Μυελοειδές καρκίνωµα θυρεοειδούς Φαρµακευτική αντιµετώπιση 27η συνάντηση ΕΕΕ Βόλος 30/11/13 Δρ Καλλιόπη Παζαΐτου Παναγιώτου Ενδοκρινολόγος Συντονίστρια Διευθύντρια Τµήµα Ενδοκρινολογίας ΑΝΘ «Θεαγένειο»
Δήλωση συµφερόντων Δεν έχω να δηλώσω κάτι
Δοµή οµιλίας - Εισαγωγικές πληροφορίες για το µυελοειδές - Υποδοχείς τυροσινικών κινασών και η επίδρασή τους στα ενδοκυττάρια µονοπάτια µετάδοσης σήµατος - Νεοαγγειογένεση - Αναστολείς των τυροσινικών κινασών α) τη δράση τους στα καρκινικά κύτταρα β) ποιοι και πως στο µυελοειδές - Φαρµακευτικές ουσίες µε έγκριση για µυελοειδές - Περίληψη, συµπεράσµατα
Μυελοειδές Ca θυρεοειδούς Σπάνιος όγκος, προέρχεται από τα παραθυλακιώδη ή C κύτταρα του θυρεοειδή, τα οποία έχουν νευροενδοκρινική προέλευση και παράγουν καλσιτονίνη Σποραδικός ή κληρονοµικός Yπεύθυνες είναι διάφορες µεταλλάξεις, που παρατηρούνται στο RET (REarranged during Transfection) πρωτο-ογκογονίδιο Θεραπεύσιµος αν είναι ενδοθυρεοειδικός
Μυελοειδές Ca θυρεοειδούς Συχνά µακρυνές µεταστάσεις µε τη διάγνωση του MTC, κυρίως σε ασθενείς µε σποραδικό MTC Οι µεταστάσεις αφορούν πνεύµονες, οστά, ήπαρ και σπάνια εγκέφαλο, συχνά συνυπάρχουν µε εµµένουσα τοπική νόσο Ασθενείς µε µακρυνές µεταστάσεις στη διάγνωση έχουν πτωχή πρόγνωση και η επιβίωση τους στη 10ετία είναι 40-50% Roman S et al
Θεραπεία Ολική θυρεοειδεκτοµή είναι η θεραπεία εκλογής (πολυεστιακό, αµφοτερόπλευρο, διάχυτη υπερπλασία C κυττάρων) Λεµφαδενεκτοµή - η νόσος εξαπλώνεται στους λεµφαδένες του κεντρικού διαµερίσµατος - οι πλάγιοι σφαγιτιδικοί και οι λεµφαδένες του ανωτέρου µεσοθωρακίου συχνά είναι διηθηµένοι - και αφαιρούνται - αφαίρεση µεταστάσεων (µε προϋποθέσεις)
Γιατί φαρµακευτική αγωγή???? Τη χρειαζόµαστε για τη θεραπεία MTC που έχει εξαπλωθεί σε άλλα όργανα του σώµατος και δεν µπορεί να αντιµετωπισθεί επιτυχώς µε χειρουργείο Σηµαντικό βήµα: απόφαση αν οποιαδήποτε θεραπεία θα ακολουθηθεί θα είναι θεραπευτική ή ανακουφιστική, καθώς το πηλίκο κίνδυνοι / αποτέλεσµα των θεραπευτικών παρεµβάσεων είναι τελείως διαφορετικό συγκρινόµενο µε αυτό της ανακουφιστικής
Κλασσική χηµειοθεραπεία Έχει περιορισµένη - αποτελεσµατικότητα - σηµαντική τοξικότητα Δεν συστήνεται Η θεραπεία µε το 131-I-MIBG γενικά είναι µη αποτελεσµατική Ανοσοθεραπεία και ραδιοσεσηµασµένες πεπτίδια έχουν γίνει στο MTC κάποιες φορές µε υποσχόµενα αποτελέσµατα Ανάλογα σωµατοστατίνης για διάρροιες Kloos RT et al Thyroid
Νέες θεραπείες Την τελευταία 10ετία έχουν αναπτυχθεί µικρά µόρια, αναστολείς των τυροσινικών κινασών (TKI), που στοχεύουν στην αναστολή της δραστηριότητας πολλών υποδοχέων των κινασών, συγχρόνως Αρχικά χρησιµοποιήθηκαν για µια ποικιλία άλλων καρκίνων µε ενθαρρυντικά αποτελέσµατα Σήµερα κάποια από αυτά χρησιµοποιούνται για το µυελοειδές
Υποδοχέας τυροσινικής κινάσης
Ενεργοποίηση του RET Ενδοκυττάρια µετάδοση σήµατος
