ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ (PCOS)

ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ (PCOS) Γ. ΜΑΣΤΟΡΑΚΟΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΜΟΝΑΔΑ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΡΕΤΑΙΕΙΟΝ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΝ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

PCOS: Κριτήρια διάγνωσης - Υπερανδρογονισμός - Λιγότεροι των 8 κύκλων τους τελευταίους 12 μήνες - Αποκλεισμός άλλων υπερανδρογονικών καταστάσεων (ΣΥΕ, υπερπρολακτιναιμία, όγκοι, κλπ)

Ehrmann D.A., 2005, NEJM 352: 1223-1236

Ο ρόλος της ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ

-Αυξημένη φωσφορυλίωση της σερίνης: - του υποδοχέα της ινσουλίνης: αντίσταση στην ινσουλίνη

PCOS ΙΝΣΟΥΛΙΝΙΚΗ ΑΝΤΟΧΗ ΥΠΕΡΙΝΣΟΥΛΙΝΑΙΜΙΑ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ NIDDM ΑΡΤΗΡΙΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Relationship between Insulin Resistance and Atherosclerosis (Wild 1997, modified)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ehrmann D.A., 2005, NEJM 352: 1223-1236

PCOS AITHMATA: ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ: ΔΑΣΥΤΡΙΧΙΣΜΟΣ, ΑΚΜΗ ΚΥΚΛΟΣ ΥΠΕΡΒΑΡΟ ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΙΣΜΟΣ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ [ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ] ΕΦΗΒΗ

ΑΙΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Παχυσαρκία και Μεταβολικό σύνδρομο Δασυτριχισμός, Ακμή και Υπερανδρογονισμός Καταμήνιος κύκλος και ωοθυλακιορρηξία

ΠΩΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΖΟΝΤΑΙ ; Αλλαγές τρόπου ζωής Φαρμακευτική αγωγή

ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΟΝ ΤΡΟΠΟ ΖΩΗΣ Η παχυσαρκία Ηυπερλιπιδαιμία Η κατανάλωση καπνού: επιδείνωση της ινσουλινοαντοχής στο Σ.Δ. 2 με διέγερση της παραγωγής ανδρογόνων. ΑΣΚΗΣΗ Σωστή ενημέρωση και εκπαίδευση του ασθενούς.

Self-monitoring and Percentage Change in Initial Body Mass Index at Month 6 for Participants Treated With Behavior Therapy Combined With Sibutramine or Placebo Berkowitz, R. I. et al. JAMA 2003;289:1805-1812.

ΠΩΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΖΟΝΤΑΙ ; Αλλαγές τρόπου ζωής Φαρμακευτική αγωγή

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ OBESITY HYPERINSULINEMIA Sibutramine Orlistat metformin troglitazone pioglitazone rosiglitazone darglitazone HIRSUTISM Flutamide, Finasteride Spironolactone COCs / CPA, Drospirenone

ΑΙΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Παχυσαρκία και Μεταβολικό σύνδρομο Δασυτριχισμός, Ακμή και Υπερανδρογονισμός Καταμήνιος κύκλος

Μείωση βάρους σε 539 παχύσαρκους εφήβους με orlistat Chanoine et al, 2005, JAMA 293: 2873-2883

82 έφηβοι 13 17 ετών με BMI 32-44 Berkowitz et al, 2003, JAMA 289: 1805-1812

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΙΝΣΟΥΛΙΝΑΙΜΙΑΣ ΔΙΓΟΥΑΝΙΔΕΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ (Glucophage) ΘΕΙΑΖΟΛΙΔΙΝΕΔΙΟΝΕΣ ΤΡΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ (Resulin) ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ (Actos) ΡΟΖΙΓΛΙΤΑΖΟΝΗ (Avandia)

Ρύθμιση της γλυκαιμίας : Η ινσουλίνη αναστέλλει την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ και διεγείρει την πρόσληψη γλυκόζης από το μυ Ηπαρ Γλυκόζη Μυς Ινσουλίνη Πάγκρεας

Μειωμένη έκκριση της ινσουλίνης και αντίσταση στην ινσουλίνη Ηπαρ Γλυκόζη Μυς Ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη Ινσουλίνη Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Πάγκρεας Μυϊκή αντίσταση στην ινσουλίνη

Σημεία δράσης των κυριοτέρων αντιδιαβητικών δισκίων Ηπαρ Γλυκόζη? Μυς Μετφορμίνη Ινσουλίνη Πάγκρεας

