4 χρόνια μετά την κυκλοφορία του πρώτου SGLT-2 αναστολέα στην Ευρώπη. Από την θεωρία στην πράξη

4 χρόνια μετά την κυκλοφορία του πρώτου SGLT-2 αναστολέα στην Ευρώπη. Από την θεωρία στην πράξη Τσιάντας Γεώργιος Γενικός Αρχίατρος Παθολόγος- Διαβητολόγος Επιμελητής Παθολογικής Κλινικής 424 ΓΣΝΕ

Σύγκρουση συμφερόντων Έχω συμμετάσχει σε κλινικές μελέτες, συμβουλευτικές επιτροπές, εκπαιδευτικά έργα ή ομιλίες για τις Astra-Zeneca-Novartis-Sanofi-Aventis-Vianex- MSD- Elpen Novo Nordisk- Lilly Η σημερινή ομιλία αντιπροσωπεύει προσωπικές απόψεις

Διάρθρωση παρουσίασης Εισαγωγικά στοιχεία Κλινικό πρόγραμμα δαπαγλιφοζίνης Στοιχεία αποτελεσματικότητας από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Στοιχεία αποτελεσματικότητας από την καθημερινή κλινική πρακτική Στοιχεία ασφάλειας Παρουσίαση ενος κλινικου περιστατικου Επίλογος

Πολλαπλοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί συμβάλουν στην υπεργλυκαιμία Μειωμένη δράση ινκρετινών Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Νησίδια β- cell Αυξημένη λιπόλυση Αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης Νησίδια α- cell Υπεργλυκαιμία Hyper- Αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ Δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Adapted from DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773 795. Wolters Kluwer Health 4

Συμμετοχή του νεφρού στην ομοιοστασία της γλυκόζης Χρησιμοποίηση γλυκόζης Παραγωγή γλυκόζης (γλυκονεογένεση) Διήθηση και επαναρρόφηση γλυκόζης 5 *post-absorptive state Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136 42.

Η φυσιολογική πορεία της γλυκόζης στο νεφρό Το 90% της γλυκόζης επαναρροφάται από τον SGLT2 90% Η πλειοψηφία της γλυκόζης επαναρροφάται από τον SGLT2 Εγγύς σωληνάριο SGLT2 Γλυκόζη Διήθηση γλυκόζης 10% Η εναπομείνασα γλυκόζη επαναρροφάται από τον SGLT1 Ελάχιστη έως καθόλου απέκκριση γλυκόζης SGLT: Συμμεταφορέας γλυκόζης-νατρίου. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18. 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35. 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21. 4. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875 883

Ομαλοποιημένα επίπεδα Πρόσληψη AMG (CPM) Στο διαβήτη τύπου 2, παρατηρείται αυξημένη έκφραση των SGLT2 και GLUT μεταφορέων γλυκόζης 7 6 5 Έκφραση μεταφορικής πρωτεΐνης Υγιή άτομα Διαβήτης Τύπου 2 * 2500 2000 Πρόσληψη γλυκόζης στα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων * 4 1500 3 2 * 1000 1 500 0 SGLT2 GLUT2 0 Υγιή άτομα Διαβήτης Τύπου 2 *p<0,05; από ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. AMG, methyl-alpha-d-glucopyranoside, CPM, μετρήσεις ανά λεπτό Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427 34.

Δαπαγλιφλοζίνη: Ένας εκλεκτικός SGLT2 αναστολέας Υψηλά ισχυρός εκλεκτικός και αναστρέψιμος SGLT2 αναστολέας 1 HO HO O OH CI O HO Ανθρώπινοι μεταφορείς Μέση EC 50 (nm ± SEM) Δαπαγλιφλοζίνης 1,4 CH 3 Δαπαγλιφλοζίνη K i (nm ± SEM) 5 SGLT2 1,12 ± 0,065 0,2 ± 0,06 SGLT1 1391 ± 7 610 ± 180 Εκλεκτικότητα: SGLT2 vs SGLT1 1200 3000 8 8 SEM, τυπικό σφάλμα μέσης τιμής. 1. Meng W, et al. J Med Chem 2008;51:1145; 2. Washburn W. J Med Chem 2008;52:1785; 3. Komoroski BJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2009;85:520 6; 4. Han S, et al. Diabetes 2008;57:1723 9; 5. Bellamine A, et al. Diabetes 2009;60(Suppl1): Abstract 987-P.

Η αναστολή της δράσης του SGLT2 από τη Δαπαγλιφλοζίνη απομακρύνει την περίσσεια της γλυκόζης στα ούρα Μειωμένη επαναρρόφηση γλυκόζης Δαπαγλιφλοζίνη SGLT2 SGLT2 Εγγύς σωληνάριο Αυξημένη απέκκριση της πλεονάζουσας γλυκόζης στα ούρα Γλυκόζη Δαπαγλιφλοζίνη Διήθηση γλυκόζης ~70 g/ημέρα αντιστοιχούν σε 280 kcal/ημέρα α Η δαπαγλιφλοζίνη εμφανίζει >1.400 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον SGLT2 έναντι του SGLT1 1 α Οι αυξήσεις στον όγκο των ούρων ανέρχονται κατά προσέγγιση σε 375 ml/ημέρα. 1 1. FORXIGA Summary of Product Characteristics (May 18, 2016); Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/el_el/document_library/epar_-_product_information/human/002322/wc500136026.pdf. Accessed: January 24, 2017.

