ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ 48ΩΡΗΣ ΑΟΡΤΙΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΣΚΛΗΡΙΑΣ ΣΕ ΑΙΜΟΚΑΘΑΙΡΟΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2017 2018 Αρ. Διατριβής:3989 ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ 48ΩΡΗΣ ΑΟΡΤΙΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΣΚΛΗΡΙΑΣ ΣΕ ΑΙΜΟΚΑΘΑΙΡΟΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΑΝΤΩΝΙΟΥ Β. ΚΑΡΠΕΤΑ ΝΕΦΡΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2017 1

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Παντελεήμων Σαραφίδης, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) Βασίλειος Λιακόπουλος, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Γεώργιος Ευστρατιάδης, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ : Παντελεήμων Σαραφίδης, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) Βασίλειος Λιακόπουλος, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Στέλλα Δούμα, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Παντελής Ζεμπεκάκης, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Αστέριος Καραγιάννης, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ηλίας Μπαλάσκας, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Αικατερίνη Παπαγιάννη, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ «Η έγκριση διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα». (Νόμος 5343/1932, άρθρο 202, 2 και Νόμος 1268/82, άρθρο 50 8). 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ - ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ 3

4

Στους γονείς μου, στη σύζυγο και το γιο μου 5

6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ. 13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ.. 19 Β. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΔΥΣΚΑΜΨΙΑ. 23 1. Αρχές παθοφυσιολογίας της αρτηριακής δυσκαμψίας. 25 2. Μέθοδοι και δείκτες εκτίμησης των ελαστικών ιδιοτήτων των αρτηριών... 26 2.1. Ταχύτητα του κύματος σφυγμού (Pulse Wave Velocity). 26 2.2. Ανάλυση του σφυγμικού κύματος (pulse wave analysis) και υπολογισμός των αορτικών πιέσεων με την τεχνική της τονομετρίας. 29 2.3. Υπερηχογραφική καταγραφή της μεταβολής της αρτηριακής διαμέτρου (echo - tracking). 32 2.4. Πληθυσμογραφία. 33 2.5. Εκτίμηση αρτηριακής σκληρίας και ανάλυσης του σφυγμικού κύματος με την χρήση ταλαντωσιμετρικών σφυγμομανομέτρων. 35 3. Παράγοντες που επηρεάζουν την αρτηριακή σκληρία. 35 3.1. Ηλικία. 35 3.2. Φύλο. 36 3.3. Άσκηση. 37 3.4. Αρτηριακή υπέρταση. 37 3.4.1. Η επίδραση της αυξημένης αρτηριακής δυσκαμψίας στην συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση. 38 3.4.2. Αρτηριακή υπέρταση και αρτηριακή δυσκαμψία. 39 3.5. Σακχαρώδης διαβήτης. 41 3.5.1. Σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι. 41 3.5.2. Σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ. 42 3.6. Δυσλιπιδαιμία. 43 3.7. Χρόνια Νεφρική Νόσος. 45 3.8. Κάπνισμα. 49 4. Αρτηριακή σκληρία και καρδιαγγειακή νόσος. 49 5. Αρτηριακή σκληρία ως παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου σε 7

ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. 51 5.1 Μελέτες σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση. 53 5.2. Μελέτες σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 2-5. 58 5.3. Μελέτες σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση νεφρού. 59 5.4. Επίδραση της μείωσης της αρτηριακής δυσκαμψίας στην καρδιαγγειακή θνητότητα ασθενών με ΧΝΝ. 60 Γ. ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΟΡΤΙΚΗ ΠΙΕΣΗ 64 1. Η κεντρική πίεση σε φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές συνθήκες. 64 2. Η προγνωστική σημασία της κεντρικής αρτηριακής πίεσης. 65 3. Μέθοδοι εκτίμησης της κεντρικής αρτηριακής πίεσης. 66 3.1. Επεμβατική μέτρηση των κεντρικών πιέσεων. 67 3.1.1. Καθετήρες πληρούμενοι με υγρό (fluid-filled catheters). 67 3.1.2. Υψηλής ακρίβειας καθετήρες με μικρομορφοτροπέα πίεσης (micro-tip catheter pressure transducers). 68 3.2. Μη επεμβατική εκτίμηση των κεντρικών πιέσεων. 69 Δ. Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΠΕΡΙΠΑΤΗΤΙΚΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ 70 1. Συσκευή Mobil-O-Graph. 73 Ε. ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ ΤΕΛΙΚΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ ΥΠΟ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ. 77 ΣΤ. ΜΕΤΑΒΛΗΤΟΤΗΤΑ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ. 79 1. Εκτίμηση μεταβλητότητας 84 1.1. Στιγμιαία μεταβλητότητα 84 1.2. Βραχυπρόθεσμη μεταβλητότητα 84 1.3. Μεσοπρόθεσμη μεταβλητότητα 85 1.4. Μακροπρόθεσμη μεταβλητότητα 85 1.5. Τύπος εμβύθισης ( dipping profile ) 85 2. Δείκτες μεταβλητότητας 86 8

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Α. ΣΚΟΠΟΣ. 91 Β.ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ... 93 1. Ασθενείς. 93 1.1. Κριτήρια εισόδου/αποκλεισμού στη διδακτορική διατριβή. 93 2. Πρωτόκολλο της διδακτορικής διατριβής. 94 3.Εργαστηριακές μέθοδοι. 96 3.1 Μέτρηση της περιφερικής πίεσης στο επίπεδο της βραχιονίου αρτηρίας.. 96 3.2 Μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας, της κεντρικής αορτικής πίεσης και των παραμέτρων του κύματος ανάκλασης.. 96 3.2.1 Συσκευή Sphygmocor. 96 3.2.2 Συσκευή Mobil-O-Graph. 101 4.Ορισμοί. 103 4.1 Επιπολασμός της Αρτηριακής Υπέρτασης. 103 4.2 Παράμετροι μεταβλητότητας της ΑΠ.. 103 4.3 Καταληκτικά σημεία για την εκτίμηση της προγνωστικής αξίας της περιφερικής και αορτικής ΑΠ και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας 104 5. Στατιστική ανάλυση. 105 Γ.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ. 109 1. Σύγκριση των παραμέτρων αρτηριακής σκληρίας των συσκευών Mobil-O-Graph καιsphygmocor σε συνθήκες ιατρείου. 109 2. Σύγκριση των τιμών της βραχιόνιας αρτηριακής πίεσης με τις τιμές της αορτικής αρτηριακής πίεσης. 119 2.1 Σύνολο 48ωρου. 121 2.2 1 ο 24ωρο με και χωρίς αιμοκάθαρση. 123 2.2 2 ο 24ωρο. 124 2.3 Διαστήματα ημέρας. 125 2.4 Διαστήματα νύχτας. 129 3. Επιπολασμός, λήψη θεραπείας και έλεγχος της αρτηριακής υπέρτασης με βάση τις τιμές αρτηριακής υπέρτασης προ αιμοκάθαρσης και τις τιμές περιπατητικής καταγραφής. 133 9

4. Τιμές της βραχιόνιας αρτηριακής πίεσης και της αορτικής αρτηριακής πίεσης στα διάφορα διαστήματα της 48ωρης περιόδου καταγραφής 138 4.1 Σύγκριση των τιμών ΑΠ μεταξύ των περιόδων εντός και εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου... 139 4.2 Σύγκριση των τιμών ΑΠ μεταξύ του 1 ου και του 2 ου 24ωρου 142 4.3 Σύγκριση των τιμών ΑΠ μεταξύ των περιόδων ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος 144 4.4 Σύγκριση των τιμών ΑΠ μεταξύ των περιόδων νύχτας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος.... 149 5. Τιμές των δεικτών αρτηριακής σκληρίας στα διάφορα διαστήματα της 48ωρης περιόδου καταγραφής.... 151 5.1 Σύγκριση των δεικτών αρτηριακής σκληρίας μεταξύ των περιόδων εντός και εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου 151 5.2 Σύγκριση των δεικτών αρτηριακής σκληρίας μεταξύ του 1 ου και του 2 ου 24ωρου 155 5.3 Σύγκριση των δεικτών αρτηριακής σκληρίας μεταξύ των περιόδων ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος 157 5.4 Σύγκριση των δεικτών αρτηριακής σκληρίας μεταξύ των περιόδων νύχτας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος... 161 5.5 Παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένο περιπατητικό AIx 164 5.6 Παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένη περιπατητική PWV 167 6. Μεταβλητότητα της αρτηριακής πίεσης.... 170 6.1 Σύγκριση των τιμών των δεικτών μεταβλητότητας μεταξύ του 1 ου 24ωρου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος 171 6.2 Σύγκριση των τιμών των δεικτών μεταβλητότητας μεταξύ του 1 ου 20ωρου και του 2 ου 24ωρου του 44ωρου διαστήματος. 178 6.3 Σύγκριση των τιμών των δεικτών μεταβλητότητας μεταξύ των διαστημάτων ημέρας του 1 ου 20ωρου και του 2 ου 24ωρου του 44ωρου διαστήματος. 184 6.4 Σύγκριση των τιμών των δεικτών μεταβλητότητας μεταξύ των διαστημάτων νύχτας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος..... 191 6.5 Προφίλ εμβύθισης (dipping) της ΑΠ κατά το 1 ο και το 2 ο 24ωρο του μεσοδιαλυτικού διαστήματος... 196 6.6 Παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένη μεταβλητότητα της ΑΠ. 197 10

7. Σχέση της περιπατητικής περιφερικής και αορτικής αρτηριακής πίεσης και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας με την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θανάτου 199 7.1 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο 200 7.2 Δευτερεύοντα τελικά σημεία... 206 7.3 Παράγοντες που σχετίζονται με την εμφάνιση θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου 210 Δ. ΣΥΖΗΤΗΣΗ. 212 1. Σύγκριση των παραμέτρων αρτηριακής σκληρίας των συσκευών Mobil-O-Graph και Sphygmocor σε συνθήκες ιατρείου. 212 2. Επιπολασμός, λήψη θεραπείας και έλεγχος της αρτηριακής υπέρτασης με βάση τις τιμές αρτηριακής υπέρτασης προ αιμοκάθαρσης και τις τιμές περιπατητικής καταγραφής. 216 3. Αξιολόγηση των αορτικών πιέσεων, των παραμέτρων του κύματος ανάκλασης και της αρτηριακής σκληρίας στα διαστήματα της 48ωρης καταγραφής.... 220 4. Μεταβλητότητα της αρτηριακής πίεσης. 224 5. Προγνωστική αξία της περιπατητικής περιφερικής και αορτικής αρτηριακής πίεσης και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας για την εμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων και θανάτου. 229 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ 235 SUMMARY AND CONCLUSIONS 243 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 249 11

12

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Οι ασθενείς με τελικού σταδίου χρόνια νεφρική νόσο έχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα και υψηλή θνησιμότητα συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό. Τα καρδιαγγειακά συμβάματα είναι υπεύθυνα για >50% των θανάτων στους ασθενείς αυτούς. Η αυξημένη θνησιμότητα στους ασθενείς με τελικού σταδίου χρόνια νεφρική νόσο υπό αιμοκάθαρση μόνο μερικώς μπορεί να ερμηνευθεί από τους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου, καθώς μη κλασικοί παράγοντες σχετιζόμενοι με την ουραιμία (μεταβολισμός ασβεστίου φωσφόρου, αναιμία, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, αντίσταση στην ινσουλίνη) διαμορφώνουν ένα επιπλέον παθοφυσιολογικό υπόστρωμα εμφάνισης των καρδιαγγειακών διαταραχών. Χαρακτηριστικά, η βλάβη των αγγείων σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση περιλαμβάνει μεν την παθοφυσιολογική διαδικασία της αθηροσκλήρωσης, αλλά σε εντονότερο βαθμό τη διαδικασία της αρτηριοσκλήρυνσης, η οποία χαρακτηρίζεται από αλλαγές στις ελαστικές ιδιότητες των μεγάλων αρτηριών και οδηγεί στην εμφάνιση αυξημένης αρτηριακής σκληρίας ή δυσκαμψίας. Αντίστοιχα με το γενικό πληθυσμό, η αυξημένη αρτηριακή σκληρία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου και θνησιμότητας στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, καθώς προηγούμενες μελέτες κατέδειξαν ότι η ταχύτητα σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV), ο δείκτης ενίσχυσης του σφυγμικού κύματος (augmentation index, AIx) και η πίεση παλμού (pulse pressure, ΠΠ) σε συνθήκες ιατρείου εμφανίζουν ανεξάρτητη σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων και θανάτου στους ασθενείς αυτούς. Δεδομένα από πολλές επιδημιολογικές μελέτες έχουν καταστήσει σαφές ότι η αρτηριακή πίεση που καταγράφεται με τη μέθοδο της περιπατητικής ή συνεχούς καταγραφής (Ambulatory Blood Pressure Monitoring, ABPM) σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση εμφανίζει ανεξάρτητη συσχέτιση με τα καρδιαγγειακά επεισόδια και την ολική θνησιμότητα, σε αντίθεση με την αρτηριακή πίεση σε συνθήκες ιατρείου (πριν και μετά την συνεδρία). Για το λόγο αυτό, οι περισσότεροι ειδικοί προτείνουν την περιπατητική καταγραφή της αρτηριακής πίεσης (κατά προτίμηση κατά τη διάρκεια 48ώρου διαστήματος) ως την μέθοδο εκλογής για την εκτίμηση του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης και τη διαστρωμάτωση του κινδύνου των ασθενών υπό αιμοκάθαρση. Σε όλες τις προηγούμενες μελέτες σε ασθενείς υπο αιμοκάθαρση, οι συσκευές μέτρησης των παραμέτρων αρτηριακής σκληρίας που χρησιμοποιήθηκαν απαιτούσαν τη χρήση των τιμών της βραχιόνιας ΑΠ σε συνθήκες ιατρείου για τη βαθμονόμηση τους, επηρεάζοντας έτσι την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων τους. 13

Πρόσφατα αναπτύχθηκε μια νέα συσκευή περιπατητικής καταγραφής της αρτηριακής πίεσης, που ονομάζεται Mobil-O-Graph NG, η οποία παρέχει τη δυνατότητα υπολογισμού της κεντρικής ή αορτικής αρτηριακής πίεσης και των παραμέτρων αρτηριακής σκληρίας μετά από αλγοριθμική ανάλυση των ταλαντωσιμετρικών μετρήσεων της αρτηριακής πίεσης και του σφυγμικού κύματος στο επίπεδο της βραχιόνιας αρτηρίας. Συνεπώς, η συσκευή Mobil-O-Graph NG παρέχει τη δυνατότητα συνεχούς αξιολόγησης των ανωτέρω παραμέτρων όχι μόνο σε συνθήκες ιατρείου, αλλά και κατά την ένδο- και μεσο-διαλυτική περίοδο. Η παρούσα διδακτορική διατριβή αποτελεί την πρώτη ερευνητική προσπάθεια που σκοπεύει να μελετήσει τις μεταβολές της αορτικής αρτηριακής πίεσης και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας σε ένα συνολικό διάστημα 48 ωρών σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση. Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματοποιήθηκε στο τμήμα Νεφρολογίας και Υπέρτασης και στη Μονάδα Τεχνητού Νεφρού της Α Παθολογικής Κλινική του Α.Π.Θ σε συνεργασία και με συμμετοχή ασθενών από αυτή και από άλλες 4 Μονάδες Τεχνητού Νεφρού, λόγω των απαιτήσεων για μεγάλο και αντιπροσωπευτικό δείγμα ασθενών. Το παρόν κείμενο αποτελείται από δύο μέρη. Στο πρώτο μέρος, το γενικό, γίνεται μια συστηματική ανασκόπηση των βιβλιογραφικών δεδομένων πάνω στην παθογένεια της αρτηριακής σκληρίας και της υψηλής αορτικής πίεσης στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ). Ειδικότερα, στην αρχή αναλύονται οι βασικές αρχές της φυσιολογικής λειτουργίας της αορτής και της διάδοσης του σφυγμικού κύματος στο αρτηριακό δέντρο. Στη συνέχεια ακολουθεί διεξοδική ανάλυση της παθοφυσιολογικής διεργασίας της αρτηριακής αναδιαμόρφωσης στη ΧΝΝ, η οποία καταλήγει στην αρτηριοσκλήρωση, και παρατίθενται κλινικά και επιδημιολογικά δεδομένα, που συνδέουν την αρτηριακή σκληρία με τα στάδια εξέλιξης της ΧΝΝ. Ακολούθως, παρατίθεται συστηματική ανασκόπηση των προοπτικών μελετών έκβασης, που συνδέουν την αρτηριακή σκληρία με τον αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής και ολικής θνητότητας και την καθιστούν ισχυρό και ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου. Το γενικό μέρος ολοκληρώνεται με τη σημασία της περιπατητικής καταγραφής της αρτηριακής πίεσης και τον επιπολασμό της αρτηριακής πίεσης στον πληθυσμό των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών, ενώ γίνεται και λόγος για την μεταβλητότητα αυτής. Το δεύτερο μέρος της διατριβής αυτής, το ειδικό μέρος, αποτελείται από τέσσερις ενότητες. Στην πρώτη, παρουσιάζεται ο σκοπός της παρούσας μελέτης και στη 14

δεύτερη, το πρωτόκολλο της διατριβής, τα κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού των ασθενών, οι κλινικές διαδικασίες και οι μέθοδοι που εφαρμόσθηκαν. Στη συνέχεια, παρουσιάζονται τα αποτελέσματα αυτής της διατριβής, χωρισμένα σε 7 υποενότητες, ανάλογα με τις ομάδες των παραμέτρων που εξετάστηκαν και τις συγκρίσεις που πραγματοποιήθηκαν. Η τέταρτη ενότητα περιλαμβάνει τη συζήτηση των αποτελεσμάτων αυτής της διατριβής σε σχέση με τα αποτελέσματα άλλων σχετικών μελετών και δεδομένων της διεθνούς βιβλιογραφίας. Ακολουθεί η περίληψη των αποτελεσμάτων και των συμπερασμάτων της μελέτης στην ελληνική και την αγγλική γλώσσα και η σχετική βιβλιογραφία. Από τη θέση αυτή θα ήθελα καταρχάς να εκφράσω τις βαθύτερες ευχαριστίες μου στον Ομότιμο Καθηγητή Παθολογίας Νεφρολογίας της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. κ. Αναστάσιο Λαζαρίδη, ο οποίος έδειξε βαθιά εμπιστοσύνη στις δυνατότητές μου και μου ανέθεσε την εκπόνηση της παρούσας διδακτορικής διατριβής. Διαμέσου της στενής συνεργασίας μας σε όλη τη διάρκεια αυτής της μελέτης μου μετέδωσε πολύτιμες αρχές και αξίες για την εν γένει συμπεριφορά μου ως επιστήμονα και κλινικού ιατρού. Θερμές ευχαριστίες θα ήθελα επίσης να απευθύνω προς το δάσκαλο μου, Επίκουρο Καθηγητή Νεφρολογίας του Α.Π.Θ. κ. Παντελή Σαραφίδη, ο οποίος αφενός με μύησε στον κόσμο της αρτηριακής υπέρτασης και της αμφίδρομης σχέσης της με τη ΧΝΝ και αφετέρου, με ενθάρρυνε καθοριστικά, ώστε να ασχοληθώ με το πεδίο της κλινικής ιατρικής έρευνας. Θα ήθελα να τον ευχαριστήσω για την καθοριστική συμβολή του στη σύλληψη της ιδέας και τον κλινικό σχεδιασμό της παρούσας διατριβής και για τη βοήθειά του στην επεξεργασία, ερμηνεία, συγγραφή και δημοσίευση των αποτελεσμάτων της μελέτης αυτής σε κορυφαία διεθνή επιστημονικά περιοδικά του χώρου της Νεφρολογίας. Τον ευχαριστώ επίσης για τις γνώσεις που μου μετέδωσε πάνω στην ιατρική ερευνητική μεθοδολογία, όπως και στο σχεδιασμό και την εκτέλεση κλινικών μελετών. Τέλος, τον ευχαριστώ για τις ατέλειωτες ώρες που δαπάνησε μαζί μου στις διορθώσεις αυτού του κειμένου. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω θερμά το δάσκαλο μου, Επίκουρο Καθηγητή Νεφρολογίας του Α.Π.Θ. κ. Βασίλειο Λιακόπουλο, για την παρότρυνση και ενθάρρυνση που μου παρείχε, καθώς και για τις πολύτιμες συμβουλές και τις υποδείξεις του κατά την εκπόνηση της παρούσας διδακτορικής διατριβής. Τον ευχαριστώ επίσης για την εκπαίδευση μου σε θεωρητικό και κλινικό επίπεδο στην διαχείριση και αντιμετώπιση ασθενών με νεφρολογικά νοσήματα. 15

Θερμές ευχαριστίες θα ήθελα επίσης να εκφράσω στον Ομότιμο Καθηγητή Παθολογίας Νεφρολογίας του Α.Π.Θ. κ. Γεώργιο Ευστρατιάδη, μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, για την παρότρυνση και ενθάρρυνση που μου παρείχε, καθώς και για τις πολύτιμες συμβουλές και τις υποδείξεις του κατά την εκπόνηση της παρούσας διδακτορικής διατριβής. Τον Καθηγητή Παθολογίας κ. Παντελή Ζεμπεκάκη θα ήθελα να ευχαριστήσω για τις σημαντικές γνώσεις που μου παρείχε πάνω στο γνωστικό πεδίο της Αρτηριακής Υπέρτασης κατά τη διάρκεια της παρουσίας μου στα εξωτερικά υπερτασιολογικά ιατρεία της Α Παθολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ., καθώς και για την αμέριστη στήριξη του κατά την εκπόνηση της διατριβής αυτής. Από τη θέση αυτή θα ήθελα να εκφράσω τις ιδιαίτερες ευχαριστίες μου στον Διευθυντή του Νεφρολογικού Τμήματος του Γενικού Νοσοκομείου Βόλου κ. Χρήστο Συργκάνη, στον Διευθυντή του Νεφρολογικού Τμήματος του Γενικού Νοσοκομείου Σερρών κ. Δημήτριο Σταματιάδη, καθώς και στους υπεύθυνους ιατρούς της Μονάδας Χρόνιας Αιμοκάθαρσης «Θεραπευτική» κ. Παντελή Βακιάνη και της Μονάδας Χρόνιας Αιμοκάθαρσης Πιερίας κ. Βασίλειο Ράπτη οι οποίοι πρόθυμα επέτρεψαν την πραγματοποίηση μέρους του πρωτοκόλλου σε ασθενείς των μονάδων τους. Ευχαριστώ ακόμη τους φίλους και συναδέλφους μου, Χαράλαμπο Λουτράδη και Παναγιώτη Γεωργιανό, για την πολύτιμη βοήθεια στη συλλογή των δεδομένων, καθώς και στην επεξεργασία, ερμηνεία, συγγραφή και δημοσίευση των αποτελεσμάτων της μελέτης αυτής. Ιδιαιτέρως ευχαριστώ τον κ. Λουτράδη για τον επανέλεγχο της ακρίβειας όλων των αποτελεσμάτων του παρόντος κειμένου. Ευχαριστώ, επίσης, θερμά όλο το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό των παραπάνω Μονάδων Τεχνητού Νεφρού για τη βοήθειά τους στην επιλογή και στρατολόγηση των ασθενών, για τη διάθεση του απαραίτητου χώρου για την πραγματοποίηση των κλινικών διεργασιών της διατριβής και για την άριστη συνεργασία τους σε όλα τα προβλήματα που ανέκυψαν στη φάση πραγματοποίησης των μετρήσεων του πρωτοκόλλου. Τέλος, θα ήταν σημαντική παράλειψη να μην εκφράσω τις ευχαριστίες μου και στους 160 ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, οι οποίοι δέχθηκαν να λάβουν μέρος και να υποβληθούν στις μετρήσεις της παρούσας διατριβής. 16

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

18

Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΧΝΝΤΣ) έχουν υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα και υψηλή θνησιμότητα συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό, αλλά και συγκριτικά με ασθενείς που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη, καρδιαγγειακή νόσο ή κακοήθη νοσήματα διαφόρων τύπων. Κύρια αίτια θνησιμότητας στους ασθενείς αυτούς αποτελούν τα καρδιαγγειακά συμβάματα, τα οποία ευθύνονται για >50% των θανάτων [1]. Οι αρρυθμίες και ο αιφνίδιος θάνατος αποτελούν τα συχνότερα αίτια καρδιαγγειακού θανάτου, και ακολουθούν σε συχνότητα το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια [2]. Η αυξημένη θνησιμότητα στους ασθενείς με ΧΝΝΤΣ μπορεί μόνο μερικώς να ερμηνευθεί από κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ), ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) και η δυσλιπιδαιμία που προάγουν την αθηροσκλήρωση των μεσαίου μεγέθους αρτηριών [3,4]. Επιπλέον, μη κλασικοί, σχετιζόμενοι με την ουραιμία παράγοντες κινδύνου, μεταξύ των οποίων ο διαταραγμένος μεταβολισμός του ασβεστίου φωσφόρου που προάγει την επασβέστωση των αγγείων, η αναιμία, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η αντίσταση στην ινσουλίνη διαμορφώνουν ένα επιπλέον παθοφυσιολογικό υπόστρωμα εμφάνισης καρδιαγγειακών διαταραχών [5]. Παράλληλα, το φάσμα της αρτηριακής αναδιαμόρφωσης σε αυτά τα άτομα είναι ευρύτερο και περιλαμβάνει επίσης την παθογενετική διαδικασία της αρτηριοσκλήρυνσης, η οποία χαρακτηρίζεται από δομικές αλλαγές στις ελαστικές ιδιότητες του μέσου χιτώνα των μεγάλων αρτηριών, όπως η αορτή και οδηγεί στην εμφάνιση αυξημένης αρτηριακής σκληρίας ή δυσκαμψίας (arterial stiffness) [6,7]. Η βασική συνέπεια της αυξημένης αρτηριακής σκληρίας είναι η πρώιμη επιστροφή των ανακλώμενων σφυγμικών κυμάτων από τη περιφέρεια προς την ανιούσα αορτή (κατά τη φάση της συστολής της αριστερής κοιλίας), με αποτέλεσμα την αύξηση της αορτικής συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) και της πίεσης παλμού (pulse pressure, ΠΠ) [8,9]. Βάσει αυτού, η αρτηριακή σκληρία αποτελεί τον κύριο παθογενετικό μηχανισμό της μεμονωμένης συστολικής υπέρτασης, και εμφανίζει σημαντική συμβολή στην εμφάνιση υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας της καρδίας [6,7]. H αυξημένη αρτηριακή σκληρία και η αυξημένοι δείκτες ανάκλασης των σφυγμικών κυμάτων αποτελούν ανεξάρτητους και ισχυρούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου σε διάφορους πληθυσμούς ασθενών [10], συμπεριλαμβανομένων και αυτών με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση [11]. Δεδομένα από την βιβλιογραφία κατέδειξαν σαφώς την υψηλή προγνωστική αξία των δεικτών 19

αρτηριακής σκληρίας, όπως αυτή αξιολογείται με την ταχύτητα σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV), τον δείκτης ενίσχυσης του σφυγμικού κύματος (augmentation index, AIx) και την ΠΠ σε συνθήκες ιατρείου για τα καρδιαγγειακά συμβάματα και τη συνολική θνησιμότητα σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση [12-14]. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με ΧΝΝΤΣ αποτέλεσαν τον πληθυσμό στον οποίο διεξήχθησαν οι πρώτες κλασσικές πλέον μελέτες, που εξέτασαν τη σχέση αρτηριακής σκληρίας και καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας. Στο γενικό πληθυσμό η αρτηριακή πίεση (ΑΠ) μετρούμενη σε συνθήκες ιατρείου παρουσιάζει χαμηλότερη προγνωστική αξία για την βλάβη στα όργανα-στόχος και για τη θνησιμότητα συγκριτικά με τις μετρήσεις της ΑΠ στο σπίτι ή την περιπατητική καταγραφή της ΑΠ (Ambulatory Blood Pressure Monitoring, ABPM) (ABPM) [15,16]. Αντίστοιχα, στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση τα επίπεδα της ΑΠ πριν ή μετά την συνεδρία εμφανίζουν πολύ υψηλή μεταβλητότητα και για τον λόγο αυτό δεν αντικατοπτρίζουν με ακρίβεια τις αλλαγές στην ΑΠ που συμβαίνουν κατά την διάρκεια της συνεδρίας της αιμοκάθαρσης, και το φορτίο ΑΠ κατά την μεσοδιαλυτική περίοδο [17-19]. Μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, όπως και στο γενικό πληθυσμό, δεν έχουν κατορθώσει να καταδείξουν γραμμική συσχέτιση των τιμών της ΑΠ πριν και μετά την αιμοκάθαρση με τη θνησιμότητα, καθώς οι τιμές αυτές εμφανίζουν σχέση σχήματος J ή U με τα καρδιαγγειακά συμβάματα και τη θνησιμότητα, εμφανίζοντας όμοιο καρδιαγγειακό κίνδυνο για τα επίπεδα ΑΠ μεταξύ 110 και 180 mmhg [20,21]. Παράλληλα με τα παραπάνω, τα τελευταία χρόνια κατέστη σαφές ότι η ΑΠ που καταγράφεται με τη μέθοδο της περιπατητικής ή συνεχούς καταγραφής σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση εμφανίζει ισχυρή ανεξάρτητη συσχέτιση με τα καρδιαγγειακά επεισόδια και την ολική θνησιμότητα, σε αντίθεση με τις πιέσεις πριν και μετά την συνεδρία [22]. Έτσι, οι περισσότεροι ειδικοί συμφωνούν ότι περιπατητική καταγραφή της ΑΠ (κατά προτίμηση κατά τη διάρκεια 48ώρου διαστήματος) πρέπει να χρησιμοποιείται ευρέως σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση για να εκτιμάται με ακρίβεια ο έλεγχος της ΑΠ και η διαστρωμάτωση κινδύνου των ασθενών αυτών. Μέχρι πρόσφατα, ο προσδιορισμός των παραμέτρων αρτηριακής σκληρίας ήταν εφικτός μόνο σε συνθήκες ιατρείου, καθώς οι διαθέσιμες συσκευές κατέγραφαν την κυματομορφή του σφυγμού άπαξ και χρησιμοποιούσαν τη βραχιόνιο ΑΠ για τους περαιτέρω υπολογισμούς των τιμών. Συνεπώς, οι μετρήσεις των παραμέτρων αυτών σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς επηρεάζονταν σημαντικά από τη χαμηλή αξιοπιστία των 20

περιδιαλυτικών τιμών της ΑΠ [20,23]. Όλες οι προηγούμενες μελέτες αξιολόγησης των δεικτών αρτηριακής σκληρίας σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση είχαν αυτόν τον αναπόφευκτο περιορισμό [24-27]. Αυτό αποτελεί και μια πιθανή ερμηνεία για τα αντικρουόμενα αποτελέσματα των προηγούμενων μελετών, σε ότι αφορά τη συμπεριφορά της PWV και του AIx κατά τη διάρκεια της συνεδρίας αιμοκάθαρσης [24-27]. Επιπροσθέτως, σε άλλες μελέτες παρατηρήθηκε παράλληλη μείωση στην ταχύτητα του σφυγμικού κύματος (PWV) [25], ενώ σε άλλες μελέτες η PWV παρέμεινε αμετάβλητη [26] ή αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της συνεδρίας [28]. Μια νέα συσκευή περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ, που ονομάζεται Mobil-O-Graph NG, έχει πρόσφατα αναπτυχθεί και παρέχει τη δυνατότητα μέσα από περιπατητική καταγραφή της περιφερικής ΑΠ, τον υπολογισμό σε συνεχή χρόνο των τιμών της κεντρικής ή αορτικής ΑΠ, όπως επίσης και των παραμέτρων αρτηριακής σκληρίας, βάσει αλγοριθμικής ανάλυσης των ταλαντωσιμετρικών μετρήσεων της ΑΠ και του σφυγμικού κύματος στο επίπεδο της βραχιόνιας αρτηρίας [29]. Έτσι, η δυνατότητα αξιολόγησης της αορτικής ΑΠ και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας επεκτείνεται από τις συνθήκες ιατρείου (και τις περιδιαλυτικές μετρήσεις) στην συνεχή αξιολόγηση τους τόσο κατά την ένδο- όσο και κατά την μεσοδιαλυτική περίοδο. 21

22

Β. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΔΥΣΚΑΜΨΙΑ Η αρτηριακή δυσκαμψία είναι αποτέλεσμα της γήρανσης του αρτηριακού δέντρου και της επίδρασης σε αυτό κλασικών και μη κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου. Η παρουσία της συσχετίστηκε με αύξηση του καρδιαγγειακού και νεφρικού κινδύνου και ειδικότερα με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης εμφράγματος μυοκαρδίου, καρδιακής ανεπάρκειας, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, άνοιας, νεφρικής ανεπάρκειας, αλλά ακόμη και με αυξημένη συνολική θνησιμότητα [30-36]. Η αρτηριακή σκληρία οφείλεται σε δομικές και λειτουργικές μεταβολές του αρτηριακού δένδρου, αφορά τις ελαστικές και όχι τις μυϊκές αρτηρίες, και αυξάνεται προοδευτικά με την ηλικία ανεξάρτητα με τα επίπεδα της ΑΠ [37]. Φυσιολογικά, το αρχικό προσπίπτον κύμα παράγεται από την αριστερή κοιλία κατά τη διάρκεια της συστολής και ταξιδεύει προς την περιφέρεια μέσω μιας διαδρομής χαμηλής αντίστασης, η οποία κρατά τη μέση πίεση σχεδόν αμετάβλητη. Όταν το κύμα σφυγμού φθάσει στην περιφέρεια, ανακλάται και επιστρέφει στην αορτή. Τα σημεία στα οποία συμβαίνει η ανάκλαση του κύματος σφυγμού είναι οι αρτηριακές διακλαδώσεις και τα αρτηριόλια [37]. Η ικανότητα των αρτηριών να υποδέχονται τον εξωθούμενο όγκο παλμού από την αριστερή κοιλία της καρδιάς περιγράφεται με τους όρους αρτηριακή ευενδοτότητα (compliance) και αρτηριακή δυσκαμψία (stiffness) [38]. Η απόλυτη μεταβολή της διαμέτρου οποιασδήποτε αρτηρίας (ΔD) ανά μονάδα μεταβολής της πίεσης (ΔΡ), ανεξάρτητα από το μήκος του αγγείου, καλείται αρτηριακή ευενδοτότητα ή ενδοτικότητα (compliance, C=ΔD/ΔP) και αντιπροσωπεύει τη δυνατότητα προσαρμογής της αρτηρίας στις μεταβολές της πίεσης που προκαλούνται από τη μετάδοση του σφυγμικού κύματος. Το αντίστροφο πηλίκο της ευενδότητας είναι η δυσκαμψία (Ε=ΔΡ/ΔD) ή σκληρία. Η αρτηριακή διατασιμότητα [distensibility, D=ΔD/(ΔPxD)], εκφράζει τη σχετική μεταβολή της διαμέτρου μιας αρτηρίας (ελαστικότητα) για μια συγκεκριμένου μήκους αρτηρία ανά μονάδα μεταβολής της πίεσης [6,39-41]. Η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος (pulse wave velocity, PWV), δηλαδή η ταχύτητα με την οποία το κύμα σφυγμού ταξιδεύει κατά μήκος του τοιχώματος των αρτηριών, εξαρτάται από τις ελαστικές ιδιότητες του τοιχώματος. Ως επακόλουθο, η μείωση των ελαστικών ιδιοτήτων της αορτής και των μεγάλων αρτηριών προκαλεί αύξηση της ταχύτητας του και το αντίστροφο. Σε φυσιολογικές συνθήκες, το ανακλώμενο κύμα επιστρέφει από την περιφέρεια στην καρδία στην φάση της 23

Σχήμα 1. Μορφολογία του σφυγμικού κύματος σε ασθενείς με υψηλή και χαμηλή αρτηριακή σκληρία. Η πρώιμη επιστροφή του ανακλώμενου σφυγμικού κύματος στην αορτή στη συστολική φάση του καρδιακού κύκλου σε ασθενείς με υψηλή αρτηριακή σκληρία οδηγεί σε επαύξηση της αορτικής συστολικής πίεσης και της πίεσης παλμού. Από Georgianos και συν. [42], τροποποιημένο. διαστολής, δημιουργώντας το χαρακτηριστικό δίκροτο έπαρμα (Σχήμα 1). Η απώλεια των ελαστικών ιδιοτήτων της αορτής και των μεγάλων αρτηριών, δηλαδή η αρτηριοσκλήρυνση, έχει ως συνέπεια τα ανακλώμενα από την περιφέρεια κύματα να επιστρέφουν νωρίτερα στην αορτή, να συγχωνεύονται με το αρχικό, προωθούμενο, τμήμα του σφυγμικού κύματος και να προκαλούν αύξηση του ύψους της συστολικής κορυφής και εξαφάνιση του διαστολικού κύματος. Το γεγονός αυτό έχει ως αποτέλεσμα ασθενείς με δύσκαμπτα αγγεία να παρουσιάζουν υψηλή συστολική και χαμηλή διαστολική πίεση, δηλαδή υψηλή διαφορική πίεση ή πίεση παλμού [39,43-45]. Η αύξηση αυτή της συστολικής πίεσης είναι η τυπική αιτία της εμφάνισης μεμονωμένης συστολικής υπέρτασης (Isolated Systolic Hypertension) σε ηλικιωμένα άτομα. Παράλληλα η πτώση της αορτικής διαστολικής πίεσης είναι μια από τις βασικές αιτίες χαμηλής πλήρωσης των στεφανιαίων αγγείων, που ως γνωστόν γίνεται στη φάση της διαστολής [39,43-45]. Ευνοώντας την πρώιμη επιστροφή του κύματος ανάκλασης, η αρτηριακή δυσκαμψία οδηγεί μέσω αύξησης της συστολικής πίεσης σε αύξηση των τελο-συστολικών πιέσεων και του μεταφορτίου της αριστερής κοιλίας οδηγώντας σε εμφάνιση υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας και σε βάθος χρόνου σε αύξηση των απαιτήσεων του μυοκαρδίου σε οξυγόνο. Παράλληλα, όπως αναφέρθηκε οδηγεί σε 24

