αιτίες θανάτου έχουν αλλάξει Υψηλή βρεφική θνησιμότητα Συνθήκες κακής υγιεινής και αδυναμία θεραπείας λοιμώξεων Δυσκολίες στην ανεύρεση τροφής Τραύματα Καρδιαγγειακά νοσήματα Σακχαρώδης διαβήτης Καρκίνος Νόσοι Alzheimer και Parkinson Η γήρανση είναι ο πιο σημαντικός παράγων κινδύνου για τη διαταραχή της καρδιαγγειακής ομοιόστασης Οι παράγοντες που ευθύνονται για τις βλάβες στις αρτηρίες στη γήρανση εμπλέκονται και στην ανάπτυξη της καρδιαγγειακής νόσου Slaus M, Croat Med J 43: 598-605, 2002 Jackson H, Arch Gerontol Geriatr 36: 103-115, 2003 Παχυσαρκία Σακχαρώδης διαβήτης Δυσλιπιδαιμία Υπέρταση Αντίσταση στην ινσουλίνη

Η ινσουλίνη είναι η πιο σημαντική ορμόνη ρυθμιστής του μεταβολισμού Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, η βασική δομή του μορίου της ινσουλίνης έχει παραμείνει σχεδόν η ίδια για πάνω από μισό δισεκατομμύριο χρόνια Chan S et al, Diabetes Care 4: 4-10, 1981

Action Οι δράσεις αυτές δεν επηρεάζονται σε καταστάσεις αντίστασης στην ινσουλίνη και η υπερινσουλιναιμία τις αυξάνει Insulin binding to its receptor ras Receptor tyrosine-kinase IRS Phosphatidyl-inositol 3-Kinase PYRAMID BASIS OF INSULIN ACTION, EFFECTS AND FUNCTION MAP-Kinase activity Ribosomal S70 kinase Protein kinase-b Biochemical effects Phosphorylation of transcription factors Induction of genes mrna Initiation factors Protein synthesis Glucose transport (muscle adipose) Glycogen synthase kinase Glycogen synthesis (muscle adipose) Acetyl-CoA carboxylase Fatty acid - TAG synthesis Gluconeogenesis Lipolysis in adipose Αυξητική δράση Muscle protein level Glycogen level Fat level in adipose and liver Blood NEFA levels Physiological effects Regulation of tissue glycogen stores Growthpromoting effects Regulation of lean body mass Regulation of BG levels Regulation of BG levels Regulation of fat stores Regulation of BG levels Regulation of BG levels Function ANABOLISM (which requires normal blood glucose levels) Dimitriadis G, Newsholme E. In LeRoith D, Taylor S, Olefsky J (Eds) Diabetes Mellitus: a Fundamental and Clinical Text, Lippincott Williams & Wilkins, Chapter 12, pp 183-197, 2004

Δομικές αλλαγές του γηράσκοντος αγγειακού συστήματος ECM, extracellular matrix; VSMCs, vascular smooth muscle cells Costantino S et al, J Physiol 594: 2061-73, 2016

Δυναμική αλληλοσυσχέτιση μεταξύ γήρανσης, μεταβολισμού και ΚΑ νόσου p66shc Ενεργοποιεί την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου Μειώνει την παραγωγή ΝΟ από τα ενδοθηλιακά κύτταρα ΑΜΡΚ Συντονίζει την κυτταρική μεταφορά γλυκόζης, τη γλυκόλυση, την οξείδωση των FFA και την βιογένεση των μιτοχονδρίων ROS, reactive oxygen species; enos, endothelial nitric oxide synthase; NF kb, nuclear factor kappa B; AMPK, AMP activated protein kinase; FOXOs, Forkhead box O; IGF 1, insulin growth factor 1; mtor, mammalian target of rapamycin. Costantino S et al, J Physiol 594: 2061-73, 2016

1 2 Πρόσληψη γλυκόζης από το μυϊκό ιστό (1) και ποσοστιαία μείωση των τριγλυκεριδίων (2) και ελεύθερων λιπαρών οξέων στο αίμα (3) σε υγιείς ενήλικες, υπερήλικες άνω των 75 ετών και αιωνόβιους 3 Paolisso G et al, Eur J Clin Invest 30: 888-94, 2000