SGLT2 Inhibition: Potential Clinical Benefit in Type 2 Diabetes Mellitus Glucose lowering Prevention of microvascular morbidity 1 Decrease in glucotoxicity 2 Urinary glucose excretion decreases as hyperglycemia decreases, resulting in a low risk of hypoglycemia 2 Insulin-independent mechanism 3 Ability to work at all stages of disease Ability to combine with other classes of antihyperglycemics 2 Stable control in combination with insulin and insulin secretagogues 2 Osmotic diuresis Initial weight loss 2 Decrease in blood pressure 2 Loss of excess calories in the urine 2,3 Sustained weight loss 2 Mitigation of weight gain from other classes of antihyperglycemics 2 1 Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577 89; 2 Neumiller JJ. Drugs 2010;70:377 85; 3 Lo MC, et al. Am J Ther 2010 [Epub ahead of print]

Κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης της Δαπαγλιφλοζίνης στο ΣΔτ2 Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της δαπαγλιφλοζίνης σχεδιάστηκε για να ελέγξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με ΣΔτ2. Το πρόγραμμα αποτελούταν 24 κλινικές μελέτες Φάσης 2β και 3 που ελέγχονταν είτε με εικονικό φάρμακο είτε με δραστικό παράγοντα και η διάρκειά τους κυμαινόταν από 12 έως 208 εβδομάδες. Στα πλαίσια αυτών τυχαιοποιήθηκαν συνολικά περισσότεροι από 11.000 ασθενείς, με περισσότερους από 6.000 να λαμβάνουν δαπαγλιφλοζίνη. Μελέτες φάσης 3 Μονοθεραπεία Προσθήκη σε αντιδιαβητικά δισκία Προσθήκη σε ινσουλίνη Έναντι δραστικού παράγοντα ΚΔ μελέτες Ειδικές μελέτες/πληθυσμοί Μονοθεραπεία N=558 Χαμηλή δόση N=282 Προσθήκη σε Μετφορμίνη N=546 Προσθήκη σε Σουλφονυλουρία N=596 Προσθήκη σε Θειαζολιδινεδιόνη N=420 Προσθήκη σε DPP-4 αναστολέα N=451 Προσθήκη σε Ινσουλίνη N=807 Προσθήκη σε Μετφορμίνη έναντι Σουλφονυλουρίας N=814 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg αρχικός συνδυασμός με Μετφορμίνη XR N=598 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg αρχικός συνδυασμός με Μετφορμίνη XR N=638 ΚΔ νόσος + Υπέρταση N=922 ΚΔ νόσος N=965 Υπέρταση υπό θεραπεία α-μεα/arb N=944 Υπέρταση υπό θεραπεία α-μεα/arb +1 επιπλέον αντιυπερτασικό N=582 Σωματική σύσταση (DXA) N=182 Μέτρια νεφρική ανεπάρκεια N=252 Ασιάτες ασθενείς ARB: Αποκλειστές υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, DPP-4: Διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4, DXA: Aπορροφησιομετρία διπλής δέσμης ακτίνων Χ, XR: Παρατεταμένης αποδέσμευσης, α-μεα: Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ΚΔ: Καρδιαγγειακός, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. FDA EMDAC background document. Available at: www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf. Accessed: January 24, 2017.

Μειονεκτήματα τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών Σύνθεση και σχεδιασμός κάτω από ιδανικές συνθήκες Επιλογή ασθενών ομογενής πληθυσμός Υψηλή συμμόρφωση Τακτική ιατρική παρακολούθηση Taylor. Gordon. Handbook of Research Methods in Abnormal and Clinical Psychology. Los Angeles: Sage Publications; 2007 12

Η αποτελεσματικότητα της Δαπαγλιφλοζίνης στην καθημερινή κλινική πράξη 1.500.000 άτομα με ΣΔ2 παγκοσμίως λαμβάνουν Δαπαγλιφλοζίνη Αναδρομική μελέτη παρατήρησης στηριζόμενη στην ανάλυση δεδομένων από την ιατρική βάση CPRD (Clinical Practice Research Datalink) του Ηνωμένου Βασιλείου (UK)(2300 ασθενεις) Εξαγωγή και αναδρομική ανάλυση δεδομένων από την ιατρική βάση Disease Analyzer (IMS Health GmbH & Co. OHG) που χρησιμοποιείται στη Γερμανία για καταγραφή και δημιουργία ηλεκτρονικών ιατρικών φακέλων(1160 ασθενεις) 13 ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Wilding J, et al. Diabetes Ther. 2016;7(4):695-711. Scheerer MF, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2016;9:337-345. HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2.

Μειώσεις στην Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη : Κλινικό Πρόγραμμα Δαπαγλιφλοζίνης Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή HbA 1c (%) στις 24 εβδομάδες Μονοθεραπεία 1 0 Προσθήκη στην μετφορμίνη 2 Προσθήκη στην στην σουλφονυλουρία3προσθήκη μετφορμίνη + σουλφονυλουρία 4 Προσθήκη σε αναστολέα DPP4 ± μετφορμίνη 5-0.0 Προσθήκη σε ινσουλίνη ± ΑΑΔ 6-0,2-0,4-0,23-0.30-0,13-0,17-0,39 Δαπαγλιφλοζ ίνη Εικονικό Φάρμακο -0,6-0,8-1 -0.89* -0.84* -0.82* *Στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου χρησιμοποιώντας διόρθωση Dunnett s (P <.0001). Στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου(p <.0001). Στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου(p <.001). -0.86-0.5-0.96 Αρχική τιμή HbA 1c 8.01% 7.84% 7.92% 8.11% 8.07.% 8.15% 8.08% 8.24% 7.9% 8.0% 8.57% 8.47% 0.5 1% Μείωση ΗbA 1c από την αρχική τιμή 8 9% Οι κλινικές δοκιμές διεξάγονται υπό διαφορετικές συνθήκες και ως εκ τούτου τα αποτελέσματα από μεμονωμένες δοκιμές δεν μπορούν να συγκριθούν άμεσα. 1. Ferrannini et al. Diabetes Care 2010;33:2217 24; 2. Bailey et al. Lancet 2010;375:2223 33; 3. Strojek et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928 38; 4. Matthaei et al. Diabetes Care 2015;38:365 372; 5. Jabbour et al. Diabetes Care 2014;37:740 50; 6. Wilding et al. Ann Intern Med 2012;156:405 15 DPP-4i: αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4, HbA 1c : Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη, ΑΑΔ: άλλα αντιδιαβητικά δισκία