μείωση της διαστολικής ΑΠ και της υπενδοκαρδιακής αιματικής ροής (μυοκαρδιακή ισχαιμία) [39,46-49]. 1. Αρχές παθοφυσιολογίας της αρτηριακής δυσκαμψίας Η αύξηση της αρτηριακής δυσκαμψίας επέρχεται μέσω προοδευτικών αλλαγών στη δομή του αγγειακού τοιχώματος. Η εξωκυττάρια ουσία (extracellular matrix, ECM) του αγγειακού τοιχώματος αποτελείται από κολλαγόνο, ελαστίνη, γλυκοπρωτεΐνες και πρωτεογλυκάνες [50]. Η ελαστικότητα και η δυναμική αντοχή του τοιχώματος των μεγάλων αγγείων είναι το αποτέλεσμα της υψηλής αναλογίας ελαστίνης σε σχέση με το κολλαγόνο, η οποία σταδιακά μειώνεται προς την περιφέρεια [51]. Οποιαδήποτε διαταραχή της ισορροπίας αυτής, είτε ως φυσιολογικό επακόλουθο της γήρανσης, είτε ως παθολογικό επακόλουθο πρώιμων βλαβών, οδηγεί σε υπερπαραγωγή ανώμαλου κολλαγόνου και μειωμένες ποσότητες κανονικής ελαστίνης, τα οποία μαζί συμβάλλουν στην εμφάνιση αρτηριακής σκληρίας [52]. Οι δομικές αυτές αλλαγές μπορεί να είναι αποτέλεσμα της δράσης διαφόρων παραγόντων. Σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν οι ορμόνες του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ). Η αγγειοτενσίνη II διεγείρει το σχηματισμό του κολλαγόνου, προκαλεί αναδιαμόρφωση της εξωκυττάριας ουσίας και αγγειακή υπερτροφία, μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου (nitric oxide, NO), αυξάνει το οξειδωτικό στρες και μειώνει τη σύνθεση της ελαστίνης. Η αλδοστερόνη, επίσης, προάγει την αγγειακή σκλήρυνση και διεγείρει την υπερτροφία των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων, την ίνωση και την έκφραση της ινωδονεκτίνης. Παράλληλα, τόσο η αγγειοτενσίνη II, όσο και η αλδοστερόνη συμβάλλουν στην αύξηση της ΑΠ, η οποία επιδεινώνει μακροχρονίως τις δομικές αλλαγές των αγγείων [53-55]. Σε ασθενείς που πάσχουν από μεταβολικό σύνδρομο ή σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ), έχει παρατηρηθεί αυξημένη αρτηριακή δυσκαμψία σε όλες τις ηλικιακές ομάδες [56]. Παιδιά που είναι παχύσαρκα ή έχουν διαγνωστεί με μεταβολικό σύνδρομο, εμφανίζουν πρόωρα αυξημένη αρτηριακή δυσκαμψία [57]. Έχει αποδειχθεί ότι η χρόνια υπεργλυκαιμία και υπερινσουλιναιμία επιτείνουν τη δραστηριότητα του ΣΡΑΑ καθώς και την έκφραση των υποδοχέων ΑΤ 1 της ΑΙΙ στον αγγειακό ιστό, οδηγώντας σε υπερτροφία και ίνωση του αγγειακού τοιχώματος [58,59]. Το συνολικό φλεγμονώδες φορτίο του οργανισμού, με βάση τα επίπεδα της C αντιδρώσας πρωτεΐνης (C-reactive protein, CRP), μπορεί επίσης να σχετίζεται με τη λειτουργία του αγγειακού τοιχώματος. Πρόσφατες μελέτες συσχέτισαν τα επίπεδα της υψηλής ευαισθησίας CRP με την αρτηριακή δυσκαμψία σε διαφόρους 25

πληθυσμούς [60-62]. Χαρακτηριστικά, βρέθηκε ότι σε ασθενείς με χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους, όπως οι συστηματικές αγγειίτιδες και η ρευματοειδής αρθρίτιδα, τα επίπεδα φλεγμονής σχετίζονται ανεξάρτητα με την αυξημένη αρτηριακή δυσκαμψία [63,64]. 2. Μέθοδοι και δείκτες εκτίμησης των ελαστικών ιδιοτήτων των αρτηριών Επι του παρόντος, τόσο σε κλινικό όσο και σε ερευνητικό επίπεδο είναι διαθέσιμοι αρκετοί δείκτες εκτίμησης της αρτηριακής δυσκαμψίας. Η πιο αξιόπιστη μέθοδος, θεωρείται ότι είναι η μέτρηση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV) σε διάφορα αγγειακά τμήματα [65,66]. Άλλοι δείκτες εκτίμησης των ιδιοτήτων του αορτικού τοιχώματος είναι ο δείκτης ενίσχυσης (AIx), και η μέτρηση της αρτηριακής ευενδότητας (compliance) ή διατασιμότητας (distensibility) με συσκευές υπερήχων [8,67]. Υπάρχουν δύο βασικές τεχνικές για τον προσδιορισμό της αρτηριακής σκληρίας στην κλινική πράξη: η άμεση μέτρηση δεικτών αρτηριακής σκληρίας και οι έμμεσες μέθοδοι προσδιορισμού, οι οποίες βασίζονται σε μοντέλα λειτουργίας του κυκλοφορικού συστήματος [8,9,67-69]. Τα βασικά χαρακτηριστικά των τεχνικών μέτρησης και των αντίστοιχων συσκευών που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση των παραμέτρων της αρτηριακής σκληρίας παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. 2.1. Ταχύτητα του σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity) Ως PWV ορίζεται η ταχύτητα μετάδοσης του σφυγμικού κύματος κατά μήκος του αρτηριακού τοιχώματος και υπολογίζεται από τον λόγο της απόστασης δύο σημείων του αρτηριακού δέντρου προς τον χρόνο διάδοσης του σφυγμικού κύματος μεταξύ των σημείων αυτών, δηλαδή: PWV= απόσταση δυο σημείων του αρτηριακού δέντρου (σε m) χρόνος διάδοσης του σφυγμικού κύματος μεταξύ αυτών των σημείων (σε sec). Με τις σύγχρονες μεθόδους προσδιορισμού της PWV μπορεί να υπολογιστεί στην πράξη η ταχύτητα με την οποία ταξιδεύει το σφυγμικό κύμα μεταξύ δύο επιφανειακών σημείων του αρτηριακού δέντρου. Η PWV είναι δείκτης της σκληρίας μιας αρτηρίας (αφού ληφθεί υπόψη η γεωμετρική της δομή) σύμφωνα με την εξίσωση των Moens και Korteweg, όπου: PWV 2 = E inc h 2r ρ [70]. Με βάση την εξίσωση αυτή, η PWV εξαρτάται από τη γεωμετρία της αρτηρίας (h= πάχος τοιχώματος, r= ακτίνα του αυλού), τις εγγενείς ελαστικές ιδιότητες των βιομορίων που απαρτίζουν το αρτηριακό τοίχωμα (Einc) και την πυκνότητα του αίματος (ρ) [39,71-73]. 26

Η επίδραση της γεωμετρίας (πάχος τοιχώματος και ακτίνα του αυλού) της αρτηρίας στην PWV είναι επίσης καθοριστική, και είναι ένας ακόμη λόγος (παράλληλα με τη διαφορετική σκληρία) ύπαρξης διαφορών στην PWV μεταξύ των διαφόρων σημείων του αρτηριακού δέντρου. Για αυτό το λόγο, έχει καθιερωθεί η μέτρηση της PWV σε συγκεκριμένα τμήματα του αρτηριακού δέντρου, π.χ. κατά μήκος της αορτής με άμεση μέτρηση στα προσβάσιμα σημεία της καρωτίδας και της μηριαίας αρτηρίας (carotid-femoral PWV) ή μέτρηση από την καρωτίδα στην κερκιδική αρτηρία (carotidradial PWV) ή από την κερκιδική στη μηριαία (radial-femoral PWV). Η χρήση της PWV σε ένα συγκεκριμένο τμήμα του αρτηριακού δέντρου εμφανώς διευκολύνει (λόγω της σχετικά σταθερής γεωμετρίας) την εκτίμηση των διαφορών που επιφέρουν αμιγώς οι μεταβολές στην αρτηριακή σκληρία (π.χ. με την γήρανση, ή την εμφάνιση κάποιου άλλου παράγοντα). Έτσι, οι περισσότερες μελέτες χρησιμοποιούν την carotid-femoral PWV ή την carotid-radial PWV. Οι συσκευές άμεσης μέτρησης είτε χρησιμοποιούν απευθείας εκτίμηση της PWV σε 2 σημεία (Σχήμα 2), είτε χρησιμοποιούν ένα καταγραφέα και υπολογίζουν την PWV μέσω των διαφορών εμφάνισης του σφυγμικού κύματος σε σχέση με το χρόνο εμφάνισης της καρδιακής συχνότητας, η οποία καταγράφεται με ηλεκτροκαρδιογράφημα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η PWV δεν θα πρέπει να συγχέεται με την ταχύτητα της αιματικής ροής, καθώς η πρώτη κυμαίνεται φυσιολογικά από 4 έως 5 m/sec στην κεντρική αορτή και από 9 έως 12 m/sec στις περιφερικές μυϊκού τύπου αρτηρίες, ενώ η δεύτερη είναι της τάξης των cm/sec. H PWV αντιπροσωπεύει την ταχύτητα μετάδοσης της ενέργειας κατά μήκος του αρτηριακού τοιχώματος, ενώ η ταχύτητα της αιματικής ροής εκφράζει τη μετατόπιση μάζας μέσα στην θεωρητικά ασυμπίεστη στήλη αίματος. Αυτή η διαφορά στις ταχύτητες διάδοσης έχει μεγάλη φυσιολογική σημασία, καθώς μειώνει το απαιτούμενο καρδιακό έργο και ευνοεί την αιματική ροή [39,71-73]. Αύξηση της PWV παρατηρείται λόγω της επίδρασης ποικίλων παραγόντων, όπως είναι η γήρανση [74], η δυσλιπιδαιμία [75] ή ο ΣΔ [76]. Σύμφωνα με μεγάλη σειρά μελετών, οι οποίες συνοψίστηκαν παλαιότερα σε expert consensus document της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Υπέρτασης, μετρήσεις της PWV >12 m/sec σχετίζονται με την ύπαρξη υπο-κλινικής βλάβης σε όργανο στόχο, όπως είναι η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, η πάχυνση του μέσου χιτώνα του τοιχώματος των καρωτίδων καθώς και η μίκρο/μάκρο αλβουμινουρία [8]. Αύξηση της σε τιμές μεγαλύτερες από 13 m/sec αποτελούν ισχυρό κι ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου σε υπερτασικούς ασθενείς [77-79]. Η καρωτιδομηριαία PWV θεωρείται 27

Πίνακας 1. Συσκευές μέτρησης των παραμέτρων αρτηριακής σκληρίας. Συσκευή Κατασκευαστής Σήμα Probe Παρατηρήσεις Μέτρησης Άμεση μέτρηση Complior Alam Medical, Vincennes, France Πίεση standard Ταυτόχρονη μέτρηση δυο σημείων Sphygmocor AtCor Medical, Sydney, Australia Πίεση Υψηλής ευκρίνειας Μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος PulsePen Diatechne, Milan, Italy Πίεση Υψηλής ευκρίνειας Μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος PulseTrace Micromedical, Chatham Maritime, UK Ροή Doppler Μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος Vicorder Skidmore Medical, Bristol, UK Πίεση Περιχειρίδα Ταυτόχρονα Υπερηχογραφικές τεχνικές Artlab system Esaote, Genoa, Italy 128 Lines Κεφαλή Υπερήχων online E-Tracking Aloka, Tokyo, Japan 4 Lines Κεφαλή Υπερήχων online HDI-Iab Philips, Eindhoven, Netherlands - Κεφαλή Υπερήχων online Πληθυσμογραφία Omron VP- 1000 Omron Medical, Kyoto, Japan Πληθυσμογραφία Περιχειρίδα Ταυτόχρονα Έμμεσες τεχνικές προσδιορισμού της αρτηριακής σκληρίας CVProfilor HD (Hypertension Diagnostics), Eagan, MN Πίεση Περιχειρίδα - Arteriograph Medexperts, Budapest, Hungary Πίεση Περιχειρίδα - Mobil-O-Graph IEM Healthcare, Stolberg, Germany Πίεση Περιχειρίδα - Άλλο Q-KD Novacor, Rueil Malmaison, France Ήχοι Korotkov Περιχειρίδα Μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος 28

Σχήμα 2. Προσδιορισμός της καρωτιδομηριάιας PWV. Από Laurent και συν. [8], τροποποιημένο. σήμερα ως η μέθοδος εκλογής για τη μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας, διότι αποτελεί μια εύκολη στην εκτέλεση, μη επεμβατική μέθοδο, οικονομική και αναπαραγώγιμη, έχει την υψηλότερη προγνωστική αξία για μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα και δεν επηρεάζεται από άλλους παράγοντες, όπως π.χ. την καρδιακή συχνότητα (Σχήμα 2) [79-84]. 2.2. Ανάλυση του σφυγμικού κύματος (pulse wave analysis) και υπολογισμός των αορτικών πιέσεων με την τεχνική της τονομετρίας Με τη μέθοδο της τονομετρίας στο επίπεδο μίας επιφανειακής προσβάσιμης αρτηρίας μπορεί να εκτιμηθεί έμμεσα η αορτική σκληρία από τον προσδιορισμό του AIx. Αρχικά, προσδιορίζεται η κυματομορφή του σφυγμικού κύματος πίεσης-ροής σε μια επιφανειακή αρτηρία (π.χ. κερκιδική) και στη συνέχεια, με τη βοήθεια μιας μαθηματικής συνάρτησης μεταφοράς (generalized transfer function), λαμβάνεται η αντίστοιχη κυματομορφή στην αορτή [85-87]. Η κυματομορφή του αορτικού σφυγμικού κύματος αναλύεται, προκειμένου να υπολογιστεί η πίεση ενίσχυσης (augmentation pressure), ο AIx ή η αορτική (κεντρική) συστολική και διαστολική πίεση, η διάρκεια 29

Σχήμα 3. Εμφάνιση της κορυφαίας συστολικής πίεσης (P2), υψηλότερης από την πρώτη (P1), που οφείλεται στην πρόωρη επιστροφή του ανακλώμενου κύματος (κατά τη φάση της καρδιακής συστολής), σε καταστάσεις αρτηριακής σκληρίας. Ο δείκτης ενίσχυσης (Augmentation Index, AIx) αποτελεί τον επί τοις εκατό λόγο της διαφοράς μεταξύ της δεύτερης και της πρώτης συστολικής κορυφής (P2 P1) προς την πίεση παλμού. της φάσης εξώθησης της αριστερής κοιλίας και ο χρόνος κατά τον οποίο εμφανίζεται το ανακλώμενο κύμα. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3, ο AIx ισούται με τον επι τοις εκατό λόγο της πίεσης επαύξησης, (η οποία αντιπροσωπεύει τη διαφορά μεταξύ της πρώτης και της δεύτερης κορυφής της κεντρικής κυματομορφής στη φάση της συστολής) προς την αορτική πίεση παλμού, δηλαδή AIx= (P2 P1) πίεση παλμού Χ 100. Ο AIx, αποτελεί μέτρο της συστηματικής αρτηριακής σκληρίας, καθώς επίσης και της περιφερικής ανάκλασης των κυμάτων σφυγμού, καθώς αντιπροσωπεύει την αποδιδόμενη στην πρόωρη άφιξη του ανακλώμενου κύματος αύξηση της κεντρικής ΣΑΠ. Έτσι, ο AIx έχει αρνητικό πρόσημο σε υγιή και νεαρά άτομα και θετικοποιείται, διαρκώς αυξανόμενος, παράλληλα με την αύξηση της ηλικίας και της αρτηριακής σκληρίας. Ο AIx αποτελεί έμμεσο δείκτη της αορτικής σκληρίας, γιατί δεν εξαρτάται μόνο από την ταχύτητα του σφυγμικού κύματος, αλλά και από την καρδιακή συχνότητα (που καθορίζει τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου), καθώς και την ένταση του ανακλώμενου κύματος [88]. Με άλλα λόγια, η 30

αορτική PWV αποτελεί δείκτη της αρτηριακής δυσκαμψίας ανεξάρτητο από την ανάκλαση του κύματος, ενώ ο AIx ως σύνθετος δείκτης παρέχει πληροφορίες για την PWV, αλλά και πληροφορίες σχετικές με την ανάκλαση του κύματος και τα σημεία της ανάκλασης [8]. Για παράδειγμα, όταν η διατασιμότητα της αορτής μειώνεται, η PWV αυξάνεται, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα το ανακλώμενο κύμα να επιστρέφει νωρίτερα, στη διάρκεια της συστολής της αριστερής κοιλίας, και συνεπώς να προκαλεί αύξηση του AIx. Επομένως, ο δείκτης AIx αποτελεί ένα έμμεσο δείκτη της αορτικής δυσκαμψίας. Παράλληλα, ο δείκτης AIx παρέχει ένα μέτρο της συνεισφοράς του ανακλώμενου κύματος στην αορτική πίεση, το οποίο με τη σειρά του αποτελεί ένα σύνθετο κύμα που εξαρτάται από τον αριθμό και τη γεωμετρία των σημείων ανάκλασης, τα οποία μεταβάλλονται π.χ., σε αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Τέλος, η διάρκεια του καρδιακού κύκλου, ή με άλλα λόγια η καρδιακή συχνότητα, επηρεάζουν επίσης τον AIx. Στις σύγχρονες, όμως συσκευές, υπάρχει η δυνατότητα στάθμισης των μετρήσεων του AIx για μια καρδιακή συχνότητα (συνήθως 75 παλμοί/min) και ο υπολογισμός του σταθμισμένου για την καρδιακή συχνότητα AIx ή AIx(75). Με αυτό τον τρόπο εξαλείφεται η επίδραση που μπορεί να έχουν στον AIx διαφορετικές καρδιακές συχνότητες. Η τονομετρία επιπέδωσης (applanation tonometry) είναι η κύρια τεχνική που χρησιμοποιείται για να προσδιοριστεί η κυματομορφή του σφυγμικού κύματος πίεσης, στην κερκιδική αρτηρία, στη μηριαία αρτηρία και στην κοινή καρωτίδα. Σε αντίθεση με την PWV, (η οποία είναι ένα άμεσο μέτρο της αρτηριακής σκληρίας), ο AIx είναι μια έμμεση μέθοδος προσδιορισμού της αρτηριακής σκληρίας διότι επηρεάζεται από διαφόρους παράγοντες, όπως η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος, η διάρκεια του καρδιακού κύκλου, το εύρος του ανακλώμενου κύματος, το ύψος του ασθενούς και η διαστολική ΑΠ [8]. Ωστόσο, θεωρείται ότι είναι εξίσου σημαντικός δείκτης με την PWV, διότι αντανακλά την πραγματική μεταβολή στην εγγύς αορτή (την ενίσχυση της αορτικής συστολικής πίεσης), η οποία αποτελεί το τελικό σύνθετο αποτέλεσμα της αρτηριακής δυσκαμψίας. Με την ίδια λογική, η ανάλυση του σφυγμικού κύματος με applanation tonometry δίνει αξιόπιστες πληροφορίες για το ύψος της αορτικής συστολικής και διαστολικής πίεσης. Έτσι, τόσο ο AIx, όσο και η αορτική (κεντρική) ΑΠ εμφανίζουν σε σειρά μελετών ανεξάρτητη συσχέτιση με τη βλάβη οργάνων στόχων και χρόνιας νεφρική νόσου (ΧΝΝ) [89-92]. Αξίζει να σημειωθεί ότι, εδώ και αρκετά έτη, έγκυροι συγγραφείς θεωρούν ότι η χρήση της βραχιονίου ΑΠ 31

πρέπει να έχει μικρότερη εφαρμογή στην καθημερινή κλινική πράξη, με αντίστοιχη αύξηση της χρήσης της αορτικής ΑΠ που είναι η πίεση που βλέπει η αριστερή κοιλία της καρδιάς κατά τη διάνοιξη της [93]. Το επιχείρημα αυτό ισχυροποιείται πολύ από τα αποτελέσματα σειράς μελετών που δείχνουν ότι η αορτική ΑΠ εμφανίζει πολύ ισχυρότερη πραγματική αξία για καρδιαγγειακά επεισόδια και ολική θνητότητα από την περιφερική ΑΠ στο επίπεδο της βραχιονίου αρτηρίας [94]. Οι ευρέως χρησιμοποιούμενες συσκευές (π.χ. η συσκευή Sphygmocor), αλλά και οι νεότερες (π.χ. η συσκευή Mobil-O-Graph, η οποία χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα διατριβή) δίνουν εξαιρετικά ακριβείς μετρήσεις των αορτικών αρτηριακών πιέσεων, όπως έχει δειχθεί σε μελέτες που σύγκριναν τις μετρήσεις αυτές με μετρήσεις προερχόμενες από ενδαγγειακή καταγραφή [29,95-97]. Παρ όλα τα παραπάνω, μέχρι σήμερα η χρήση των κεντρικών πιέσεων δεν γνωρίζει ευρείας εφαρμογής στην καθημερινή πράξη και περιορίζεται σε ορισμένες ερευνητικές εργασίες. Το γεγονός αυτό μπορεί να αποδοθεί σε συνδυασμό παραγόντων, όπως το ακριβό κόστος των σχετικών συσκευών, η έλλειψη μελετών με κεντρική ΑΠ σε μεγάλα δείγματα πληθυσμού (της τάξεως των δεκάδων χιλιάδων ατόμων) για τον ακριβή ορισμό των φυσιολογικών και παθολογικών τιμών, η έλλειψη κλινικών μελετών για τον καθορισμό των επιπέδων-στόχων της θεραπείας και άλλους. 2.3. Υπερηχογραφική καταγραφή της μεταβολής της αρτηριακής διαμέτρου (echo - tracking) Η μέτρηση των ελαστικών ιδιοτήτων της αορτής μπορεί να γίνει μη επεμβατικά, με τη χρήση υπερήχων. Με δεδομένο ότι η διακύμανση της ενδαγγειακής πίεσης είναι ανάλογη της αρτηριακής διάτασης, η καταγραφή της τελευταίας μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση των κυματομορφών της ΑΠ. Η πλέον δημοφιλής τεχνική για την καταγραφή της διάτασης του αρτηριακού τοιχώματος σε συνάρτηση με το χρόνο είναι η τεχνική echo-tracking. Σε αντίθεση με την τονομετρία, η οποία εφαρμόζεται μόνο στις επιφανειακές αρτηρίες με ψηλαφητό σφυγμό, τα κύματα της αρτηριακής διάτασης προσδιοριζόμενα από τις συσκευές echo-tracking μπορεί να καταγραφούν με ακρίβεια σε ποικίλα σημεία του αρτηριακού δέντρου, καθώς και στην πλειοψηφία των παχύσαρκων ασθενών όπου η τονομετρία σε ορισμένα σημεία μπορεί να είναι λιγότερο ακριβής ή μη εφαρμόσιμη. Η εκτίμηση των κυματομορφών της ΑΠ, βασιζόμενη στα βαθμονομημένα κύματα της αρτηριακής διάτασης, επιχειρείται από τη 32

δεκαετία του 1970 [98]. Σήμερα, οι τεχνολογικές εξελίξεις στις συσκευές echo-tracking προσφέρουν μεγαλύτερη ακρίβεια, παρέχοντας μετρήσεις της αρτηριακής διαμέτρου με σφάλμα <5 μm [68]. Το echo-tracking εφαρμόζεται για τη συνεχή καταγραφή της εσωτερικής διαμέτρου μιας αρτηρίας με τη χρήση υψηλής ακρίβειας ειδικής συσκευής echotracking συνοδευόμενης από σύστημα Doppler [99]. Ένας στοχευμένος μορφοτροπέας τοποθετείται επί της αρτηρίας A (π.χ. καρωτίδα για την εκτίμηση των κεντρικών πιέσεων). Ο φορέας (probe) του μορφοτροπέα τοποθετείται κάθετα προς τον επιμήκη άξονα της αρτηρίας (χειροκίνητα ή με τη χρήση στερεοστατικού βραχίονα για τη σταθεροποίηση του probe), ενώ η κατάλληλη θέση προσαρμόζεται με B-mode καθοδήγηση. Ηλεκτρονικοί ανιχνευτές (trackers) χρησιμοποιούνται επιτρέποντας τη συνεχή καταγραφή της εσωτερικής διαμέτρου της αρτηρίας. Η προκύπτουσα γραμμή ραδιοσυχνότητας οπτικοποιείται σε οθόνη υπολογιστή και ο χειριστής επιλέγει τα μέγιστα που ανταποκρίνονται στις διεπιφάνειες. Τελικά, η ακριβής θέση εκάστου μεγίστου ορίζεται μέσω της τεχνικής της παρεμβολής. Περισσότερες λεπτομέρειες για τη μέθοδο echo-tracking έχουν περιγραφεί προγενέστερα [100,101]. Οι αλλαγές στη διάμετρο μπορούν να καταγραφούν είτε στην κερκιδική αρτηρία, [102] είτε σε μεγαλύτερες αρτηρίες όπως η κοινή καρωτίδα, αλλά και στην κοιλιακή αορτή [68]. Μερικές υπερηχογραφικές τεχνικές και συσκευές χρησιμοποιούν επιπλέον μαθηματικές τεχνικές για τη διόρθωση των καταγεγραμμένων κυμάτων διάτασης του αγγείου [103]. Με τις συσκευές αυτές πραγματοποιείται: A) η καταγραφή της επίδρασης του κύματος σφυγμού στη πίεση και τη διάμετρο της αρτηρίας, Β) η καμπύλη πίεσης-όγκου, Γ) ο υπολογισμός της διατασιμότητας, (Σχήμα 4). Παρά τη τεχνική βελτίωση των υπερηχογραφικών συσκευών υπολογισμού της αρτηριακής διατασιμότητας, η χρήση τους σε σχέση με της συσκευές τονομετρίας που υπολογίζουν την PWV και τον AIx είναι περιορισμένη λόγω πλεονεκτημάτων των τελευταίων. 2.4. Πληθυσμογραφία Η πληθυσμογραφία δεν είναι ιδιαίτερα δημοφιλής ως μέθοδος μέτρησης της διατασιμότητας των αρτηριών, καθώς είναι δύσκολη στην εκτέλεση και μετράει μόνο την τοπική διατασιμότητα. Η τεχνική της στηρίζεται στη μέτρηση της αλλαγής του όγκου του μελετούμενου άκρου, η οποία με κατάλληλη διόρθωση μπορεί να αποτελέσει 33

Σχήμα 4. Προσδιορισμός της αρτηριακής ελαστικότητας με υπερηχογραφικές μεθόδους. Α) Ταυτόχρονη καταγραφή της επίδρασης του όγκου παλμού στη πίεση και τη διάμετρο της αρτηρίας. Β) Καμπύλη πίεσης-διαμέτρου. Γ) Υπολογισμός της διατασιμότητας. Δ) Σχηματική παράσταση της μεταβολής της εγκάρσιας διαμέτρου του αρτηριακού αυλού. Από Laurent και συν.[8], τροποποιημένο. μέτρο της τοπικής αρτηριακής διατασιμότητας [104]. Η ψηφιακή πληθυσμογραφία δακτύλου (digital plethysmography), η πληθυσμογραφία εμπέδησης και η φωτοπληθυσμογραφική παλμική οξυμετρία αποτελούν εναλλακτικές τεχνικές, οι οποίες έχουν χρησιμοποιηθεί για τη συνεχή καταγραφή των κυματομορφών της ΑΠ [105,106]. Το σήμα της φωτοπληθυσμογραφικής παλμικής οξυμετρίας προσεγγίζει μορφολογικά με την κυματομορφή των περιφερικών αρτηριακών πιέσεων και για το λόγο αυτό έχει προταθεί ότι μπορεί να αποτελέσει χρήσιμο εργαλείο στη μη επεμβατική παρακολούθηση των διακυμάνσεων της ΑΠ [107,108]. Περιορισμός της συγκεκριμένης τεχνικής είναι η αδυναμία βαθμονόμησης των μεταβολών του σήματος σε σχέση με τις τιμές της ΑΠ (σε mmhg). Παρ όλο που απαιτείται περαιτέρω τεχνολογική πρόοδος και αποσαφηνίσεις σχετικά με την εκτίμηση των ακριβών τιμών ΑΠ, η τεχνική μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό του AIx και για την ανάλυση των ποσοστιαίων αλλαγών της ΑΠ (και όχι των απόλυτων αλλαγών σε mmhg). 34

2.5. Εκτίμηση αρτηριακής σκληρίας και ανάλυσης του σφυγμικού κύματος με την χρήση ταλαντωσιμετρικών σφυγμομανομέτρων Πρόσφατα, αναπτύχθηκε μια νέα τεχνική εκτίμησης της κεντρικής πίεσης, η οποία βασίζεται στην κλασική μέθοδο της ταλαντωσιμετρικής καταγραφής της πίεσης στη βραχιόνιο αρτηρία [96]. Η νέα αυτή τεχνική, χρησιμοποιήθηκε και στην παρούσα διδακτορική διατριβή για την μέτρηση των δεικτών αρτηριακής σκληρίας. Η τεχνική αυτή χρησιμοποιείται από διάφορες συσκευές, μεταξύ των οποίων μια νέα συσκευή περιπατητικής παρακολούθησης της ΑΠ, που ονομάζεται Mobil-O-Graph NG. Παράλληλα με τη βραχιόνιο ΑΠ, η συσκευή αυτή πραγματοποιεί περιπατητική καταγραφή της κεντρικής αορτικής πίεσης, όπως επίσης και των παραμέτρων του κύματος ανάκλασης [109]. Η παραγωγή των κυματομορφών της κεντρικής αορτικής πίεσης βασίζεται σε έναν αλγόριθμο μετά από χρήση μιας ταλαντωσιμετρικής τεχνικής καταγραφής της ΑΠ [29]. Εν συντομία, μετά τη συμβατική ταλαντωσιμετρική μέτρηση της πίεσης, τα κύματα παλμού καταγράφονται με τη χρήση της βραχιονίου περιχειρίδας στο επίπεδο της διαστολικής ΑΠ, για περίπου 10 δευτερόλεπτα. Μετά την ψηφιοποίηση πραγματοποιείται αλγοριθμική επεξεργασία των κυμάτων για την παραγωγή του αορτικού σφυγμικού κύματος μέσω μιας γενικευμένης συνάρτησης μεταφοράς, όπως συμβαίνει στην περίπτωση της ανάλυσης σφυγμικού κύματος με τη συσκευή Sphygmocor [96,97,110,111]. Μέσω της αναπαραγωγής του αορτικού σφυγμικού κύματος, γίνεται ο υπολογισμός των κεντρικών πιέσεων, της πίεσης ενίσχυσης και του AIx. Στη συνέχεια, με τη χρήση μαθηματικών μοντέλων και εισαγωγή βασικών παραμέτρων του ασθενή (φύλο, ηλικία, ύψος) υπολογίζεται με αξιοπιστία η PWV. Συνολικά, η εν λόγω μέθοδος αποτελεί μια νεότερη, απλή πλήρως αυτοματοποιημένη και πολύ ταχεία μέθοδο εκτίμησης των δεικτών αρτηριακής σκληρίας, βασιζόμενη σε συνεχή χρόνο σε δεδομένα που προκύπτουν από την περιπατητική καταγραφή της ΑΠ. 3. Παράγοντες που επηρεάζουν την αρτηριακή σκληρία 3.1. Ηλικία Η μείωση των ελαστικών ιδιοτήτων των αρτηριών με την αύξηση της ηλικίας αποτελεί φυσιολογικό φαινόμενο. Τα νεαρά άτομα έχουν συγκριτικά πολύ χαμηλότερη σκληρία στην αορτή σε σχέση με τις περιφερικές μυϊκού τύπου αρτηρίες και άρα μεγαλύτερη βαθμίδωση σκληρίας από την αορτή προς την περιφέρεια (stiffness gradient), λόγω της διατήρησης των ελαστικών ιδιοτήτων της αορτής [6,39]. Η ιδιότητα 35

αυτή αντανακλά σε χαμηλή PWV στην αορτή και επιστροφή του ανακλώμενου σφυγμικού κύματος από την περιφέρεια στην κεντρική αορτή κατά τη διαστολική φάση του καρδιακού κύκλου, με συνέπεια χαμηλή συστολική ΑΠ και χαμηλή ΠΠ. Με την αύξηση της ηλικίας και σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, η PWV στην αορτή αυξάνεται πολύ περισσότερο από τ η ν αντίστοιχη αύξηση στις περιφερικές αρτηρίες, και έτσι η φυσιολογική βαθμίδωση της αρτηριακής σκληρίας καταργείται [6,39,73,112]. Οι Avolio και συνεργάτες [113], σε μελέτη 480 υγιών μαρτύρων ηλικίας 3-89 ετών, έδειξαν για πρώτη φορά ότι υπάρχει σημαντική σχέση μεταξύ της αύξησης της PWV και της ηλικίας. Επίσης, οι Pearson και συνεργάτες [114], συνέκριναν το πάχος και την σκληρία του τοιχώματος της αορτής σε 53 άτομα με φυσιολογική ΑΠ και μέση ηλικία τα 43 (14-79) έτη, με 25 άτομα με υψηλή ΑΠ μέσης ηλικίας 43 (14-79) ετών. Τα αποτελέσματα της μελέτης, έδειξαν πως η ηλικία αποτελούσε παράγοντα αυξημένης αορτικής σκληρίας, ανεξάρτητα από την παρουσία υπέρτασης. Η ηλικία έχει ανάλογη επίδραση και στις ελαστικές ιδιότητες των καρωτίδων [114]. Οι Reneman και συνεργάτες [115], έδειξαν ότι σε 80 υγιή άτομα ηλικίας 20-69 ετών, η ελαστικότητα της καρωτίδας μειώνεται γραμμικά σε σχέση με την ηλικία μετά την τρίτη δεκαετία της ζωής. Ωστόσο, η επίδραση της ηλικίας δεν είναι ενιαία σε ολόκληρο το αγγειακό δίκτυο. Ενδεικτικά, η ελαστικότητα της μηριαίας αρτηρίας επηρεάζεται σε μικρό βαθμό από την ηλικία, ενώ η ελαστικότητα της βραχιονίου και της κερκιδικής αρτηρίας, που είναι μυϊκού τύπου αρτηρίες, επηρεάζεται σε μεγαλύτερο βαθμό [115]. Παρόλο που η σκληρία των αγγείων αυξάνει με την ηλικία ανεξάρτητα από την παρουσία άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου, ο βαθμός της αύξησης φαίνεται ότι εξαρτάται επιπλέον από γενετικούς και από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Έχει δειχθεί για παράδειγμα ότι η σχέση της PWV της αορτής και της ηλικίας εξαρτάται από πολυμορφισμούς του γονιδίου των τύπου I υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II [116], επισημαίνοντας ότι οι γενετικοί παράγοντες μπορεί να επηρεάσουν την ελαστικότητα των αγγείων σε σχέση με την ηλικία. 3.2. Φύλο Οι αλλαγές που υφίσταται η ελαστικότητα της αορτής μέχρι την ηλικία των 10 ετών είναι παρόμοιες και στα δύο φύλα. Μετά την ηλικία αυτή, οι γυναίκες παρουσιάζουν μεγαλύτερη ελαστικότητα της αορτής. Ωστόσο, μετά την εμμηνόπαυση 36