Δυσανεξία στη γλυκόζη σε παχύσαρκες έφηβες Arslanian et al, 2002, JCEM 87: 1555-1559

Μετφορμίνη σε παχύσαρκες έφηβες με PCOS Arslanian et al, 2002, JCEM 87: 1555-1559

Μετφορμίνη σε γυναίκες με PCOS Pasquali et al, 2000, JCEM 85: 2767-2774

Αναστολή παραγωγής ανδρογόνων από την ωοθήκη - αντισυλληπτικά - ανάλογα GnRH

Αναστολή της δράσης των ανδρογόνων - αντιανδρογόνα (οξεική κυπροτερόνη, φλουταμίδη, σπειρονολακτόνη) - αναστολείς της 5α-αναγωγάσης (φιναστερίδη)

Diane 35 vs. Diane 35 και φιναστερίδη σε δασυτριχισμό M. Tartagni et al, Fertility and Sterility 2000, 73:718-723

Φλουτaμίδη σε μη παχύσαρκες έφηβες με PCOS Ibanez et al, 2000, JCEM, 85: 3251-3255

ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΕΜΜΗΝΟΥ ΡΗΣΗΣ COCs ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΩΟΘΗΚ. ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΜΕΙΩΣΗ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ EE Pg SHBG (Ηπατική δράση) ΑΚΜΗ ΔΑΣΥΤΡΙΧΙΣΜΟΣ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ ΩΟΘΗΚΙΚΑ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ (ΜΕΣΩ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΩΝ)

PCOS και ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ ΔΙΣΚΙΑ - απλά αντισυλληπτικά δισκία - αντισυλληπτικά δισκία με αντιανδρογόνο δράση - αντισυλληπτικά δισκία και επιβάρυνση του μεταβολισμού των λιπιδίων και των υδατανθράκων

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΑ ΠΡΟΦΙΛ ΠΡΟΦΙΛ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ, ΔΡΟΣΠΙΡΕΝΟΝΗΣ ΔΡΟΣΠΙΡΕΝΟΝΗΣ ΚΑΙ ΚΑΙ ΑΛΛΩΝ ΑΛΛΩΝ ΣΥΝΘΕΤΙΚΩΝ ΣΥΝΘΕΤΙΚΩΝ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΩΝ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΩΝ (+) (+) (+) - (+) - - - Ανδρογονι Ανδρογονι -κή κή δράση δράση - - - + - + + (+) (+) Αντιανδρο Αντιανδρο -γονική γονική δράση δράση - - + Νοργεστιμάτη Νοργεστιμάτη (κύριος κύριος μεταβολίτης μεταβολίτης levonorgestrel levonorgestrel) - - + Levonorgestrel Levonorgestrel - (+) (+) + Gestodene Gestodene - - (+) (+) - - Γλυκο Γλυκοκορτικοει κορτικοει -δής δής δράση δράση - + Dienogest Dienogest - + Desogestrel Desogestrel (δραστικός δραστικός μεταβολίτης μεταβολίτης 3-ketodesogestrel ketodesogestrel) - + Οξική Οξική κυπροτερόνη κυπροτερόνη + + Δροσπιρενόνη Δροσπιρενόνη + + Προγεστερόνη Προγεστερόνη Αντιαλατο Αντιαλατο - κορτικοει κορτικοειδής δής δράση δράση Προγεστα Προγεσταγονική γονική δράση δράση

DROSPIRENONE

Σχηματικό διάγραμμα των φαρμακολογικών και πιθανών κλινικών επιδράσεων της αλατοκορτικοειδούς και αντιαλατοκορτικοειδούς δράσης

Drospirenone σε γυναίκες με δασυτριχισμό Guido et al, 2004, JCEM, 89: 2817-2823

Yasmin σε γυναίκες με PCOS Palep-Singh et al, 2004, J of Family Planning and Rep. Health Care, 30: 163-165

COC CYPROTERONE ACETATE

PCOS και ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ ΔΙΣΚΙΑ - απλά αντισυλληπτικά δισκία - αντισυλληπτικά δισκία με αντιανδρογόνο δράση - αντισυλληπτικά δισκία και επιβάρυνση του μεταβολισμού των λιπιδίων και των υδατανθράκων

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ (1) EE 2 /Desogestrel vs EE 2 /Cyproterone acetate σε νεαρές γυναίκες με PCOS Mastorakos et al, 2006, Fertility and Sterility 85: 420-427