BLOOD ADIPOSE TISSUE TAG Insulin - - Χ NEFA Κορτιζόλη Κατεχολαμίνες LIVER Stress Gluconeogenesis Newsholme E, Dimitriadis G Exp Clin Endocrinol Diabetes 109 (Suppl 2): 122-134, 2001 Glucose

MUSCLE BLOOD ADIPOSE TISSUE - Glucose - + Glucose + Pyruvate TAG Pyruvate + Insulin - - - Malonyl CoA Randle cycle - CO 2 FA NEFA Κορτιζόλη Κατεχολαμίνες LIVER Stress Newsholme E, Dimitriadis G Exp Clin Endocrinol Diabetes 109 (Suppl 2): 122-134, 2001 Gluconeogenesis Glucose

Συνέπειες της αύξησης των επιπέδων των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ΣΔ τύπου 2 Boden G and Hoeldke R, N Engl J Med 349: 1966, 2003

Chronic stress is bad for your health.

Δράσεις γλυκαγόνης και ορμονών του stress (καταβολικές) Αύξηση παραγωγής γλυκόζης Μείωση σύνθεσης γλυκογόνου Γλυκαγόνη Κορτιζόλη Κατεχολαμίνες Αυξητική ορμόνη Μείωση κατανάλωσης γλυκόζης Μείωση σύνθεσης γλυκογόνου Μείωση σύνθεσης πρωτεϊνών Αύξηση πρωτεόλυσης Μείωση κατανάλωσης γλυκόζης Μείωση λιποσύνθεσης Αύξηση λιπόλυσης ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΗ ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΓΛΥΚΑΓΟΝΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΕΣ Αύξηση των επιπέδων γλυκόζης, ελεύθερων λιπαρών οξέων και αμινοξέων στην κυκλοφορία Μείωση των αποθηκών γλυκογόνου, λίπους και πρωτεϊνών ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Dimitriadis G et al,diab Res Clin Pract 93 (Suppl 1): 52-59, 2011

Νόσος Alzheimer Αυξημένο οξειδωτικό stress Απώλεια συνάψεων Καταστροφή κυττάρων νευρώνων Διαταραχή μοριακής σηματοδότησης ινσουλίνης Διαταραχή μεταβολισμού γλυκόζης Song J et al, Molecular Brain 2017 Παθογένεια Ασθενείς με παχυσαρκία - σακχαρώδη διαβήτη - καρδιαγγειακή νόσο εμφανίζουν σε αυξημένο ποσοστό προοδευτική μείωση της γνωσιακής λειτουργίας η οποία οδηγεί σε Alzheimer Ισχυρή συσχέτιση μεταβολικών παθήσεων με Alzheimer Huang C et al, PLoS One 9: e87095, 2014

Η αντίσταση στην ινσουλίνη πυροδοτεί την προοδευτική μείωση της γνωσιακής λειτουργίας Ασθενείς με Alzheimer εμφανίζουν μειωμένη δράση της ινσουλίνης στα εγκεφαλικά κύτταρα (μείωση υποδοχέων ινσουλίνης και διαταραχή μοριακής σηματοδότησης) Song J et al, Molecular Brain 2017

Η υπεργλυκαιμία πυροδοτεί την προοδευτική μείωση της γνωσιακής λειτουργίας Song J et al, Molecular Brain 2017

Η μελατονίνη διορθώνει την διαταραχή στη δράση της ινσουλίνης στα εγκεφαλικά κύτταρα και μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη Song J et al, Molecular Brain 2017

Γενετική σταθερότητα Βράχυνση τελομερών Θεωρίες γήρανσης Κακή διαχείριση του stress Διαταραχές μεταβολικής ρύθμισης

Η διάρκεια ζωής έχει άμεση σχέση με τη δράση της ινσουλίνης στον κυτταρικό μεταβολισμό Costantino S et al, J Physiol 594: 2061-73, 2016