παρατηρείται εξομοίωση με τους άνδρες, πιθανόν λόγω της απώλειας της προστατευτικής επίδρασης των οιστρογόνων, με αποτέλεσμα στην ηλικία των 60 ετών η ελαστικότητα της αορτής να είναι παρόμοια στα δύο φύλα [117]. Ορισμένες μελέτες, έδειξαν ότι οι μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που βρίσκονται σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης παρουσιάζουν μεγαλύτερη ελαστικότητα των αγγείων σε σχέση με εκείνες που δεν λαμβάνουν θεραπεία [118]. Από την άλλη πλευρά, η θεραπεία με αντιανδρογόνα συνδέεται με σημαντική αύξηση στην κεντρική πίεση παλμού και συνεπώς μείωση της ελαστικότητας της αορτής. Σε μία μελέτη 12 ανδρών με καρκίνο του προστάτη σε θεραπεία με αντιανδρογόνα, η ελαστικότητα της αορτής διαπιστώθηκε σημαντικά μειωμένη συγκριτικά με 12 μάρτυρες. Ωστόσο, η ελαστικότητα των περιφερικών αρτηριών δεν επηρεάστηκε από την παραπάνω θεραπεία [119]. Συμπερασματικά, οι ορμόνες του φύλου, τα οιστρογόνα στις γυναίκες και τα ανδρογόνα στους άνδρες, σχετίζονται στενά με τη διατήρηση της ακεραιότητας της δομής και της λειτουργίας των αγγείων. Η έλλειψη ή ο φαρμακευτικός αποκλεισμός της δράσης τους οδηγεί σε μείωση της ελαστικότητας των αγγείων. 3.3. Άσκηση Υπάρχουν λίγες μελέτες που αναφέρονται στην επίδραση της άσκησης στην ελαστικότητα των αγγείων. Οι Cameron και συνεργάτες [120] μελέτησαν την επίδραση ενός προγράμματος άσκησης 4 εβδομάδων σε 13 άνδρες που δεν ασκούνταν στο παρελθόν. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ελαστικότητα της αορτής, η οποία μετρήθηκε υπερηχογραφικά, αυξήθηκε με την άσκηση. Η βελτίωση των ελαστικών ιδιοτήτων της αορτής, σχετίστηκε θετικά με τη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου και ήταν ανεξάρτητη από τη μεταβολή της ΑΠ [120]. Οι Wijnen και συνεργάτες [121] μελέτησαν με υπερηχογραφική μέθοδο τα αγγεία 15 ποδηλατών και 15 υγιών εθελοντών και διαπίστωσαν ότι η ελαστικότητα της βραχιονίου αρτηρίας ήταν υψηλότερη στην ομάδα των ποδηλατών. Η ίδια ομάδα βρήκε ότι πρόγραμμα άσκησης μέτριας έντασης, διάρκειας 6 εβδομάδων, σε νορμοτασικά άτομα δεν προκάλεσε αλλαγές στην ελαστικότητα των αρτηριών, παρά την σαφή ευμενή επίδραση που παρατηρήθηκε στην κατανάλωση οξυγόνου και την καρδιακή συχνότητα [121]. 3.4. Αρτηριακή υπέρταση 37

3.4.1. Η επίδραση της αυξημένης αρτηριακής δυσκαμψίας στην συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση Η ΑΠ είναι το προϊόν της μηχανικής ενέργειας που μεταδίδεται με την εξώθηση του αίματος στην διάρκεια της συστολής της καρδιάς και της μετακύλισης της στο αρτηριακό δέντρο. Επειδή η συστολή της καρδιάς είναι διαλείπουσα, η ΑΠ καταγράφεται με την μορφή καμπύλης πίεσης παλμού. Με βάση την ανάλυση του Fourier, το φαινόμενο των ταλαντώσεων της καμπύλης πίεσης παλμού μπορεί να διαφοροποιηθεί σε 2 διαφορετικές συνιστώσες. Την μέση ΑΠ, ως πρώτη σταθερή συνιστώσα, η οποία καθορίζεται αποκλειστικά από την καρδιακή παροχή και τη συνολική περιφερική αντίσταση. Και την δεύτερη, μία ταλάντωση, της οποίας τα όρια αφορούν τη διάρκεια μίας πλήρους συστολής [39]. Η συστολική ΑΠ προκύπτει από την αλληλεπίδραση τριών κύριων συνιστωσών που περιλαμβάνουν: α) τα χαρακτηριστικά εξώθησης της αριστερής κοιλίας (χρόνος εξώθησης και ολικός όγκος εξώθησης), β) την ελαστικότητα των μεγάλων αγγείων (αρτηριακή σκληρία), γ) τις αντανακλαστικές ιδιότητες του αρτηριακού δέντρου, όπως είναι η ένταση και η πίεση του ανακλώμενου κύματος [122]. Ένας από τους κύριους ρόλους των τοιχωμάτων των μεγάλων αρτηριών είναι να αμβλύνουν τις διακυμάνσεις της πίεσης που προκύπτουν από την διαλείπουσα εξώθηση της αριστερής κοιλίας, και να μετατρέπουν την διαλείπουσα ροή και την μεταβαλλόμενη πίεση σε μια σχεδόν σταθερή ροή στους περιφερικούς ιστούς και τα όργανα. Στην διάρκεια της συστολής, το 40-50% του ολικού όγκου προωθείται άμεσα στους περιφερικούς ιστούς, ενώ το υπόλοιπο αποθηκεύεται στην αορτή και στις κεντρικές αρτηρίες με τελικό αποτέλεσμα την διάταση των τοιχωμάτων των αγγείων αυτών. Περίπου το 10% της ενέργειας που παράγεται από την καρδιά και διοχετεύεται στης αρτηρίες παραμένει συσσωρευμένο στο τοίχωμα των αρτηριών. Κατά την διάρκεια της διαστολής, η συσσωρευμένη ενέργεια μεταφέρεται στους περιφερικούς ιστούς, με αποτέλεσμα την εξασφάλιση συνεχούς ροής. Για το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα οι αρτηρίες πρέπει να έχουν αυξημένη ελαστικότητα [123]. Η αρτηριακή σκληρία επηρεάζει την συστολική ΑΠ μέσω δύο μηχανισμών. Ο πρώτος μηχανισμός είναι άμεσος, και περιλαμβάνει την παραγωγή υψηλότερου κύματος πίεσης, το οποίο εξωθείται και διοχετεύεται στο αρτηριακό δέντρο από την αριστερή κοιλία. Ο δεύτερος είναι έμμεσος, και αποτελείται από την ταχύτητα του σφυγμικού κύματος, καθώς και από τον χρόνο του ανακλώμενου κύματος πίεσης. Το ανακλώμενο κύμα διαδίδεται κατά μήκος της αρτηρίας με ταχύτητα 5-15 m/sec, και καθώς το 38

σφυγμικό κύμα απομακρύνεται από την καρδιά, μέρος της ενέργειας ανακλάται πίσω στο αρτηριακό δέντρο σε μορφή ανακλώμενου κύματος. Επειδή το κύμα πίεσης ταξιδεύει σε μια πεπερασμένη ταχύτητα, το χρονοδιάγραμμα και τα τελικά χαρακτηριστικά της πίεσης κύματος εξαρτώνται από τον αρτηριακό χώρο, όπου η πίεση κύματος καταγράφεται [123]. Προωθούμενο και ανακλώμενο κύμα πίεσης είναι σε συνεχή αλληλεπίδραση και το τελικό πλάτος και σχήμα του μετρούμενου κύματος της πίεσης σφυγμού καθορίζονται από την συνιστώσα των δύο παραπάνω κυμάτων. Το χρονοδιάγραμμα των εν λόγω κυμάτων πίεσης εξαρτάται από την PWV και την απόσταση που διανύουν προς και από τα σημεία ανάκλασης. Η απόσταση είναι ανάλογη με το ύψος του ατόμου. Όταν η PWV είναι μικρή, όπως συμβαίνει σε φυσιολογικά άτομα, το ανακλώμενο κύμα επιστρέφει στην αορτή στην διάρκεια της πρόωρης διαστολής. Στην περίπτωση αυτή, προωθούμενο και ανακλώμενο κύμα δεν επηρεάζουν την αορτική συστολική πίεση η οποία είναι το αποτέλεσμα της φυσιολογικής συστολής και δεν αυξάνουν την πίεση παλμού. Όταν η PWV είναι υψηλή, το ανακλώμενο κύμα επιστρέφει στην αορτή κατά την διάρκεια της συστολής και συνυπάρχει με το προωθούμενο κύμα. Έτσι προκαλεί αύξηση της αορτικής συστολικής πίεσης και της πίεσης παλμού. Με άλλα λόγια, με την αύξηση της PWV τα ανακλώμενα κύματα εμφανίζονται νωρίτερα και επηρεάζουν την κεντρική ΑΠ περισσότερο στην διάρκεια της συστολής από ότι στην διαστολική φάση, με αποτέλεσμα την αύξηση της πίεσης που βλέπει η αριστερά κοιλία κατά την διάρκεια της συστολής [124]. H αρτηριακή σκληρία παίζει επίσης καθοριστικό ρόλο και στον έλεγχο της διαστολικής ΑΠ. Σε άτομα με αυξημένη αρτηριακή δυσκαμψία, κατά την διάρκεια της εξώθησης της αριστερής κοιλίας η ΑΠ αυξάνει, ενώ κατά την διάρκεια της διαστολής μειώνεται σε σχέση με φυσιολογικά άτομα. Η μείωση της διαστολικής πίεσης συμβάλλει στην αύξηση της πίεσης παλμού. Παράλληλα, καθώς τα στεφανιαία αγγεία πληρούνται με αίμα κατά τη διαστολή, η πτώση της διαστολικής ΑΠ σε καταστάσεις αυξημένης σκληρίας επηρεάζει την ομαλή ροή στα στεφανιαία. Το συνολικό αποτέλεσμα είναι η πρόκληση υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας και η μείωση της υποενδοκαρδιακής αιματικής ροής [49,124]. 3.4.2. Αρτηριακή υπέρταση και αρτηριακή δυσκαμψία Σύμφωνα με όσα συζητήθηκαν παραπάνω, υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις σχετικά με το αν οι διαταραχές της ελαστικότητας των αρτηριών στα υπερτασικά άτομα 39

προϋπάρχουν λόγω αλλαγών του τοιχώματος των αγγείων ή αν αυτές είναι συνέπεια των μεταβολών της ΑΠ. Επίσης, δεν είναι επακριβώς γνωστό κατά πόσο οι μεταβολές της ελαστικότητας εντοπίζονται αρχικά στις μεγάλες ή στις μικρές αρτηρίες. Πολλές παρατηρήσεις έδειξαν ότι η μείωση της διατασιμότητας δεν είναι απλά το μηχανικό αποτέλεσμα της αυξημένης ΑΠ. Οι παρατηρήσεις αυτές στηρίζονται στο γεγονός ότι η διατασιμότητα βρίσκεται μειωμένη σε άτομα με οριακή υπέρταση, στα οποία η μικρή σχετικά άνοδος της πίεσης δεν μπορεί θεωρητικά να προκαλέσει μείωση της διατασιμότητας. Επιπλέον, σε ασθενείς με υπέρταση η διατασιμότητα βρίσκεται μειωμένη στον ίδιο περίπου βαθμό, ανεξάρτητα από τα επίπεδα αύξησης της ΑΠ [125]. Σε γενικές γραμμές φαίνεται ότι η σχέση υπέρτασης και αρτηριακής σκληρίας είναι αμφίδρομη. Έτσι σε νεαρά άτομα με διαστολική υπέρταση, η παραμονή υψηλών επιπέδων ΑΠ θα συμβάλλει στην αύξηση της αρτηριακής σκληρίας. Από την άλλη πλευρά, η αρτηριακή σκληρία είναι μακράν ο κύριος παράγοντας που συμβάλλει στην αύξηση της συστολικής ΑΠ και την εμφάνιση υπέρτασης (κυρίως μεμονωμένης συστολικής ΑΥ σε ηλικιωμένα άτομα) [78]. Στα άτομα με αρτηριακή υπέρταση, η βασική δομική διαταραχή του τοιχώματος των αρτηριών είναι η υπερτροφία του μέσου χιτώνα με αύξηση της εξωκυττάριας ουσίας. Η ιστολογική αυτή μεταβολή προκαλεί μείωση της ελαστικότητας, ανεξάρτητα από τα επίπεδα της ΑΠ. Επίσης, οι αλλαγές αυτές παρατηρούνται κυρίως στις κεντρικές αλλά όχι στις περιφερικές αρτηρίες. Στη ρύθμιση της ελαστικότητας των αρτηριών βασικός είναι ο ρόλος του ΣΡΑΑ. Στα υπερτασικά αλλά όχι στα νορμοτασικά άτομα, τα γονίδια του υποδοχέα τύπου I της αγγειοτενσίνης II [117] και της συνθετάσης της αλδοστερόνης [126] αποτελούν σημαντικούς παράγοντες που επηρεάζουν τις ελαστικές ιδιότητες των αρτηριών. Αυτό δείχνει ότι από το ενδοκρινικό σύστημα έχει μία συνεργική επίδραση με τους μηχανικούς παράγοντες (αυξημένη αρτηριακή πίεση) στην ελαστικότητα των μεγάλων αρτηριών. Η μελέτη Framingham Heart [127] έδειξε ότι η ΑΠ που δεν αντιμετωπίζεται, μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της αρτηριακής σκληρίας των μεγάλων αγγείων, με συνέπεια την αφετηρία ενός φαύλου κύκλου αύξησης της ΑΠ και επιδείνωσης της αρτηριακής σκληρίας. Στην ίδια μελέτη φάνηκε πως ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος στους ηλικιωμένους ασθενείς με αρρύθμιστη ΑΠ, καθώς παρουσίασαν αύξηση της συστολικής ΑΠ και μείωση της διαστολικής ΑΠ σε σύγκριση με ομάδα νορμοτασικών της ίδιας ηλικίας. Ο ετήσιος ρυθμός αύξησης της PWV είναι υψηλότερος σε υπερτασικά άτομα, ακόμη και σε άτομα με καλή ρύθμιση της ΑΠ, σε 40

σύγκριση με νορμοτασικά άτομα. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει την αύξηση της αρτηριακής σκληρίας στα υπερτασικά άτομα. Οι Benetos και συνεργάτες, παρατήρησαν σε μια μελέτη σε 6 χρόνια παρακολούθησης ότι ενώ η μέση ΑΠ δεν αυξήθηκε, η αρτηριακή σκληρία παρουσίασε τριπλάσια αύξηση σε ασθενείς με ανεπαρκή ρύθμιση της ΑΠ [128]. Η μελέτη Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) έδειξε με την βοήθεια υπερηχογραφικών μετρήσεων της αριστερής καρωτίδας σε άτομα μέσης ηλικίας (45-64 έτη) αύξηση της αρτηριακής σκληρίας κατά 15% σε άτομα προυπερτασικά (που εμφάνιζαν κίνδυνο υπέρτασης στο μέλλον) σε σχέση με νορμοτασικά [129]. Τα παραπάνω υπερηχογραφικά ευρήματα επιβεβαιώθηκαν επίσης και σε μεγαλύτερο εύρος ηλικιών [130]. Συνολικά, σύμφωνα με τις προαναφερθείσες μελέτες, φαίνεται να υπάρχει αλληλένδετη συσχέτιση ανάμεσα στην μη επαρκή ρύθμιση της ΑΠ και την αύξηση της αρτηριακής σκληρίας. 3.5. Σακχαρώδης διαβήτης 3.5.1. Σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι Η πρόκληση οξείας υπεργλυκαιμίας σε μη διαβητικά άτομα δεν επηρεάζει την ελαστικότητα της καρωτίδας. Στα διαβητικά όμως άτομα, η χρόνια υπεργλυκαιμία σχετίζεται με μειωμένη διατασιμότητα της αορτής, ανεξάρτητα από την παρουσία επιπλοκών [131]. Η χρόνια υπεργλυκαιμία έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση στο αρτηριακό τοίχωμα τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης (advanced glygation endproducts, AGES), που προκαλούν αύξηση της σκληρίας των αρτηριών, συμβάλλοντας στην έναρξη και εξέλιξη της αθηροσκλήρυνσης [131]. Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι άτομα με ΣΔ τύπου Ι έχουν περισσότερο δύσκαμπτες αρτηρίες σε σχέση με υγιείς μάρτυρες. Η ύπαρξη μακροαγγειoπάθειας στους ασθενείς με ΣΔ θα μπορούσε να ερμηνεύσει την παρατηρούμενη μείωση της διατασιμότητας. Ωστόσο, οι Oxlund και συνεργάτες [131] έδειξαν ότι οι αλλαγές στη διατασιμότητα των αρτηριών δεν σχετίζονται με τη βαρύτητα της μακροαγγειοπάθειας και ότι τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη αναπτύσσουν αλλαγές στο συνδετικό ιστό των αρτηριών ανεξάρτητα από την παρουσία μακροαγγειοπάθειας. Οι Ahlgreen και συνεργάτες [132] παρατήρησαν αυξημένη σκληρία στην αορτή και την καρωτίδα σε γυναίκες με ΣΔ τύπου Ι, όχι όμως και σε άνδρες [132]. Η ίδια ομάδα έδειξε ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της σκληρίας της αορτής, της διάρκειας του σακχαρώδους διαβήτη και της δυσλειτουργίας του 41

αυτόνομου νευρικού συστήματος στις γυναίκες. Επίσης, μία μελέτη σε πληθυσμό Ιταλών [133] έδειξε ότι ο ΣΔ τύπου Ι χαρακτηρίζεται από αυξημένη σκληρία των αρτηριών ακόμα και σε άτομα χωρίς κλινική συμπτωματολογία αγγειακής νόσου, δημιουργώντας την υπόθεση ότι η απώλεια των ελαστικών ιδιοτήτων των μεγάλων αρτηριών μπορεί να αποτελέσει πρώιμο δείκτη αγγειακής βλάβης [133]. Οι Lehmann και συνεργάτες [76] μελέτησαν τη διατασιμότητα της αορτής σε παιδιά με πρωτοδιαγνωσμένο ΣΔ τύπου I. Τα αποτελέσματα τους ήρθαν σε αντίθεση με αυτά άλλων μελετών, καθώς έδειξαν ότι 78 % των ασθενών αυτών, ένα χρόνο μετά από τη διάγνωση, παρουσίαζαν περισσότερο εύκαμπτες αρτηρίες σε σχέση με υγιείς μάρτυρες ανάλογης ηλικίας και φύλλου. Παράλληλα, οι Kool και συνεργάτες [134] διαπίστωσαν μειωμένη διατασιμότητα μόνο στη μηριαία αρτηρία, όχι όμως στην καρωτίδα και τη βραχιόνιο αρτηρία, σε άτομα με ΣΔ τύπου I χωρίς επιπλοκές. Αντίθετα με τα παραπάνω, οι περισσότερες μελέτες συμφωνούν ότι παρατηρείται μείωση της ελαστικότητας των αρτηριών στα άτομα με ΣΔ τύπου Ι. Οι διαταραχές αυτές των αρτηριών, που έχουν παρατηρηθεί ακόμα και σε νέους ασθενείς, παιδιά και εφήβους, ασθενείς με διαταραχή ανοχής γλυκόζης και συγγενείς ασθενών με ΣΔ είναι πλέον εμφανείς στην αορτή και στα αγγεία των κάτω άκρων και σχετίζονται με τη διάρκεια της νόσου [135-137]. Άλλες μελέτες έδειξαν ότι η οξεία υπεργλυκαιμία δεν έχει σημαντική επίδραση στις ελαστικές ιδιότητες του αρτηριακού τοιχώματος [138], ενώ υπάρχει σχέση μεταξύ της σκληρίας των αγγείων και της δραστηριότητας του αυτόνομου νευρικού συστήματος, όπως αυτή μετράται με την ανάλυση της μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού [139]. 3.5.2. Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου ΙΙ Η ελαστικότητα των αρτηριών φαίνεται ότι μειώνεται ήδη από το προδιαβητικό στάδιο. Έχει βρεθεί ότι αύξηση της γλυκόζης νηστείας κατά 25 % σχετίζεται με αύξηση της σκληρίας των αρτηριών. Ευρήματα της μελέτης Atherosclerosis Risk in the Community (ARIC), σε σύνολο 4701 ατόμων, έδειξαν ότι το προδιαβητικό στάδιο σχετίζεται με αυξημένη σκληρία των αρτηριών χωρίς να υπάρχει πάχυνση του τοιχώματος των αγγείων [140]. Άτομα με παθολογική ανοχή στην γλυκόζη ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ παρουσιάζουν λιγότερο ελαστικές αρτηρίες, ανεξάρτητα από την ύπαρξη άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως είναι η αρτηριακή υπέρταση, ο αρρύθμιστος γλυκαιμικός έλεγχος, η διάρκεια της νόσου και οι διαταραχές της 42

λειτουργίας του ενδοθηλίου [139]. Οι Woolam και συνεργάτες [141] μελέτησαν 52 άτομα με ΣΔ τύπου ΙΙ και 87 υγιείς μάρτυρες ( ηλικίας 4-75 ετών) και βρήκαν μείωση της διατασιμότητας των αρτηριών στην ομάδα των διαβητικών ατόμων, ακόμα και όταν τα άτομα αυτά ήταν μικρής σχετικά ηλικίας. Οι McVeigh και συνεργάτες [142] έδειξαν ότι η διατασιμότητα μειώνεται σημαντικά στα διαβητικά άτομα ανεξάρτητα από την παρουσία ή όχι επιπλοκών της νόσου. Οι Lehmann και συνεργάτες [76] μελέτησαν τη διατασιμότητα της αορτής σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ με τη χρήση της PWV και βρήκαν ότι τα άτομα με διαβήτη τύπου ΙΙ έχουν περισσότερο δύσκαμπτες αρτηρίες σε σχέση με υγιείς μάρτυρες ανάλογου φύλου και ηλικίας. Οι Megnien και συνεργάτες [143] μελέτησαν την επίδραση του διαβήτη τύπου ΙΙ στη βραχιόνιο αρτηρία σε άνδρες και βρήκαν ότι τα διαβητικά άτομα είχαν χαμηλότερη διατασιμότητα σε σχέση με τους μάρτυρες. Και στις δύο ομάδες, οι τιμές της γλυκόζης νηστείας σχετίζονταν αρνητικά με τη διατασιμότητα. 3.6. Δυσλιπιδαιμία Η σχέση μεταξύ της δυσλιπιδαιμίας και της ελαστικότητας της αορτής είναι σύνθετη. Σε μια παλαιότερη μελέτη, ο Lehmann και συνεργάτες [144] μελέτησαν ασθενείς μικρής ηλικίας με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία και υγιείς μάρτυρες ανάλογης ηλικίας και φύλου και έδειξαν ότι οι ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία είχαν περισσότερο δύσκαμπτη αορτή σε σύγκριση με την ομάδα των μαρτύρων. Επιπλέον, διαπιστώθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ της διατασιμότητας της αορτής και της ολικής χοληστερόλης, της λιποπρωτείνης χαμηλής πυκνότητας σε χοληστερόλη (low density lipoprotein, LDL) και τις διάρκειας της δυσλιπιδαιμίας και θετική συσχέτιση με τη λιποπρωτείνη υψηλής πυκνότητας σε χοληστερόλη (high density lipoprotein, HDL). Οι ίδιοι ερευνητές έδειξαν ότι οι ενήλικες με οικογενή υπερχοληστερολαιμία είχαν λιγότερο εύκαμπτη αορτή απ ότι τα άτομα με φυσιολογικές τιμές χοληστερόλης και ότι η ηλικία και η LDL - χοληστερόλη αποτελούσαν τους καλύτερους προγνωστικούς δείκτες της αορτικής σκληρίας [75]. Ωστόσο, μια άλλη μελέτη έδειξε ότι τα άτομα με υπερχοληστερολαιμία είχαν περισσότερο εύκαμπτη αορτή σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου και μάλιστα η διατασιμότητα ήταν αυξημένη σε αυτούς με υψηλότερα επίπεδα ολικής χοληστερόλης αλλά χωρίς στεφανιαία νόσο. Αντίθετα, επί παρουσίας ισχαιμικής καρδιακής νόσου υπήρχε θετική συσχέτιση μεταξύ αυξημένων τιμών χοληστερόλης και σκληρίας του 43

αορτικού τοιχώματος [145]. Με τα επίπεδα χοληστερόλης πλάσματος σχετίζεται και η ελαστικότητα των περιφερικών μυϊκού τύπου αρτηριών. Σε μία μελέτη που περιέλαβε 13 νορμοτασικούς ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η ελαστικότητα της κερκιδικής αρτηρίας βρέθηκε σημαντικά μειωμένη όταν συγκρίθηκε με αυτή 10 υγιών μαρτύρων [146]. Πειραματικές και κλινικές μελέτες έδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης προκαλούν δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, οδηγώντας σε μειωμένη χάλαση των αγγείων. Συγκεκριμένα, έχει αποδειχθεί ότι η υπερχοληστερολαιμία μειώνει την παραγωγή NO από τα αγγεία και τις στεφανιαίες αρτηρίες [147]. Μάλιστα, οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι περισσότερο επιρρεπείς στην επίδραση των υψηλών συγκεντρώσεων χοληστερόλης σε σχέση με τα μη διαβητικά άτομα. Το ευεργετικό αποτέλεσμα της θεραπείας με πραβαστατίνη στη βελτίωση των ελαστικών ιδιοτήτων των αρτηριών, καθώς και του συνδυασμού υπολιπιδαιμικής δίαιτας και χολυστεραμίνης, εκτός από τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης του πλάσματος, οφείλεται και στη βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου [148]. Πειραματικά και κλινικά δεδομένα επίσης, υποδεικνύουν ότι οι στατίνες ασκούν αντιφλεγμονώδεις και αντιπολλαπλασιαστικές δράσεις επί του αγγειακού συστήματος πέρα από τις ιδιότητες μείωσης των λιπιδίων τους. Το εάν αυτές οι πλειοτροπικές επιδράσεις των στατινών μεταφράζονται σε ευεργετική επίδραση στην αρτηριακή δυσκαμψία δεν είναι σαφής. Σε μία μελέτη της Α Παθολογικής κλινικής του Α.Π.Θ., έγινε προσπάθεια να δοθεί απάντηση στο ερώτημα της δράσης των στατινών στην αρτηριακή δυσκαμψία. Οι Kanaki και συνεργάτες αξιολόγησαν την πιθανή επίδραση της χαμηλής δόσης ατορβαστατίνης στην αρτηριακή δυσκαμψία και στις κυματομορφές της κεντρικής ΑΠ σε ασθενείς με ήπια υπέρταση και υπερχοληστερολαιμία. Σε αυτή τη διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 50 ασθενείς με υπέρταση και υπερχοληστερολαιμία έλαβαν 10mg ατορβαστατίνης ή εικονικό φάρμακο για 26 εβδομάδες. Η αρτηριακή δυσκαμψία εκτιμήθηκε με μέτρηση της PWV χρησιμοποιώντας τη συσκευή Sphygmocor. Οι παράμετροι κεντρικής αρτηριακής πίεσης εκτιμήθηκαν με τονομετρία της κερκιδικής αρτηρίας. Στο τέλος της μελέτης, οι τιμές αορτικής PWV (9,0±1,5 έναντι 10,9±2,6 m/sec, Ρ<0,001) και AIx(75) (24,9%±9,7% έναντι 28,8%±11,8%, Ρ<0,001) ήταν σημαντικά χαμηλότερες στην ομάδα της ατορβαστατίνης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, χαμηλότερες ήταν η κεντρική συστολική ΑΠ και η ΠΠ στους ασθενείς που έλαβαν 44

ατορβαστατίνη σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (130±8 έναντι 138±6 mmhg, P<0,001 και 48±7 έναντι 53±6 mmhg, Ρ<0,05, αντίστοιχα). Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία χαμηλής δόσης ατορβαστατίνης, βελτιώνει την αρτηριακή δυσκαμψία και μειώνει την αορτική ΑΠ [149]. 3.7. Χρόνια Νεφρική Νόσος Η αρτηριοσκλήρυνση της ΧΝΝ χαρακτηρίζεται από δομικές μεταβολές του αρτηριακού τοιχώματος, οι οποίες περιλαμβάνουν την πάχυνση του ινώδη και ελαστικού μέσου αρτηριακού χιτώνα, την επασβέστωση των ελαστικών στοιχείων των αγγείων, την αυξημένη εναπόθεση εξωκυττάριας ουσίας, τη λύση των ινών ελαστίνης και τη χρόνια φλεγμονή με αυξημένη εναπόθεση ινών κολλαγόνου. Παρόλο που το μηχανιστικό υπόβαθρο της αρτηριακής δυσκαμψίας στη ΧΝΝ είναι πολύπλοκο και δεν έχει ακόμη διασαφηνιστεί πλήρως, δεδομένα από πειραματικές και κλινικές μελέτες καταδεικνύουν ότι τόσο κλασσικοί (ηλικία, ΑΥ, δυσλιπιδαιμία, παχυσαρκία, ΣΔ, κάπνισμα), όσο και μη-κλασσικοί παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τη ΧΝΝ, όπως ο διαταραγμένος μεταβολισμός ασβεστίου-φωσφόρου και η αγγειακή επασβέστωση, η υπερδιέγερση του ΣΡΑΑ, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η χρόνια φλεγμονή διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αρτηριακή αναδιαμόρφωση [11]. Οι αγγειακές επασβεστώσεις αποτελούν συνήθη επιπλοκή της ΧΝΝ και συνδέονται στενά με την αορτική PWV στους ασθενείς αυτούς, ενώ αποτελούν και ανεξάρτητο επιβαρυντικό παράγοντα για τη συνολική και την καρδιαγγειακή θνησιμότητα [150,151]. Η διαδικασία επασβέστωσης χαρακτηρίζεται από οστεο/χονδροκυτταρικό μετασχηματισμό των λείων μυϊκών κυττάρων (VSMCs) στον έσω ή στο μέσον του αρτηριακού τοιχώματος [152]. Οι σχετιζόμενες με τη ΧΝΝ διαταραχές στον μεταβολισμό των οστών διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο σε όλα τα στάδια αυτής της διαδικασίας, καθώς η υπερφωσφαταιμία προάγει την απόπτωση και την οστεοβλαστική διαφοροποίηση των VSMCs και αναστέλλει τον μετασχηματισμό των μονοκυττάρων/μακροφάγων σε κύτταρα με οστεοκλαστική δράση [151,153]. Επιπλέον, ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών-23 (Fibroblast growth factor-23, FGF-23), μια πρωτεΐνη με δράση φωσφατονίνης που αυξάνει από τα αρχικά στάδια της ΧΝΝ ως ομοιοστατικός μηχανισμός διατήρησης των επιπέδων του φωσφόρου σε φυσιολογικά επίπεδα, διαδραματίζει άμεσο ρόλο στη διαδικασία της αγγειακής επασβέστωσης [154,155]. Δεδομένα από πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι ο FGF-23 45

εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα των VSMCs, γεγονός που υποδηλώνει τη δυνατότητα τοπικής σύνθεσης στο επίπεδο των αγγείων, ενώ σε άλλες μελέτες υψηλές ποσότητες FGF-23 έχουν ανιχνευθεί σε αγγειακές επασβεστώσεις ανθρώπινων παρασκευασμάτων της καρωτίδας αρτηρίας [156]. Επιπροσθέτως, σε πειραματικά μοντέλα σε ποντίκια με μέτριας βαρύτητας ΧΝΝ στα οποία χορηγήθηκε διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε φωσφόρο, τα επίπεδα του FGF-23 (και όχι τα επίπεδα του φωσφόρου στον ορό) συσχετίσθηκαν ανεξάρτητα με την ανάπτυξη και την εξέλιξη των αγγειακών αποτιτανώσεων [157]. Ο σχηματισμός των αγγειακών επασβεστώσεων αποτελεί μια ενεργή και αυτορρυθμιζόμενη διαδικασία στην οποία εμπλέκονται παράγοντες όπως η φετουίνη-α, οστεοπροτεγερίνη, οστεοποντίνη και η διαμεμβρανική πρωτεΐνη Gla, οι οποίες δρουν ως κυκλοφορούντες αναστολείς της, διατηρώντας τα ανόργανα στοιχεία σε διαλυτή μορφή και αναστέλλοντας την εναπόθεσή τους στον αγγειακό ιστό [151,153]. Τα αποτελέσματα πρόσφατων κλινικών μελετών σε ασθενείς με ΧΝΝ υποδεικνύουν ανεξάρτητή αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της PWV και κυκλοφορούντων επιπέδων φετουίνης-α [158-160]. Οι αυξητικές δράσεις της αγγειοτενσίνης II σχετικά με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τη φλεγμονή και την ίνωση στο αγγειακό σύστημα αποτελούν επιπλέον παράγοντα που εμπλέκεται στην παθογένεση της αρτηριακής δυσκαμψίας στη ΧΝΝ, επιπρόσθετα στον κεντρικό ρόλο της ενεργοποίησης του ΣΡΑΑ ως παθογενετική οδός για την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης στους ασθενείς με ΧΝΝ [161]. Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αγγειοτενσίνη II μειώνει τη σύνθεση ελαστίνης, ενισχύει τον σχηματισμό και την εναπόθεση κολλαγόνου και προάγει την υπερτροφία των VSMCs [162,163]. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει επίσης ότι η αγγειοτενσίνη II προάγει τον φαινοτυπικό μετασχηματισμό των VSMCs σε κύτταρα που ομοιάζουν με οστεοβλάστες, μέσω της αυξημένης ρύθμισης της μορφογενετικής πρωτεΐνης των οστών 2 (bone morphogenetic protein 2) και της οστεοκαλσίνης [152]. Επιπλέον, άλλες μελέτες σε πειραματόζωα προτείνουν ότι ο αποκλεισμός του ΣΡΑΑ σχετίζεται με σημαντική μείωση της διάσπασης της ελαστίνης και μειώνει την περιεκτικότητα του αορτικού τοιχώματος σε κολλαγόνο, οδηγώντας στη βελτίωση της αρτηριακής δυσκαμψίας με τρόπο ανεξάρτητο από τη μείωση των επιπέδων της ΑΠ [164]. Οι ευεργετικές δράσεις της φαρμακευτικής αναστολής του ΣΡΑΑ στη δομή των αρτηριακών τοιχωμάτων επιβεβαιώνονται επίσης και σε αρκετές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες τα 46

αποτελέσματα των οποίων προτείνουν σημαντική μείωση της αρτηριοσκληρωτικής διεργασίας σε υπερτασικούς ασθενείς με ή χωρίς ΧΝΝ [165,166]. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα στην κυκλοφορία ενδοθηλιακών κυττάρων που αποσπώνται από το τοίχωμα του αγγείου, καθώς και από μειωμένη επιβίωση και λειτουργία των ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων, αντανακλώντας μια ανισορροπία μεταξύ της ενδοθηλιακής βλάβης και της αποκατάστασης της [167]. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι ένα πρώιμο συμβάν στη φυσική πορεία της ΧΝΝ και προτείνεται ως ένας επιπλέον παράγοντας που συμβάλλει στην αρτηριοσκληρωτική διαδικασία σε αυτούς τους ασθενείς. Σε μοριακό επίπεδο, η ενδοθηλίνη-1, ένας ισχυρός αγγειοσυσπαστικός παράγοντας που υπερεκφράζεται σε ασθενείς με ΧΝΝ, προάγει την αγγειακή φλεγμονή και την αρτηριακή αναδιαμόρφωση μέσω της παραγωγής πολλών εξωκυττάριων και αυξητικών παραγόντων [168,169]. Επιπλέον, μελέτες έχουν δείξει ότι οι επαγόμενες από το μονοξείδιο του αζώτου (NO) αλλαγές στον τόνο των VSMCs είναι λειτουργικοί ρυθμιστές της τοπικής αρτηριακής δυσκαμψίας in vivo και στο πλαίσιο αυτό, κλινικές μελέτες προτείνουν την ύπαρξη αντίστροφης συσχέτισης μεταξύ αγγειοδιαστολής και PWV σε ασθενείς με ΧΝΝ [170,171]. Τέλος, η αγγειακή φλεγμονή εμπλέκεται στον παθογενετικό μηχανισμό της αρτηριοσκλήρωσης στη ΧΝΝ. Σε αυτούς τους ασθενείς τα επίπεδα των προφλεγμονωδών και των αντι-φλεγμονωδών κυτοκινών είναι διαταραγμένα λόγω της μειωμένης νεφρικής τους κάθαρσης. Η αγγειακή φλεγμονή διεγείρει την παραγωγή μεταλλοπρωτεϊνασών (MMPs, συμπεριλαμβανομένων των ΜΜΡ-2 και ΜΜΡ-9), οι οποίες τροποποιούν τη σύνθεση της πρωτεογλυκάνης και ενισχύουν τη διήθηση του αρτηριακού τοιχώματος από φλεγμονώδη κύτταρα γύρω από το αγγεία των αγγείων (vasa vasorum), προκαλώντας μικροαγγειακή ισχαιμία [172,173]. Δεδομένα από πειραματικές μελέτες προτείνουν ότι οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες που προέρχονται από μακροφάγα, όπως η ιντερλευκίνη (interleukin, IL)-1β, η IL-6, η IL-8, ο παράγοντας νέκρωσης όγκων (tumor necrosis factor, TNF)-α και ο μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας (transforming growth factor, TGF)-β προάγουν την οστεοβλαστική διαφοροποίηση των VSMCs, προωθώντας έτσι την δημιουργία αρτηριακών επασβεστώσεων [174,175]. Σε μια πειραματική μελέτη σε ποντίκια με σχεδόν πλήρη νεφρεκτομή, αξιολογήθηκε ο ρόλος της αγγειοποετίνης-2 (angiopoietin-2), ενός μορίου που εκτός από την αγγειογέννεση παίζει σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο και σε αρκετές 47

παθοφυσιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της αγγειακής φλεγμονής. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής έδειξαν ότι η αυξημένη παραγωγή αγγειοποετίνης-2 σχετίσθηκε με αυξημένη ενδοθηλιακή έκφραση χημειοκινών και μορίων προσκόλλησης για μονοκύτταρα, αυξημένη έκφραση του TGF-β1 στα αορτικά ενδοθηλιακά κύτταρα και αυξημένο σχηματισμό και εναπόθεση ινών κολλαγόνου στο αορτικό τοίχωμα. Σε μελέτη παρατήρησης σε 416 ασθενείς με ΧΝΝ Σταδίων 3-5, τα επίπεδα πλάσματος της αγγειοποιητίνης-2 συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με τη σοβαρότητα της αρτηριακής δυσκαμψίας, όπως αυτή εκτιμήθηκε με τη μέτρηση της PWV [176,177]. Αξίζει να αναφερθεί ότι στους ασθενείς με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση, 2 προηγούμενες μελέτες της ομάδας μας μελέτησαν την αρτηριακή δυσκαμψία σε σχέση με την συνεδρία της αιμοκάθαρσης και τα μεσοδιαλυτικά διαστήματα. Στην πρώτη, συμπεριλήφθηκαν 51 ασθενείς με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση, στους οποίους προσδιορίστηκαν η PWV και ο AIx(75) πριν και μετά την συνεδρία που ακολουθεί το 3ημερο και πριν και μετά την συνεδρία που ακολουθεί το 2ημερο μεσοδιαλυτικό διάστημα με τη συσκευή Sphygmocor. Από τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής διαπιστώθηκε πως σε αμφότερες τις συνεδρίες αιμοκάθαρσης η ΒρΣΑΠ, η ΑοΣΑΠ, και η ΠΠ μειώθηκαν σημαντικά. Η AIx(75) μειώθηκε σημαντικά και κατά τι περισσότερο κατά την αιμοκάθαρση που ακολουθεί το 3ημερο μεσοδιαλυτικό διάστημα (27,5±1,2 έναντι 21,0±1,5, p<0,001 και 24,7±1,2 έναντι 20,5±1,5, p<0,001, αντίστοιχα), ενώ η PWV παρέμεινε σταθερή κατά τις δύο συνεδρίες. Τα ανωτέρω ευρήματα αποδεικνύουν ότι η αιμοκάθαρση μειώνει σημαντικά την ανάκλαση των σφυγμικών κυμάτων από την περιφέρεια, χωρίς ωστόσο να μεταβάλει τις ελαστικές ιδιότητες των αγγείων [26]. Στη δεύτερη μελέτη, συμπεριλήφθηκαν 70 ασθενείς με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση στους οποίους προσδιορίστηκαν η PWV και ο AIx(75) στην αρχή και το τέλος του 3ημερου και του 2ημερου μεσοδιαλυτικού διαστήματος με την ίδια συσκευή. Στη μελέτη αυτή, ο AIx, ο AIx(75) αυξήθηκαν σημαντικά κατά τα δύο μεσοδιαλυτικά διαστήματα, ενώ η PWV παρέμεινε σταθερή. Η παρατηρούμενη αύξηση στον AIx, και τον AIx(75) ήταν σημαντικά μεγαλύτερη, περίπου κατά 30% κατά το 3ημερο σε σχέση με το 2ήμερο μεσοδιαλυτικό διάστημα (p<0,001). Η μεταβολή της ΒρΣΑΠ, της ΑοΣΑΠ, και η μεσοδιαλυτική αύξηση του σωματικού βάρους κατά το μεσοδιαλυτικό διάστημα συσχετίσθηκαν ανεξάρτητα με την αντίστοιχη αύξηση του AIx(75). Τα ανωτέρω ευρήματα έδειξαν για πρώτη φορά ότι η ανάκλαση των σφυγμικών κυμάτων από την περιφέρεια αυξάνει κατά τα μεσοδιαλυτικά διαστήματα και η μεταβολή αυτή 48

σχετίζεται ανεξάρτητα με τη μεταβολή του όγκου. Η αύξηση του AIx(75) είναι μεγαλύτερη κατά το 3ήμερο μεσοδιαλυτικό διάστημα, παρέχοντας έτσι ένα πιθανό παθοφυσιολογικό υπόβαθρο για την αυξημένη επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και την ολική θνησιμότητα κατά το 3ημερο μεσοδιαλυτικό διάστημα [178]. 3.8. Κάπνισμα Tο κάπνισμα προκαλεί μείωση της ελαστικότητας των αγγείων τόσο σε νορμοτασικά άτομα, όσο και σε ασθενείς με υπέρταση και η επίδραση αυτή είναι ανεξάρτητη από τα επίπεδα της ΑΠ [179,180]. Οι γυναίκες μάλιστα, φαίνεται ότι είναι περισσότερο ευάλωτες στην επίδραση του καπνίσματος σε σχέση με τους άνδρες, παρά το γεγονός ότι έχουν καλύτερη αορτική διατασιμότητα μέχρι την εμμηνόπαυση [181]. Οι Στεφανίδης και συνεργάτες [182] έδειξαν ότι τόσο το ενεργητικό, όσο και το παθητικό κάπνισμα προκαλεί μείωση της ελαστικότητας της αορτής, που διαρκεί τουλάχιστον για 20 λεπτά της ώρας. Η επίδραση αυτή προκαλείται μέσω αλλαγών που υφίσταται το ενδοθήλιο [182]. Οι Celermajer και συνεργάτες [183] μελέτησαν 200 νορμοτασικά μη διαβητικά άτομα, από τα οποία τα 80 ήταν μη καπνιστές, τα 80 καπνιστές και τα υπόλοιπα 40 πρώην καπνιστές. Παρατηρήθηκε σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ της λειτουργίας του ενδοθηλίου, όπως αυτή μετρήθηκε με την τεχνική της Flow Mediated Dilation (FMD) στη βραχιόνιο αρτηρία, και της συνολικής διάρκειας και της ποσότητας του καπνίσματος [183]. Οι καπνιστές είχαν σημαντικά χαμηλότερη FMD συγκριτικά με τους μη καπνιστές. Οι Fallia και συνεργάτες [184] έδειξαν ότι σε άτομα χωρίς την παρουσία άλλης καρδιαγγειακής νόσου, το κάπνισμα προκαλεί ελάττωση της ελαστικότητας τόσο των μεγάλων όσο και των μέσου μεγέθους αρτηριών. Επιπλέον, βρέθηκε ότι το κάπνισμα αυξάνει την PWV στα νορμοτασικά και στα υπερτασικά άτομα [184-186]. 4. Αρτηριακή σκληρία και καρδιαγγειακή νόσος Αντίστοιχες αλλοιώσεις με αυτές των μεγάλων αγγείων, όπως μεταβολή των ινών ελαστίνης, συσσώρευση ανώμαλου κολλαγόνου και υπερτροφία των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων μπορεί να εμφανιστούν και στα στεφανιαία αγγεία, τα οποία αποτελούν μέσου μεγέθους αρτηρίες [187-189]. Παράλληλα με την αύξηση της ηλικίας και υπό την επίδραση των κλασικών και μη παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου, η 49

αρτηριακή σκληρία αυξάνει, και αυτό έχει ως αποτέλεσμα, όπως προαναφέρθηκε, μια αύξηση στη συστολική ΑΠ και μείωση στη διαστολική ΑΠ (αύξηση πίεσης παλμού), η οποία, αυτή καθαυτή, ελαττώνει τη στεφανιαία αιμάτωση [8]. Η αυξημένη συστολική ΑΠ, επίσης, αυξάνει το μεταφορτίο της αριστεράς κοιλίας με αποτέλεσμα την αύξηση των αναγκών του μυοκαρδίου σε οξυγόνο. Επιπρόσθετα, η αρτηριακή σκληρία έχει συνδεθεί σε επιδημιολογικές και παθοφυσιολογικές μελέτες με την εκδήλωση υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας [190-192], ένα γνωστό παράγοντα κινδύνου για εκδήλωση στεφανιαίας νόσου, σε νορμοτασικούς και υπερτασικούς ασθενείς [191,193]. Η αορτική σκληρία φαίνεται ότι αποτελεί ενδιάμεσο σημείο πριν την τελική εκδήλωση καρδιαγγειακών συμβάντων. Έμμεσες ενδείξεις για την επίδραση της αρτηριακής σκληρίας στην εκδήλωση καρδιαγγειακών συμβάντων προέρχονται από μελέτες χρονικής τομής που συσχετίζουν την αρτηριακή σκληρία με τους περισσότερους κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου [8]. Επίσης, σε προοπτικές μελέτες, η αορτική σκληρία εμφάνισε ανεξάρτητη προγνωστική αξία τόσο για την καρδιαγγειακή όσο και για την ολική θνησιμότητα, καθώς και για τα θανατηφόρα και μη θανατηφόρα στεφανιαία επεισόδια στο γενικό πληθυσμό, σε ασθενείς με ανεπίπλεκτη ιδιοπαθή υπέρταση, το ΣΔ τύπου 2 και τη ΧΝΝΤΣ [8]. Επιπλέον, η αορτική σκληρία διατηρεί την προγνωστική της αξία για στεφανιαίο σύμβαμα και μετά την προσαρμογή της με το Framingham risk score, γεγονός που υποδηλώνει ότι έχει επιπλέον σημασία μέσα σε ένα συνδυασμό παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου [77]. Σε μια πρόσφατη μετά-ανάλυση σε 17,635 άτομα παρατηρήθηκε ότι η προσθήκη της PWV σε υπολογιστικά μοντέλα, που περιλαμβάνουν τους κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, βελτιώνει σημαντικά την πρόβλεψη του κινδύνου αυτού [194]. Πολλές σύγχρονες μελέτες συνδέουν την αρτηριακή σκληρία όχι μόνο με την εκδήλωση, αλλά και με τη βαρύτητα της στεφανιαίας νόσου [195]. Έχει παρατηρηθεί ότι η αυξημένη καρωτιδομηριαία PWV σχετίζεται με την ύπαρξη στεφανιαίας νόσου (>50 % στένωση στην εσωτερική διάμετρο τουλάχιστον μίας στεφανιαίας αρτηρίας) σε υπέρβαρους και σε παχύσαρκους ασθενείς [196]. Επίσης η μέση PWV ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο σε σχέση με εκείνους που δεν είχαν και ο βαθμός συσχέτισης αυξάνονταν ανάλογα με τον αριθμό των στενωμένων αγγείων [197]. Τέλος, με έμμεση εκτίμηση της αρτηριακής σκληρίας με τη χρήση του ΑΙx βρέθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ του βαθμού της αρτηριακής σκληρίας και της βαρύτητας της στεφανιαίας νόσου σε συμπτωματικούς 50

ασθενείς που υποβλήθηκαν σε κλασική στεφανιογραφία [198]. Φαίνεται, λοιπόν, από τις παραπάνω μελέτες ότι η αρτηριακή σκληρία είναι ανεξάρτητος παράγων κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια. Επιπλέον, είναι πιθανό ο προσδιορισμός της αρτηριακής σκληρίας στις μεγάλες αρτηρίες να αντιστοιχεί σε σημαντικό βαθμό και στη βαρύτητα των βλαβών στο στεφανιαίο αρτηριακό δέντρο. 5. Αρτηριακή σκληρία ως παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Ο επιπολασμός της ΧΝΝ αναμένεται να αυξηθεί δραματικά τα επόμενα χρόνια. Αυτό είναι το αποτέλεσμα της αύξησης του επιπολασμού των δύο κύριων νοσημάτων που ευθύνονται για τη ΧΝΝ, του σακχαρώδη διαβήτη και της ΑΥ [198]. Η πρώιμη εμφάνιση αρτηριακής σκληρίας σε ασθενείς με ΧΝΝ οφείλεται σε πολλούς μηχανισμούς. Η αυξημένη περιεκτικότητα σε κολλαγόνο της εξωκυττάριας ουσίας και η υπερτροφία των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων προωθούνται από τη συστηματική και την τοπική ενεργοποίηση του ΣΡΑΑ. Περαιτέρω, η ελαστικότητα και αποδόμηση του κολλαγόνου και άλλων πρωτεϊνών της εξωκυττάριας ουσίας μειώνεται λόγω συσσώρευσης των τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης και αντιδράσεων με μεθυλογλυοξάλη και άλλες καρβονυλικές ενώσεις, οι οποίες αυξάνονται στον ορό ουραιμικών ασθενών [199,200]. Τέλος, η αρτηριακή σκληρία σε ασθενείς με ΧΝΝ χαρακτηρίζεται από διάσπαρτες αποτιτανώσεις στο μέσο χιτώνα χωρίς ιδιαίτερα στοιχεία φλεγμονής, δημιουργώντας μια ιστολογική εικόνα εντελώς διαφορετική από τις αποτιτανώσεις στις αθηρωματικές πλάκες [201,202]. Κλινικές και επιδημιολογικές μελέτες κατέδειξαν ότι οι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων, αλλά και συνολικής θνησιμότητας [203]. Η εμφάνιση σημαντικής συσχέτισης της ΧΝΝ με τα καρδιαγγειακά συμβάματα είναι διαπιστωμένη, ακόμη και από επίπεδα ήπιας έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας, που δεν έχει προκαλέσει ακόμα αύξηση στην κρεατινίνη ορού [204]. Οι παραδοσιακοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου είναι μείζονος σημασίας για τον εντοπισμό ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο εκδήλωσης καρδιαγγειακής νόσου. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι εντοπίζονται συχνά στους ασθενείς με XNN, οι παραδοσιακοί καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου αδυνατούν να προβλέψουν με ακρίβεια την επιβίωση σε ασθενείς με ΧΝΝ [205]. Νέοι βιοδείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου και καρδιαγγειακής νόσου, όπως η αρτηριακή σκληρία, πιθανόν να 51

βοηθήσουν στην αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Διάφορες ερευνητικές ομάδες, όπως η ομάδα εργασίας EURECA-m (EUropean REnal and CArdiovascular Medicine), η οποία ιδρύθηκε από την Ευρωπαϊκή Νεφρολογική Εταιρία (European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association, ERA-EDTA) με σκοπό την προώθηση συνεργασιών μεταξύ των ευρωπαϊκών κέντρων, έχουν ως στόχο την ανάπτυξη της έρευνας στην περιοχή των καρδιαγγειακών επιπλοκών των ασθενών με ΧΝΝ [206]. Διάφορες μελέτες έδειξαν ότι η αρτηριακή σκληρία αυξάνεται με την προοδευτική επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας [207-209] και μάλιστα προάγει την περαιτέρω εξέλιξη της ΧΝΝ [210-212]. Επιπρόσθετα, έχει φανεί ότι η αυξημένη αρτηριακή σκληρία, ως δείκτης καρδιαγγειακής νόσου στους νεφροπαθείς, συνδέεται με διάφορους άλλους δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου όπως η μικρολευκωματινουρία και η πρωτεϊνουρία, η αγγειακή επασβέστωση και η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας [213]. Σε ασθενείς με ΧΝΝ διαπιστώθηκε η ότι η PWV και ο AIx σχετίζονται με την έκταση της στεφανιαίας απόφραξης και η συσχέτιση αυξάνει ανάλογα με τον αριθμό των προσβεβλημένων αγγείων [213]. Βέβαια οι ασθενείς με ΧΝΝ έχουν πολύ συχνά εκτός από στεφανιαία νόσο και βαλβιδοπάθειες, μυοκαρδιοπάθειες και καρδιακές αρρυθμίες που προκαλούν συχνά καρδιαγγειακά συμβάματα. Η στεφανιαία νόσος δηλαδή, εξηγεί και αυτή ένα μέρος και όχι το σύνολο του καρδιαγγειακού κινδύνου σε αυτούς τους ασθενείς. Ο κεντρικός αυξητικός δείκτης και η κεντρική πίεση παλμού έχουν επίσης ανεξάρτητη προγνωστική αξία για όλες τις αιτίες θνησιμότητας σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ [13,14]. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (American Heart Association, AHA) δεν συστήνεται η μέτρηση της αορτικής σκληρίας σε ασυμπτωματικούς ασθενείς για την εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου [214]. Βέβαια πρωτοπόροι συγγραφείς, όπως ο O Rourke, πιστεύουν με βάση πρόσφατες μετα-αναλύσεις, ότι πρέπει να εκτιμάται σε όλους τους ασθενείς με αυξημένους παράγοντες κινδύνου για αθηροσκλήρωση [10]. Παρά το γεγονός, όμως, ότι η χρήση της αρτηριακής σκληρίας ως μεθόδου προσυμπτωματικού ελέγχου σε ασθενείς με ΧΝΝ δεν μπορεί να εκπληρώσει τα προτεινόμενα κριτήρια της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας για πρώιμη ανίχνευση της στεφανιαίας νόσου [215], τα μέχρι τώρα στοιχεία δείχνουν ότι ο συνδυασμός δημογραφικών και κλινικών χαρακτηριστικών μαζί με πληροφορίες που προέρχονται από την αξιολόγηση της αρτηριακής σκληρίας 52

πιθανώς να μπορούν να συντελέσουν στην έγκαιρη και αποτελεσματική ανίχνευση των ασθενών υψηλού κινδύνου [215]. Μεγάλος αριθμός προοπτικών μελετών παρατήρησης τα προηγούμενα χρόνια έχουν καταδείξει ότι η αυξημένη αρτηριακή σκληρία αποτελεί ισχυρό και ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας σε διάφορους πληθυσμούς ασθενών, όπως ασθενείς με ΑΥ, ΣΔ, υπερλιπιδαιμία, στεφανιαία νόσο και καρδιακή ανεπάρκεια. Η ισχυρή προγνωστική αξία των δεικτών αρτηριακής σκληρίας στην εμφάνιση θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου καρδιαγγειακού συμβάματος καταδείχθηκε ακόμη και σε απολύτως υγιείς πληθυσμούς χωρίς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώθηκαν και σε μία πρόσφατη μετα-ανάλυση 17 προοπτικών μελετών παρατήρησης, οι οποίες αξιολόγησαν την προγνωστική σημασία της PWV στην αορτή και παρακολούθησαν 15,877 ασθενείς για μέση περίοδο 7,7 ετών. Η μεταανάλυση αυτή έδειξε ότι κάθε αύξηση της αορτικής PWV κατά 1 m/sec αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15% του κινδύνου για καρδιαγγειακή και ολική θνητότητα μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου [10,216]. 5.1 Μελέτες σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση Από τους πρώτους πληθυσμούς ασθενών, στους οποίους φάνηκε ότι η αρτηριακή σκληρία έχει ισχυρή και ανεξάρτητη συσχέτιση με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, ήταν οι ασθενείς με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση. Νεότερες προοπτικές μελέτες παρατήρησης αποκάλυψαν ότι η αρτηριακή σκλήρυνση προβλέπει, επίσης, μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση, σε ασθενείς που υπεβλήθησαν σε νεφρική μεταμόσχευση καθώς και σε ασθενείς με αρχικού σταδίου ΧΝΝ, καταδεικνύοντας το σημαντικό ρόλο που έχει ο προσδιορισμός των παραμέτρων της αρτηριακής δυσκαμψίας στην αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου στο συνολικό εύρος των ασθενών με ΧΝΝ. Επιπλέον, άλλες μελέτες έδειξαν ότι η απουσία μείωσης της αρτηριακής σκληρίας ως ανταπόκριση στην ελάττωση της ΑΠ σχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ, παρέχοντας έμμεσα δεδομένα ότι η θεραπευτική αντιμετώπιση της αρτηριακής σκλήρυνσης συνοδεύεται από μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου και άρα αποτελεί ισχυρό θεραπευτικό στόχο σε αυτούς τους ασθενείς. 53

Πολλές είναι οι μελέτες παρατήρησης, που αξιολόγησαν την προγνωστική σημασία της αρτηριακής σκληρίας στα σκληρά καρδιαγγειακά καταληκτικά σημεία σε ασθενείς με ΧΝΝ. Στην πρώτη μελέτη, που διερεύνησε την υπόθεση ότι η αυξημένη αρτηριακή σκληρία προβλέπει την ολική θνησιμότητα, οι Blacher και συνεργάτες [217] παρακολούθησαν προοπτικά 79 χρονίως αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς για μία μέση περίοδο 25 μηνών. Η αρτηριακή σκληρία σε αυτήν τη μελέτη αξιολογήθηκε με τη μέτρηση του E inc στην καρωτίδα αρτηρία με τη χρήση υπερηχογραφικών τεχνικών. Ο αυξημένος E inc και η χαμηλή ΔΑΠ συσχετίσθηκαν με αυξημένο κίνδυνο ολικής θνητότητας [217]. Ένα έτος περίπου αργότερα, η ίδια ερευνητική ομάδα ανακοίνωσε τα αποτελέσματα μιας άλλης προοπτικής μελέτης, στην οποία αξιολογήθηκε η προγνωστική αξία της PWV στην αορτή, με μέτρηση με τη βοήθεια υπερήχου σε 241 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Μετά από μέση παρακολούθηση 72 μηνών, οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με PWV >12 m/sec στην έναρξη της μελέτης είχαν 5,9 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής και 5,4 φορές υψηλότερο κίνδυνο ολικής θνησιμότητας σε σύγκριση με τους ασθενείς που είχαν PWV <9,4 m/sec στην αρχική αξιολόγηση [12]. Πρέπει να σημειωθεί ότι η αορτική PWV παρέμεινε ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης των μελλοντικών θανατηφόρων συμβάντων μετά από προσαρμογή για την ηλικία και το χρονικό διάστημα που οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας [12]. Σε μία επόμενη εργασία, οι Shoji και συνεργάτες [218] αξιολόγησαν 265 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς (περιλαμβάνοντας και 50 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη) για μέση περίοδο παρακολούθησης 63 μηνών και διαπίστωσαν ότι τόσο η παρουσία σακχαρώδη διαβήτη όσο και η αυξημένη αορτική PWV συσχετίσθηκαν με υψηλό κίνδυνο ολικής και καρδιαγγειακής θνητότητας. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, κάθε αύξηση κατά 1m/sec της αορτικής PWV σχετίσθηκε με 18% αυξημένο κίνδυνο θανατηφόρων συμβάντων ανεξάρτητα από την ύπαρξη ΣΔ ή άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου [218]. Μία άλλη έρευνα αξιολόγησε την προοπτική συσχέτιση της αγγειακής επασβέστωσης και της ανελαστικότητας της καρωτίδας αρτηρίας με την ολική και καρδιαγγειακή θνητότητα σε 110 χρονίως αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς [219]. Μετά από μέση παρακολούθηση 53 μηνών, κάθε αύξηση κατά 1 μονάδα του δείκτη επασβέστωσης συνδέθηκε με 2 φορές υψηλότερο κίνδυνο ολικής και 2,6 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνητότητας. Ο αυξημένος E inc της καρωτίδας 54

αρτηρίας εμφάνισε, επίσης, ισχυρή στατιστική συσχέτιση με την ολική θνητότητα ανεξάρτητα από την παρουσία και την έκταση των αγγειακών επασβεστώσεων [219]. Επιπρόσθετα στην αρτηριακή σκληρία, δύο προοπτικές μελέτες παρατήρησης διερεύνησαν την προγνωστική σημασία του AIx στην επιβίωση των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών. Όπως έχει αναφερθεί, ωστόσο, ότι ο AIx πρέπει να θεωρείται λιγότερο άμεσος δείκτης αρτηριακής σκληρίας, καθώς παράμετροι διακριτές από τη δομή του αρτηριακού τοιχώματος, όπως το ύψος, ο καρδιακός ρυθμός και η ένταση του ανακλώμενου σφυγμικού κύματος από τους μικρούς κλάδους του αρτηριακού δέντρου στην περιφέρεια [8,39], αποτελούν βασικούς καθοριστές αυτού του δείκτη. Από την άλλη πλευρά, όπως εκτέθηκε προηγούμενα, ο AIx έχει τη δική του παθοφυσιολογική σημασία, καθώς αποτελεί το σύνθετο τελικό αποτέλεσμα όλων των παραπάνω διαδικασιών και αντιστοιχεί στην % αύξηση της συστολικής ΑΠ που βλέπει η αριστερή κοιλία κατά τη διάνοιξη της αορτικής βαλβίδας, λόγω της αυξημένης αορτικής σκληρίας. Στην πρώτη μελέτη, οι London και συνεργάτες [ 1 3 ] μέτρησαν τον AIx ως δείκτη του κύματος ανάκλασης με τονομετρία της καρωτίδας αρτηρίας σε μία κοόρτη 180 αιμοκαθαιρόμενων ασθενών. Μετά από μέση περίοδο παρακολούθησης 52 μηνών, κάθε 10% αύξηση του καρωτιδικού AIx συσχετίσθηκε με 48% αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακής και 51 % αύξηση του κινδύνου ολικής θνησιμότητας [13]. Αντίθετα, μία επόμενη εργασία που διερεύνησε την προγνωστική σημασία του κύματος ανάκλασης στην επιβίωση 92 αιμοκαθαιρόμενων ασθενών δεν επιβεβαίωσε ότι ο AIx αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη επιβίωσης σε αυτούς τους ασθενείς [220]. Τα μη συμφωνούντα αυτά ευρήματα πρέπει να αξιολογηθούν στο πλαίσιο των διαφορετικών χαρακτηριστικών των πληθυσμών που έλαβαν μέρος στις δύο αυτές μελέτες. Στην τελευταία εργασία περιλήφθηκαν νεότεροι ασθενείς με μέση ηλικία τα 42,6 έτη, οι οποίοι είχαν χαμηλότερο συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο, καθώς αποκλείσθηκαν ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και άλλες κλινικές οντότητες συννοσηρότητας [220]. Σε συνέχεια των παραπάνω αρχικών μελετών, οι Blacher και συνεργάτες [221] υπολόγισαν με μαθηματικό αλγόριθμο μία θεωρητική τιμή αορτικής PWV για 242 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με βάση την ηλικία, το φύλο, τα επίπεδα της ΑΠ και του καρδιακού ρυθμού και εκτίμησαν ένα δείκτη PWV (PWV index), ο οποίος ορίσθηκε ως η διαφορά της πραγματικής από την θεωρητικά εκτιμώμενη PWV για κάθε ασθενή χωριστά. Μετά από μέση περίοδο παρακολούθησης 78 μηνών, κάθε άνοδος κατά 1 55

m/sec του αορτικού PWV index συνδέθηκε με 14% υψηλότερο κίνδυνο ολικής και καρδιαγγειακής θνησιμότητας, ανεξάρτητα από την ηλικία και τη διάρκεια που οι ασθενείς υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Επιπλέον, ασθενείς με θετικό PWV index, δηλαδή υψηλότερη από τη θεωρητικά εκτιμώμενη σκληρία στην αορτή, είχαν 2 φορές υψηλότερο κίνδυνο θανάτου στη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης σε σύγκριση με τους ασθενείς που είχαν αρνητικό PWV index [221]. Η ίδια ερευνητική ομάδα αξιολόγησε σε επόμενη μελέτη αν η σκληρία των περιφερικών μυϊκού τύπου αρτηριών έχει την ίδια προγνωστική αξία με την αορτική PWV σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ. Στη μελέτη αυτή φάνηκε ότι η PWV στη βραχιόνιο και τη μηριαία αρτηρία δεν αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς δείκτες καρδιαγγειακής θνητότητας σε αντίθεση με την PWV στην αορτή, η οποία προέβλεπε σταθερά και ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα στον πληθυσμό των ασθενών με ΧΝΝΤΣ [222]. Μία μεταγενέστερη μελέτη αξιολόγησε την προγνωστική σημασία της σφυρο-βραχιόνιας PWV και του σφυρο-βραχιόνιου αρτηριακού δείκτη (ankle brachial index, ABI) σε 785 ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση [223]. Σε συμφωνία με τα παραπάνω ευρήματα, η PWV φάνηκε ότι δεν μπορούσε να προβλέψει μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα ανεξάρτητα από τον ΑΒΙ στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Όταν ωστόσο αποκλείστηκαν από την ανάλυση οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με ευρήματα βαριάς περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακής νόσου και ΑΒΙ < 0,9, φάνηκε ότι οι ασθενείς στο υψηλότερο τεταρτημόριο της PWV είχαν 4 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο ολικής θνησιμότητας και 7 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε σύγκριση με τους ασθενείς στο χαμηλότερο τεταρτημόριο της PWV, ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου [223]. Τρεις μεταγενέστερες μελέτες αξιολόγησαν, επίσης, την προγνωστική αξία της αρτηριακής δυσκαμψίας στις καρδιαγγειακές εκβάσεις των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών. Στην πρώτη μελέτη, οι Shoji και συνεργάτες μέτρησαν το πάχος του έσωμέσου χιτώνα των καρωτιδικών αρτηριών (IMT) στo επίπεδο τη καρωτίδας και τον carotid stiffness parameter beta (c-beta) σε 435 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Μετά από μια μέση περίοδο παρακολούθησης 70 μηνών, οι ασθενείς που ήταν στην ομάδα του υψηλού IMT/c-beta είχαν 5,87 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας του χαμηλού IMT/c-beta. Η πολυπαραγοντική ανάλυση αποκάλυψε ότι η αυξημένη αρτηριακή σκληρία της 56

καρωτίδας αποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτη καρδιαγγειακής θνητότητας ανεξάρτητα από τον IMT, καταδεικνύοντας τον ανεξάρτητο παθογενετικό ρόλο της αρτηριακής σκληρίας και της πάχυνσης του μέσου χιτώνα στην καρδιαγγειακή νόσο των ασθενών με ΧΝΝΤΣ [224]. Στη δεύτερη, οι Zoungas και συνεργάτες [225] διερεύνησαν την προγνωστική σημασία της αορτικής PWV, του IMT στην καρωτίδα αρτηρία, και του καρωτιδικού AIx στην εκδήλωση μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβάντων σε μία κοόρτη αποτελούμενη από 48 ασθενείς με ΧΝΝ εκτός αιμοκάθαρσης, 192 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς και 75 ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση που ελάμβαναν μέρος στη μελέτη Atherosclerosis and Folic Acid Supplementation Trial. Μετά από 3,6 έτη παρακολούθησης, η αορτική PWV και ο IMT προέβλεπαν το σύνθετο καταληκτικό σημείο όλων των νεοεμφανιζόμενων καρδιαγγειακών επεισοδίων στη μονοπαραγοντική ανάλυση, ενώ ο καρωτιδικός AIx όχι. Ωστόσο, στην πολυπαραγοντική ανάλυση ο μόνος ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας ήταν η PWV στην αορτή, μετά από στάθμιση για την ηλικία, το φύλο, τα επίπεδα της ΑΠ και άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου [225]. Η μελέτη Calcification Outcome in Renal Disease (CORD) αξιολόγησε την προγνωστική αξία της αορτικής σκλήρυνσης και επασβέστωσης σε 1084 ασθενείς με ΧΝΝΤΣ που υποβάλλονταν σε εξωνεφρική κάθαρση σε 45 κέντρα της Ευρώπης [226]. Η αορτική σκληρία μετρήθηκε με τον υπολογισμό της PWV της αορτής, ενώ ο δείκτης επασβέστωσης της κοιλιακής αορτής (Abdominal Aortic Calcification, AAC) αξιολογήθηκε με απλή ακτινογραφία κοιλίας. Οι ασθενείς με ΧΝΝΤΣ και υψηλότερο δείκτη επασβέστωσης της κοιλιακής αορτής φάνηκε ότι έχουν 8,6 φορές υψηλότερο κίνδυνο εκδήλωσης θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου καρδιαγγειακού επεισοδίου στη διάρκεια μιας μέσης περιόδου παρακολούθησης 24 μηνών. Επίσης, κάθε αύξηση της αορτικής PWV κατά 1 m/sec συνδέθηκε με 15% υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου [226]. Παρότι και οι δύο δείκτες της αορτικής επασβέστωσης και σκλήρυνσης είχαν ισχυρή προγνωστική αξία στην επιβίωση, ο κίνδυνος που σχετίσθηκε με την αύξηση της αορτικής σκληρίας ήταν λιγότερο εξεσημασμένος σε ασθενείς με βαριά επασβεστωμένη αορτή. Η απουσία επιπρόσθετης προγνωστικής αξίας της PWV σε αυτή την υποομάδα ασθενών με ΧΝΝΤΣ αποδόθηκε στη μείζονα συμβολή της αγγειακής επασβέστωσης στην εμφάνιση της έκβασης και στην τεχνική αδυναμία αξιόπιστης 57

καταγραφής της PWV σε έντονα επασβεστωμένα τμήματα του αρτηριακού δένδρου [226]. Στη βάση πληθώρας δεδομένων από προοπτικές μελέτες έκβασης, ότι η αρτηριακή σκληρία αποτελεί ισχυρό και ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη επιβίωσης σε χρονίως αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, δύο πρόσφατες κλινικές μελέτες αξιολόγησαν την πιθανή προγνωστική αξία των δεικτών αρτηριακής σκληρίας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση. Οι Sipahioglou και συνεργάτες [227] διερεύνησαν το ρόλο της αρτηριακής σκληρίας ως δείκτη επιβίωσης σε μία κοόρτη 156 ασθενών υπό περιτοναϊκή κάθαρση. Ο δείκτης αρτηριακής σκληρίας β (Arterial Stiffness Index β, ASIβ) υπολογίσθηκε με υπερηχογραφικές μεθόδους ως έμμεσος δείκτης αρτηριακής σκληρίας σε αυτήν τη μελέτη. Ο ASIβ σχετίσθηκε με αυξημένο κατά 24% κίνδυνο εκδήλωσης θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου καρδιαγγειακού επεισοδίου στη διάρκεια μιας μέσης περιόδου παρακολούθησης 19,2 μηνών, αλλά όχι με υψηλότερο κίνδυνο ολικής θνητότητας [227]. Μία επόμενη προοπτική μελέτη παρατήρησης που περιέλαβε 155 ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση από την Κίνα επιβεβαίωσε ότι το συνολικό ποσοστό επιβίωσης στα 2 έτη παρακολούθησης ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερο στην ομάδα των ασθενών με PWV στην αορτή >10 m/sec σε σύγκριση με τους ασθενείς που είχαν PWV <10 m/sec στην έναρξη της κοόρτης (76,1% έναντι 88,6% αντίστοιχα, p<0,05) [228]. Ωστόσο, η προγνωστική αξία της PWV δεν παρέμεινε στατιστικά σημαντική στην πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης. Οι μετρήσεις της αορτικής σκληρίας επαναλήφθηκαν σε μια υποομάδα 100 περιτοναϊκών ασθενών μετά από 24 μήνες. Η αορτική PWV παρουσίασε μία μέση αύξηση της τάξης του 1 m/sec στη διάρκεια των 2 ετών, ενώ ανεξάρτητοι καθοριστές της εξέλιξης της αρτηριοσκληρωτικής διεργασίας φάνηκε ότι ήταν η αύξηση της ΣΑΠ και η αύξηση του ασβεστίου στον ορό [228]. 5.2. Μελέτες σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 2-5 Οι ασθενείς με αρχικού ή προχωρημένου σταδίου ΧΝΝ που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας εμφανίζουν, επίσης, υψηλή επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Όπως αναλύθηκε παραπάνω, αρκετά δεδομένα από κλινικές μελέτες υποστηρίζουν ότι η παθοφυσιολογική διεργασία της αρτηριακής σκλήρυνσης ξεκινά από τα αρχικά στάδια της νεφρικής βλάβης, πριν οι ασθενείς φτάσουν στο τελικό στάδιο ΧΝΝ και ενταχθούν σε πρόγραμμα εξωνεφρικής κάθαρσης 58