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ (2) - Πριν τη θεραπεία: μέτρηση ορμονικού προφίλ, λιπιδαιμικού προφίλ, OGTT - Μετά 12 μήνες θεραπεία: μέτρηση ορμονικού προφίλ, λιπιδαιμικού προφίλ, OGTT Mastorakos et al, 2002, Fertility and Sterility 77: 919-927

EE 2 /Desogestrel vs EE 2 /Cyproterone acetate σε έφηβες με PCOS Mastorakos et al, 2002, Fertility and Sterility 77: 919-927

240 * TOTAL CHOLESTEROL (mg/dl) 220 200 180 160 140 120 * * * * * CA D * ns EE 2 /Desogestrel vs EE 2 /Cyproterone acetate σε έφηβες με PCOS 100 0 3 6 9 12 TIME (months) HDL CHOLESTEROL (mg/dl) 70 60 50 40 * * * * * CA D * * ns LDL CHOLESTEROL (mg/dl) 140 130 120 110 100 90 CA D * * ns 30 80 0 3 6 9 12 0 3 6 9 12 TIME (months) TIME (months) Mastorakos et al, 2002, Fertility and Sterility 77: 919-927

140 Triglyceride level (mg/dl) 130 120 110 100 90 80 70 60 * * CA D * * ns EE 2 /Desogestrel vs EE 2 /Cyproterone acetate σε έφηβες με PCOS 50 40 0 3 6 9 12 Time (mo) 3.8 2.3 2.2 ATH 1 TOTAL/HDL CHOLESTEROL 3.6 3.4 3.2 3 D CA ns ATH 2 LDL/HDL CHOLESTEROL 2.1 2 1.9 1.8 1.7 1.6 CA D ns 2.8 1.5 0 3 6 9 12 0 3 6 9 12 TIME (months) TIME (months) Mastorakos et al, 2002, Fertility and Sterility 77: 919-927

EE 2 /Desogestrel EE 2 /Cyproterone acetate Mastorakos et al, 2006, Fertility and Sterility 85: 420-427

ΣΥΓΚΡΙΣΗ

Μετφορμίνη έναντι EE/Οξεικής Κυπροτερόνης σε μη παχύσαρκες γυναίκες με PCOS Morin-Papunen et al, 2003, JCEM 88: 148-156

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ

ADOLESCENCE LEAN PCOS OBESE HIRSUTISM INSULIN RESISTANCE MILD SEVERE MILD SEVERE Simple COCs Drospirenone Cyproterone acetate Lifestyle changes Sibutramine Orlistat Metformin

DIET, EXERCISE and LIFESTYLE CHANGES in THE TREATMENT OF PCOS George MASTORAKOS Professor of Endocrinology ENDOCRINOLOGY UNIT 2nd Dpt of OBSTETRICS AND GYNECOLOGY ARETAIEION HOSPITAL ATHENS UNIVERSITY MEDICAL SCHOOL

The basket called PCOS Obesity or PCOS gene trait related?

What we see in PCOS:

PCOS and OBESITY Obese patients Yildiz et al, JCEM 2008

PCOS and OBESITY Pasquali R, 1985, In: Adolescence in Females. C. Flamigni, S.Venturoli, J.R. Givens, Eds.: 363 365.Year Book Medical Publisher. Chicago, IL.

PCO INSULIN RESISTANCE HYPERINSULINEMIA DYSLIPEDEMIA HYPERTENSION OBESITY NIDDM ATHEROSCLEROSIS CVD Relationship between Insulin Resistance and Atherosclerosis (Wild 1997, modified)

Biological variation of insulin resistance in PCOS V. Jayagopal et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87:1560-1562

Screening of hyperinsulinemia/insulin resistance in teenage PCOS Palmert MR et al, 2002, JCEM 87: 1017 1023

PCOS and OBESITY Pasquali R, 1985, In: Adolescence in Females. C. Flamigni, S.Venturoli, J.R. Givens, Eds.: 363 365.Year Book Medical Publisher. Chicago, IL.

OVULATION and OBESITY in PCOS The Thessaloniki ESHRE consensus Human Reprod. 2008

Pasquali R, 2006, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1092: 158 174 (2006).