Μέση μεταβολή HbA1c από την αρχική τιμή (%) Μειώσεις στην Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη : Η Δαπαγλιφλοζίνη στην καθ ημέρα κλινική πράξη Περίοδος Παρακολούθη σης 0 14-90 ημέρες CPRD (Ηνωμένο Βασίλειο) 1 91-180 ημέρες >180 ημέρες 14-90 ημέρες CPRD (Ηνωμένο Βασίλειο) 2 IMS (Γερμανία)3 IMS (Γερμανία) 4 91-180 181-365 ημέρες ημέρες 366-549 >549 ημέρες ημέρες 3 μήνες 6 μήνες 90-270 ημέρες -0,2-0,4-0,6-0,8-1 -0,89-0,93-0,87-0,98-0,8-0,8-1,0-1,2-1,16-1,22-1,17-1,11-1,4 Αρχική Τιμή HbA 1c [ΔΑ] [ΔΑ] [ΔΑ] 9.49 9.42 9.45 9.42 9.36 8.5 8.5 8.7 1. Wilding et al. Diabetes Ther 2016;7:695 711; 2. Wilding et al. Poster presented at Diabetes UK (DUK) conference 2017. Manchester, UK; 3. Scheerer et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2016;9:337 45; 4. Kostev et al. J Diabetes Sci Technol. 2017. doi: 10.1177.1932296816688011 HbA 1c : Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη, ΔΑ: Δεν Αναφέρθηκε

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της FPG από την αρχική τιμή (mg/dl) Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την FPG την 24η εβδομάδα θεραπείας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο 20 Χαμηλή δόση Μονοθεραπεία Μονοθεραπεία +MET 158,5 162,7 163,3 +DPP-4i (±MET) +SU +TZD +INS (±OAD) 162,6 172,9 164,8 177,6 BL (mg/dl) 10 0 10 20 30 α α α α α α α α α α 40 α α 50 n= 67 68 62 70 75 136 132 136 222 223 142 150 145 140 140 139 204 183 177 α Στατιστικά σημαντική διαφορά έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με τη βοήθεια της στατιστικής δοκιμασίας ANCOVA μετά από εφαρμογή LOCF και αφού πρώτα εξαιρέθηκαν τα δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. ANCOVA: Ανάλυση Συνδιακύμανσης, BL: Αρχική τιμή, DPP-4i: Αναστολέας διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4,FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, INS: Ινσουλίνη, LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης, MET: Μετφορμίνη, OAD: Από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία, SU: Σουλφονυλουρία, TZD: Θειαζολιδινεδιόνη. FDA EMDAC background document. Available at: www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf. Accessed: January 24, 2017.

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της PPG από την αρχική τιμή (mg/dl) Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την 2-ωρών PPG την 24η εβδομάδα θεραπείας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 n= Χαμηλή δόση Μονοθεραπεία (MMT) 204,9 α Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο +DPP-4i (±MET) (MMT) 227,1 α 58 58 207 197 117 132 109 116 115 112 α +SU (OGTT) 321,3 α α +TZD (OGTT) 295,5 α BL (mg/dl) α Στατιστικά σημαντική διαφορά έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με τη βοήθεια της στατιστικής δοκιμασίας ANCOVA μετά από εφαρμογή LOCF και αφού πρώτα εξαιρέθηκαν τα δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. ANCOVA: Ανάλυση Συνδιακύμανσης, BL: Αρχική τιμή, DPP-4i: Αναστολέας διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4, PPG: Μεταγευματική γλυκόζη, LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης, MET: Μετφορμίνη, MMT: Δοκιμασία μεικτού γεύματος, OGTT: Δοκιμασία ανοχής γλυκόζης (καμπύλη σακχαρου), SU: Σουλφονυλουρία, TZD: Θειαζολιδινεδιόνη. FDA EMDAC background document. Available at: www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf. Accessed: January 24, 2017.

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή ΣΑΠ από την αρχική τιμή (mmhg) στις 24 εβδομάδες (ειδάλλως σημειώνεται*) Μειώσεις στη Συστολική Αρτηριακή Πίεση : Κλινικό Πρόγραμμα Δαπαγλιφλοζίνης 3 2 1 0-1 -2-3 -4-5 -6-7 -8 Μονοθεραπεία 1-3,6-0,9 Προσθήκη στην μετφορμίνη 2-5,1-0,2 Αρχική Τιμή (mmhg) [ΔΑ][ΔΑ] 126.0 127.7 133.3 132.4 134.5 136.4 140.5 139.3 136.1 140.6 3.6 6.7 mm Hg Μείωση από την αρχική τιμή 126.0 140.5 mm Hg *Strojek et al. 2014 3 H τιμή της ΣΑΠ αναφέρεται στις 48 εβδομάδες. Matthaei et al. 2015 4 and Jabbour et al. 2014 5 H τιμή της ΣΑΠ αναφέρεται στις 8 εβδομάδες. Οι τιμές της ΣΑΠ αναφέρονται για όσους έχουν ΣΑΠ 130 mmhg. Προσθήκη στην σουλφονυλου ρία 3 1,8-4,2-4,0 Προσθήκη στην μετφορμίνη + σουλφονυλου ρία 4 Προσθήκη σε αναστολέα DPP4 ± μετφορμίνη 5-5,1-6,0 Προσθήκη σε ινσουλίνη ± ΑΑΔ 6 Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό Φάρμακο Οι κλινικές δοκιμές διεξάγονται υπό διαφορετικές συνθήκες και ως εκ τούτου τα αποτελέσματα από μεμονωμένες δοκιμές δεν μπορούν να συγκριθούν άμεσα. 1. Ferrannini et al. Diabetes Care 2010;33:2217 24; 2. Bailey et al. Lancet 2010;375:2223 33; 3. Strojek et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928 38; 4. Matthaei et al. Diabetes Care 2015;38:365 372; 5. Jabbour et al. Diabetes Care 2014;37:740 50; 6. Wilding et al. Ann Intern Med 2012;156:405 15; 7. FORXIGA. Summary of product characteristics; 2014. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης -0,3-6,7-3,6