[153,229]. Παρά τις σημαντικές αυτές ερευνητικές προσπάθειες, το ερώτημα εάν η αυξημένη αρτηριακή σκληρία επηρεάζει την εκδήλωση καρδιαγγειακών επεισοδίων και τη θνητότητα σε ασθενείς με μη εξαρτώμενη από εξωνεφρική κάθαρση ΧΝΝ παρέμενε αναπάντητο έως πρόσφατα. Μία πρόσφατη προοπτική μελέτη παρατήρησης, η οποία περιέλαβε 439 ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 2-5 και μέσο εκτιμώμενο GFR 37 ml/min/1.73m 2 είχε ως στόχο να παράσχει δεδομένα πάνω σε αυτό το θέμα [230]. Η ελαστικότητα της αορτής αξιολογήθηκε με τη μέτρηση της αορτικής PWV με τονομετρικές μεθόδους, ενώ χρησιμοποιήθηκαν υπερηχογραφικές τεχνικές για τον υπολογισμό της διαμέτρου και της σκληρίας του τοιχώματος της καρωτίδας αρτηρίας. Μετά από μία μέση περίοδο παρακολούθησης 5 ετών, η μελέτη αυτή κατέδειξε ότι κάθε αύξηση της αορτικής PWV κατά μία τυπική απόκλιση σχετίζεται με αύξηση κατά 35% του κινδύνου εκδήλωσης θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου καρδιαγγειακού επεισοδίου και με αύξηση κατά 48% της ολικής θνησιμότητας [230]. Η αορτική PWV παρέμεινε ισχυρός και ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης επιβίωσης μετά από προσαρμογή για σειρά παραμέτρων συνοσηρότητας και παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου. Πρέπει να σημειωθεί ότι ο προσδιορισμός της αορτικής σκληρίας είχε ως αποτέλεσμα την επαναταξινόμηση του 29% των συμμετεχόντων στη μελέτη σε διαφορετικές ομάδες καρδιαγγειακού κινδύνου [230], εύρημα που καταδεικνύει το σημαντικό ρόλο της αρτηριακής σκληρίας στην εκτίμηση της βλάβης οργάνων στόχων και στον υπολογισμό του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με ΧΝΝ μέτριας βαρύτητας. 5.3. Μελέτες σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση νεφρού Παρότι η επιτυχής μεταμόσχευση νεφρού προσφέρει σημαντικά οφέλη στην επιβίωση των ασθενών με ΧΝΝ, ο ετήσιος κίνδυνος καρδιαγγειακού θανάτου στους μεταμοσχευμένους ασθενείς παραμένει σημαντικά υψηλότερος από το γενικό πληθυσμό [231,232]. Είχε διατυπωθεί η υπόθεση ότι μέρος του υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου των ασθενών αυτών αποδίδεται σε μη αναστρέψιμες βλάβες στο αγγειακό δέντρο, οι οποίες δημιουργούνται την περίοδο πριν τη νεφρική μεταμόσχευση και οι οποίες δεν υποστρέφουν πλήρως μετά από αυτήν [231,232]. Σε αυτό το πλαίσιο, δύο πρόσφατες προοπτικές μελέτες παρατήρησης εξέτασαν την υπόθεση ότι η αρτηριακή σκληρία αποτελεί προγνωστικό δείκτη των καρδιαγγειακών εκβάσεων στον πληθυσμό των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού. Οι Mitchell και συνεργάτες [233] παρακολούθησαν προοπτικά μία κοόρτη 330 ασθενών με νεφρική μεταμόσχευση για μέση περίοδο 3,8 ετών με στόχο να αξιολογήσουν την προγνωστική αξία των δεικτών 59

αρτηριακής σκληρίας. Οι ασθενείς με υψηλότερη PWV στην αορτή κατά την έναρξη της μελέτης έτειναν να είναι μεγαλύτεροι σε ηλικία, να έχουν υψηλότερες τιμές ΣΑΠ και ΠΠ και να εμφανίζουν σε υψηλότερο ποσοστό στεφανιαία νόσο. Η ανάλυση επιβίωσης έδειξε ότι το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών με αορτική PWV>10 m/sec στην έναρξη της μελέτης ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερο από αυτό των ασθενών με PWV<7,5 m/sec (92% έναντι 98%, αντίστοιχα, P<0,05). Ωστόσο, τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να αξιολογηθούν λαμβάνοντας υπόψιν κάποιους σημαντικούς μεθοδολογικούς περιορισμούς, όπως η μικρή σε διάρκεια περίοδος παρακολούθησης και ο μικρός αριθμός των θανατηφόρων συμβαμάτων που καταγράφθηκαν στη διάρκεια της μελέτης [233]. Σε μία μεταγενέστερη ερευνητική προσπάθεια αξιολογήθηκε ταυτόχρονα η προγνωστική σημασία για τα καρδιαγγειακά επεισόδια τόσο της αορτικής σκληρίας όσο και του κύματος ανάκλασης από την περιφέρεια σε μία κοόρτη 512 ασθενών με νεφρική μεταμόσχευση, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν προοπτικά για μία μέση περίοδο 5 ετών [234]. Η ανάλυση επιβίωσης έδειξε ότι κάθε άνοδος κατά μία τυπική απόκλιση της PWV στην αορτή και του ΑΙx συσχετίσθηκε με αυξημένο κατά 35% και 49% αντίστοιχα κίνδυνο εκδήλωσης καρδιαγγειακών συμβαμάτων (θανατηφόρων και μη θανατηφόρων) στη διάρκεια της παρακολούθησης. Τα ευρήματα αυτά παρείχαν τα πρώτα ισχυρά δεδομένα ότι η αυξημένη αρτηριακή σκληρία αποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτη καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας στον ετερογενή πληθυσμό των ασθενών με ιστορικό μεταμόσχευσης νεφρού. Πρέπει να σημειωθεί ότι η προσθήκη της αορτικής PWV και της αορτικής πίεσης ενίσχυσης στο σταθμισμένο για τους παράγοντες κινδύνου πολυπαραγοντικό μοντέλο επιβίωσης οδήγησε σε επαναταξινόμηση του 15,9% των συμμετεχόντων στη μελέτη ασθενών σε διαφορετικές ομάδες καρδιαγγειακού κινδύνου [234]. Το εύρημα αυτό δείχνει ότι η ταυτόχρονη αξιολόγηση των δεικτών αρτηριακής σκληρίας και των παραμέτρων του κύματος ανάκλασης προσφέρει επιπρόσθετη προγνωστική αξία και παρέχει τη δυνατότητα ακριβέστερης εκτίμησης του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. 5.4. Επίδραση της μείωσης της αρτηριακής δυσκαμψίας στην καρδιαγγειακή θνητότητα ασθενών με ΧΝΝ Μεγάλος αριθμός μελετών, όπως συζητήθηκε αναλυτικά παραπάνω, έχει παράσχει έως σήμερα σημαντικό όγκο δεδομένων που υποστηρίζουν ότι η αυξημένη 60

αρτηριακή σκληρία αποτελεί ισχυρό και ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη ολικής και καρδιαγγειακής θνητότητας σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση, σε ασθενείς με ΧΝΝ πρωιμότερον σταδίων και σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Πριν από 15 έτη περίπου, οι Guerin και συνεργάτες [165] δημοσίευσαν μία μελέτη παρατήρησης, η οποία παρέχει έμμεσα δεδομένα για το ότι η μείωση της αρτηριακής σκληρίας συνοδεύεται από μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Στη μελέτη έλαβαν μέρος 150 ασθενείς με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση που παρακολουθήθηκαν προοπτικά για μια μέση περίοδο 51 μηνών. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη έλαβαν θεραπευτικές παρεμβάσεις που στόχο είχαν τη μείωση της ΑΠ, στη βάση της υπόθεσης ότι η ρύθμιση της ΑΠ θα οδηγήσει σε ελάττωση των παραμέτρων της αρτηριακής σκληρίας. Όλοι οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με αύξηση της απομάκρυνσης νατρίου και ύδατος κατά τη συνεδρία αιμοκάθαρσης με στόχο την επίτευξη ελαττωμένου ξηρού βάρους. Επίσης, οι ασθενείς έλαβαν αντιυπερτασική θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αμεα), ανταγωνιστή των διαύλων ασβεστίου, τον συνδυασμό τους, ή τον συνδυασμό κάθε κατηγορίας με έναν β αποκλειστή με στόχο τον επαρκή έλεγχο της ΑΠ στη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης [165]. Μετά από 51 μήνες παρακολούθησης, ο πληθυσμός της μελέτης χωρίσθηκε σε δύο ομάδες, σε αυτούς που επιβίωσαν και σε αυτούς που απεβίωσαν. Η μελέτη έδειξε ότι η ΑΠ και η αορτική PWV εμφάνισαν μια παράλληλη πτωτική πορεία στην ομάδα των ασθενών που επιβίωσαν. Σε αντίθεση, στην ομάδα των ασθενών που απεβίωσαν, η μείωση της ΑΠ ήταν παρόμοια με αυτή των ασθενών που επιβίωσαν, αλλά η αορτική PWV παρέμεινε ανεπηρέαστη από την αντιυπερτασική θεραπεία. Πρέπει να σημειωθεί ότι αυτή η απουσία μείωσης της PWV σε ανταπόκριση στη μείωση της ΑΠ συσχετίσθηκε με 2,3 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνητότητας και 2,6 φορές υψηλότερο κίνδυνο ολικής θνητότητας [165]. Πρέπει να σημειωθεί ότι η απουσία διαφορών στο βαθμό μείωσης της ΑΠ μεταξύ των ομάδων στη διάρκεια της μελέτης δεν επιβεβαιώθηκε με περιπατητική καταγραφή της ΑΠ στην περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης. Δεδομένης της μεγάλης μεταβλητότητας των μετρήσεων της ΑΠ που λαμβάνονται λίγο πριν ή μετά το πέρας της συνεδρίας αιμοκάθαρσης σε αυτούς τους ασθενείς, όπως θα αναφερθεί αναλυτικά στη συνέχεια, η απουσία άμεσης σχέσης μεταξύ της μεταβολής της ΑΠ και της μεταβολής των παραμέτρων αρτηριακής σκληρίας στη διάρκεια της μελέτης θα μπορούσε να αποδοθεί στο μη αντικειμενικό προσδιορισμό της ΑΠ με περιπατητική 61

καταγραφή που απαρτίζει τη πλέον αξιόπιστη μέτρηση ΑΠ [18,235-237]. Σε κάθε περίπτωση και παρά τους σημαντικούς μεθοδολογικούς περιορισμούς, η μελέτη των Guerin και συνεργατών [165] υπέδειξε ότι είναι πιθανόν η αρτηριακή σκληρία να είναι βασικότερος καθοριστής της μελλοντικής θνησιμότητας από την ΑΠ. Το γεγονός αυτό αντιστοιχεί στα βασικά παθοφυσιολογικά δεδομένα ότι στο μεγαλύτερο τμήμα των υπερτασικών ασθενών και, κατεξοχήν, σε ομάδες πληθυσμού με αυξημένη αρτηριακή σκληρία, όπως αυτοί με ΧΝΝΤΣ, η υψηλή ΣΑΠ είναι το αποτέλεσμα, και όχι το αίτιο της αρτηριακής σκληρίας. Έτσι, γεννήθηκε ότι η αρτηριακή σκληρία δεν προβλέπει απλά την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβάντων, αλλά αποτελεί έναν πραγματικό και πιθανά αναστρέψιμο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με ΧΝΝ. Την υπόθεση ότι η εφαρμογή θεραπευτικών στρατηγικών που στοχεύουν στη μείωση της αρτηριακής σκληρίας μπορεί να προσφέρει περισσότερα οφέλη στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου έναντι της συνήθους θεραπευτικής αντιμετώπισης διερευνά η μελέτη Statégie de Prévention Cardiovasculaire Basée sur la Rigidité Arterielle Study (SPARTE), η οποία είναι σε εξέλιξη σε 40 κέντρα της Γαλλίας [238]. Πρόκειται για μια πολυκεντρική, ανοιχτή, προοπτική, τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή με τυφλή καταγραφή των καταληκτικών σημείων (prospective, randomized, openlabel study blinded end-point evaluation, PROBE), στην οποία θα λάβουν μέρος 3000 ασθενείς υψηλού καρδιονεφρικού κινδύνου με ηλικία 55 έως 70 έτη. Οι ασθενείς θα τυχαιοποποιηθούν, ώστε να λάβουν κλασσική θεραπεία πρόληψης του καρδιαγγειακού κινδύνου με βάση τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης/Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology, ESH/ESC) [78] μέσω της αντιμετώπισης της υπέρτασης (ομάδα ελέγχου), είτε εντατική θεραπεία με φαρμακευτικές και μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις που αποδεδειγμένα έχει φανεί ότι ασκούν ευνοϊκές επιδράσεις στη δομή και τη λειτουργία του τοιχώματος των μεγάλων αρτηριών (ομάδα ενεργού θεραπείας). Ο σχεδιασμός της μελέτης προβλέπει ότι θεραπευτικός στόχος στη ομάδα ελέγχου είναι ο έλεγχος της ΑΠ σε επίπεδα χαμηλότερα από 140mmHg για τη ΣΑΠ και σε επίπεδα χαμηλότερα από 90mmHg για τη ΔΑΠ. Σε αντίθεση, θεραπευτικός στόχος στην ομάδα της ενεργού θεραπείας είναι ο η πτώση της αρτηριακής σκληρίας μετρημένη με την PWV στην αορτή σε επίπεδα χαμηλότερα από 10 m/sec [238]. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ορίσθηκε ότι η διαφορά μεταξύ των 62

ομάδων στην εμφάνιση θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, εισαγωγή στο νοσοκομείο για στηθάγχη, στεφανιαία επαναγγείωση, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, αγγειοπλαστική για περιφερική αγγειοπάθεια, αορτικό διαχωρισμό, διπλασιασμό των επιπέδων της κρεατινίνης ορού, εξωνεφρική κάθαρση ή αιφνίδιο καρδιακό θάνατο [238]. Τα αποτελέσματα της μελέτης SPARTE θα ανακοινωθούν στα επόμενη έτη και αναμένεται ότι θα προσφέρουν μια πιο καταληκτική απάντηση αναφορικά με την επίδραση της μείωσης της αρτηριακής σκληρίας στον καρδιαγγειακό κίνδυνο. 63

Γ. ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΟΡΤΙΚΗ ΠΙΕΣΗ 1. Η κεντρική πίεση σε φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές συνθήκες Η αυξημένη ΑΠ αποτελεί έναν από τους βασικότερους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές και νεφρικές νόσους [239]. Επιδημιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι το 30 40% του συνόλου του ελληνικού πληθυσμού έχει αυξημένη ΑΠ, ενώ στους ηλικιωμένους το ποσοστό των υπερτασικών ατόμων φθάνει σχεδόν το 70% [240-242]. Η ΑΠ είναι θεμελιώδες ζωτικό μέγεθος, το οποίο για πολλά χρόνια μετράται στην περιφέρεια και ειδικότερα στο άνω άκρο (π.χ. στη βραχιόνιο αρτηρία), κυρίως μέσω σφυγμομανομέτρου με αεροθάλαμο. Όμως, υπάρχουν αρκετά δεδομένα που τεκμηριώνουν ότι η εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου που σχετίζεται με την αυξημένη πίεση δεν είναι ακριβής όταν πραγματοποιείται με την υπάρχουσα τεχνική καταγραφής της πίεσης στο άνω άκρο [243,244]. Πιθανή αιτία γι αυτό αποτελεί το γεγονός ότι η ΑΠ των περιφερικών αρτηριών δεν αντανακλά με ακρίβεια το επίπεδο της πίεσης του αίματος εγγύς της καρδιάς, όπως στην ανιούσα αορτή. Η κεντρική ΑΠ είναι από παθοφυσιολογικής πλευράς πιο άμεσα σχετιζόμενη με την αιμοδυναμική σύζευξη της αριστερής κοιλίας με τις αρτηρίες (ventricular-arterial coupling), απ ό,τι η περιφερική ΑΠ. Επιπρόσθετα, έχει αναφερθεί ότι οι κεντρικές πιέσεις αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα που σχετίζεται, ανεξάρτητα και ισχυρότερα από τις περιφερικές πιέσεις με τη δομή και τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας [245-248]. Μια αύξηση στην κεντρική ΣΑΠ μπορεί να οδηγήσει στην αύξηση των απαιτήσεων του μυοκαρδίου σε οξυγόνο, ενώ μια πτώση στην κεντρική ΔΑΠ μπορεί να μειώσει τη ροή του αίματος στο στεφανιαίο αρτηριακό δίκτυο [249]. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων τριών δεκαετιών, οι κεντρικές αρτηριακές πιέσεις προσέλκυσαν μεγάλο κλινικό και ερευνητικό ενδιαφέρον, το οποίο ωθήθηκε από την ανάπτυξη μη επεμβατικών τεχνικών που επέτρεψαν τον αναίμακτο προσδιορισμό τους. Είναι κοινά αποδεκτό ότι οι περιφερικές και οι κεντρικές πιέσεις διαφέρουν και ως εκ τούτου η καταγραφή της ΑΠ με τις κλασικές μεθόδους (π.χ. σφυγμομανομέτρηση βραχιονίου αρτηρίας) δεν αντανακλά με ακρίβεια την πίεση στην αορτή. Αιμοδυναμικοί παράγοντες οι οποίοι συμβάλλουν στη διαμόρφωση της μέγιστης ΣΑΠ είναι η καρδιακή εξώθηση-όγκος παλμού, η καρδιακή συχνότητα, η αρτηριακή εμπέδηση (arterial impedance) και η ανάκλαση των κυμάτων πίεσης (wave reflections). Όπως αναφέρθηκε, η PWV αυξάνεται όσο προχωράμε από τα κεντρικά προς τα περιφερικά τμήματα του αρτηριακού δέντρου, λόγω αλλαγής των ιδιοτήτων του αρτηριακού τοιχώματος 64

(προοδευτική μεταβολή του κατά τη μετάβαση από «ελαστικού τύπου» σε «μυϊκού τύπου» αρτηρίες). Λόγω της διαφορετικής απόστασης από τα σημεία ανάκλασης η μορφολογία του τελικού σφυγμικού κύματος (σύνθεση προωθούμενου και ανακλώμενου κύματος) σε κάθε σημείο του αρτηριακού δέντρου είναι διαφορετική από τα άλλα. Έτσι, η μέγιστη ΣΑΠ και κατά συνέπεια και η ΠΠ είναι διαφορετικές κατά μήκος του αρτηριακού δέντρου. Σε φυσιολογικές συνθήκες, η ΣΑΠ στο επίπεδο της βραχιονίου αρτηρίας είναι υψηλότερη από την αντίστοιχη στο επίπεδο των κεντρικών αρτηριών, ενώ η διαστολική και η μέση ΑΠ διαφέρουν ελάχιστα. Ειδικά σε υγιείς νέους, η κεντρική (αορτική) συστολική ΑΠ είναι χαμηλότερη από την περιφερική (έως και τα 30 mmhg ή και περισσότερο) [250,251]. Το φαινόμενο αυτό ορίζεται ως ενίσχυση διαφορικής πίεσης» (pulse pressure amplification). Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που προκαλούν την διαφορετικότητα των σφυγμικών κυμάτων και την προαναφερθείσα διαφορά ανάμεσα στις περιφερικές και στις κεντρικές αρτηρίες περιγράφονται λεπτομερώς από άλλους ερευνητές [9,243,252,253]. Όπως είναι ευνόητο η εν λόγω διαφορά μεταξύ των περιφερικών και των κεντρικών ΑΠ δεν είναι πάντα σταθερή. Η διαφορά μεταξύ κεντρικής ΣΑΠ ή πίεσης παλμού εξαρτάται από πολλούς φυσιολογικούς παράγοντες (π.χ. καρδιακή συχνότητα, γεωμετρία και μηχανικές ιδιότητες του αρτηριακού δικτύου, φύλο), αλλά και από παθολογικούς παράγοντες (π.χ. μεταβολικούς, φλεγμονώδεις), καθώς και από τη χρήση φαρμακευτικών ουσιών. Επίσης, έχει παρατηρηθεί διαφορετική ανταπόκριση της κεντρικής από την περιφερική ΑΠ και μετά από διατροφικές παρεμβάσεις [254-257]. Για παράδειγμα, έχει δειχθεί ότι οι κεντρικές πιέσεις αυξάνονται σημαντικά μετά από τη χορήγηση καφεΐνης, ενώ οι περιφερικές πιέσεις παραμένουν πρακτικά αμετάβλητες [255]. Τέλος, όπως έχει ήδη αναφερθεί, με την αύξηση της αρτηριακής σκληρίας στην αορτή και τις υπόλοιπες, μεγάλου μεγέθους, κλασικού τύπου αρτηριών, η οποία οδηγεί σε αύξηση της PWV, του AIx και τελικά της ΣΑΠ και της ΠΠ, η φυσιολογική διαφορά μεταξύ περιφερικών και κεντρικών ΣΑΠ και ΠΠ μειώνεται σημαντικά και, σε ακραίες περιπτώσεις μπορεί να εξαφανιστεί (εξαφάνιση του φαινομένου pulse pressure amplification ). 2. Η προγνωστική σημασία της κεντρικής αρτηριακής πίεσης Με δεδομένα αφ ενός ότι η κεντρική ΣΑΠ και ΠΠ διαφέρουν από τις αντίστοιχες περιφερικές πιέσεις και αφ ετέρου ότι η διαφορά τους δεν παραμένει σταθερή, ήταν εύλογο να διερευνηθεί η ανεξάρτητη κλινική σημασία των κεντρικών 65

πιέσεων. Υπάρχει πλέον μεγάλος όγκος δεδομένων που υποστηρίζουν την ανεξάρτητη και συχνά επιπρόσθετη προγνωστική σημασία της κεντρικής ΑΠ σε σχέση με την περιφερική [9,14,258-261]. Πρόσφατη μεταανάλυση μελετών που διερεύνησαν την προγνωστική αξία των κεντρικών πιέσεων όσον αφορά στην εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβάντων και στη θνητότητα, ανέδειξε την ανεξάρτητη αλλά και ισχυρότερη προγνωστική αξία των κεντρικών πιέσεων έναντι των περιφερικών [216]. Επιπρόσθετα, έχει καταγραφεί διαφορετική επίδραση των αντιϋπερτασικών φαρμάκων στη μείωση της αορτικής ΑΠ και στα συνεπαγόμενα κλινικά αποτελέσματα, σε σύγκριση με τις περιφερικές ΑΠ [261,262]. Ενδεικτικό παράδειγμα αποτελεί η διαφορετική επίδραση δύο κλασικών αντιϋπερτασικών φαρμάκων (ατενολόλης και αμλοδιπίνης) που παρατηρήθηκε μεταξύ κεντρικών και περιφερικών πιέσεων σε μια υπομελέτη (The Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study) [261] της μεγάλης πολυκεντρικής μελέτης ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). Πιο συγκεκριμένα, ενώ και οι δύο ουσίες είχαν παρόμοια επίδραση στην περιφερική ΣΑΠ, η αμλοδιπίνη μείωσε περισσότερο την κεντρική ΣΑΠ σε σχέση με την ατενολόλη, αποτελώντας και μία πιθανότητα και των καλύτερων εκβάσεων που παρατηρήθηκε στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν την αμλοδιπίνη [261]. Συνολικά, οι κεντρικές πιέσεις σχετίζονται περισσότερο απ ό,τι οι περιφερικές με τις βλάβες οργάνων-στόχων (όπως καρδιά και εγκέφαλος), με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και τα συμβάματα, καθώς και με τη θνητότητα, ενώ, παράλληλα, παρουσιάζουν συχνά διαφορετική φαρμακευτική απόκριση. Για τους ανωτέρω λόγους, προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η διαφοροποίηση της κεντρικής από την περιφερική συστολική αρτηριακή πίεση οδηγεί δυνητικά (30% των περιπτώσεων) σε υπο- ή υπερεκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου [244,263,264], καθώς και σε περιπτώσεις αναποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής που στοχεύει στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου μέσω ρύθμισης της ΑΠ. Ως εκ τούτου, η κλινική τους αξία καθίσταται ιδιαίτερα σημαντική, ενώ η ακριβής και αναίμακτη εκτίμησή τους άκρως επιτακτική. 3. Μέθοδοι εκτίμησης της κεντρικής αρτηριακής πίεσης Υπάρχουν δύο γενικά θέματα που πρέπει να διευκρινιστούν όσον αφορά στη μέτρηση των κεντρικών αρτηριακών πιέσεων. Πρώτον, οι υπάρχουσες, διαθέσιμες, μη επεμβατικές τεχνικές μπορούν να παρέχουν μόνο μια «εκτίμηση» της κεντρικής ΑΠ και όχι απ ευθείας «μέτρηση». Δεύτερον, ο όρος «κεντρική» συνήθως χαρακτηρίζει την 66

ΑΠ που προσδιορίζεται εγγύς της καρδιάς, όπως η αορτή και οι καρωτίδες. Γι αυτόν το λόγο, ο όρος «κεντρική ΑΠ» έχει χρησιμοποιηθεί για τη περιγραφή της ΑΠ στην αορτή, αλλά και τις καρωτίδες, που θεωρείται ότι εμφανίζουν κοντινές τιμές ΑΠ με την αορτή. Όμως, πρέπει να σημειωθεί ότι οι διαθέσιμες τεχνικές για την εκτίμηση των αορτικών και των καρωτιδικών πιέσεων διαφέρουν, εξ αιτίας των ανατομικών διαφορών ανάμεσα σε αυτές τις κεντρικές αρτηρίες (η καρωτίδα έχει επιφανειακό ψηλαφητό αρτηριακό σφυγμό). 3.1. Επεμβατική μέτρηση των κεντρικών πιέσεων Η πρώτη επεμβατική μέτρηση της ΑΠ πραγματοποιήθηκε το 1733, όταν ο ιερέας Stephen Hales εισήγαγε, μέσω τομής, ένα μακρύ γυάλινο σωλήνα κατακόρυφα σε καρωτίδα αρτηρία αλόγου. Η παλμική λειτουργία της καρδιάς δημιούργησε μια δύναμηπίεση, προκαλώντας την ανύψωση και την ταλάντωση της ελεύθερης στάθμης του αίματος στο σωλήνα. Βέβαια, αυτοί οι πρώιμοι χειρισμοί ήταν αδύνατο να εφαρμοστούν σε ανθρώπους, λόγω του κινδύνου απώλειας αίματος και λοίμωξης. Σήμερα, απ ευθείας επεμβατική μέτρηση των αορτικών πιέσεων μπορεί να επιτευχθεί κυρίως στο αιμοδυναμικό εργαστήριο μέσω καθετήρων πληρούμενων με υγρό (fluid filled) ή μέσω υψηλής απόκρισης μορφοτροπέων πίεσης (high fidelity pressure transducers). Οι τελευταίοι θεωρούνται ως η gold standard τεχνική για τη μέτρηση της ΑΠ. Αντίστοιχες συσκευές χρησιμοποιούνται για την κλινική καταγραφή των ενδοαρτηριακών πιέσεων περιφερικών αρτηριών (π.χ. κερκιδική ή βραχιόνιο αρτηρία) σε ειδικές συνθήκες, π.χ. σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε μονάδες εντατικής θεραπείας. 3.1.1. Καθετήρες πληρούμενοι με υγρό (fluid-filled catheters). Απ ευθείας μέτρηση της ΑΠ επιτυγχάνεται συνήθως με την τοποθέτηση βελόνας σε μια αρτηρία (π.χ. κερκιδική, βραχιόνιος, μηριαία) [107]. Η οποία είναι συνδεδεμένη με ένα αποστειρωμένο, πλήρες υγρών σύστημα, το οποίο συνδέεται με ένα ηλεκτρονικό σύστημα καταγραφής. Η βασική αρχή του συνεχούς συστήματος καταγραφής της ΑΠ είναι η παροχή μιας στήλης υγρού σε άκαμπτο σωλήνα, συνδέοντας το αρτηριακό αίμα με ένα μορφοτροπέα πίεσης (hydraulic coupling). Η επεμβατική αυτή τεχνική συνήθως απαιτεί τα ακόλουθα εξαρτήματα: α) Διαρτηριακή cannula, β) καθετήρες (με ενσωματωμένο σύστημα έγχυσης), γ) μορφοτροπέα πίεσης 67

(pressure transducer), δ) μικροεπεξεργαστή και οθόνη (monitor), καθώς και ε) μηχανισμό μηδενισμού και βαθμονόμησης. Η ακριβής μέτρηση των συγκεκριμένων συστημάτων απαιτεί ακριβή ρύθμιση του μορφοτροπέα, καθώς και απομάκρυνση των φυσαλίδων αέρα και του αίματος από τους καθετήρες και τις συνδέσεις. Παρ όλα αυτά, μερικά σφάλματα μπορεί να συμβούν στη μέτρηση της ΑΠ. Είναι βασικό να επιτευχθεί ακριβής προσδιορισμός του μηδενικού σημείου αναφοράς του οργάνου, ενώ όλα τα μανόμετρα πρέπει να έχουν ως σημείο αναφοράς το ίδιο σημείο μηδέν και η θέση τους να ρυθμίζεται όταν και εφ όσον αλλάζει η θέση του ασθενούς. Τέλος, οι μορφοτροπείς πίεσης πρέπει να βαθμονομούνται συχνά, κατά προτίμηση πριν από τη χρήση τους [107]. 3.1.2 Υψηλής ακρίβειας καθετήρες με μικρομορφοτροπέα πίεσης (micro-tip catheter pressure transducers). Οι μικρομορφοτροπείς υψηλής ακρίβειας αποτελούνται από ένα μικροσκοπικό μορφοτροπέα τοποθετημένο στο άπω άκρο ενός ενδαγγειακού καθετήρα. Αυτά τα συστήματα παρέχουν μη παραμορφωμένο, υψηλής ακρίβειας σήμα καταγράφοντας κυματομορφές πίεσης που επιτρέπουν την ακριβή μέτρηση των παραμέτρων της ΑΠ. Επίσης, παρέχεται η δυνατότητα υπολογισμού και άλλων αιμοδυναμικών παραμέτρων, όπως η κλίση της αύξησης της πίεσης (dp/dt), τα σημεία καμπής (inflection points) και οι δείκτες οι σχετικοί με τα ανακλώμενα κύματα πίεσης. Το βασικό πλεονέκτημα τέτοιων συστημάτων είναι ότι η πίεση καταγράφεται συνεχώς, σε κάθε παλμό, επιτρέποντας την ακριβή καταγραφή της κυματομορφής της πίεσης. Υψηλής ακρίβειας μανόμετρα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον υπολογισμό δεικτών μέσω ανάλυσης του σφυγμικού κύματος (pulse wave analysis) τόσο στο πεδίο του χρόνου (time domain) όσο και στο πεδίο των συχνοτήτων (frequency domain). Το μειονέκτημα των υψηλής ακρίβειας καθετήρων είναι ότι είναι αρκετά δαπανηροί, ενώ οι μελέτες που τους χρησιμοποιούν έχουν μικρό αριθμό ασθενών λόγω της ανάγκης χρήσης επέμβασης σε αιμοδυναμικά εργαστήρια. Πρέπει να υπογραμμιστεί ότι η ενδαρτηριακή πίεση με καθετήρες υγρού πιθανόν να είναι λιγότερο ακριβής υπό συγκεκριμένες συνθήκες. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην αναπόφευκτη παραμόρφωση του σήματος που σχετίζεται με τα χαρακτηριστικά του εκάστοτε καθετήρα υγρού και του μορφοτροπέα πίεσης. Γενικά, τα προαπαιτούμενα για τη βέλτιστη και ακριβή καταγραφή με τους καθετήρες υγρού ή τους καθετήρες υψηλής ακρίβειας με μικρομανόμετρο είναι ο έλεγχος του συστήματος 68

μορφοτροπέα-σωλήνωση-καθετήρα, η αποφυγή παραμόρφωσης του καταγραφόμενου σήματος (over- ή under-damping), ο μηδενισμός και η σωστή βαθμονόμηση του μορφοτροπέα [107]. 3.2. Μη επεμβατική εκτίμηση των κεντρικών πιέσεων Η μη επεμβατική εκτίμηση της κεντρικής ΑΠ μπορεί να επιτευχθεί α) μέσω καταγραφής ή προσδιορισμού της κυματομορφής της πίεσης στις κεντρικές αρτηρίες, β) χρησιμοποιώντας μαθηματικούς αλγορίθμους που υπολογίζουν την αορτική πίεση μέσα από μέτρηση στη βραχιόνιο. Σε αυτή την περίπτωση, μπορεί να μετρηθεί μόνο η πίεση στην κερκιδική. Οι πιέσεις στην κεντρική αορτή προσδιορίζονται είτε απ ευθείας με τη βαθμονόμηση της κυματομορφής της πίεσης στην κοινή καρωτίδα, είτε έμμεσα, από την κυματομορφή της κερκιδικής πίεσης χρησιμοποιώντας μαθηματικές συναρτήσεις μεταφοράς-μετασχηματισμού (transfer functions, TFs). Γενικά, η καταγραφή των κυμάτων πίεσης επιτυγχάνεται με τη χρήση αρκετών τεχνικών όπως η τονομετρία (applanation tonometry), η υπερηχογραφία (echo-tracking), η πληθυσμογραφία (plethysmography) και η ταλαντωσιμετρική μέθοδος (oscillometric techniques) όπως περιγράφηκαν παραπάνω. 69

Δ. Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΠΕΡΙΠΑΤΗΤΙΚΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ Καθώς, η ΑΥ αποτελεί μία από τις σημαντικότερες επιβαρυντικές παραμέτρους για την παγκόσμια υγεία και κλασικό παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου για το γενικό πληθυσμό [265-267], ο καθορισμός της καλύτερης μεθόδου προσδιορισμού της ΑΠ είναι υψίστης σημασίας για την ορθότερη διάγνωση και τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας της θεραπείας της ΑΥ στην καθημερινή ιατρική πράξη [268]. Oι Pickering και συνεργάτες [269] διατύπωσαν πως «κάθε διαφορετικός τρόπος προσδιορισμού της ΑΠ μπορεί να θεωρηθεί ως επικουρικό μέτρο για τον καθορισμό των «πραγματικών» επιπέδων ΑΠ των ασθενών, εννοώντας τα επίπεδα της ΑΠ κατά τη διάρκεια μεγαλύτερων χρονικών περιόδων». Συγκριτικά με τη κλασική μέθοδο μέτρησης της ΑΠ στο ιατρείο, ή τις μετρήσεις στο σπίτι, η συνεχής καταγραφή της ΑΠ αποτελεί τη μέθοδο που παρέχει τη δυνατότητα των περισσοτέρων προσδιορισμών της ΑΠ το 24ωρο, αντικατοπτρίζοντας κατά αυτόν τον τρόπο καλύτερα τα «πραγματικά» επίπεδα της ΑΠ των ασθενών [269]. Στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, η ακριβής διάγνωση και η παρακολούθηση της ΑΥ είναι δύσκολη για πολλούς επιπλέον λόγους [270]. Επίσης, η ΑΠ σε αυτούς τους ασθενείς, μετράται συχνά χωρίς να τηρούνται οι απλοί κανόνες μέτρησης της ΑΠ [271]. Όπως αναλύθηκε και προηγουμένως, οι ασθενείς υπό αιμοκάθαρση αποτελούν, λόγω της διαλείπουσας φύσης της μεθόδου μια ξεχωριστή πληθυσμιακή ομάδα αναφορικά με τη διακύμανση της ΑΠ, εμφανίζοντας προοδευτική αύξηση των επιπέδων της κατά τη διάρκεια του μεσοδιαλυτικού διαστήματος και ταχεία μείωση αυτής κατά τη διάρκεια της συνεδρίας αιμοκάθαρσης [19,256,261,262]. Σύμφωνα με τα παραπάνω οι περιδιαλυτικές μετρήσεις της ΑΠ θεωρούνται αναξιόπιστες για τη διάγνωση της υπέρτασης, καθώς μπορούν να εμφανιστούν σημαντικά σφάλματα τόσο στην ανίχνευση της υπέρτασης όσο και στην εκτίμηση της σοβαρότητάς της [272-274]. Σύμφωνα με τις πρώτες κατευθυντήριες γραμμές του National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative guidelines του 2004, η υπέρταση σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση διαγιγνώσκεται όταν η προ-αιμοκάθαρσης ΑΠ είναι μεγαλύτερη από 140/90mmHg ή όταν η ΑΠ μετά το πέρας της αιμοκάθαρσης είναι μεγαλύτερη από 130/80mmHg, αντίστοιχα [275]. Ωστόσο, αρκετές παρατηρήσεις υποστηρίζουν την πτωχή διαγνωστική ακρίβεια των περιδιαλυτικών καταγραφών της ΑΠ. Μία σχετικά 70