WHAT to TREAT

Ehrmann D.A., 2005, NEJM 352: 1223-1236

PCOS DEMANDS: THERAPEUTIC GOALS: HIRSUTISM, ACNE MENSES OBESITY HYPERANDROGENISM OVULATION METABOLIC ABNORMALITIES [DIABETES MELLITUS DYSLIPEDEMIA] YOUNG WOMAN

HOW to DO it Diet, Exercise, Lifestyle changes Pharmaceutical intervention

LIFESTYLE CHANGES Hypocaloric diet hyperlipidemia Smoking: aggravates insulin resistance in DM2 via stimulation of androgen production. Exercise Inform and educate the patient

QUALITY OF LIFE Jones et al, Human Rep. Update 2008

QUALITY OF LIFE Hahn et al, Eur. J. of Endocr.

82 obese young women; BMI 32-44 BEHAVIORAL treatment: 4.0 % decrease in BMI in 6 months Berkowitz et al, JAMA 2003

HOW to DO it Diet

Self-monitoring and Percentage Change in Initial Body Mass Index at Month 6 for Participants Treated With Behavior Therapy Combined With Sibutramine or Placebo Berkowitz, R. I. et al. JAMA 2003;289:1805-1812.

GLUCOSE vs. PROTEINS Kasim-Karakas et al Am. J. Cl. Nutrition 2007

24 wks LOW-CARBOHYDRATE KETOGENIC DIET PCOS-Q score Mavropoulos et al, Nutrition and Metabolism 2005

WEIGHT LOSS and CRP in PCOS Moran et al, JCEM 2007

HOW to DO it Diet Pharmaceutical intervention

PHARMACEUTICAL INTERVENTION OBESITY HYPERINSULINEMIA Sibutramine Orlistat Metformin troglitazone pioglitazone rosiglitazone darglitazone HIRSUTISM Flutamide, Finasteride Spironolactone COCs / CPA, Drospirenone

Anti-obesity drugs - orlistat: a non-absorbable drug which inhibits the intestinal absorption of of fatty acids. - sibutramine belongs to to the SSRI family (selective serotonin reuptake inhibitors).

82 YOUNG WOMEN; BMI 32-44 Berkowitz et al, JAMA 2003

Weight reduction of 539 obese young women by orlistat Chanoine et al, JAMA 2005

DEMANDS AND THERAPEUTIC GOALS Obesity and Metabolic abnormalities Hirsutism, Acne and hyperandrogenism Menstrual cycle

METFORMIN

Sites of antidiabetic activity intestin acarbose glitazones glycemia metformin insulin soulfonylureas

3 months metformin treatment in obese PCOS Arslanian et al, JCEM 2002

Metformin in PCOS women Pasquali et al, JCEM 2000

Metformin in obese PCOS Arslanian et al, JCEM 2002

METFORMIN in TEENAGE PCOS De Leo et al Human Reprod. 2006

However,

Metformin and lifestyle modification in obese PCOS Only weight loss improved menses Tang et al, 2006, Human Reproduction

HYPOCALORIC DIET plus PLACEBO, METFORMIN, FLUTAMIDE and MET plus FLUTAMIDE Gambineri et al, JCEM 2006

METFORMIN effective only in OBESE PCOS Trolle et al, Human Reprod. 2007

METFORMIN in OBESE and MORBIDLY OBESE (ROLE of INCREASED DOSE) Harborne et al, JCEM 2005

EXANATIDE

METFORMIN and/or EXANATIDE in PCOS Elkind-Hirsch et al, JCEM 2008

HOW to DO it Exercise

EXERCISE: The good news

EXERCISE: The bad news

STRUCTURED EXERCISE vs. HYPOCALORIC HYPERPROTEIC DIET Palomba et al, Human Reprod. 2007

STRUCTURED EXERCISE in PCOS Vigorito et al JCEM 2007

HYPOCALORIC DIET with and without EXERCISE in OBESE PCOS In overweight and obese women with PCOS, the addition of aerobic or combined aerobic resistance exercise to an energy-restricted diet improved body composition but had no additional effect on improvements in cardiometabolic, hormonal, and reproductive outcomes relative to diet alone. Thomson et al, JCEM 2008

THERAPEUTIC ALGORITHM (to be discussed )

YOUNG WOMEN LEAN PCOS OBESE HIRSUTISM INSULIN RESISTANCE MILD SEVERE MILD SEVERE Simple COCs Drospirenone Cyproterone Acetate (Metformin) Lifestyle Sibutramine Orlistat Lifestyle Metformin