Μέση μεταβολή ΣΑΠ (mmhg) από την αρχική τιμή Μειώσεις στη Συστολική Αρτηριακή Πίεση : Η Δαπαγλιφλοζίνη στην καθ ημέρα κλινική πράξη CPRD (Ηνωμένο Βασίλειο) 1 CPRD (Ηνωμένο Βασίλειο) 2 IMS (Γερμανία)3 Περίοδος Παρακολούθ ησης 0 14-90 ημέρες 91-180 ημέρες >180 ημέρες 14-90 ημέρες 91-180 ημέρες 181-365 ημέρες 366-549 ημέρες >549 ημέρες 3 μήνες 6 μήνες -1-2 -3-2,3-3,1-2,5-2,4-2,2-2,3-4 -3,6-5 -4,5-4,3-4,8-6 Αρχική Τιμή (mmhg) 135.8 134.0 133.1 136.5 134.6 134.1 133.3 132.5 137.0 137.7 1. Wilding et al. Diabetes Ther 2016;7:695 711; 2. Wilding et al. Poster presented at Diabetes UK (DUK) conference 2017. Manchester, UK; 3. Scheerer et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2016;9:337 45. ΣΑΠ: Συστολική Αρτηριακή Πίεση. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή σωματικού βάρους από την αρχική τιμή (%) στις 24 εβδομάδες Μειώσεις στο Σωματικό Βάρος : Κλινικό Πρόγραμμα Δαπαγλιφλοζίνης 0,5 0 Μονοθεραπεία 1 Προσθήκη Προσθήκη στην στην σουλφονυλουρία 3 μετφορμίνη 2 Προσθήκη στην μετφορμίνη + σουλφονυλουρία 4 Προσθήκη σε αναστολέα DPP4 ± μετφορμίνη 5 Προσθήκη σε ινσουλίνη ± ΑΑΔ 6 +0.4-0,5-1 -0,9-0,72-0,6-0,3 Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό Φάρμακο -1,5-2 -2,5-3 -2,2-2.9* -2.26-2.7-2.1-1.6 1.5 3 kg Μείωση από την αρχική τιμή 80 95 kg -3,5-3,2 Αρχική Τιμή (kg) 94.2 88.8 86.3 87.7 80.56 80.94 88.6 90.1 91.0 89.3 94.5 94.5 Η δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για την μείωση του σωματικού βάρους. 7 Η μεταβολή στο σωματικό βάρος ήταν δευτερεύων καταληκτικό σημείο στις κλινικές μελέτες. 2,7 Οι κλινικές δοκιμές διεξάγονται υπό διαφορετικές συνθήκες και ως εκ τούτου τα αποτελέσματα από μεμονωμένες δοκιμές δεν μπορούν να συγκριθούν άμεσα. 1.Ferrannini et al. Diabetes Care 2010;33:2217 24; 2. Bailey et al. Lancet 2010;375:2223 33; 3. Strojek et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928 38; 4. Matthaei et al. Diabetes Care 2015;38:365 372; 5. Jabbour et al. Diabetes Care 2014;37:740 50; 6. Wilding et al. Ann Intern Med 2012;156:405 15; 7. FORXIGA. ΠΧΠ; 2014. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Μέση μεταβολή σωματικού βάρους (Kg) από την αρχική τιμή Μειώσεις στο Σωματικό Βάρος : Η Δαπαγλιφλοζίνη στην καθ ημέρα κλινική πράξη CPRD (Ηνωμένο Βασίλειο) 1 CPRD (Ηνωμένο Βασίλειο) 2 IMS (Γερμανία) 3 IMS (Γερμανία) 4 Περίοδος Παρακολούθ ησης 0 14-90 ημέρες 91-180 ημέρες >180 ημέρες 14-90 ημέρες 91-180 ημέρες 181-365 ημέρες 366-549 ημέρες >549 ημέρες 3 μήνες 6 μήνες 90-270 ημέρες -0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5-2,6-2,6-2,3-2,5-3,1-4 -4,5-5 -4,3-4,6-4,1-4,4-4,7-4,6 Αρχική Τιμή (kg) 104.0 104.5 103.8 102.2 102.1 101.5 100.9 101.4 102.7 102.3 97.4 1. Wilding et al. Diabetes Ther 2016;7:695 711; 2. Wilding et al. Poster presented at Diabetes UK (DUK) conference 2017. Manchester, UK; 3. Scheerer et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2016;9:337 45; 4. Kostev et al. J Diabetes Sci Technol. 2017. doi: 10.1177.1932296816688011. Kg: Κιλά. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Επίδραση της Δαπαγλιφλοζίνης στο σωματικό βάρος και τη σωματική σύσταση: Μεταβολή στη σωματική σύσταση Μεταβολή στη σωματική σύσταση (kg) a 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 Δαπαγλιφλοζίνη + Μετφορμίνη (n=83) 2,16 1,00 Ολική άλιπη μάζα Ολική λιπώδης μάζα Εικονικό φάρμακο + Μετφορμίνη (n=86) 0,65 0,40 Δαπαγλιφλοζίνη + Μετφορμίνη (n=66) 2,80 1,30 Εικονικό φάρμακο + Μετφορμίνη (n=71) 1,46 0,90 24 εβδομάδες 102 εβδομάδες Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% CI. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις, συμπεριλαμβάνοντας τις μετρήσεις μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης. Bolinder J, et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:159 169. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Μεταβολή HbA1c (%)* Σύγκριση Δαπαγλιφλοζινης με γλιπιζιδη ως προσθηκη στην μετφορμίνη 0,4 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 208 0,2 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8 Δεν επιτρεπόταν θεραπεία διάσωσης Επιτρεπόταν θεραπεία διάσωσης -1,0 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Εβδομάδα μελέτης Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη Μέγεθος πληθυσμού μελέτης εξαιρουμένων δεδομένων μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης DAPA + MET 400 321 233 79 GLIP + MET 401 315 208 71 Μεταβολές την εβδομάδα 52: Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη: -0,52 (-0,60, 0,44) Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη: -0,52 (-0,60, 0,44) Μεταβολές την εβδομάδα 208: Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη: -0,10 (-0,25, 0,05) Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη: 0,20 (0,05, 0,36) 23 *Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% CI. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη GLIP: Γλιπιζίδη, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, MET: Μετφορμίνη. 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590.