πρόσφατη ανάλυση έδειξε ότι τόσο οι πριν την αιμοκάθαρση όσο και οι μετά την αιμοκάθαρση μετρήσεις της ΑΠ παρέχουν ανακριβείς εκτιμήσεις της μέσης περιδιαλυτικής ΑΠ που καταγράφηκε με 44ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ [17]. Τέλος, τα δεδομένα αρκετών μελετών έδειξαν ότι οι μετρήσεις της ΑΠ προ ή μετά αιμοκάθαρσης δεν έχουν προγνωστική αξία, π.χ. τιμές ΣΑΠ 120-180mmHg αντιστοιχούν στον ίδιο κίνδυνο, σε αντίθεση με ότι συμβαίνει σε όλους τους άλλους πληθυσμούς ασθενών [276-278]. Οι μετρήσεις της ΑΠ κατ οίκον συνιστώνται από διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές για τη διάγνωση και τη διαχείριση της υπέρτασης στο γενικό πληθυσμό και εφαρμόζονται σε μεγάλη κλίμακα [279]. Σε σύγκριση με τις μετρήσεις της ΑΠ πριν την αιμοκάθαρση και μετά την αιμοκάθαρση, η ΑΠ στο σπίτι παρουσιάζει ισχυρότερες συσχετίσεις με τη 44ωρη περιπατητική ΑΠ [280,281]. Επίσης, η ΑΠ στο σπίτι αποδείχθηκε ότι έχει υψηλή βραχυπρόθεσμη αναπαραγωγιμότητα από τη μία εβδομάδα στην επόμενη [281], σε αντίθεση με την υψηλή μεταβλητότητα και την ανεπαρκή αναπαραγωγικότητα των συμβατικών περιδιαλυτικών καταγραφών ΑΠ [282]. Επιπλέον, η ΑΠ στο σπίτι παρουσιάζει ισχυρότερες συσχετίσεις με δείκτες βλάβης σε όργανοστόχο [283-285] και αντιπροσωπεύει έναν πιο ισχυρό προγνωστικό παράγοντα μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων ή θνησιμότητας όλων των αιτιών σε σύγκριση με τις μετρήσεις της ΑΠ που ελήφθησαν στη μονάδα αιμοκάθαρσης [276-278]. Έτσι, αποτελεί μια μέθοδο σαφώς υψηλότερης αξιοπιστίας και ακρίβειας από τις περιδιαλυτικές μετρήσεις. Οι περισσότερες από τις σχετικές κατευθυντήριες οδηγίες, όπως οι οδηγίες του ESH working group [237], τα NICE guidelines [286] και οι οδηγίες του US preventive service [287], συστήνουν την περιπατητική καταγραφή της ΑΠ ως τη μέθοδο εκλογής (gold standard) για τη διάγνωση και τον έλεγχο της ανταπόκρισης θεραπείας στο γενικό πληθυσμό. Παρότι μέχρι τώρα η χρήση της περιορίζεται σε ορισμένες ειδικές ενδείξεις (υποψία φαινομένου λευκής μπλούζας ή συγκεκαλυμμένης υπέρτασης, ανθεκτική υπέρταση, διάγνωση της κατάστασης dipping status ), πρόσφατες μελέτες κόστουςαποτελεσματικότητας κατέδειξαν ότι η χρήση της στο γενικό πληθυσμό συνδέεται με εξοικονόμηση πόρων για τα συστήματα υγείας και πρότειναν την γενικευμένη χρήση της. Αντίστοιχα, για του ασθενείς με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση, πολλοί συγγραφείς υποδεικνύουν ότι η συνεχής καταγραφή της ΑΠ είναι η gold standard μέθοδος για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της θεραπείας της ΑΥ [18,20,23,278,288,289]. Σε 71

σύγκριση με τις περιδιαλυτικές καταγραφές της ΑΠ, η συνεχής καταγραφή της ΑΠ σχετίζεται καλύτερα με την βλάβη οργάνων στόχων, την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας [283], τα καρδιαγγειακά επεισόδια και τη θνησιμότητα όλων των αιτιών [276]. Αν και μια ακριβής εκτίμηση των γρήγορων και βραχυχρόνιων μεταβολών των επιπέδων της ΑΠ απαιτεί τη χρήση συνεχόμενων καταγραφών ΑΠ, αυτή μπορεί τουλάχιστον εν μέρει να είναι δυνατή και με τη χρήση μη επεμβατικής συνεχής καταγραφής της ΑΠ με μετρήσεις σε διαστήματα από 15 έως 20 λεπτά [290,291]. Επίσης η χρήση της περιπατητικής καταγραφής μπορεί να βοηθήσει στην ανίχνευση ασθενών με υπέρταση της «λευκής μπλούζας» και συγκεκαλυμμένη υπέρταση (περίπου 30% και 7% γενικά σε ΧΝΝ), που προτείνεται να είναι πολύ υψηλότερα σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση [281,282,292]. Ένας άλλος λόγος χρήσης της συνεχής καταγραφής της ΑΠ σε ασθενείς με ΧΝΝ είναι επίσης το πλεονέκτημα της καταγραφής της ΑΠ κατά τη διάρκεια της νύχτας, παρέχοντας πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με την κιρκαδική παραλλαγή της ΑΠ. Η παρουσία ενός νυχτερινού προτύπου μη-εμβύθισης της ΑΠ (non-dippers) είναι πολύ συχνό στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και έχει συσχετιστεί με την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας [293] και με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας [294]. Ο υψηλός επιπολασμός του νυχτερινού προτύπου μη-εμβύθισης της ΑΠ (non-dippers) και της νυχτερινής υπέρτασης μεταξύ των ασθενών υπό αιμοκάθαρση [289] υποδηλώνει ότι η εφαρμογή της συνεχής καταγραφής της ΑΠ για τη διάγνωση και τη θεραπεία της υπέρτασης είναι πιο επιτακτική από ό,τι στο γενικό πληθυσμό [237,287]. Ένα επιπλέον πλεονέκτημα της συνεχής καταγραφής της ΑΠ στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση αποτελεί η δυνατότητα διάγνωσης ενός ιδιαίτερου τύπου ΑΥ, της ενδοδιαλυτικής υπέρτασης (intradialytic hypertension). Σε αντίθεση με την τυπική μείωση της ΑΠ κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης, σε περίπου 10-15% των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η ΑΠ εμφανίζει μια «παράδοξη» ενδοδιαλυτική αύξηση [295,296]. Παρά τα παραπάνω πλεονεκτήματα, η συνεχής καταγραφή της ΑΠ εξακολουθεί να θεωρείται από ορισμένους ως τεχνική με περιορισμένη δυνατότητα εφαρμογής σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση [20]. Αυτή η επιφύλαξη οφείλεται στο γεγονός ότι η συνεχής καταγραφή της ΑΠ θεωρείται λιγότερο ανεκτή από μια ομάδα ασθενών με πολλές συν-νοσηρότητες, συμπεριλαμβανομένου και υψηλού ποσοστού διαταραχών του ύπνου, ειδικά όταν εφαρμόζεται για 48 ώρες. Επιπλέον, ακριβείς καταγραφές συνεχής 72

καταγραφής της ΑΠ είναι τεχνικά δύσκολες σε ασθενείς με υπάρχουσες ή παλαιές αρτηριοφλεβικές αναστομώσεις σε αμφότερα τα άνω άκρα [278,297]. Το γεγονός ότι η χρήση της συνεχής καταγραφής της ΑΠ δεν αποζημιώνεται από τα ασφαλιστικά ταμεία σε πολλές χώρες, αποτελεί ένα άλλο εμπόδιο στην ευρύτερη χρήση του στην αιμοκάθαρση. Χαρακτηριστικά, σήμερα ένα σημαντικό μέρος των μελετών που χρησιμοποιούν συνεχή καταγραφή της ΑΠ σε ασθενείς με αιμοκάθαρση, διεξήχθησαν από ένα κέντρο αιμοκάθαρσης στης Η.Π.Α. [276,283,298]. Έτσι, οι υπάρχουσες προτάσεις των ειδικών είναι ότι απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για να προσδιοριστεί η αποδοχή της συνεχής καταγραφής της ΑΠ από την πλευρά των ασθενών, οι τιμές ΑΠ για την διάγνωση της υπέρτασης, που μπορεί να διαφέρουν από αυτές του γενικού πληθυσμού λόγω των συνεχών μεταβολών του ενδαγγειακού όγκου και των άλλων παραγόντων, της βέλτιστης συχνότητας της χρήσης της και της σχέσης κόστουςαποτελεσματικότητας της συνεχής καταγραφής της ΑΠ στον πληθυσμό της αιμοκάθαρσης [299]. Η παρούσα διατριβή αποτελεί μία από τις λίγες ερευνητικές προσπάθειες παγκοσμίως που χρησιμοποίησε περιπατητική καταγραφή της ΑΠ για να συμβάλλει με δεδομένα στην επίλυση των παραπάνω θεμάτων στο πεδίο της υπέρτασης σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. 1. Συσκευή Mobil-O-Graph Η συσκευή Mobil-O-Graph NG (ΙΕΜ, Stolberg, Γερμανία) είναι μια νέα ταλαντωσιμετρική συσκευή περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ, εγκεκριμένη από το FDA (Food and Drug Administration, FDA) και την Ευρωπαϊκή ένωση (ευρωπαϊκή προδιαγραφή CE), που φέρει μια κατάλληλα προσαρμοσμένη περιχειρίδα και παρέχει τη δυνατότητα παραγωγής κυματομορφών για την αορτική ΑΠ και τους δείκτες αρτηριακής σκληρίας μετά από ψηφιακή ανάλυση των ταλαντωσιμετρικών μετρήσεων της ΑΠ και του σφυγμικού κύματος στο επίπεδο της βραχιόνιας αρτηρίας [109]. Η καταγραφή της αρτηριακής πίεσης, με τη συσκευή Mobil-O-Graph, γίνεται σύμφωνα με τα διεθνή πρωτόκολλα της Βρετανικής Εταιρείας Υπέρτασης (BHS) και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης (ESH) [109,300,301]. Επίσης, έχει βρεθεί πως παρέχει σχεδόν πανομοιότυπα αποτελέσματα με άλλες ευρέως χρησιμοποιούμενες συσκευές περιπατητικές καταγραφής της βραχιόνιας ΑΠ [302,303]. Χαρακτηριστικά σε πρόσφατη μελέτη της Νεφρολογικής και της Β Προπαιδευτικής κλινικής του ΑΠΘ 40 υγιείς εθελοντές τυχαιοποιήθηκαν σε σειρά μετρήσεων της ΑΠ με τις συσκευές 73

Spacelabs 90217A, Mobil-O-Graph NG και με ένα έγκυρο σφυγμομανόμετρο, για την αξιολόγηση της αξιοπιστίας των παραπάνω συσκευών. Από τα αποτελέσματά της, διαπιστώθηκε πως οι τιμές της βραχιόνιας ΑΠ δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο συσκευών περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ (ΣΑΠ: 117,2±10,3 έναντι 117,1±9,8 mmhg, p= 0,943 και ΔΑΠ (73,3±9,4 mmhg έναντι 74,1±9,4 mmhg, p=0,611, για τις συσκευές Spacelabs 90217A και Mobil-O-Graph NG αντίστοιχα), όπως επίσης και με τις με τις μετρήσεις που αποκτήθηκαν με το σφυγμομανόμετρο (117,8±11,1 mmhg, p=0,791 έναντι Spacelabs, p=0,753 έναντι Mobil-O-Graph) [303]. Για την πραγματοποίηση των μετρήσεων η συσκευή αρχικά εκτελεί μία βραχιόνιο ταλαντωσιμετρική μέτρηση της ΑΠ και αμέσως μετά καταγράφει το σφυγμικό κύμα στο επίπεδο της βραχιονίου αρτηρίας. Οι εγγραφές πραγματοποιούνται στο επίπεδο της διαστολικής ΑΠ για περίπου 10 δευτερόλεπτα, χρησιμοποιώντας μία συμβατική βραχιόνιο περιχειρίδα για ενήλικες η οποία διατίθεται σε δύο μεγέθη (24-34cm και 32-42cm) και έναν αισθητήρα πίεσης υψηλής πιστότητας (MPX5050, Freescale, Tempe, AZ, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής). Για τη βαθμονόμηση των κυματομορφών παλμού, το σύστημα χρησιμοποιεί την ταλαντωσιμετρική βραχιόνιο ΣΑΠ και ΔΑΠ. Στη συνέχεια, η αορτική κυματομορφή του παλμού παράγεται με μαθηματικούς μετασχηματισμούς μέσω του αλγορίθμου ARCSolver με γενικευμένη συνάρτηση μεταφοράς (generalized transfer function) [96,97,304]. Περαιτέρω, το λογισμικό Mobil-O-Graph (HMS έκδοση 4.5) εκτελεί ανάλυση διαχωρισμού κύματος με απο-σύνθεση της αορτικής κυματομορφής παλμού σε προωθούμενο και ανακλώμενο κύμα [22]. Η παραγωγή των κυματομορφών κεντρικής αορτικής πίεσης μετά την ψηφιοποίηση των δεδομένων της ταλαντωσιμετρικής τεχνικής βασίζεται σε αλγοριθμική ανάλυση η οποία εφαρμόζεται σε τρία βασικά βήματα [300]. Σε ένα πρώτο στάδιο, τα μεμονωμένα κύματα πίεσης επαληθεύονται με έλεγχο της θέσης των ελάχιστων και των αντιστοίχων μηκών κύματος [301]. Οι ελάχιστες τιμές ανιχνεύονται με τη βοήθεια μιας επαναληπτικής διαδικασίας αξιολόγησης. Κατά το δεύτερο στάδιο, κάθε ένα από τα μεμονωμένα σφυγμικά κύματα συγκρίνεται με τα υπόλοιπα προκειμένου να αναγνωριστούν τα artifacts. Στη συνέχεια, παράγεται ένα αορτικό σφυγμικό κύμα μέσω μιας γενικευμένης συνάρτησης μεταφοράς, όπως συμβαίνει στην περίπτωση της απλής ανάλυσης σφυγμικού κύματος με τη συσκευή Sphygmocor [22,95,304]. Με τον τρόπο αυτό το λογισμικό σύστημα της συσκευής υπολογίζει την αορτική ΣΑΠ, την αορτική ΔΑΠ, τον αορτικό και τον σταθμισμένο για τον καρδιακό 74

ρυθμό δείκτη ενίσχυσης (AIx(75)). Παράλληλα παρέχει μια έμμεση εκτίμηση της αορτικής ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV) μέσω μαθηματικών μοντέλων, λαμβάνοντας υπόψη διάφορες παραμέτρους που λαμβάνονται από την ανάλυση του κύματος παλμού και την ανάλυση διαχωρισμού των κυμάτων [96,97,304]. Οι πρώτες μελέτες που χρησιμοποίησαν την ταλαντωσιμετρική συσκευή Mobil- O-Graph NG εκπονήθηκαν σε εθελοντές με ή χωρίς αρτηριακή υπέρταση. Για την αξιολόγηση της εγκυρότητας της εκτίμησης της αορτικής ΣΑΠ με τη συσκευή Mobil-O- Graph, οι Weber και συνεργάτες [97] πραγματοποίησαν βραχιόνιες μετρήσεις του παλμικού κύματος με τη μέθοδο της ταλαντωσιμετρίας (oscillometric pulse wave measurements) και της ακτινικής τονομετρίας επιπεδώσεως (radial artery applanation tonometry) χρησιμοποιώντας τη συσκευή Sphygmocor σε 111 ασθενείς με υπέρταση και σε υγιείς εθελοντές. Η μέση διαφορά στον προσδιορισμό της αορτικής ΣΑΠ μεταξύ των μεθόδων ήταν κατά 0,5 mmhg χαμηλότερη για το Mobil-O-Graph, χωρίς ωστόσο να διαπιστωθούν συστηματικά σφάλματα στις σχετικές αναλύσεις κατά Bland-Altman ανεξάρτητα από τη χρήση των περιφερικών ΣΑΠ/ΔΑΠ ή ΜΑΠ/ΔΑΠ για τον καθορισμό των σφυγμικών κυματομορφών. Σε υπο-ανάλυση των δεδομένων της μελέτης αυτής στην οποία εφαρμόστηκε επεμβατικός προσδιορισμός του σφυγμικού κύματος σε 30 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε στεφανιαία αγγειογραφία για υποψία στεφανιαίας νόσου, η διαφορά μεταξύ ταλαντωσιμετρικής μεθόδου και επεμβατικής μεθόδου για την ΑοΣΑΠ ήταν 3 mmhg, ενώ η διαφορά μεταξύ τονομετρικής και επεμβατικής αορτική ΣΑΠ ήταν διπλάσια (6 mmhg) [97]. Σε μια άλλη μελέτη, στην οποία συμπεριλήφθηκαν 302 υπερτασικοί και υγιείς εθελοντές, οι Wassertheurer και συνεργάτες παρατήρησαν μέση διαφορά 0,1±3,1 mmhg στην αορτική ΣΑΠ μεταξύ των μετρήσεων που πραγματοποιήθηκαν με τη συσκευή Mobil-O-Graph σε στατικές συνθήκες και με το Sphygmocor, ενώ μόνο σε 7 από τους 302 ασθενείς της μελέτης η διαφορά ήταν πάνω από 5 mmhg σε περισσότερες από μία μετρήσεις της ΑΠ [96]. Η υψηλού βαθμού συμφωνία των μετρήσεων της αορτικής ΣΑΠ με την συσκευή Mobil-O-Graph και αυτών συγκριτικά με τη συσκευή Sphygmocor καταδεικνύεται από μία ακόμα μελέτη χρονικής τομής σε 100 ασθενείς με ΑΥ, στην οποία η ανάλυση Bland-Altman αποκάλυψε μέση διαφορά μεταξύ των δύο συσκευών 0,5 mmhg (95% όρια αξιοπιστίας -8,37 έως 9,37 mmhg [305]. Σε μελέτη που εφάρμοσε τόσο στατικές (n=35), όσο και περιπατητικές μετρήσεις (n=83) με τη συσκευή Mobil-O-Graph διαπιστώθηκαν παρόμοια αποτελέσματα για την αορτική ΑΠ και τον δείκτη ενίσχυσης, αλλά ελαφρά 75

μικρότερες τιμές για το PWV συγκριτικά με την στατική τονομετρική συσκευή Sphygmocor, χωρίς ωστόσο τα αποτελέσματα αυτά να επηρεάζονται από τις συνθήκες της μέτρησης (στατική ή περιπατητική) [306]. Αντίθετα, σε άλλη μελέτη που σύγκρινε την ταλαντωσιμετρική μέθοδο προσδιορισμό του PWV της συσκευής Mobil-O-Graph με άμεσο επεμβατικό προσδιορισμό της PWV με τη χρήση ενδο-αρτηριακό καθετήρα διαπίστωσε σχεδόν γραμμική συμφωνία των δύο αυτών μεθόδων [95]. 76

Ε. ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ ΤΕΛΙΚΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ ΥΠΟ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ Η ΑΥ επίσης, αποτελεί ένα από τα βασικά αίτια της ΧΝΝ, ενώ παράλληλα αποτελεί και σημαντική συνέπειας της [307]. Σε προηγούμενες επιδημιολογικές μελέτες σε πληθυσμούς των Η.Π.Α. και της Μ. Βρετανίας, οι Sarafidis και συνεργάτες έδειξαν ότι, ο επιπολασμός της ΑΥ στους ασθενείς με ΧΝΝ είναι ιδιαίτερα ψηλός και αυξάνει προοδευτικά από 79,1% στο Στάδιο 1, σε περίπου 95% με την επιδείνωση της ΧΝΝ προς το Στάδια 5 πριν την ένταξη σε αιμοκάθαρση [308,309]. Ωστόσο, μόνο το 13% των ασθενών με ΑΥ και ΧΝΝ επιτυγχάνει αποτελεσματικό έλεγχο των επιπέδων του της αρτηριακής πίεσης σε επίπεδα <130/80 mmhg [308]. Στους ασθενείς με ΧΝΝ υπό αιμοκάθαρση, ο ορισμός της ΑΥ αποτελεί μία ιδιαίτερα δύσκολη διαδικασία. Οι μεταβολές της ΑΠ υπό την επίδραση της αιμοκάθαρσης, του όγκου υπερδιήθησης (UF), της μεταβολής του σωματικού βάρους μεταξύ των συνεδριών έχουν ως αποτέλεσμα την απουσία ενός κοινά αποδεκτού ορισμού για την ΑΥ στους ασθενείς αυτούς [270,310,311]. Στις κατευθυντήριες οδηγίες 2005 του K/DOQI η ΑΥ ορίζεται ως τιμές ΑΠ >140/90 mmhg πριν την αιμοκάθαρση και >130/80 mmhg μετά το τέλος της αιμοκάθαρσης [312]. Ωστόσο, όπως ειπώθηκε, η χρήση των περι-διαλυτικών τιμών της ΑΠ για τη διάγνωση της ΑΥ είναι εξαιρετικά επισφαλής. Οι μετρήσεις της ΑΠ που διεξάγονται στις μονάδες αιμοκάθαρσης συχνά γίνονται με τρόπο που δεν ανταποκρίνεται στις υπάρχουσες οδηγίες για τον αντικειμενικό προσδιορισμό της ΑΠ σε συνθήκες ιατρείου [271]. Επιπλέον, η ΑΠ στους ασθενείς υπο αιμοκάθαρση εμφανίζει ένα συγκεκριμένο προφίλ μεταβλητότητας καθώς μειώνεται ταχέως κατά την αιμοκάθαρση, ενώ αυξάνεται κατά τα μεσοδιαλυτικά διαστήματα περιπλέκοντας την ακριβή διάγνωση της ΑΥ [282,298]. Έτσι, οι περιδιαλυτικές τιμές ΑΠ δεν αντανακλούν τα πραγματικά επίπεδα της ΑΠ κατά τη μεσοδιαλυτική περίοδο [17]. Αντίθετα με τις περιδιαλυτικές τιμές ΑΠ που εμφανίζουν γραμμική συσχέτιση με τη θνησιμότητα για επίπεδα μεταξύ 110 και 180 mmhg, η συνεχής περιπατητική καταγραφή της ΑΠ σχετίζεται ανεξάρτητα με τη βλάβη στα όργανα-στόχος της αλλά και τη συνολική και τη καρδιαγγειακή θνησιμότητα [276,313]. Για τους λόγους αυτούς πολλοί συγγραφείς προτείνουν ότι η ABPM είναι η μέθοδος του «χρυσού προτύπου» για τη διάγνωση της υπέρτασης σε ασθενείς που κάνουν αιμοκάθαρση [20]. 77

Η μελέτη των επιδημιολογικών χαρακτηριστικών της ΑΥ στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση έχει περιγραφεί κυρίως με βάση τις περιδιαλυτικές τιμές ΑΠ. Ωστόσο, η χρήση των τιμών αυτών οδηγεί σε συστηματικά σφάλματα αναφορικά με τη διάγνωση της ΑΥ [299]. Προηγούμενες μελέτες σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς που εξέτασαν την επιδημιολογία της ΑΥ στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση βάσει των τιμών ΑΠ πριν την αιμοκάθαρση χρησιμοποιώντας διαφορετικούς ορισμούς καταλήγουν σε ανομοιογενή αποτελέσματα καθορίζοντας τον επιπολασμό της ΑΥ μεταξύ 70-88%, ενώ ο επαρκής έλεγχος των επιπέδων της ΑΠ ήταν μεταξύ 30-70%. Μέχρι σήμερα, μία μόνο μελέτη σε 369 αφροαμερικανούς ασθενείς υπό αιμοκάθαρση έχει εξετάσει την επιδημιολογία της ΑΥ με τη χρήση της συνεχούς περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ. Από τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής ο επιπολασμός της ΑΥ, οριζόμενη ως μέσος όρος της ΑΠ κατά την 44ωρη συνεχή περιπατητική καταγραφή σε τιμές 135/85 mmhg ή λήψη φαρμακευτικής αγωγής, ήταν 82% και ο επαρκής έλεγχος των επιπέδων της ΑΠ επιτεύχθηκε μόνο στο 38% των υπερτασικών ασθενών [308]. Σε ένα πρόσφατο άρθρο συναίνεσης (consensus document) των ERA-EDTA και της ESH, ειδικοί στο θέμα πρότειναν για τη διάγνωση της ΑΥ να χρησιμοποιείται η περιπατητική καταγραφή και η ΑΥ να ορίζεται ως ΑΠ 130/80 mmhg σε καταγραφή 44ωρών κατά την περίοδο εκτός της αιμοκάθαρσης για τη διάγνωση της ΑΠ [20]. Κατόπιν των ανωτέρω, μεταξύ των σκοπών της παρούσας διατριβής ήταν να προσδιορίσει για πρώτη φορά τον επιπολασμό και τον έλεγχο της ΑΠ με τη χρήση του πιο πρόσφατου ορισμού της ΑΥ βάσει της περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ, να συγκρίνει τα αποτελέσματα αυτά με όσα προκύπτουν βάσει των τιμών ΑΠ ιατρείου καθώς και ερευνήσει τους πιθανούς παράγοντες που σχετίζονται με ανεπαρκή έλεγχο των τιμών ΑΠ, σε ένα μεγάλο δείγμα ασθενών υπό αιμοκάθαρση. 78

ΣΤ. ΜΕΤΑΒΛΗΤΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ Ο όρος «μεταβλητότητα της αρτηριακής πίεσης» χρησιμοποιείται για να περιγράψει το φυσιολογικό φαινόμενο των διακυμάνσεων (αυξομειώσεων) της ΑΠ σε διαφόρου εύρους χρονικά διαστήματα [289,314,315]. Η ΑΠ χαρακτηρίζεται από μεγάλες μεταβολές που τόσο στιγμιαία, όσο και σε μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα, όπως κατά τη διάρκεια εβδομάδων, μηνών, εποχών ή χρόνων [289,316]. Σε φυσιολογικές συνθήκες, η ΑΠ παρουσιάζει συγκεκριμένα κιρκαδιανά πρότυπα και μειώνεται 10-20% κατά τη διάρκεια του ύπνου, ένα φαινόμενο που είναι γνωστό ως εμβύθιση (dipping), ενώ αυξάνει γρήγορα λίγο πριν την αφύπνιση [230]. Ένα κανονικό προφίλ εμβύθισης χαρακτηρίζεται από μείωση κατά >10% της μέσης νυχτερινής ΣΑΠ σε σύγκριση με τις μέσες ημερήσιες τιμές ΣΑΠ (dippers), ενώ η απουσία εμβύθισης (non-dippers) οποιαδήποτε άλλη μεταβολή θεωρείται παθολογική [231]. Βάσει του χρονικού διαστήματος αναφοράς, η μεταβλητότητα της ΑΠ μπορεί να διακριθεί σε στιγμιαία (beat-by-beat), βραχυπρόθεσμη (εντός 24 ωρών), μεσοπρόθεσμη (σε διαστήματα ημερών) και μακροπρόθεσμη (σε διαστήματα μενών ή ετών) μεταβλητότητα [289,314,315]. Γενικά, η στιγμιαία και η βραχυπρόθεσμη μεταβλητότητα αντιπροσωπεύουν μια περίπλοκη ομοιοστατική ανταπόκριση των νευρικών, αγγειακών, χημικών και ρεολογικών παραγόντων της κυκλοφορίας σε περιβαλλοντικά, συναισθηματικά και συμπεριφορικά ερεθίσματα, ενώ η μεσοπρόθεσμη μεταβλητότητα επηρεάζεται κυρίως από παράγοντες συμπεριφοράς (εργασία, άσκηση, ανάπαυση, ύπνος). Τέλος η μακροπρόθεσμη μεταβλητότητα επηρεάζεται από παράγοντες σχετικούς με τη θεραπεία και τη διαδικασία γήρανσης [289,314,315]. Η αξιολόγηση της βραχυπρόθεσμης και της μεσοπρόθεσμης (π.χ. διάρκειας 48 ή περισσοτέρων ωρών) μεταβλητότητα έγινε εφικτή μέσω της ευρύτερης παρακολούθησης της ΑΠ στο σπίτι, αλλά κυρίως με την χρήση της περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ. Συγκεκριμένα, η περιπατητική καταγραφή της ΑΠ επιτρέπει την εκτίμηση των αλλαγών της ΑΠ από τη μέρα στην νύχτα (τύπος εμβύθισης), αλλά και δεικτών όπως την τυπική απόκλιση (standard deviation, SD) και τον συντελεστή μεταβλητότητας (coefficient of variation, CV), τη σταθμισμένη τυπική απόκλιση (weighted standard deviation, wsd) 24 ωρών και τη μέση πραγματική μεταβλητότητα (average real variability, ARV) οι οποίοι αναλύονται παρακάτω [289,314,315]. 79

Διάφορα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η σημασία της μεταβλητότητας εκτείνεται πέραν της φυσιολογικής και προσαρμοστικής ανταπόκρισης, καθώς μπορεί να αποτελέσει δείκτη αλλαγών στους καρδιαγγειακούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς, και ενδεχομένως έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου. Προς αυτή την κατεύθυνση, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η βραχυπρόθεσμη και η μεσοπρόθεσμη μεταβλητότητα σχετίζεται με τις βλάβες οργάνων-στόχων [317-320] και τα καρδιαγγειακά επεισόδια [321-323] σε ασθενείς με υπέρταση. Πρόσφατες παρατηρήσεις για την μακροπρόθεσμη μεταβλητότητα (από επίσκεψη σε επίσκεψη) της ΑΠ, έδειξαν ότι συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο, στεφανιαία νόσο και ολική θνησιμότητα [324-326]. Σε ορισμένες, αλλά όχι όλες τις μελέτες, τα άτομα με υψηλότερη μεταβλητότητα της ΑΠ είχαν υψηλότερο κίνδυνο νεφρικής βλάβης ή εξέλιξης της ΧΝΝ, όπως μετράται με την απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα και τη μείωση του GFR [327-331]. Mελέτες σε άτομα με ΣΔ, διαπίστωσαν συσχέτιση της μεταβλητότητας της ΑΠ με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και της εμφάνισης ΧΝΝΤΣ [328,332]. Σε μία προσπάθεια κατανόησης της συσχέτισης της μεταβλητότητας της ΑΠ με τη νεφρική δυσλειτουργία στον ευρύτερο πληθυσμό, εξετάστηκαν τα στοιχεία της μελέτης Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) [333]. Επειδή τα δεδομένα σχετικά με την εμφάνιση egfr και τη ΧΝΝΤΣ συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια μιας παρατεταμένης περιόδου παρακολούθησης, τα δεδομένα της μελέτης ALLHAT παρέχουν μια πολύτιμη ευκαιρία για να ελεγχθεί η υπόθεση ότι η μεταβλητότητα της ΑΠ, όπως μετράτε από επίσκεψη σε επίσκεψη, συνδέεται με εμφάνισης κλινικά σημαντικής νεφρικής δυσλειτουργίας [333]. Αυτή η μελέτη έδειξε, μέσα από ένα συνολικό πληθυσμό 21,245 ατόμων, ότι η υψηλότερη μεταβλητότητα της επίδρασης της επίσκεψη-επίσκεψη σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο νεφρικών συμβαμάτων ανεξάρτητα από τη μέση τιμή ΑΠ. Σε άλλη μελέτη παρακολούθησης υγιών εθελοντών (μέση διάρκεια 12,5 χρόνια) διαπιστώθηκε ότι η διαφορά ημέρας-νύχτας της ΔΑΠ συσχετίστηκε αντιστρόφως (β-coefficient -0,040, P<0,02) με την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, ενώ η υπολειμματική μεταβλητότητα της ΔΑΠ (φασματική ανάλυση Fourier) σχετίζεται θετικά (β- coefficient 0,175, Ρ <0,002) με την καρδιαγγειακή θνησιμότητα [334]. Σε μια άλλη ομάδα 8938 υγιών εθελοντών που παρακολουθήθηκαν για 11,3 χρόνια, η υψηλότερη 24ωρη συστολική ARV σχετίστηκε ανεξάρτητα με την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα [321]. Από τα ανωτέρω διαπιστώνεται πως η αυξημένη μεταβλητότητα της ΑΠ συνδέεται σαφώς με υψηλότερο 80

καρδιαγγειακό κίνδυνο στον γενικό πληθυσμό, αναφορικά με τα κιρκάδια πρότυπα της ΑΠ [321-323,335]. Λίγες μελέτες έχουν μέχρι σήμερα πραγματοποιηθεί σε ασθενείς με ΧΝΝ. Μια προηγούμενη μελέτη εγκάρσιας τομής με 380 ασθενείς με ΧΝΝ έδειξε ότι τα μη φυσιολογικά προφίλ εμβύθισης, είναι παρόντα σχεδόν στους μισούς ασθενείς με ΧΝΝ και φτάνουν στο 82% σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ [336]. Από μεταγενέστερη ανάλυση των δεδομένων της African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) σε 617 αφροαμερικανούς ασθενείς διαπιστώθηκε ότι σχεδόν το 80% είχε μη φυσιολογική εμβύθιση (dippers 19,8%, non-dippers 41%, risers 39,2%) [337]. Μια άλλη μελέτη παρατήρησης με 10,271 υπερτασικούς ασθενείς, από τους οποίους το 34,1% είχε ΧΝΝ, έδειξε ότι ο επιπολασμός της μη εμβύθισης αφορά το 61% των ασθενών με ΧΝΝ και το 43% των ασθενών χωρίς ΧΝΝ, ενώ ο επιπολασμός της σε ΧΝΝ Σταδίου 5 είναι 5 φορές υψηλότερος από τον επιπολασμό της σε ΧΝΝ σταδίου 1 [338]. Τα ευρήματά της μεγαλύτερης έως τώρα μελέτης κοόρτης με ασθενείς με ΧΝΝ, υποστηρίζουν τον αυξανόμενο επιπολασμό των μη φυσιολογικών μοτίβων εμβύθισης στη ΧΝΝ [339]. Στη μελέτη αυτή διαπιστώθηκαν σημαντικά υψηλότερες συχνότητες των παθολογικών προφίλ εμβύθισης στους ασθενείς με ΧΝΝ σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς ΧΝΝ, ενώ στα στάδια της ΧΝΝ, η ποσοστιαία αναλογία των dippers μειωνόταν και αυτή των risers αυξάνονταν σταδιακά, από το Στάδιο 1 έως το Στάδιο 5 της ΧΝΝ. Σε μελέτη 436 ασθενών με ΧΝΝ, οι Minutolo και συνεργάτες έδειξαν ότι η ύπαρξη μη φυσιολογικής κατάστασης εμβύθισης (non-dippers ή reverse dippers) συσχετίστηκε ανεξάρτητα με τον μελλοντικό κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων και ΧΝΝΤΣ [22]. Άλλη μελέτη παρατήρησης σε 1618 ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 2-5 διαπίστωσε ότι η συστολική μεταβλητότητα της ΑΠ από επίσκεψη-επίσκεψη συσχετίστηκε με μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα ανεξάρτητα από τα επίπεδα της ΣΑΠ [340]. Τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη βραχυπρόθεσμη μεταβλητότητα σε ασθενείς με ΧΝΝ είναι επίσης περιορισμένα. Σε 1022 συμμετέχοντες στη μελέτη Jackson Heart (13,4% με ΧΝΝ) [341], βρέθηκαν σημαντικά υψηλότερες 24ωρες τιμές ΣΑΠ SD και ΣΑΠ ARV στους ασθενείς με ΧΝΝ σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς ΧΝΝ. Η μεγαλύτερη ηλικία και τα υψηλότερα επίπεδα χοληστερόλης συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με υψηλή 24ωρη ΣΑΠ ARV [341]. Σε μελέτη που περιελάμβανε 328 υπερτασικούς ασθενείς, 96 από τους οποίους εμφάνιζαν νεφρική βλάβη (μικρολευκωματινουρία ή egfr σε επίπεδα 30-60 ml/min/1,73m 2 ), διαπιστώθηκε πως 81

η 24ωρη ΣΑΠ ARV ήταν σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς με νεφρική βλάβη [9,9 έναντι 9,1] [342] συγκριτικά με το υπόλοιπο πληθυσμό της μελέτης. Τέλος, σε μια πρόσφατη μελέτη στην οποία συμπεριελήφθησαν 14,382 ασθενείς με ΑΥ από το ισπανικό μητρώο περιπατητικών καταγραφών (Spanish ABPM registry), εκ των οποίων οι 5,693 ασθενείς με ΧΝΝ διαφόρων σταδίων, οι Sarafidis και συνεργάτες έδειξαν ότι όλοι οι δείκτες μεταβλητότητας της ΣΑΠ αυξάνονταν με της αύξηση της βαρύτητας της ΧΝΝ (SD περίοδού ημέρας για τη ΣΑΠ: 15,7, 16,7, 15,7, 17,5, και 19,0 mmhg, p<0,001, SD περίοδού νύχτας για τη ΣΑΠ: 17,5, 18,8, 17,7, 20,1, και 23,8 mmhg, p<0,001, για τα Στάδια 1-5 αντίστοιχα), αλλά αυτή η συσχέτιση δεν ήταν εμφανής για τους δείκτες μεταβλητότητας της ΔΑΠ [339]. Οι μελέτες που εξέτασαν τη μεταβλητότητα της ΑΠ σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση είναι λίγες, και χρησιμοποίησαν είτε τη μεταβλητότητα της ΑΠ προ αιμοκάθαρσης σε 2-3 στιγμιότυπα με διαφορά μηνών, είτε τη μεταβλητότητα της ΑΠ κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. Σε μελέτη που περιελάμβανε 218 ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, στους οποίους μετρήθηκε η μεταβλητότητα της ΑΠ «αυθαίρετα» με την μέτρηση της απόκλισης της ΣΑΠ από την αναμενόμενη πορεία της, και την απόλυτη τιμή της διαφοράς μεταξύ διαδοχικών μετρήσεων ΣΑΠ σε 11 κατά μέσο όρο συνεδρίες αιμοκάθαρσης, η αυξημένη ενδοδιαλυτική μεταβλητότητα της ΣΑΠ εμφάνισε σχέση με υψηλότερο ρυθμό αφαίρεσης υγρών κατά τη συνεδρία, καθώς και με την μεγάλη ηλικία [343]. Σε μία άλλη μελέτη παρατήρησης στην οποία αναλύθηκαν δεδομένα από 6,393 ασθενείς και 78,961 συνεδρίες αιμοκάθαρσης διαπιστώθηκε πως οι ασθενείς που εμφάνιζαν υψηλή (δηλαδή μεγαλύτερη από τη μέση) ενδοδιαλυτική μεταβλητότητα της ΣΑΠ εμφάνιζαν αυξημένο κίνδυνο για την ολική (προσαρμοσμένη HR 1,26 95% CI, 1,08-1,47) και καρδιαγγειακή θνησιμότητα (προσαρμοσμένη HR, 1,32 95% CI, 1,01-1,72) συγκριτικά με τους ασθενείς που εμφάνιζαν χαμηλή ενδοδιαλυτική μεταβλητότητα [344]. Μια πιο πρόσφατη μελέτη σε 17,729 ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων 4 και 5 εξέτασε την πραγματική αξία της μεταβλητότητας της ΣΑΠ από επίσκεψη σε επίσκεψη, μετρώντας την SD για την ΣΑΠ σε 3 επισκέψεις κατά το τελευταίο έτος πριν από την αιμοκάθαρση. Από τα αποτελέσματα της μελέτης διαπιστώθηκε πως αυτή συνδέεται ανεξάρτητα με την αυξημένη ολική θνησιμότητα μετά την έναρξη της αιμοκάθαρσης (HR, 1,41, 95% CI, 1,10-1,80 για το υψηλότερο τεταρτημόριο) [345]. Σε μια προοπτική μελέτη 11,291 ασθενών υπό αιμοκάθαρση με μέσω χρόνο παρακολούθησης 22 μήνες, η μεταβλητότητα της ΣΑΠ πριν από την αιμοκάθαρση 82