RET
Αγγειογένεση Σε φυσιολογικές καταστάσεις η αγγειογένεση είναι στενά ελεγχόµενη από προ- και αντιαγγειογενετικούς παράγοντες (εξαίρεση αποτελεί η εγκυµοσύνη, ο εµµηνορρυσιακός κύκλος, και η επούλωση τραυµάτων) Στον καρκίνο ο ανωτέρω έλεγχος διαταράσσεται Η νέο-αγγειογένεση (σχηµατισµός νέων αγγείων από τα προϋπάρχοντα) είναι βασικός για την εξέλιξη του καρκίνου Folkman J, J Natl Cancer Inst, 1990 Verheul HM, J Pathol, 2004
Kerbel RS, 2008, NEJM Αγγειογένεση Τα νέα µικρά αγγεία χρειάζονται για την µεταφορά οξυγόνου και τροφής στα, σε πολ/σµό ευρισκόµενα καρκινικά κύτταρα αλλά και την εµφάνιση νέων µεταστάσεων Τα καρκινικά κύτταρα εκκρίνουν ένα µεγάλο αριθµό προ-αγγειογενετικών παραγόντων που διεγείρουν τον πολ/σµό και τη µετανάστευση ενδοθηλιακών κυττάρων που οδηγεί νέων αγγείων στον όγκο
Νέο αγγειογένεση - Καρκίνος Ο VEGF µέσω του υποδοχέα του, υποδοχέας τυροσινικής κινάσης, είναι ο κυριότερος επαγωγός της αγγειογένεσης, εκφράζεται στο µυελοειδές Ιδιαίτερη προσοχή στην αναστολή του υποδοχέα έτσι ώστε να αποτραπεί η νέο-αγγειογένεση Το 1970 άρχισε έρευνα για αντιαγγειογενετικούς παράγοντες από και αυτό οδήγησε στη χρήση ΤΚΙς
Rodriguez-Antona C, Endocr Relat Cancer 2010, Gomez et al J Thyroid Res, 2011 Άλλοι υποδοχείς ΤΚ Ο υποδοχέας του επιδερµικού αυξητικού παράγο ντα, EGFR, είναι υποδοχέας ΤΚ Ενεργοποιεί τις οδούς MAPK και PI3K H υπερέκφρασή του στο MTC, είναι σηµαντική για τις µεταστάσεις Το c-met πρωτο-ογκογονίδιο παίζει ρόλο στον πολ/σµό των καρκινικών κυττάρων. Κωδικοποιεί ένα υποδοχέα των ΤΚ, τον ηπατοκυτταρικό αυξητικό παράγοντα growth factor
Αναστολείς τυροσινικής κινάσης Διάφοροι αναστολείς τυροσινικής κινάσης εκτιµήθηκαν σε φάσεις I και II κλινικών µελετών, όπως: axitinib, cabozantinib (XL-184), lenvatinib, motesanib, azoanib, sorafenib, sunitinib and vandetanib Αρκετοί από αυτούς έδωσαν µερική απάντηση σε φάση II, της τάξεως του 20 50% µε τον µεγαλύτερο αριθµό ασθενών να παρουσιάζει σταθερή νόσο για µεγάλο διάστηµα
Vandetanib και cabozantinib Δύο ΤΚΙς, vandetanib και cabozantinib ολοκλήρωσαν τις µελέτες φάσης III και πήραν έγκριση από FDA το 2011 και 12 µε βάση τα αποτελέσµατα των µελετών ZETA και EXAM Χορηγούνται από το στόµα και στοχεύουν το RET, τον VEGFR και σε µεγάλες δόσεις EGFR και c-met Σοβαρές παρενέργειες, µε παράταση QT Sherman SI, Mod Pathol 2011. Sattler, TSWJ, 2008
Vandetanib, µελέτη ZETA Τυχαιοποιηµένη, διπλή τυφλή µελέτη φάσης III (µελέτη ZETA, Zactima Efficacy in Thyroid Cancer Assessment) vandetanib 300 mg/ ηµ/ er os (n=231) ή εικονικό φάρµακο (n=100). Καταληκτικό σηµείο το διάστηµα ελεύθερο επιδείνωσης (PFS), και η συνολική επιβίωση, βιοχηµική απάντηση, ασφάλεια και η ανεκτικότητα Οι ασθενείς που εντάχθηκαν δεν ήταν υποχρεωτικό να έχουν παρουσιάσει επιδείνωση της νόσου προ της ένταξης Προϋπόθεση: να έχουν µετρήσιµη νόσο και καλσιτονίνη τουλάχιστον 500 g/ml Wells SA Jr, J Clin Oncol 30:134-141, 2012