Μεταβολή σωματικού βάρους (kg)* Μεταβολή σωματικού βάρους στο διάστημα των 208 εβδομάδων της μελέτης 1,2 3 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 208 2 1 0-1 -2-3 -4-5 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη Εβδομάδα μελέτης Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη Πληθυσμός μελέτης (εξαιρουμένων δεδομένων κατόπιν χορήγησης θεραπείας διάσωσης), n DAPA + MET 400 323 234 159 GLIP + MET 401 315 211 140 Μεταβολή κατά την 52 η εβδομάδα: DAPA + MET: -3,22 (-3,56, -2,87) GLIP + MET: 1,44 (1,09, 1,78) Μεταβολή κατά την 208 η εβδομάδα : DAPA + MET: -3,65 (-4,3, -3,01) GLIP + MET: 0,73 (0,06, 1,40) * Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% CI. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, GLIP: Γλιπιζίδη, MET: Μετφορμίνη. 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Ποσοστό ασθενών με 1 υπογλυκαιμικά επεισόδια (%) Συχνότητα υπογλυκαιμικών επεισοδίων στις 208 εβδομάδες θεραπείας* Υπογλυκαιμία 60 50 51,5 40 30 20 10 5,4 0 Δαπαγλιφλοζίνη + Μετφορμίνη Γλιπιζίδη + Μετφορμίνη Τρεις ασθενείς στην ομάδα θεραπείας της γλιπιζίδης ανέφεραν μείζονα επεισόδια υπογλυκαιμίας, ενώ κανένα περιστατικό δεν αναφέρθηκε στην αντίστοιχη της δαπαγλιφλοζίνης. * Η κατάταξη των υπογλυκαιμικών επεισοδίων έγινε ως εξής: Μείζον: Κάθε συμπτωματικό επεισόδιο που απαίτησε τη βοήθεια τρίτων για την αντιμετώπισή του λόγω σοβαρής βλάβης στη συνείδηση ή τη συμπεριφορά, επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος <54 mg/dl (<3 mmol/l) και άμεση ανάκαμψη μετά από χορήγηση γλυκόζης ή γλυκαγόνης. Ελάσσον: Κάθε συμπτωματικό επεισόδιο με επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος <63 mg/dl (<3,5 mmol/l) ανεξαρτήτως του αν απαιτήθηκε η όχι εξωτερική βοήθεια ή κάθε ασυμπτωματικό επεισόδιο με επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος <63 mg/dl (<3,5 mmol/l) που δεν πληρούσε τα κριτήρια κατάταξης της μελέτης για τα μείζονα επεισόδια υπογλυκαιμίας. Άλλο: Κάθε επεισόδιο με συμπτώματα ενδεικτικά υπογλυκαιμίας που δεν επιβεβαιώθηκα από μέτρηση επιπέδων σακχάρου. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590.

Μεταβολή μέσης HbA1c (%) Μεταβολή της HbA1c στο διάστημα των 104 εβδομάδων θεραπείας 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 εβδομάδα 24 εβδομάδα 104 2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 65 78 91 104 Εβδομάδα μελέτης Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή της HbA1c (95% CI) 0,43 ( 0,58, 0,28) 0,64 ( 0,78, -0,50)* 0,78 ( 0,92, 0,65) 0,82 ( 0,96, 0,68) Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg N=202 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg N=211 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg N=194 Εικονικό φάρμακο N=193 Εβδομάδα 24 1 Εικονικό φάρμακο + Ινσουλίνη Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg + Ινσουλίνη Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg + Ινσουλίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Ινσουλίνη Διαφορά από BL Διαφορά από εικ.φάρμακο 95% CI διαφοράς Τιμή P διαφοράς 0,39 0,79 0,40 0,54 έως 0,25 < 0,001 0,89 0,49 0,65 έως 0,34 < 0,001 0,96 0,57 0,72 έως 0,42 < 0,001 *P=0,0434 έναντι εικονικού φαρμάκου. P=0,0002 έναντι εικονικού φαρμάκου. P=0,0007 έναντι εικονικού φαρμάκου. Συμπεριλαμβάνονται δεδομένα από ασθενείς που η δόση ινσουλίνης τιτλοποιήθηκε προς ανώτερη τιμή. BL: Αρχική τιμή, CI: Όρια εμπιστοσύνης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. 1.Wilding JP, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405 415. 2.Wilding JP et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:124 136.

Μεταβολή μέσης ημερήσιας δόσης ινσουλίνης (IU) Μεταβολή της ημερήσιας δόσης ινσουλίνης στο διάστημα των 104 εβδομάδων θεραπείας 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0-2 -4-6 -8 Εβδομάδα 24 Εβδομάδα 104 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 65 78 91 104 Εβδομάδα μελέτης Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή (95% CI) 18,3 (13,7, 22,9) 4,1 ( 0,2, 8,4)*** 1,6 ( 2,7, 5,9)*** 0,8 ( 5,1, 3,5)*** Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg N=202 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg N=211 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg N=194 Εικονικό φάρμακο N=193 ***P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Όρια εμπιστοσύνης. Wilding JP, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:124 136.