(κατά τη διάρκεια 3 μηνών μετά τους πρώτους 3 μήνες από την έναρξη της αιμοκάθαρσης) συσχετίστηκε ανεξάρτητα με τη συνολική (HR, 1.18, 95 % CI, 1,13-1,22) και την καρδιαγγειακή θνησιμότητα (HR, 1,18, 95% CI, 1,12-1,24), καθώς και με την εμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων (HR, 1,11, 95% CI, 1,07-1,15). Σε πρόσφατη post-hoc ανάλυση της μελέτης Fosinopril in Dialysis (FOSIDIAL) σε 397 ασθενείς υπό αιμοκάθαρση με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και μέσο χρόνο παρακολούθησης 2 έτη, αξιολογήθηκε η επίδραση των απόλυτων επιπέδων της ΑΠ στην πρόβλεψη του καρδιαγγειακού κινδύνου. Κατά την προσθήκη διαδοχικά επιπλέον παραμέτρων σε ένα προκαθορισμένο μοντέλο πρόγνωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου, η προσθήκη των απόλυτων τιμών των ΣΑΠ, ΔΑΠ και ΠΠ κατά τη διάρκεια της κλινική δοκιμής και των διχοτόμων μεταβλητών (π.χ. ΣΑΠ >140 mmhg και ΔΑΠ >90 mmhg) δεν είχαν σημαντική επιπρόσθετη συμβολή στην πρόβλεψη του κινδύνου. Αντίθετα, η προσθήκη της μεταβλητότητας από επίσκεψη σε επίσκεψη για τις 17 επισκέψεις της μελέτης αύξαναν σημαντικά την προγνωστική αξία του μοντέλου για τα καρδιαγγειακά συμβάματα [346]. Συνολικά, αυτές οι μελέτες έδειξαν ότι η μεταβλητότητα της ΑΠ πριν από τη συνεδρία αιμοκάθαρσης, όπως στην περίπτωση της αυξημένης PWV [12] και του αυξημένου δείκτη ενίσχυσης [13] πριν την αιμοκάθαρση, σχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η διαλείπουσα φύση της αιμοκάθαρσης ως μορφή υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας είναι γνωστό ότι συσχετίζεται με ευρείες διακυμάνσεις των μεταβολικών, ηλεκτρολυτικών και αιμοδυναμικών παραμέτρων [347], συμπεριλαμβανομένου συγκεκριμένων τύπων μεταβολής της ΑΠ κατά τη διάρκεια του μεσοδιαλυτικού διαστήματος. Η πλειοψηφία των ασθενών εμφανίζει προοδευτική αύξηση της ΑΠ κατά τη διάρκεια του μεσοδιαλυτικού διαστήματος και ταχεία μείωση αυτής κατά τη διάρκεια της συνεδρίας αιμοκάθαρσης λόγω της συσσώρευσης και της απομάκρυνσης νατρίου και ύδατος αντίστοιχα [20,343,348,349]. Λίγοι ασθενείς εμφανίζουν, όπως εκτέθηκε προηγούμενα, αύξηση της πίεσης κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης (intradialytic hypertension) [26]. Έτσι, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση αντιπροσωπεύουν μια ιδιαίτερη ομάδα ατόμων όπου οι σύνθετες αιμοδυναμικές αλλοιώσεις μετά από τη διαλείπουσα φύση της θεραπείας μπορούν να συμβάλλουν στο σχηματισμό ενός ξεχωριστού προτύπου μεταβλητότητας της ΑΠ κατά τη διάρκεια του διαδιαλυτικού διαστήματος, γεγονός που μπορεί να αυξήσει περαιτέρω την πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών. Έτσι, στους σκοπούς της διατριβής αυτής συγκαταλέγεται η 83

εκτίμηση για πρώτη φορά στη διεθνή βιβλιογραφία της βραχυπρόθεσμης μεταβλητότητας της ΑΠ κατά τη διάρκεια του διαδιαλυτικού διαστήματος. 1. Εκτίμηση μεταβλητότητας Η μεταβλητότητα της ΑΠ διακρίνεται σε τέσσερις βασικές κατηγορίες αναλόγως του χρονικού διαστήματος στο οποίο παρατηρείται η μεταβολή της ΑΠ και μπορεί να διαχωριστεί σε στιγμιαία, βραχυπρόθεσμη, μεσοπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη [289]. 1.1 Στιγμιαία μεταβλητότητα Αφορά στις αυξομειώσεις ΑΠ που παρατηρούνται από καρδιακό παλμό σε καρδιακό παλμό (μεταξύ καρδιακών παλμών, beat-to-beat ). Η αξιολόγησή της απαιτεί συνεχή καταγραφή κι επιτεύχθηκε αρχικά με επεμβατική (ενδαρτηριακή) παρακολούθηση της ΑΠ, ενώ σήμερα είναι δυνατό να μετρηθεί και με μη επεμβατικό τρόπο. Η περιορισμένη χρήση της οφείλεται κυρίως στις τεχνικές δυσκολίες στην καταγραφή της [295]. 1.2. Βραχυπρόθεσμη μεταβλητότητα Εκφράζει τη μεταβλητότητα που παρατηρείται από μέτρηση σε μέτρηση ( reading-to-reading ) σε διάστημα ενός 24ώρου καθώς και τη διαφορά που παρατηρείται ανάμεσα στις τιμές ημέρας και νύχτας. Αξιολογείται αναίμακτα μέσω συσκευών 24ωρης καταγραφής ΑΠ, οι οποίες πραγματοποιούν συνήθως διαλείποντα προσδιορισμό της ΑΠ ανά χρονικά διαστήματα 15-30 λεπτών σε περιπατητικές συνθήκες για διάστημα 24 ωρών. Η παλμό προς παλμό και η βραχυπρόθεσμη μεταβλητότητα της ΑΠ πιθανότατα οφείλονται στους ίδιους μηχανισμούς, αντανακλώντας την επίδραση του κεντρικού και αυτόνομου νευρικού συστήματος, την ελαστικότητα των αρτηριών, την επίδραση χημικών και ρεολογικών παραγόντων, αλλά και την δράση μηχανικών δυνάμεων που προκαλούνται από τον πνευμονικό αερισμό [350]. Επιπλέον, συναισθηματικοί παράγοντες ή συμπεριφορικές αλλαγές όπως η άσκηση, η στάση του σώματος και ο ύπνος μπορούν να επηρεάσουν τη μεταβλητότητα κατά τη διάρκεια του 24ωρου. Πιο συγκεκριμένα, στο γενικό πληθυσμό η μέση τιμή της ΑΠ μειώνεται κατά 10-20% κατά τη διάρκεια του ύπνου σε σύγκριση με την αντίστοιχη μέση τιμή κατά τη διάρκεια της ημέρας, ένα φαινόμενο γνωστό ως "dipping". Όπως αναφέρθηκε ωστόσο, σε ορισμένα άτομα γνωστά ως "non-dippers" η αντίστοιχη πτώση 84

είναι μικρότερη του 10% ενώ αντιθέτως σε άλλες περιπτώσεις παρατηρείται μία πτώση άνω του 20% της ημερήσιας μέσης τιμής της ΑΠ (extreme dippers), φαινόμενα τα οποία εξαρτώνται από τη δραστηριότητα του ατόμου κατά τη διάρκεια της ημέρας αλλά και τους κύκλους του ύπνου-εγρήγορσης [350]. 1.3. Μεσοπρόθεσμη μεταβλητότητα Oι συμπεριφορικές αλλαγές δεν επηρεάζουν μόνο τη βραχυπρόθεσμη μεταβλητότητα αλλά και τη μεσοπρόθεσμη, η οποία ορίζεται ως η μεταβλητότητα που παρατηρείται από ημέρα σε ημέρα ( day-to-day ) και η οποία καταγράφεται μέσω μετρήσεων στο σπίτι [350]. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει πως παράγοντες όπως η ηλικία, το γυναικείο φύλο, η αυξημένη μέση τιμή της ΑΠ, το κάπνισμα, αλλά και διάφορες ασθένειες όπως ο διαβήτης και οι καρδιαγγειακές νόσοι, οδηγούν σε αυξημένη μεσοπρόθεσμη μεταβλητότητα [298]. Ωστόσο, θα πρέπει στο σημείο αυτό να αναφερθεί πως οι μελέτες αυτές είναι λιγοστές και συνήθως εξετάζουν διαφορετικούς παράγοντες με αποτέλεσμα τα συμπεράσματα μέχρι στιγμής να είναι ελλιπή και συχνά αμφισβητούμενα. 1.4. Μακροπρόθεσμη μεταβλητότητα Λίγα είναι γνωστά για τους παράγοντες που επηρεάζουν τη μακροχρόνια μεταβλητότητα που παρατηρείται από επίσκεψη σε επίσκεψη ( visit-to-visit ) στο ιατρείο. Τα τελευταία χρόνια από μελέτες έχει προκύψει ότι κατά πάσα πιθανότητα ε- μπλέκονται διαφορετικοί μηχανισμοί από αυτούς της βραχυπρόθεσμης μεταβλητότητας, ενώ μία εκδοχή είναι πως ενδεχομένως να παίζει κάποιο ρόλο και η αύξηση της αρτηριακής σκληρίας με την πάροδο του χρόνου. Η μακροπρόθεσμη μεταβλητότητα όπως και η μεσοπρόθεσμη, μπορεί να αποτελούν αποτέλεσμα ατελούς ρύθμισης της ΑΠ, αντανακλώντας την ελλιπή συμμόρφωση του ασθενούς στην αντιυπερτασική θεραπεία, ή ακόμα και μη αξιόπιστες μετρήσεις στο ιατρείο. Τέλος, η μεταβλητότητα από επίσκεψη οφείλεται σε εποχιακές μεταβολές, με χαμηλότερες τιμές ΑΠ κατά τη διάρκεια των καλοκαιρινών μηνών σε σχέση με το χειμώνα [350]. 1.5. Τύπος εμβύθισης ( dipping profile ) Όπως αναφέρθηκε και προηγουμένως η ΑΠ παρουσιάζει συγκεκριμένα κιρκάδια πρότυπα και μειώνεται φυσιολογικά 10-20% κατά τη διάρκεια του ύπνου, ενώ αυξάνει γρήγορα λίγο πριν την αφύπνιση [230]. To γεγονός αυτό καθορίζει μια διαφορετική 85

παράμετρο σχετιζόμενη με την μεταβλητότητα της ΑΠ που χαρακτηρίζεται ως προφίλ εμβύθισης. Η αξιολόγηση των κιρκάδιων τύπων της ΣΑΠ γίνεται χρησιμοποιώντας τον ακόλουθο τύπο: 1-(μέση ΣΑΠ νύχτας/μέση ΣΑΠ ημέρας) x 100% [289]. Ως φυσιολογικό προφίλ εμβύθισης χαρακτηρίζεται η μείωση κατά >10% της μέσης νυχτερινής ΣΑΠ σε σύγκριση με τις μέσες ημερήσιες τιμές ΣΑΠ (dippers) [231]. Τα μη φυσιολογικά προφίλ εμβύθισης αναγνωρίζονται στις περιπτώσεις μείωσης 10% του μέσου όρου της νυχτερινής ΣΑΠ σε σύγκριση με τις μέσες ημερήσιες τιμές ΣΑΠ ή σε περιπτώσεις αύξησης. Επίσης, έχει παρατηρηθεί και το φαινόμενο της πτώσης της ΣΑΠ τη νύχτα >20%, χωρίς όμως να υπάρχει ομοφωνία στη διεθνή βιβλιογραφία αν αυτό είναι φυσιολογικό ή όχι. Βάσει αυτών οι ασθενείς μπορούν ταξινομηθούν συνολικά στις ακόλουθες κατηγορίες: α) extreme dippers, με πτώση της νυχτερινής ΣΑΠ >20%, β) dippers, με πτώση >10 % και 20 %, γ) non-dippers, με πτώση 0% και <10%, και δ) reverse dippers ή risers, με μια νυχτερινή αύξηση της ΣΑΠ [231]. 2. Δείκτες μεταβλητότητας Η αξιολόγηση της βραχυπρόθεσμης και της μεσοπρόθεσμης (διάρκειας 48 ωρών και άνω) μεταβλητότητας της ΑΠ έγινε εφικτή, κυρίως μέσω της ευρύτερης παρακολούθησης της ΑΠ στο σπίτι, και με την χρήση της περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ. Συγκεκριμένα, η περιπατητική καταγραφή της ΑΠ επιτρέπει τoν υπολογισμό ενός συνόλου δεικτών που αντικατοπτρίζουν την μεταβλητότητα της ΑΠ, καθώς και την μεταβολή της ΑΠ από τη μέρα στην νύχτα (προφίλ εμβύθισης) [289,314,315]. Πολλοί διαφορετικοί μαθηματικοί τύποι έχουν χρησιμοποιηθεί για την ποσοτικοποίηση της μεταβλητότητας (Πίνακας 2). Ορισμένοι δείκτες χρησιμοποιούνται αρκετά συχνά και είναι κοινοί και για τις τρεις τεχνικές ενώ άλλοι είναι πιο ειδικοί [350-352]. O πιο γνωστός δείκτης μεταβλητότητας είναι η τυπική απόκλιση (SD) η οποία έχει ως βασικό μειονέκτημα ότι μεταβάλλεται αναλογικά με τη μέση τιμή της ΑΠ. Έτσι, δεν προσδίδει περαιτέρω πραγματική αξία στη μεταβλητότητα, κάτι που αποδείχθηκε στις αρχικές μελέτες καθώς η μεταβλητότητα παρουσιαζόταν αυξημένη σε υπερτασικούς ασθενείς ενώ η μεταβολή της ακολουθούσε εκείνη της μέσης τιμής της ΑΠ. Ως απόρροια αυτού έκαναν την εμφάνισή τους νεότεροι δείκτες, βασισμένοι στην SD οι οποίοι βοήθησαν στην εξάλειψη της επίδρασης της μέσης τιμής της ΑΠ ώστε να μπορέσει να αναδειχθεί η πιθανή ανεξάρτητη προβλεπτική αξία της μεταβλητότητας. Ένας τέτοιος δείκτης είναι ο συντελεστής μεταβλητότητας ( coefficient of variation, CV) ο οποίος διορθώνει τη 86

μεταβλητότητα ως προς τα μέσα επίπεδα ΑΠ. Άλλοι δείκτες που μπορούν να θεωρηθούν εξέλιξη της SD είναι η 24ωρη σταθμισμένη SD ( 24-hour weighted SD,24-h SDW) η οποία εμπεριέχει τις διαφορετικές SD που παρατηρούνται κατά την ημέρα και τη νύχτα, σταθμισμένες ως προς την αντίστοιχη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας και έτσι είναι απαλλαγμένη από τη μεταβλητότητα που οφείλεται στον κιρκάδιο ρυθμό μεταβολής της ΑΠ (νυχτερινή πτώση) [351]. Τέλος, ο πλέον αξιόπιστος δείκτης φαίνεται να είναι η μέση πραγματική μεταβλητότητα (average real variability, ARV), η οποία φαίνεται να συμβάλλει σε ακόμη λεπτομερέστερη αξιολόγηση της μεταβλητότητας καθώς λαμβάνει υπόψη και τη σειρά των μετρήσεων και είναι λιγότερο ευαίσθητη στη χαμηλή συχνότητα δειγματοληψίας τιμών ΑΠ κατά την 24ωρη καταγραφή [351]. 87

Πίνακας 2. Ορισμοί δεικτών μεταβλητότητας Δείκτης Μεταβλητότητας Συντομογραφία Ορισμός Τυπική απόκλιση (standard deviation) SD Τετραγωνική ρίζα διασποράς 24ωρη σταθμισμένη SD (24-hour weighted SD) 24-h SDW Μέσος όρος ημερήσιας και νυχτερινής SD, σταθμισμένες για αντίστοιχη περίοδο Πολύς χαμηλής, χαμηλής, υψηλής και κανονικοποιημένης χαμηλής συχνότητας μεταβλητότητα (very low, low, high, normalized low frequency variability) VLF, LF, HFBPV, LH/HF Συνιστώσες πεδίου συχνοτήτων της μεταβλητότητας Μέση πραγματική μεταβλητότητα (average real ARV Μέσος όρος απόλυτων διαφορών διαδοχικών variability) μετρήσεων ΑΠ Συντελεστής μεταβλητότητας (coefficient of variation) CV Έκταση μεταβλητότητας σε σχέση με μέση τιμή ΑΠ (SD/μέση τιμή ΑΠ) x 100 Δείκτης ταχύτητας μεταβολής στο χρόνο (time rate index) TRI Πρώτη παράγωγος ΑΠ στο χρόνο Μεταβλητότητα ανεξάρτητη μέσης τιμής ΑΠ VIM SD/μέση τιμή ΑΠ Χ (variability independent of the mean) Διαφορά μέγιστης-ελάχιστης τιμής ΑΠ (maximumminimum MMD Διαφορά μεταξύ μέγιστης και ελάχιστης τιμής ΑΠ difference) Υπολειμματική μεταβλητότητα (residual variability) RSD Κλάσμα συνολικής 24ωρης μεταβλητότητας που δεν εξηγείται από κυκλικές συνιστώσες 88

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 89

90

Α. ΣΚΟΠΟΣ Ως το σχεδιασμό της παρούσας διατριβής δεν υπήρχαν μελέτες και δεδομένα στη διεθνή βιβλιογραφία σχετικά με την περιπατητική καταγραφή της κεντρικής αορτικής πίεσης και των παραμέτρων αρτηριακής σκληρίας σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, τις μεταβολές τους κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης και τη περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης, τις παραμέτρους που τις επηρεάζουν και τη σχέση τους με άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Επομένως, πρωτεύων σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι να ερευνήσει για πρώτη φορά τις διακυμάνσεις της κεντρικής αορτικής ΑΠ και των παραμέτρων αρτηριακής σκληρίας κατά τη διάρκεια του τυπικού μεσοδιαλυτικού διαστήματος μέσω μιας 48ωρης περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ και να εξετάσει τους παράγοντες που επηρεάζουν τις παραμέτρους αυτές σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση. Δευτερεύοντες στόχοι αυτής της διδακτορικής διατριβής ήταν: 1. Η καταγραφή και αξιολόγηση των μεταβολών της κεντρικής αορτικής πίεσης και των παραμέτρων της αρτηριακής σκληρίας στη διάρκεια της συνεδρίας αιμοκάθαρσης. 2. Η σύγκριση της 48ώρης κεντρικής αορτικής πίεσης με την 48ωρη περιφερική αρτηριακή πίεση που καταγράφεται στο επίπεδο της βραχιονίου αρτηρίας σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. 3. Η σύγκριση της 24ωρης κεντρικής αορτικής πίεσης και της PWV στην αορτή την ημέρα που οι ασθενείς υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με τις τιμές της ημέρας εκτός αιμοκάθαρσης. 4. Η αξιολόγηση της κεντρικής αορτικής και περιφερικής αρτηριακής πίεσης στη διάρκεια της αιμοκάθαρσης σε συνάρτηση με τις μεταβολές της 44ωρης κεντρικής αορτικής πίεσης και της 44ωρης περιφερικής αρτηριακής πίεσης. 5. Η σύγκριση μίας μεμονωμένης μέτρησης της κεντρικής αορτικής πίεσης και της αρτηριακής σκληρίας σε συνθήκες ιατρείου με τη χρήση της συσκευής Sphygmocor με αντίστοιχη καταγραφή με τη συσκευή Mobil-O-Graph. 6. Ο προσδιορισμός του επιπολασμού της αρτηριακής υπέρτασης, και του αποτελεσματικού ελέγχου των επιπέδων της ΑΠ κατά τη διάρκεια μιας 48ωρης καταγραφής της ΑΠ σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση. 91

7. Η μελέτη της βραχυπρόθεσμης μεταβλητότητας της κεντρικής αορτικής και περιφερικής αρτηριακής πίεσης, καθώς και του προφίλ εμβύθισης κατά τη πρώτη και τη δεύτερη ημέρα του 48ωρου μεσοδιαλυτικού διαστήματος. 8. Η αξιολόγηση της προγνωστικής σημασίας της 48ωρης συνεχούς περιπατητικής καταγραφής της κεντρικής αορτικής, της περιφερικής αρτηριακής πίεσης και των δεικτών της αρτηριακής σκληρίας για τη συνολική και την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, καθώς και για τα μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα. 92

Β. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 1. Ασθενείς Στη διδακτορική διατριβή αυτή προσκλήθηκαν να λάβουν μέρος όλοι οι ασθενείς με ΧΝΝΤΣ, οι οποίοι υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση στη Μονάδα Τεχνητού Νεφρού (ΜΤΝ) της Α Παθολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ, καθώς και σε άλλες 4 ΜΤΝ, δηλαδή τη ΜΤΝ του Γ.Ν. Νοσοκομείου Βόλου, τη ΜΤΝ του Γ.Ν. Νοσοκομείου Σερρών, τη Μονάδα Χρόνιας Αιμοκάθαρσης (ΜΧΑ) Θεραπευτική στη Θεσσαλονίκη και τη ΜΧΑ Πιερίας στην Κατερίνη, λόγω της προσπάθειας συγκέντρωσης μεγάλου και αντιπροσωπευτικού δείγματος ασθενών. Ένα σύνολο 160 χρονίως αιμοκαθαιρόμενων ασθενών (έναντι προσχεδιασμένου συνόλου 100 ασθενών), που πληρούσαν τα κάτωθι αναφερόμενα κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού, οι οποίοι έδωσαν την έγγραφη συγκατάθεσή τους μετά από αντίστοιχη αναλυτική ενημέρωση για τις διαδικασίες του ερευνητικού πρωτοκόλλου, έλαβαν μέρος στην παρούσα διδακτορική διατριβή. Όλες οι κύριες και δευτερεύουσες εξετάσεις διεξήχθησαν σε συμφωνία με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι. 1.1. Κριτήρια εισόδου/αποκλεισμού στη διδακτορική διατριβή Κριτήρια εισόδου 1. Ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου οι οποίοι υποβάλλονται σε 3 συνεδρίες αιμοκάθαρσης εβδομαδιαίως. 2. Χρονική διάρκεια από την ένταξη στην αιμοκάθαρση μεγαλύτερη από 3 μήνες. 3. Ικανότητα κατανόησης και υπογραφής του Εντύπου Ενημέρωσης και Συγκατάθεσης Ασθενούς. Κριτήρια αποκλεισμού 1. Συχνά επεισόδια αιμοδυναμικής αστάθειας κατά τη συνεδρία της αιμοκάθαρσης (συμπτωματικά υποτασικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της συνεδρίας αιμοκάθαρσης που απαιτούν ενδοφλέβια έγχυση υγρών για την ανάταξη του ασθενούς σε πάνω από το 30% των συνεδριών αιμοκάθαρσης τον τελευταίο 6μηνο). 2. Έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ασταθής στηθάγχη κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 3 μηνών. 3. Σημεία βαριάς περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακής νόσου. 4. Παροδικό ή μόνιμο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στη διάρκεια των προηγούμενων 3 μηνών. 93

5. Βαριά καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III-ΙV κατά NYHA. 6. Παρουσία ενεργού κακοήθους νόσου ή άλλες νοσηρές παθήσεις με κακή πρόγνωση (6 μηνών). 7. Ασθενείς με παλαιά μη ενεργό αρτηριοφλεβική αναστόμωση (fistula) στο ετερόπλευρο άνω άκρο (περιοχή βραχίονα για τη μέτρηση με Mobil-O-Graph και σε οποιοδήποτε σημείο για την μέτρηση με Sphygmocor) από αυτό που χρησιμοποιείται για αγγειακή προσπέλαση αιμοκάθαρσης. 2. Πρωτόκολλο της διδακτορικής διατριβής Η παρούσα διατριβή είναι μελέτη χρονικής τομής (cross-sectional study), η οποία έχει στόχο να αξιολογήσει την 48ωρη περιπατητική καταγραφή της κεντρικής αορτικής έναντι της κλασσικής περιπατητικής καταγραφής της περιφερικής ΑΠ στο επίπεδο της βραχιονίου αρτηρίας σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Το σύνολο των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών προσκλήθηκε και αξιολογήθηκε για πιθανή ένταξη στις εξετάσεις του πρωτοκόλλου της διδακτορικής διατριβής. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα προκαθορισμένα κριτήρια εισόδου/αποκλεισμού και οι οποίοι έδωσαν την έγγραφη συγκατάθεση τους προσκλήθηκαν για να λάβουν μέρος στις εξετάσεις του πρωτοκόλλου. Η αξιολόγηση των ασθενών περιελάμβανε μέσω λήψης πλήρους ιατρικού ιστορικού, φυσικής εξέτασης, και λήψης δειγμάτων αίματος, την καταγραφή βασικών χαρακτηριστικών των ασθενών, τα οποία μπορούν να ομαδοποιηθούν ως εξής: 1. Δημογραφικές παράμετροι (ηλικία, φύλο, βάρος, ύψος, BMI). 2. Παράμετροι συνοσηρότητας (αίτιο της ΧΝΝ, συνυπάρχοντα νοσήματα, διάρκεια συνυπάρχοντων νοσημάτων). 3. Φαρμακευτική αγωγή (είδος και ποσότητα φαρμάκων για τη θεραπεία της ΧΝΝΤΣ, της ΑΥ και των συνοδών νοσηρών καταστάσεων). 4. Παράμετροι που αφορούν την αιμοκάθαρση (τύπος αιμοκάθαρσης, χρονική διάρκεια από την ένταξη του ασθενούς στην αιμοκάθαρση, υπολειμματική διούρηση, τύπος του φίλτρου, επιφάνεια του φίλτρου, ροή του αίματος). 5. Εργαστηριακές παράμετροι ρουτίνας (αιμοσφαιρίνης, αιματοκρίτη, λευκών αιμοσφαιρίων, αιμοπεταλίων, γλυκόζης, ολικής χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, HDLχοληστερόλης, LDL-χοληστερόλης, ουρίας, κρεατινίνης, ουρικού οξέος, νατρίου, καλίου, ασβεστίου και φωσφόρου ορού, αλκαλικής φωσφατάσης (ALP), γαλακτικής δεϋδρογονάσης (LDH), ολικών λευκωμάτων, λευκωματίνης, σίδηρος, και PTH, κ.α.). 94

6. Καταγραφή της ημερήσιας δραστηριότητας των ασθενών στη διάρκεια της 48ωρης περιπατητικής καταγραφής της αρτηριακής πίεσης σε ειδικά προσαρμοσμένο έντυπο. Σύμφωνα με τον κύριο και τους δευτερεύοντες στόχους της διδακτορικής διατριβής, οι ασθενείς αξιολογήθηκαν στη διάρκεια μιας 48ωρης περιόδου λίγο πριν από την έναρξη της ενδιάμεσης (2 ης ) συνεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας έως και λίγο πριν την έναρξη της επόμενης (3 ης ) συνεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας. Αναλυτικότερα οι κύριες και οι δευτερεύουσες μετρήσεις της διδακτορικής διατριβής πραγματοποιήθηκαν ακολούθως: Α) Χρονικό σημείο 1: 30 πριν την έναρξη της ενδιάμεσης συνεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας (Τετάρτη ή Πέμπτη) οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε μέτρηση του σωματικού βάρους με απλό ηλεκτρονικό ζυγό, σε μέτρηση της αρτηριακής πίεσης με κλασσικό υδραργυρικό σφυγμομανόμετρο και ακολούθως έγινε η τοποθέτηση της συσκευής Mobil-O-Graph NG με κατάλληλα προσαρμοσμένη περιχειρίδα στο ετερόπλευρο άνω άκρο από αυτό που χρησιμοποιείται για αγγειακή προσπέλαση αιμοκάθαρσης (ή στο μη επικρατούν άκρο σε ασθενείς με κεντρικό φλεβικό καθετήρα), ώστε να αρχίσει η 48ωρη καταγραφή της κεντρικής αορτικής πίεσης και της περιφερικής πίεσης στη βραχιόνιο αρτηρία. Ακολούθως, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν στην προγραμματισμένη συνεδρία αιμοκάθαρσης με συμβατικά διαλύματα διττανθρακικών και συνθετικά φίλτρα, με ροή αίματος 300-350 ml/min και ροή διαλύματος 500-800 ml/min με στόχο την επίτευξη Kt/V>1,2. Στη διάρκεια της συνεδρίας οι ασθενείς υποβάλλονταν σε αφυδάτωση έως το ιδανικό τους βάρος, όπως αυτό είχε εκ των προτέρων καθοριστεί για κάθε ασθενή με βάση σταθερά κλινικά κριτήρια. Β) Χρονικό σημείο 2: 30 μετά το τέλος της ενδιάμεσης συνεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας (Τετάρτη ή Πέμπτη) οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε μέτρηση του σωματικού βάρους και σε συμβατική μέτρηση της αρτηριακής πίεσης με κλασσικό υδραργυρικό σφυγμομανόμετρο, όπως και στο χρονικό σημείο 1. Γ) Χρονικό σημείο 3: 30 πριν την έναρξη της επόμενης (3ης) συνεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας (Παρασκευή ή Σάββατο) οι ασθενείς προσέρχονταν στη Μονάδα Τεχνητού Νεφρού και επαναλάμβαναν τις μετρήσεις του σωματικού βάρους, της συμβατικής αρτηριακής πίεσης όπως στο Χρονικό σημείο 1. Ακολούθως γινόταν αφαίρεση της συσκευής Mobil-O-Graph NG με το πέρας της 48ωρης περιόδου καταγραφής. Επιπλέον, είχε 95

προσχεδιαστεί ένα σύνολο 50 ασθενών να υποβληθούν επίσης σε προσδιορισμό των παραμέτρων της αρτηριακής σκληρίας και του κύματος ανάκλασης σε συνθήκες ιατρείου με τη συσκευή Sphygmocor, με σκοπό την εκτίμηση της αξιοπιστίας της συσκευής Mobil-O-Graph. Η μέτρηση αυτή πραγματοποιούνταν είτε στο χρονικό σημείο 1, είτε στο χρονικό σημείο 3, με την επιπλέον απαίτηση οι ασθενείς να έχουν προσέλθει τουλάχιστον 1 ώρα πριν την προγραμματισμένη συνεδρία αιμοκάθαρσης για να υπάρχει επαρκής χρόνος για την πραγματοποίηση των μετρήσεων. Σε αυτούς τους ασθενείς έγινε επίσης χειροκίνητη μέτρηση των παραπάνω παραμέτρων με τη συσκευή Mobil-O-Graph. Συνολικά, σε αυτή την δοκιμασία υπεβλήθησαν 73 ασθενείς, έναντι προσχεδιασμένου αριθμού 50 ασθενών. 3. Εργαστηριακές μέθοδοι 3.1. Μέτρηση της περιφερικής πίεσης στο επίπεδο της βραχιονίου αρτηρίας Η ΑΠ στο επίπεδο της βραχιονίου αρτηρίας μετρήθηκε με κλασσικό υδραργυρικό σφυγμομανόμετρο και περιχειρίδα διαστάσεων ανάλογα με την περίμετρο του βραχίονα, ενώ ο ασθενής παρέμεινε σε πλήρη ηρεμία στην καθιστική θέση για χρονικό διάστημα 5 min, σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης/Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας (ESH/ESC) [78]. Τρεις μετρήσεις ΑΠ πραγματοποιούνταν στο άνω άκρο που δεν χρησιμοποιείτο για αγγειακή προσπέλαση αιμοκάθαρσης με μεσοδιάστημα 1 min μεταξύ των μετρήσεων. Για τη ΔΑΠ καταγράφηκε η φάση V (εξαφάνιση) των ήχων Korotkoff. Η ΠΠ υπολογίσθηκε ως η διαφορά της ΣΑΠ από τη ΔΑΠ. Η ΜΑΠ υπολογίσθηκε σύμφωνα με τη σχέση ΜΑΠ= ΔΑΠ+ (ΣΑΠ-ΔΑΠ)/3. 3.2. Μέτρηση της κεντρικής αορτικής πίεσης, της αρτηριακής σκληρίας, και των παραμέτρων του κύματος ανάκλασης 3.2.1. Συσκευή Sphygmocor Η μέθοδος της τονομετρίας της κερκιδικής αρτηρίας (radial artery applanation tonometry) χρησιμοποιήθηκε για την καταγραφή της κυματομορφής του σφυγμικού κύματος στην κερκιδική αρτηρία, χρησιμοποιώντας τη συσκευή Sphygmocor (Σχήμα 5). Η αντίστοιχη κυματομορφή στο επίπεδο της κεντρικής αορτής ανάγεται από το λογισμικό της συσκευής με την εφαρμογή ειδικής μαθηματικής εξίσωσης που βασίζεται 96

στην ανάλυση Fourier (radial-to-aortic transfer function) και η οποία στηρίζεται στην υπόθεση ότι η ΜΑΠ παραμένει σταθερή σε όλο το αρτηριακό δέντρο, όπως έχει περιγραφεί προηγούμενα αλλού (Σχήμα 6) [8,67,68]. Για τη βαθμονόμηση της κυματομορφής του σφυγμικού κύματος στην κεντρική αορτή και των υπολογισμό των κεντρικών αορτικών πιέσεων χρησιμοποιήθηκαν οι τιμές ΑΠ που μετρήθηκαν με το κλασσικό υδραργυρικό σφυγμομανόμετρο στο επίπεδο της βραχιονίου αρτηρίας, με την παραδοχή ότι δεν διαφέρει η ΣΑΠ και η ΔΑΠ μεταξύ κερκιδικής και βραχιονίου αρτηρίας. Η πίεση επαύξησης (augmentation pressure, AP) υπολογίσθηκε ως η διαφορά του δεύτερου από το πρώτο συστολικό peak και εκφράζει την πίεση που προστίθεται στο προσπίπτον σφυγμικό κύμα (incident pulse wave) από την επιστροφή του ανακλώμενου σφυγμικού κύματος (reflected pulse wave) από την περιφέρεια στην κεντρική αορτή. Ως μέτρο του κύματος ανάκλασης χρησιμοποιήθηκε ο αορτικός δείκτης επαύξησης (Augmentation Index, AIx), ο οποίος υπολογίσθηκε ως ο λόγος της πίεσης επαύξησης προς την κεντρική αορτική ΠΠ και ο οποίος εκφράστηκε ως ποσοστό (%) [8,67,68]. Ο σταθμισμένος για τον καρδιακό ρυθμό ΑΙx [AIx(75)] υπολογίσθηκε από το λογισμικό της συσκευής, σταθμίζοντας τον ΑΙx κατά ένα ανάστροφο ποσοστό της τάξης του 4,8% για κάθε αύξηση του καρδιακού ρυθμού κατά 10 σφύξεις/min. Το λογισμικό της συσκευής Sphygmocor υπολόγισε, επίσης, τον υπενδοκαρδιακό δείκτη βιωσιμότητας (Subendocardial Viability Index, SEVI) ως μέτρο της σχέσης των μυοκαρδιακών παροχών έναντι των μυοκαρδιακών απαιτήσεων σε οξυγόνο [353]. Η PWV μετρήθηκε ως δείκτης αρτηριακής σκληρίας με τη χρήση της συσκευής Sphygmocor (PWV and BP analysis system, ArtCor, Sydney, Australia) [8,67,68]. Οι κυματομορφές του σφυγμικού κύματος, όσων αφορά την συσκευή Sphygmocor [354], καταγράφηκαν με τη μέθοδο της τονομετρίας στην καρωτίδα, την κερκιδική αρτηρία (από το άκρο που δεν φέρει αρτηριοφλεβική αναστόμωση), και τη μηριαία αρτηρία με τη χρήση του τονόμετρου (SPT-301, Millar Instruments). Για τον υπολογισμό της PWV καταγράφηκαν τα σφυγμικά κύματα σε 2 διαδοχικά σημεία: καρωτίδα μηριαία (carotid-femoral) αρτηρία για την PWV στην αορτή και καρωτίδα κερκιδική (carotid-radial) αρτηρία για την PWV στις αρτηρίες του άνω άκρου. Ο χρόνος διάδοσης του σφυγμικού κύματος υπολογίσθηκε από το λογισμικό της συσκευής με τη χρήση των κυμάτων R από ταυτόχρονα καταγραφόμενο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Η απόσταση διάδοσης του σφυγμικού κύματος από την αορτή στις περιφερικές αρτηρίες μετρήθηκε στην επιφάνεια του σώματος, ως η απόσταση από το σημείο καταγραφής 97