Vandetanib, µελέτη ZETA Αποτελέσµατα: σηµαντική επιµήκυνση του χρόνου επιδείνωσης της νόσου (PFS 30 µήνες στην οµάδα του vandetanib έναντι 19.3 µήνες οµάδα ελέγχου ) καθώς και βιοχηµική απάντηση Έγκριση από FDA για τη θεραπεία ασθενών µε συµπτωµατικό, επιδεινούµενο, τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό MTC. Μειονέκτηµα: συµπεριέλαβε πολλούς ασθενείς µε ήπια νόσο, όπως αποδεικνύεται από το PFS (19.3 months) στην οµάδα ελέγχου
Cabozantinib, µελέτη EXAM Είναι διπλή, τυφλή, τυχαιοποιηµένη, φάσης III µελέτη που συµπεριέλαβε 330 ασθενείς, που πήραν cabozantinib ή αποτέλεσαν την οµάδα ελέγχου (2:1) χωρίς αλλαγή από οµάδα ελέγχου σε οµάδα θεραπείας, στην επιδείνωση Προϋπόθεση: ακτινολογικά επιδείνωση µεταστάσεων Καταληκτικό σηµείο: PFS Δευτερεύοντα: συνολική επιβίωση και ασφάλεια Elisei J clin Oncol, 2012
Μελέτη EXAM Επιµήκυνση του PFS: 11.2 µήνες µε r cabozantinib / 4 µήνες οµάδα ελέγχου (hazard ratio, 0.28; 95% CI, 0.19 to 0.4; P.001). Η µελέτη συνεχίζεται για να εκτιµηθεί η συνολική επιβίωση
RΕΤ, EGF CABOZANTINI B RΕΤ, c-met Brassard M, 2012 Biologics: Targets and Theray
Παρενέργειες Παρουσιάζονται συχνότατα Σοβαρές στους περισσότερους από τους µισούς ασθενείς διάρροια υπέρταση αιµορραγίες καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια θάνατοι
? Πότε αρχίζει η φαρµακευτική αγωγή Προς το παρόν δεν υπάρχουν ενδείξεις για καλύτερη αποτελεσµατικότητα αν η θεραπεία αρχίσει σε πρώιµο στάδιο παρά αργότερα όταν ο όγκος έχει επιδεινωθεί Αυτό σηµαίνει ότι η θεραπεία µε TKIs θα έπρεπε να αρχίζει µόνο σε ασθενείς µε σηµαντική µάζα όγκου και αποδεδειγµένη επιδείνωση
Συζήτηση και ενηµέρωση
Νέοι στόχοι
? Πότε αρχίζει η φαρµακευτική αγωγή Κάποιες παράµετροι βοηθούν στη λήψη αποφάσεων π.χ. αν ο διπλασιασµός της καλσιτονίνης κράτησε δύο χρόνια αυτό είναι προγνωστικό ήπιας νόσο Αντίθετα σε συµπτωµατική νόσο (διάρροια και πόνο) υπάρχει ένδειξη για θεραπεία
Περίληψη - Συµπεράσµατα Οι θεράποντες έχουν στη διάθεσή τους δύο σκευάσµατα για το MTC και καλούνται να διαλέξουν ένα Είναι σαφές ότι και τα δύο είναι αποτελεσµατικά µε σηµαντική επιµήκυνση τουf PFS Η καλσιτονίνη και το CEA συχνά µειώνονται σηµαντικά και αυτό ανακουφίζει τον ασθενή
Περίληψη - Συµπεράσµατα Και τα δύο έχουν σοβαρές παρενέργειες και οι θεράποντες οφείλουν να είναι οικείοι µε την τοξικότητά τους ώστε να την αναγνωρίζουν εύκολα και να συστήσουν µείωση δόσεων Είναι καλό να λαµβάνεται υπ όψη το γεγονός ότι συχνά το MTC είναι ασυµπτωµατικό και πολλοί ασθενείς δεν χρειάζονται άµεση θεραπεία και εποµένως κάποιος δεν πρέπει να τα χρησιµοποιεί επειδή απλά υπάρχουν Haddad J Clin Oncol 2013
Ευχαριστώ για την προσοχή σας