Μεταβολή μέσου ολικού σωματικού βάρους (kg) Μεταβολή στο σωματικό βάρος από την έναρξη ως την 102η εβδομάδα θεραπείας 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Εβδομάδα 24 Εβδομάδα 104 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 65 78 91 104 Εβδομάδα μελέτης Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή σωματικού βάρους (95% CI) 0,82 (0,28, 1,36) 0,96 ( 1,47, 0,44)*** 0,99 ( 1,50, 0,48)*** 1,60 ( 2,13, 1,08)*** Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg N=202 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg N=211 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg N=194 Εικονικό φάρμακο N=193 Εβδομάδα 24 1 Διαφορά από BL Διαφορά από εικ.φάρμακο 95% CI διαφοράς Τιμή P διαφοράς Εικονικό φάρμακο + Ινσουλίνη Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg + Ινσουλίνη 0,43 0,92 1,35 1,90 έως 0,80 < 0,001 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg + Ινσουλίνη 1,00 1,42 1,97 έως 0,88 < 0,001 ***P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. Συμπεριλαμβάνονται δεδομένα από ασθενείς που η δόση ινσουλίνης τιτλοποιήθηκε προς ανώτερη τιμή. BL: Αρχική τιμή, CI: Όρια εμπιστοσύνης. 1. Wilding JP, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405 415. 2. Wilding JP, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:124 136. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Ινσουλίνη 1,61 2,04 2,59 έως 1,48 < 0,001

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά την HbA1c στις 28 εβδομάδες θεραπείας * Διαφορά, p<0,05 ως προς εξενατίδη. Διαφορά, p<0,05 ως προς δαπαγλιφλοζίνη. Διαφορά, p=0,004. Διαφορά, p<0,001. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. Οι γραμμές σφάλματος απεικονίζουν το τυπικό σφάλμα. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016.

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά το σωματικό βάρος στις 28 εβδομάδες θεραπείας *Διαφορά, p<0,05 ως προς την εξενατίδη. Διαφορά, p<0,05 ως προς τη δαπαγλιφλοζίνη. Διαφορά, p=0,002. Διαφορά, p=0,002. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. Οι γραμμές σφάλματος απεικονίζουν το τυπικό σφάλμα. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016. Η Δαπαγλιφλοζίνη και η Εξενατίδη δεν έχουν ένδειξη για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά τη ΣΑΠ στις 28 εβδομάδες θεραπείας *Διαφορά, p<0,001. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, SBP: Συστολική αρτηριακή πίεση. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016. Η Δαπαγλιφλοζίνη και η Εξενατίδη δεν έχουν ένδειξη για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης

32

Συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας (%) Υπογλυκαιμία: Συχνότητα εμφάνισης ανά μελέτη 50 40 30 Μονοθεραπεία (24 εβδομάδες) DAPA 5 mg DAPA PBO 10 mg Προσθήκη σε MET (24 εβδομάδες) DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET Προσθήκη σε SU (24 εβδομάδες) MET + PBO DAPA 5 mg DAPA 10 mg + GLIM + GLIM GLIM + PBO Προσθήκη σε MET+SU (24 εβδομάδες) DAPA 10 mg + MET + SU MET + SU + PBO Προσθήκη σε PIO (24 εβδομάδες) DAPA 5 mg + PIO DAPA 10 mg + PIO PIO + PBO Προσθήκη σε DPP-4i (24 εβδομάδες) DAPA 10 mg + SITA SITA DAPA + PBO 5 mg + INS Προσθήκη σε INS (24 εβδομάδες) 43,4 DAPA 10 mg + INS 40,3 INS + PBO 34,0 DAPA έναντι SU (52 εβδομάδες) DAPA + MET GLIP + MET 40,8 DAPA έναντι MET (24 εβδομάδες) DAPA MET 10 mg + PBO + PBO 20 12,8 10 0 0 0 0 1,5 0,7 0 5,5 6,0 2,1 3,7 2,1 0 0 1,8 1,3 3,5 0,9 2,9 n 64 70 75 137 135 137 146 151 146 109 109 141 140 139 225 226 212 196 197 400 401 219 208 Μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο α Στις μελέτες μονοθεραπείας και προσθήκης σε μετφορμίνη, πιογλιταζόνη και DPP-4 αναστολέα, η συχνότητα εκδήλωσης υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια για τις ομάδες θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου Μελέτες ελεγχόμενες με παράγοντα σύγκρισης β Αυξημένος κίνδυνος για εμφάνιση υπογλυκαιμίας παρατηρήθηκε κατά την προσθήκη της δαπαγλιφλοζίνης σε σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη α Ήσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας. β Εξαιρουμένων των δεδομένων μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. MET: Μετφορμίνη, SU: Σουλφονυλουρία, PIO: Πιογλιταζόνη, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, DPP-4i: Αναστολεας διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4, INS: Ινσουλίνη. 1.FORXIGA Summary of Product Characteristics (May 18, 2016); Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/el_el/document_library/epar_-_product_information/human/002322/wc500136026.pdf. Accessed: January 24, 2017. 2. FDA EMDAC background document. Available at: www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf. Accessed: January 24, 2017.

Ασθενείς (%) Ουρολοιμώξεις τις Εβδομάδες 24 και 102 10 8 6 4 4,3 24 εβδομάδες 3,7 7,7 102 εβδομάδες 6,3 2 0 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης με δαπαγλιφλοζίνη Τα περισσότερα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας Σε σπάνιες περιπτώσεις οδήγησαν σε απόσυρση (0,3%) Οι περισσότεροι ασθενείς με συμβάντα εμφάνισαν ένα μόνο συμβάν στις 102 εβδομάδες 74,6% στις ομάδες δαπαγλιφλοζίνης έναντι 86,4% στις ομάδες εικονικού φαρμάκου Οι λοιμώξεις του ανώτερου ουροποιητικού ήταν σπάνιες και εξισορροπημένες ανάμεσα στις ομάδες Πυελονεφρίτιδα: 0,1% στη δαπαγλιφλοζίνη έναντι 0,2% στην ομάδα ελέγχου Parikh S, et al. EASD 2011; Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012; Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Background Document. Available at: http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm262996.pdf.

Ασθενείς (%) Λοιμώξεις γεννητικών οργάνων στις Εβδομάδες 24 και 102 10 8 24 εβδομάδες 8,2 102 εβδομάδες 6 4,8 4 2 0,9 1,3 0 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης με δαπαγλιφλοζίνη Τα περισσότερα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας Σπανίως οδήγησαν σε απόσυρση (0,2%) Οι περισσότεροι ασθενείς με συμβάντα εμφάνισαν μόνο ένα συμβάν κατά τη διάρκεια περιόδου 102 εβδομάδων 74,6% με δαπαγλιφλοζίνη έναντι 77,8% με εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη, Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012; Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Background Document. Available at: http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm262996.pdf.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με μείωση του ενεργού ενδαγγειακού όγκου Υπόταση, αφυδάτωση, υποογκαιμία Δαπαγλιφοζίνη 10mg Placebo 0,8 mg 0,4 mg Δαπαγλιφλοζίνη, Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012; Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Background Document. Available at: http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandm etabolicdrugsadvisorycommittee/ucm262996.pdf

egfr (ml/min/1,73 m 2 ) ± SEM* Μέση μεταβολή του egfr μετά από 208 εβδομάδες θεραπείας με Δαπαγλιφλοζίνη 140 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 208 120 100 80 60 40 20 0 0 6 1218 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Εβδομάδα θεραπείας Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη BL=89,6 ml/min/1,73 m 2 Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη BL=90,5 ml/min/1,73 m 2 Πληθυσμός μελέτης (εξαιρουμένων δεδομένων κατόπιν χορήγησης θεραπείας διάσωσης), n DAPA + MET 406383359366 355 340 332 319 314 268 242 234 202 190 185 180 173 163 163 158 GLIP + MET 408377353360 355 344 331 310 303 248 224 209 187 180 172 167 154 150 148 140 * Συμπεριλαμβάνονται δεδομένα μετά από χορήγηση επείγουσας θεραπείας. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, egfr: Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης GLIP: Γλιπιζίδη, MET: Μετφορμίνη, SEM: Τυπικό σφάλμα του μέσου όρου. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590.

Προσαρμοσμένη από την αρχική τιμή μεταβολή του uacr, % (95% CI) Ποσοστό μεταβολής του uacr σε διάστημα θεραπείας 12 εβδομάδων 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + α-μεα/arb Εικονικό φάρμακο + α-μεα/arb 0 2 4 6 8 10 12 14 Εβδομάδα n Αρχική Εβδομάδα Εβδομάδα Εβδομάδα Παρακολούθηση τιμή 4 8 12 (Εβδομάδα 13) DAPA 10 mg+α-μεα/arb 165 160 124 153 144 PBO+α-ΜΕΑ/ARB 185 182 172 163 158 Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας η διαφορά της προσαρμοσμένης από την αρχική τιμή μεταβολής του uacr στο σκέλος της δαπαγλιφλοζίνης από αυτή στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου υπολογίστηκε σε 33,2% (95% CI 45,4, 18,2).* Το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν μείωση της λευκωματουρίας σε ποσοστό 30% την 12η εβδομάδα της μελέτης στις ομάδες θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν 49,7% και 37,4%, αντίστοιχα. *Διάμεση τιμή μεταβολής (ανώτερο και κατώτερο όριο διαστήματος εμπιστοσύνης). Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις. Η παρούσα μελέτη αφορά μια post-hoc ανάλυση δύο τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών, στο στατιστικό σχεδιασμό των οποίων δεν προβλεπόταν η εκτίμηση της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης στις παραμέτρους της νεφρικής λειτουργίας και ως εκ τούτου δεν πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός της τιμής-p. ARB: Αποκλειστές των υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, PBO: Εικονικό φάρμακο, uacr: Λόγος λευκωματίνης-κρεατινίνης ούρων, α-μεα: Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Heerspink HJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2016;18(6):590-7.

Αποτελέσματα μετα-ανάλυσης ΚΔ εκβάσεων 21 κλινικές μελέτες φάσης IIβ/III, n=9339 (Δαπαγλιφλοζίνη n=5936, Παράγοντας ελέγχου n=3403), ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό ΚΔ νόσου n: Αριθμός ασθενών που εκδήλωσαν το συμβάν N: Αριθμός ασθενών στην ομάδα θεραπείας, CRTL: Παράγοντας ελέγχου, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, HR: Αναλογία κινδύνου, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, MACE: Mείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, p-y: Ανθρωποέτη ασθενών, UA: Ασταθής στηθάγχη, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37.

Η μελέτη DECLARE-TIMI 58: Διερεύνηση της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης στις καρδιαγγειακές εκβάσεις 1-3 1:1 Διπλά-τυφλή Κριτήρια ένταξης: ΣΔτ2, 40 έτη Εγκατεστημένη ΚΔ νόσος (Δευτερογενής πρόληψη) ή πολλαπλοί παράγοντες ΚΔ κινδύνου (πρωτογενής πρόληψη) Εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη (10 mg/ημέρα) N=17.276 Συνέχιση αντιδιαβητικής αγωγής Διαλογή Στατιστική ισχύ των αποτελεσμάτων: Απαίτηση για 1.390 ΚΔ συμβάντα Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: MACE Εκτιμώμενος χρόνος ολοκλήρωσης 2019 DECLARE Dapagliflozin Effects on CardiovascuLAR Events. Μία πολυκεντρική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης στην συχνότητα εμφάνισης των ΚΔ συμβάντων. ΚΔ: Καρδιαγγειακό, MACE ( major adverse cardiovascular events): Mείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα 1. Clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01730534. Αccessed: January 13, 2017. 2. US Food and Drug Administration. http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm379659.pdf. Accessed: January 13, 2017. 3. TIMI Study Group. http://www.timi.org/index.php?page=declare-timi-58. Accessed: January 13, 2017.

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Γυναίκα 52 ετών, Υπάλληλος σε τράπεζα, ΣΔτ2 από 4 έτη. ΒΜΙ=30,99 kg/m2, ΣΒ=90 kg, FPG = 155 mg/dl, PPG: 190 mg/dl, HbA1c = 7,6% egfr = 92 ml / min/1,73 min2 TChol = 169 mg/ml, TG=155 mg/ ml, HDL=60 mg/dl, LDL =78mg/dl AΠ= 140/90 mmhg Eμμηνόπαυση από 2 ετιας Δεν παρουσιάζει γνωστές επιπλοκές Λαμβάνει : Μετφορμίνη 1000 mg 2, Aτοβαρστατίνη 20 mg 1, Βαλσαρτανη 320 mg 1

Ποιος είναι ο επιδιωκόμενος στόχος Ρύθμιση της γλυκαιμίας HbA1C<7 ή και <6,5 FPG < 130 mg/dl PPG< 180 mg/dl Απώλεια σωματικού βάρους Καλύτερη ρύθμιση της ΑΠ

Τι θεραπεία θα συστήσετε ; 1. Προσθήκη σουλφονυλουρίας (υπογλυκαιμίες, αύξηση ΣΒ) 2. Προσθήκη πιογλιταζόνης (αύξηση ΣΒ, κατάγματα?) 3. Προσθήκη DDP-4 αναστολέα (ΣΒ, ΑΠ) 4. Προσθήκη GLP-1 αναλόγου (ενέσιμο) 5. Προσθήκη βασικής ινσουλίνης (ενέσιμο, αύξηση ΣΒ, υπογλυκαιμίες, μικρή διάρκεια ΣΔ). 6. Προσθήκη SGLT2 (Δαπαγλιφλοζίνη)

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c από την αρχική τιμή (%) Μεταβολή της HbA1c μετά από 102 εβδομάδες θεραπείας 0,2 Εβδομάδα 24 Εβδομάδα 102 Διαφορά από την τιμή έναρξης (95% CI) 0,0-0,2 0,02 (-0,20, 0,23) -0,4-0,6-0,8-1,0-0,58 (-0,77, -0,39) -0,78 (-0,97, 0,60) -1,2 0 16 32 48 64 80 96 112 Χρόνος (εβδομάδες) Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg+μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+μετφορμίνη P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43.

Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή σωματικού βάρους (kg) Διατήρηση της μείωσης του σωματικού βάρους σε διάστημα 102 εβδομάδων 2,0 1,0 Εβδομάδα 24 Εβδομάδα 102 Διαφορά από την τιμή έναρξης (95% CI) 1,36 (0,53, 2,20) 0,0 1,0 2,0 3,0-1,74 (-2,51, -0,96) -1,70 (-2,48, -0,96) 4,0 0 16 32 48 64 80 96 112 Χρόνος (εβδομάδες) Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg+μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+μετφορμίνη 46 P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης. Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Μέση μεταβολή ΣΑΠ (mm Hg) Μέση μεταβολή SBP (mmhg) Μεταβολή στη συστολική αρτηριακή πίεση Εβδομάδα 24 1 DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET Εβδομάδα 102 2 DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET 0,0-1,0-0,2 2 1,5 1,5-2,0 1-3,0-4,0-4,3 0,5 0-0,5-0,3-5,0-5,1-1 -1,1* -6,0-1,5 (n=122) (BL=126,9 mmhg) (n=122) (BL=126,0 mmhg) (n=119) (BL=127,7 mmhg) (n=88) (BL=127 mmhg) (n=94) (BL=126 mmhg) (n=72) (BL=128 mmhg) 47 * P=0,0136 έναντι μονοθεραπείας μετφορμίνης. P=0,0067 έναντι μονοθεραπείας μετφορμίνης. BL: Αρχική τιμή; DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, MET: Μετφορμίνη, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση. 1. Bailey CJ et al. Lancet. 2010;375:2223-2233. 2. Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης

Μετά από 4 μήνες Η ασθενής έλαβε τον έτοιμο συνδυασμό μετφορμίνης και Δαπαγλιφοζίνης (xigduo 1000+5) 2 FGP : 122 mg/dl, HbA1c : 6,7 % (7,5%), PPG : 160 mg/dl ΣΒ : 90 Kg (87 Kg) BMI : 29,9 Kg /m2 (30.99 Kg/ m2) Tchol = 171 mg/dl, TG =140 mg/dl, HDL = 37 mg/dl, LDL=79,5 mg/dl egfr= 92 ml /min/1,73 m2 AΠ: 135/85 mmhg (140/90)

Τρόπος χορήγησης και ιδιαίτερες προφυλάξεις Δισκίο των 10mg το οποίο χορηγείται μία φορά την ημέρα ανεξαρτήτως γευμάτων σε άτομα ηλικίας >18 < 75 ετών Χορηγείται ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλες κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων Δεν συνιστάται η χορήγηση : GFR<60ml/min Διουρητικά της αγκύλης Υποβολαιμία 49

Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας! 50