της μηριαίας ή της κερκιδικής αρτηρίας, αντιστοίχως έως τη μηνοειδή εντομή του στέρνου μείον την απόσταση από τη μηνοειδή εντομή του στέρνου έως το σημείο καταγραφής του σφυγμικού κύματος στην καρωτίδα αρτηρία, όπως έχει περιγραφεί προηγούμενα αλλού (Σχήμα 7) [8,67,68]. Η PWV υπολογίστηκε ως PWV= D/t, όπου D είναι η απόσταση διάδοσης του σφυγμικού κύματος μεταξύ των σημείων καταγραφής και t ο υπολογιζόμενος από τη συσκευή χρόνος διάδοσης του σφυγμικού κύματος [8,67,68]. Η PWV καταγραφόταν για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 10 καρδιακών παλμών, ώστε να καλυφθεί ένας πλήρης αναπνευστικός κύκλος. Σχήμα 5. Μέτρηση των κεντρικών αορτικών πιέσεων και των παραμέτρων του κύματος ανάκλασης με τη μέθοδο της τονομετρίας της κερκιδικής αρτηρίας (radial artery applanation tonometry) με τη συσκευή Sphygmocor. 98

Σχήμα 6. Εμφάνιση στα παράθυρα εργασίας του ηλεκτρονικού υπολογιστή της συσκευής Sphygmocor των περιφερικών και κεντρικών κυματομορφών, όπως αυτές προσδιορίζονται με τη μέθοδο της τονομετρίας της κερκιδικής αρτηρίας (radial artery applanation tonometry). 99

Σχήμα 7. Μέτρηση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος στην αορτή (aortic Pulse Wave Velocity, PWV) με τη χρήση της συσκευής Sphygmocor. Λήφθηκε από Deloach και συν, τροποποιημένο [67]. 100

3.2.2. Συσκευή Mobil-O-Graph Στη μελέτη αυτή η συνεχής περιπατητική καταγραφή της περιφερικής, της αορτικής ΑΠ και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση της συσκευής Mobil-O-Graph (IEM, Stolberg, Germany) (Σχήμα 8) [96,97,306,355]. Όπως αναλύθηκε προηγουμένως, η συσκευή Mobil-O-Graph είναι μία πρόσφατα εγκεκριμένη, αξιόπιστη, αυτοματοποιημένη ταλαντωσιμετρική συσκευή, που παρέχει τη δυνατότητα μη-επεμβατικού προσδιορισμού της περιφερικής ΣΑΠ και ΔΑΠ, του αορτικού AIx, της PWV και της αορτικής συστολικής ΑΠ (ΑοΣΑΠ) και διαστολικής ΑΠ (ΑοΔΑΠ) με μαθηματικούς μετασχηματισμούς (generalized transfer function) σε περιπατητικές συνθήκες. Η καταγραφή της ΑΠ, με τη συσκευή Mobil-O-Graph, γίνεται σύμφωνα με τα διεθνή πρωτόκολλα της Βρετανικής Εταιρεία Υπέρτασης και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης [109,300,301]. Για τη βαθμονόμηση των κυματομορφών σφυγμού, το σύστημα χρησιμοποιεί τις ταλαντωσιμετρικά μετρούμενες βραχιόνιες ΣΑΠ και ΔΑΠ. Στη συνέχεια, η αορτική κυματομορφή του παλμού παράγεται με μαθηματικούς μετασχηματισμούς (generalized transfer function) μέσω του αλγορίθμου ARCSolver με γενικευμένη συνάρτηση μεταφοράς [96,97,304]. Περαιτέρω, το λογισμικό Mobil-O-Graph (HMS έκδοση 4.5) εκτελεί ανάλυση διαχωρισμού κύματος με αποσύνθεση της αορτικής κυματομορφής παλμού σε προς τα εμπρός (προωθούμενο) και προς τα πίσω (ανακλώμενο) κύμα [22]. Η παραγωγή των καμπύλων κεντρικής αορτικής πίεσης μετά την ψηφιοποίηση των δεδομένων της ταλαντωσιμετρικής τεχνικής βασίζεται σε αλγοριθμική ανάλυση η οποία εφαρμόζεται σε τρία βασικά βήματα. [300]. Το λογισμικό σύστημα της συσκευής υπολογίζει την ΑοΣΑΠ, την ΑοΔΑΠ, τον αορτικό AIx και τον σταθμισμένο για τον καρδιακό ρυθμό δείκτη ενίσχυσης (AIx (75)). Παράλληλα, παρέχει μια έμμεση εκτίμηση της αορτικής PWV μέσω ενός μαθηματικού μοντέλου, λαμβάνοντας υπόψη σειρά παραμέτρων που λαμβάνονται από την ανάλυση του κύματος σφυγμού (pulse wave analysis) και την ανάλυση διαχωρισμού των κυμάτων (wave separation analysis), όπως έχει περιγραφεί σε άλλα σημεία [96,97,304]. Για τις ανάγκες τις παρούσας διδακτορικής διατριβής, η συσκευή προγραμματίστηκε για τη μέτρηση της ΑΠ κάθε 20 λεπτά μεταξύ 07:00 π.μ. και 10:59 μ.μ. και κάθε 30 λεπτά μεταξύ 11:00 μ.μ. και 6:59 μ.μ. Οι μετρήσεις χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυση μόνο αν >80% των εγγραφών ήταν έγκυρες με 2 μη διαδοχικές ώρες της ημέρας με λιγότερες από δύο έγκυρες μετρήσεις και 1 ώρα της νύχτας χωρίς έγκυρη 101

Σχήμα 8. Μέτρηση της περιφερικής, της αορτικής ΑΠ και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας με τη χρήση της συσκευής Mobil-O-Graph (IEM, Stolberg, Germany). καταγραφή, ανά 24ωρο, σύμφωνα με τις διεθνής οδηγίες για την αξιολόγηση της 24ωρης καταγραφής της ΑΠ [356]. Στις αναλύσεις για τον προσδιορισμό των παραμέτρων της μεταβλητότητας της ΑΠ και την αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας της συνεχούς καταγραφής της ΑΠ και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας, συμπεριλήφθηκαν μόνο οι μετρήσεις που καταγράφηκαν στα προκαθορισμένα χρονικά διαστήματα που η συσκευή είχε ρυθμιστεί να πραγματοποιεί μέτρηση και όχι οι χειροκίνητες μετρήσεις που πιθανώς να πάρθηκαν από τους ασθενείς. 102

4. Ορισμοί 4.1 Επιπολασμός της Αρτηριακής Υπέρτασης Στην παρούσα διατριβή ως παρουσία ΑΥ ορίσαμε: 1) την ύπαρξη τιμών ΑΠ ιατρείου 140/90 mmhg ή την τρέχουσα θεραπεία με τουλάχιστον ενός εκ των γνωστών αντιϋπερτασικών φαρμάκων, 2) την ύπαρξη τιμών συνεχούς περιπατητικής ΑΠ κατά το δεύτερο 24ωρο (εκτός αιμοκάθαρσης) 130/80 mmhg ή τη τρέχουσα θεραπεία με τουλάχιστον ενός εκ των γνωστών κατηγοριών αντιϋπερτασικών φαρμάκων, 3) την ύπαρξη τιμών συνεχούς περιπατητικής ΑΠ κατά τη 44ωρη περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης 130/80 mmhg ή την τρέχουσα θεραπεία με τη χρήση τουλάχιστον ενός εκ των γνωστών κατηγοριών αντιϋπερτασικών φαρμάκων [20]. Ως ποσοστό θεραπείας ορίστηκε αυτό που προκύπτει από την αναλογία ασθενών που ελάμβαναν τουλάχιστον ένα εκ των γνωστών κατηγοριών αντιϋπερτασικών φαρμάκων στο σύνολο των ασθενών με ΑΥ. Ο επαρκής έλεγχος της ΑΠ στο σύνολο των ασθενών με ΑΥ ορίστηκε βάσει της επίτευξης επιπέδων ΑΠ <140/90 mmhg πριν την αιμοκάθαρση, η επιπέδων περιπατητικής ΑΠ <130/80 mmhg κατά την περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης. Για την αξιολόγηση των διαφορετικών τύπων ελέγχου της ΑΥ ορίστηκαν κατηγορικές μεταβλητές που περιλάμβαναν: 1) τον επαρκή έλεγχο (ΑΠ ιατρείου <140/90 mmhg και 44ωρη περιπατητική ΑΠ <130/80 mmhg), 2) τον ανεπαρκή έλεγχο (ΑΠ ιατρείου 140/90 mmhg και 44ωρη περιπατητική ΑΠ 130/80 mmhg), 3) την υπέρταση «λευκής μπλούζας» (ΑΠ ιατρείου 140/90 mmhg και 44ωρη περιπατητική ΑΠ <130/80 mmhg) και 4) τον μεμονωμένο έλεγχο στο ιατρείο ή συγκαλυμμένη ΑΥ (ΑΠ ιατρείου <140/90 mmhg και 48ωρη περιπατητική ΑΠ 130/80 mmhg). 4.2 Παράμετροι μεταβλητότητας της ΑΠ Οι ακόλουθες παράμετροι μεταβλητότητας της ΑΠ της βραχιόνιας και αορτικής ΣΑΠ και ΔΑΠ, υπολογίστηκαν με βάση τις καταγραφές από τα περιπατητικό προφίλ της ΑΠ που εξήχθησαν από τη συσκευή Mobil-O-Graph: SD= 1 Η τυπική απόκλιση (SD) υπολογίστηκε σύμφωνα με τον ακόλουθο τύπο: N N 1 BP k+1 BP k=1, όπου N είναι ο αριθμός των έγκυρων μετρήσεων ΑΠ και BP είναι ο μέσος όρος των τιμών ΑΠ της περιπατητικής καταγραφής. Ο συντελεστής μεταβλητότητας (CV), ο οποίος ορίζεται ως η αναλογία της SD προς τη μέση τιμή ΑΠ και υπολογίστηκε σύμφωνα με τον ακόλουθο τύπο: 103

SD CV= x 100. μέση τιμή ΑΠ Η σταθμισμένη τιμή SD (wsd), που ορίζεται ως ο μέσος όρος ημερήσιας και νυχτερινής τιμής SD της ΑΠ, καθεμιά σταθμισμένη για τη διάρκεια των ημερήσιων και νυχτερινών περιόδων αντίστοιχα, υπολογίστηκε σύμφωνα με τον ακόλουθο τύπο: (ημερήσια SD x ημερήσιες ώρες) +(νυχτερινή SD x νυχτερινές ώρες) wsd= [357]. περίοδος 24 ωρών Η μέση πραγματική μεταβλητότητα (ARV), που ορίζεται ως ο μέσος όρος των απόλυτων διαφορών μεταξύ των διαδοχικών μετρήσεων της ΑΠ, υπολογίστηκε σύμφωνα με τον ακόλουθο τύπο: ARV= 1 N 1 BP N 1 k=1 k+1 BP k, όπου N είναι ο αριθμός των μετρήσεων της ΑΠ που αντιστοιχούν σε ένα δεδομένο άτομο και BPk είναι η ΑΠ στον αριθμό μέτρησης k [321]. Η νυχτερινή πτώση ή εμβύθιση της ΣΑΠ υπολογίστηκε με τον ακόλουθο τύπο: 1- (μέση τιμή νύχτας / μέση τιμή ημέρας της ΣΑΠ) (%). Στη συνέχεια, οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε τέσσερις κατηγορίες: extreme dippers, με πτώση της νυχτερινής ΑΠ >20%, dippers, με πτώση >10% και 20%, non-dippers, με πτώση 0% και 10% και reverse dippers, με νυχτερινή αύξηση της ΣΑΠ [289]. 4.3 Καταληκτικά σημεία για την εκτίμηση της προγνωστικής αξίας της περιφερικής και αορτικής ΑΠ και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για την εκτίμηση της προγνωστικής αξίας της περιφερικής και αορτικής ΑΠ και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας ήταν ένας συνδυασμός θανάτου από κάθε αιτία, συνολικής θνησιμότητας, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν: α) τη συνολική θνησιμότητα β) την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, που ορίζεται ως θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (θάνατος με οποιοδήποτε καρδιαγγειακό μηχανισμό εντός 30 ημερών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου που οφείλεται σε άμεσες συνέπειες του εμφράγματος) ή θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (θάνατο εντός 30 ημερών μετά από ένα εγκεφαλικό επεισόδιο που είναι είτε άμεση συνέπεια του εγκεφαλικού επεισοδίου είτε επιπλοκή του εγκεφαλικού επεισοδίου) ή αιφνίδιο θάνατο 104

γ) το συνδυασμό καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού, αναζωογόνησης μετά από καρδιακή ανακοπή και νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. 5. Στατιστική ανάλυση Η στατιστική ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με το πρόγραμμα Statistical Package for Social Sciences version 23.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA) για Windows 10. Για όλες τις συγκρίσεις τιμές P<0,05 (two-tailed) θεωρήθηκαν ως στατιστικά σημαντικές. Ο έλεγχος της κανονικότητας της κατανομής για κάθε υπό μελέτη παράμετρο πραγματοποιήθηκε με τις δοκιμασίες Shapiro-Wilk ή τη δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov (Kolmogorov-Smirnov test), αναλόγως του μεγέθους του εξεταζόμενου δείγματος. Οι κανονικές συνεχείς μεταβλητές περιγράφονται ως μέσος όρος±τυπική απόκλιση (mean±sd) και οι μη-κανονικές ως μέση τιμή (median) και εύρος τιμών (range). Οι κατηγορικές μεταβλητές περιγράφονται ως απόλυτες και σχετικές συχνότητες (εκατοστιαία ποσοστά). Για τη σύγκριση των μετρήσεων μεταξύ της συσκευής Mobil-O-Graph και της συσκευής Sphygmocor εφαρμόστηκε η δοκιμασία t-test του Student για συζευγμένα δείγματα ή η δοκιμασία Wilcoxon Signed test, αναλόγως της κανονικότητας κατανομής της κάθε μεταβλητής. Η μελέτη της συσχέτισης μεταξύ των ποσοτικών μεταβλητών πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του συντελεστή συσχέτισης Pearson-r correlation coefficient. Η συμφωνία μεταξύ των ζευγών μετρήσεων της ΑοΣΑΠ, της AΙx(75) και της PWV ελέγχθηκε με την μέθοδο Bland-Altman. Αναφορικά με την αξιολόγηση των τιμών των μετρούμενων παραμέτρων κατά τα ένδο- και μεσοδιαλυτικά διαστήματα, οι συγκρίσεις μεταξύ των παραμέτρων στις διαφορετικές χρονικές περιόδους πραγματοποιήθηκαν με τις δοκιμασίες Student s t test για συζευγμένα δείγματα παρατηρήσεων ή με τη Wilcoxon signed rank tests. Για την αναζήτηση παραμέτρων που σχετίζονται με τη βαρύτητα της αρτηριακής σκληρίας οι ασθενείς της μελέτης κατηγοριοποιήθηκαν σε τριτημόρια για το μέσο όρο του 24ώρου AIx και την PWV της εκτός αιμοκάθαρσης ημέρας. Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων εκτιμήθηκαν με μονόδρομη ανάλυση διακύμανσης (One way analysis of variance, ANOVA) για τις συνεχείς μεταβλητές και με τις δοκιμασίες Chi-square (χ2) και Fisher's exact test για τις κατηγορικές μεταβλητές. Για την εκτίμηση της συσχέτισης των διαφόρων δημογραφικών, κλινικών και αιμοδυναμικών παραμέτρων με τις τιμές του υψηλότερου τριτημορίου της περιπατητικής AIx και PWV πραγματοποιήθηκε 105

μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης (logistic regression analysis). Στο πολυπαραγοντικό μοντέλο συμπεριελήφθησαν οι τιμές με επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας P <0,20 στο μονοπαραγοντικό μοντέλο. Για την ανάλυση παλινδρόμησης τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως μη σταθμισμένοι και σταθμισμένοι λόγοι πιθανοτήτων [Odds Ratio (OR)], παραθέτοντας επίσης τα όρια εμπιστευτικότητας 95% [Confidence Intervals (CI)]. Ο επιπολασμός της ΑΠ και ο επαρκής έλεγχος των επιπέδων της ΑΠ, βάσει των ορισμών που αναλύθηκαν προηγουμένως, εκτιμήθηκε στο σύνολο του πληθυσμού της μελέτης από τις μετρήσεις της ΑΠ στο ιατρείο και από τις τιμές της ΑΠ της συνεχούς περιπατητικής καταγραφής. Αναφορικά με την αξιολόγηση της βραχυπρόθεσμης και μεσοπρόθεσμης μεταβλητότητας της ΑΠ, οι συγκρίσεις μεταξύ των ποσοτικών παραμέτρων στις διαφορετικές χρονικές περιόδους πραγματοποιήθηκαν με τη δοκιμασία Student s t test για συζευγμένα δείγματα. Η δοκιμασία χ 2 χρησιμοποιήθηκε στις συγκρίσεις μεταξύ των σχετικών συχνοτήτων εμφάνισης των διαφορετικών προφίλ εμβύθισης των ασθενών μεταξύ της πρώτης και δεύτερης ημέρας. Επίσης, εφαρμόστηκε μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης για την αξιολόγηση της συσχέτισης διαφόρων δημογραφικών, κλινικών και εργαστηριακών παραμέτρων με τις αυξημένες τιμές ΣΑΠ ARV (άνω τριτημόριο) κατά το 44ωρο μεσοδιαλυτικό διάστημα. Στο πολυπαραγοντικό μοντέλο συμπεριελήφθησαν οι τιμές με επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας P <0,20 στο μονοπαραγοντικό μοντέλο και τα αποτελέσματα των συγκρίσεων αυτών παρουσιάζονται όπως αναλύθηκε προηγουμένως (OR, 95% CI). Τέλος, στην παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματοποιήθηκε ανάλυση επιβίωσης και αναλογικού κινδύνου για τη συνολική, τη καρδιαγγειακή θνησιμότητα, και τα καρδιαγγειακά συμβάματα στο σύνολο του πληθυσμού. Για τη σύγκριση μεταξύ των συχνοτήτων εμφάνισης των υπο-μελέτη καταληκτικών σημείων στα διαφορετικά επίπεδα της περιφερικής και αορτικής ΑΠ και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας οι παρατηρήσεις ταξινομήθηκαν κατά αύξουσα σειρά σε τεταρτημόρια ασθενών. Για το συνολικό χρόνο παρακολούθησης, δημιουργήθηκαν καμπύλες επιβίωσης κατά Kaplan- Meier και εφαρμόστηκε η δοκιμασία log-rank test για τις συγκρίσεις μεταξύ των διαφορών στην εμφάνιση ή την ελευθερία από το καταληκτικό σημείο στα τεταρτημόρια των ασθενών. Επίσης, για την αξιολόγηση της σχέσης των δημογραφικών και κλινικό-εργαστηριακών παραμέτρων, των τιμών περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας με το πρωτεύον καταληκτικό σημείο 106

εφαρμόστηκε μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση αναλογικού κινδύνου (Cox regression analysis). Στο πολυπαραγοντικό μοντέλο συμπεριελήφθησαν οι τιμές με επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας P <0,20 στο μονοπαραγοντικό μοντέλο. Για την ανάλυση παλινδρόμησης τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως μη σταθμισμένος και σταθμισμένος σχετικός κίνδυνος [Hazard ratio, (HR))], ενώ στα αποτελέσματα παραθέτονται και τα όρια εμπιστευτικότητας 95% [Confidence Intervals (CI)]. 107

108

Γ. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 1. ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΣΚΛΗΡΙΑΣ ΤΩΝ ΣΥΣΚΕΥΩΝ MOBIL-O-GRAPH KAI SPHYGMOCOR ΣΕ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΡΕΙΟΥ Όπως αναφέρθηκε, η παρούσα ανάλυση είχε στόχο την αξιολόγηση της αξιοπιστίας των μετρήσεων που προκύπτουν από τη συσκευή Mobil-O-Graph σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση, καθώς δεν υπήρχαν στη διεθνή βιβλιογραφία αντίστοιχα στοιχεία στο συγκεκριμένο πληθυσμό. Στις ακόλουθες συγκρίσεις, συμμετείχαν 73 ασθενείς με ΧΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση από το σύνολο των 160 ασθενών που μελετήθηκαν στην παρούσα διδακτορική διατριβή. Οι ασθενείς ζητήθηκε να έρθουν στη Μονάδα Τεχνητού Νεφρού από το σπίτι τους τουλάχιστον μία ώρα πριν από την προγραμματισμένη συνεδρία αιμοκάθαρσης. Επίσης τους ζητήθηκε να απέχουν από το κάπνισμα, την έντονη άσκηση, την καφεΐνη και την κατανάλωση αλκοόλ για τουλάχιστον 2 ώρες πριν την εξέταση. Όλες οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν από έναν εκπαιδευμένο ιατρό-ερευνητή, σε ένα ήσυχο δωμάτιο με σταθερή θερμοκρασία του αέρα (περίπου 22 C), μετά από τουλάχιστον 10 λεπτά ανάπαυση σε ύπτια θέση και τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την επόμενη συνεδρία αιμοκάθαρσης στο άνω άκρο του ασθενούς. Για τις μετρήσεις επιλέχθηκε πάντα το αντιπαράλληλο άκρο από αυτό που έφερε την αγγειακή προσπέλαση της αιμοκάθαρσης, πχ. αρτηριοφλεβική αναστόμωση (arteriovenous fistula) ή κεντρικός φλεβικός καθετήρας. Η αξιολόγηση της αιμοδυναμικών και των αρτηριακών παραμέτρων δυσκαμψίας με τη χρήση των συσκευών Sphygmocor και Mobil-O-Graph εφαρμόστηκαν σε μια τυχαία σειρά (δηλαδή οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν έτσι ώστε η πρώτη σειρά μετρήσεων να εκτελούνται με Sphygmocor και η δεύτερη με Mobil-O-Graph ή αντίστροφα). Στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται τα δημογραφικά, τα κλινικά και τα εργαστηριακά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στην συγκεκριμένη ανάλυση. Όπως φαίνεται και στον Πίνακα 3, μελετήθηκαν 44 άνδρες και 29 γυναίκες με μέσο όρο ηλικίας 61,7±15,3 έτη και με μέσο χρόνο σε αιμοκάθαρση 41,9±15,8 μήνες. Όσον αφορά την πρωτοπαθή αιτία της ΧΝΝΤΣ, 15 από τις 73 ασθενείς είχαν διαβητική νεφροπάθεια, 7 ασθενείς είχαν υπερτασική νεφροσκλήρυνση, 11 ασθενείς είχαν χρόνια σπειραματονεφρίτιδα, 7 ασθενείς είχαν αποφρακτική ουροπάθεια, 3 ασθενείς είχαν πολυκυστική νόσο των 109

νεφρών και σε 30 άτομα η κύρια νεφρική νόσος ήταν άγνωστη. Τα συνοδά νοσήματα των ασθενών ήταν: δυσλιπιδαιμία (13/17,8%), στεφανιαία νόσος (16/21,9%), καρδιακή ανεπάρκεια (5/6,8%), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (7/9,5%) και περιφερική αγγειακή νόσος (4/5,4%), όπως φαίνεται στον Πίνακα 3. Πίνακας 3. Α) Δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά, και Β) φαρμακευτική αγωγή των 73 ασθενών της παρούσας υποανάλυσης. Α) Παράμετρος Τιμή N 73 Ηλικία (χρόνια) 61,7±15,3 Φύλο (Άνδρες/Γυναίκες) 44/29 Βάρος σώματος (kg) 72,5±15,3 Ύψος (m) 1,67±0,1 BMI (kg/m 2 ) 25,6±4,9 Διάρκεια αιμοκάθαρσης (μήνες) 23 (3-180) Πρωτοπαθές αίτιο ΧΝΝΤΣ Σακχαρώδης Διαβήτης 15/73, 20,5% Αρτηριακή Υπέρταση 7/73, 9,6% Σπειραματονεφρίτιδα 11/73, 15,1% Αποφρακτική νεφροπάθεια 7/73, 9,6% Πολυκυστική νεφρική νόσος 3/73, 4,1% Άγνωστη 30/73, 41,1% Συνοσηρότητες Δυσλιπιδαιμία, n (%) 13 (17,8%) Στεφανιαία νόσος, n (%) 16 (21,9%) Καρδιακή ανεπάρκεια, n (%) 5 (6,8%) Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, n (%) 7 (9,5%) Περιφερική αγγειακή νόσος, n (%) 4 (5,4%) Ιστορικό καπνίσματος, n (%) 13 (17,8%) Γλυκόζη 114±68 Αιματοκρίτης (%) 35,5±4,5 Αιμοσφαιρίνη (g/dl) 11,4±1,5 Φερριτίνη (ng/ml) 480,1 (10,6-3313) Ουρία (mg/dl) 139,5±37,3 Κρεατινίνη (mg/dl) 8,6±2,5 Νάτριο (mmol/l) 138,7±3,3 Κάλιο (mmol/l) 4,8±0,7 Ασβέστιο (mg/dl) 8,7±7,2 Φώσφορος (mg/dl) 5,0±1,7 Ολικά Λευκώματα (g/dl) 7,0±0,6 Αλβουμίνη (g/dl) 4,0±0,4 Χοληστερίνη (mg/dl) 154,7±44,1 LDL- χοληστερόλη (mg/dl) 79,8±33,0 HDL- χοληστερόλη (mg/dl) 47,7±30,1 Τριγλυκερίδια (mg/dl) 160,5±78,7 Παραθορμόνη (ng/l) 209,5 (44,5-861) URR (%) 66,0±0,9 110

Β) Αποκλειστές ΣΡΑΑ Φαρμακευτική αγωγή Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs), n (%) 10 (13,6%) Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, n (%) 5 (6,8%) Αναστολείς ρενίνης, n (%) 2 (2,7%) Ανταγωνιστές αλδοστερόνης, n (%) 0 (0%) Ανταγωνιστές ασβεστίου, n (%) 39 (53,4%) Διουρητικά αγκύλης, n (%) 20 (27,4%) B-αναστολείς, n (%) 44 (60,3%) Κεντρικώς δρώντα, n (%) 14 (19,2%) Νιτρώδη, n (%) 7 (8,5%) Στατίνη, n (%) 22 (30,1%) Ερυθροποιητίνη, n (%) 58 (79,5%) Στον Πίνακα 4 και στο Σχήμα 9, απεικονίζονται οι τιμές των παραμέτρων κεντρικής ΑΠ που προκύπτουν από τις 2 συσκευές. Η αορτική συστολική ΑΠ (ΑοΣΑΠ) της συσκευής Sphygmocor ήταν ελαφρώς υψηλότερη και η αορτική διαστολική ΑΠ (ΑοΔΑΠ) ελαφρώς χαμηλότερη από τις μετρήσεις που ελήφθησαν με την συσκευή Mobil-O-Graph, χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των 2 συσκευών. Αντίθετα παρατηρήθηκε μία σημαντικά υψηλότερη τονομετρική σε σύγκριση με την ταλαντωσιμετρική εκτίμηση της αορτικής πίεσης παλμού (ΑοΠΠ) (ΑοΣΑΠ: 136,3±19,6 έναντι 133,5± 19,3 mmhg, p=0,068, ΑοΔΑΠ: 86,0±11,4 έναντι 87,8±14,5 mmhg, p=0,251, ΑοΠΠ: 50,1±17,9 έναντι 45,7±15,3 mmhg, p=0,010 για Sphygmocor έναντι Mobil-O-Graph αντίστοιχα). Αυτές οι διαφορές στις κεντρικές αιμοδυναμικές παραμέτρους μεταξύ Sphygmocor και Mobil-O-Graph ήταν παρόμοιες, και δυνητικά εξηγούνται από τις αντίστοιχες διαφορές στη βραχιόνιο ΣΑΠ και ΔΑΠ που χρησιμοποιούνται για τη βαθμονόμηση των κυματομορφών παλμού που παράγονται από τις δύο συσκευές (ΒρΣΑΠ: 146,9±20,4 έναντι 145,2±19,9 mmhg, p=0,341, ΒρΔΑΠ: 85,0±11,2 έναντι 87,5±13,6 mmhg, p=0,072, ΒρΠΠ: 61,9±19,1 έναντι 57,3±16,3 mmhg, p=0,014) για Sphygmocor έναντι Mobil-O-Graph αντίστοιχα) (Πίνακας 4 και Σχήμα 10). Στο σημείο αυτό πρέπει να τονιστεί ότι η βραχιόνιος ΑΠ για τη βαθμονόμηση της συσκευής Sphygmocor έγινε χειροκίνητα με υδραργυρικό σφυγμομανόμετρο από τον εξεταστή, ενώ η συσκευή Mobil-O-Graph υπολογίζει αυτόματα τη βραχιόνιο ΑΠ με ταλαντωσιμετρική μέθοδο. 111

Πίνακας 4. Σύγκριση της βραχιόνιας και αορτικής ΣΑΠ και ΔΑΠ, του AIx, του AIx(75), του AP και της PWV μεταξύ των συσκευών Sphygmocor και Mobil-O-Graph. Παράμετρος Sphygmocor Mobil-O-Graph Απόλυτη διαφορά±sd 95% CI P ΒρΣΑΠ (mmhg) 146,9±20,4 145,2±19,9 1,7±14,7-1,8 to 5,1 0,341 ΒρΔΑΠ (mmhg) 85,0±11,2 87,5±13,6-2,5±11,8-5,3 to 0,2 0,072 ΒρΠΠ (mmhg) 61,9±19,1 57,3±16,3 4,2±14,5 0,9 to 8,2 0,014 ΑοΣΑΠ (mmhg) 136,3±19,6 133,5±19,3 2,8±13,2-0,2 to 5,9 0,068 ΑοΔΑΠ(mmHg) 86,0±11,4 87,8±14,5-1,8±13,0-4,8 to 1,3 0,251 ΑοΠΠ (mmhg) 50,1±17,9 45,7±15,3 4,6±14,1 1,1 to 7,6 0,010 AIx (%) 30±10,4 31,0±13,5-1,0±12,3-3,9 to 1,9 0,492 AIx(75) (%) 28,4±9,3 30,0±11,8-1,6±11,7-4,4 to 1,1 0,229 AP (mmhg) 16,0±9,4 15,8±9,9 0,2±7,9-1,6 to 2,0 0,837 PWV (m/sec) 10,3±3,4 9,5±2,1 0,8±2,3 0,2 to 1,3 0,009 Σχήμα 9. Σύγκριση των μετρούμενων τιμών ΑοΣΑΠ, ΑοΔΑΠ και ΑοΠΠ μεταξύ των συσκευών Sphygmocor και Mobil-O-Graph σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. 112

Σχήμα 10. Σύγκριση των μετρούμενων τιμών ΒρΣΑΠ, ΒρΔΑΠ και ΒρΠΠ μεταξύ των συσκευών Sphygmocor και Mobil-O-Graph σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Η ανάλυση συσχέτισης με το συντελεστή (r) του person έδειξε μια ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων Sphygmocor και Mobil-O-Graph όσων αφορά την ΑοΣΑΠ (r=0,770, p<0,001) (Σχήμα 11Α). Επίσης, η Bland-Altman ανάλυση που απεικονίζεται στο Σχήμα 11Β, δείχνει επίσης καλή συμφωνία για την εκτίμηση της ΑοΣΑΠ μεταξύ των δύο συσκευών (μέση διαφορά: 2,8 mmhg και 95% τα όρια εμπιστοσύνης που κυμαίνονται από -23,6 έως 29,2 mmhg), χωρίς ενδείξεις συστηματικής μεροληψίας. Σε ότι αφορά τους δείκτες του κύματος ανάκλασης AIx, AIx(75) και AP που μετρήθηκαν με τη συσκευή Sphygmocor, ήταν όλοι ελαφρώς χαμηλότεροι, αλλά δεν διέφεραν σημαντικά από τις αντίστοιχες παραμέτρους που υπολογίστηκαν με τη συσκευή Mobil-O-Graph (AIx: 30±10,4 έναντι 31,0±13,5%, p=0,492, AIx(75): 28,4±9,3 έναντι 30,0±11,8%, p=0,229 και AP: 16,0±9,4 έναντι 15,8±9,9 mmhg, p=0,837, για Sphygmocor έναντι Mobil-O-Graph αντίστοιχα), όπως φαίνεται στον Πίνακα 4 και τα Σχήματα 12 και 13. 113

A) B) Σχήμα 11. A) Ανάλυση συσχέτισης και B) ανάλυση Bland-Altman μεταξύ της ΑοΣΑΠ της συσκευής Sphygmocor και της ΑοΣΑΠ της συσκευής Mobil-O-Graph (Ν=73). 114

Σχήμα 12. Σύγκριση των μετρούμενων AIx και του AIx(75) μεταξύ των συσκευών Sphygmocor και Mobil-O-Graph σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Σχήμα 13. Σύγκριση της πίεσης επαύξησης (AP) μεταξύ των συσκευών Sphygmocor και Mobil-O-Graph σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. 115

A) Β) Σχήμα 14. A) Ανάλυση συσχέτισης και B) ανάλυση Bland-Altman μεταξύ της AIx(75) της συσκευής Sphygmocor και της AIx(75) της συσκευής Mobil-O-Graph (N=73). 116

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 14Α, οι τιμές του AIx (75) που ελήφθησαν με τη συσκευή Sphygmocor εμφάνισαν σημαντική συσχέτιση με τις τιμές που ελήφθησαν με την συσκευή Mobil-O-Graph (r=0,400, p<0,001). Η ανάλυση Bland-Altman αποκάλυψε μια μέση διαφορά μεταξύ των μεθόδων -1,6% με 95% όρια εμπιστοσύνης -25,0 έως 21,8% (Σχήμα 14Β) και απουσία συστηματικής μεροληψίας, όπως και προηγούμενα. Σε αντίθεση με τα παραπάνω, όπως φαίνεται στον Πίνακα 4 και στο Σχήμα 15, η μέση PWV που μετρήθηκε με τη συσκευή Sphygmocor ήταν σημαντικά υψηλότερη από αυτή που εκτιμήθηκε με τη συσκευή Mobil-O-Graph (10,3±3,4 έναντι 9,5±2,1 m/sec, p=0,009). Σχήμα 15. Σύγκριση της μέτρησης PWV μεταξύ των συσκευών Sphygmocor και Mobil-O- Graph σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Παρά το γεγονός αυτό, στην ανάλυση συσχέτισης παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση της τονομετρικής και ταλαντωσιμετρικής τεχνικής, σε ότι αφορά τις τιμές PWV (r=0,739, p<0,001) (Σχήμα 16Α). Επίσης, οι τιμές του PWV με την συσκευή Sphygmocor συσχετίστηκαν έναντι των καταγραφών PWV με την συσκευή Mobil-O- Graph, δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη συστηματικής μεροληψίας στο γράφημα κατά Bland-Altman, με τα 95% όρια εμπιστοσύνης να κυμαίνονται από -3,8 έως 5,4 m/sec (Σχήμα 16Β). 117

A) B) Σχήμα 16. A) Ανάλυση συσχέτισης και B) Bland-Altman ανάλυση μεταξύ της PWV της συσκευής Sphygmocor και της PWV της συσκευής Mobil-O-Graph. 118

2. ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΤΙΜΩΝ ΤΗΣ ΒΡΑΧΙΟΝΙΑΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΜΕ ΤΙΣ ΤΙΜΕΣ ΤΗΣ ΑΟΡΤΙΚΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ Τα βασικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στην διδακτορική διατριβή (δημογραφικά, κλινικά, αιματολογικές και βιοχημικές εξετάσεις προ-αιμοκάθαρσης και φαρμακευτική αγωγή) απεικονίζονται στον Πίνακα 5 και στον Πίνακα 6. Στη διατριβή αυτή μελετήθηκε ένα σύνολο 160 ασθενών (95 άνδρες και 65 γυναίκες) με μέση ηλικία 63,4±14,1 έτη και συνολικό χρόνο στην αιμοκάθαρση 37,8±37,4 μήνες. Το ένα τέταρτο των συμμετεχόντων στη διδακτορική διατριβή ήταν διαβητικοί, το 79,7% είχαν ιστορικό υπέρτασης, το 16,9% ήταν καπνιστές, το 22,5% είχαν ιστορικό στεφανιαίας νόσου και το 8,8% προηγούμενο επεισόδιο αγγειακής εγκεφαλικής νόσου. Πίνακας 5. Βασικά δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των υπό μελέτη ασθενών. Χαρακτηριστικά Τιμή N 160 Ηλικία (χρόνια) 63,4±14,1 Άνδρες, n (%) 95 (59,4) Γυναίκες, n (%) 65 (40,6) Βάρος σώματος (kg) 74,0± 14,8 Ύψος (m) 168,3±9,0 BMI (kg/m2) 26,1±5,0 Διάρκεια αιμοκάθαρσης (μήνες) 37,8±37,4 Σακχαρώδης Διαβήτης, n (%) 42 (26,3%) Αρτηριακή Υπέρταση, n (%) 15 (9,4%) Σπειραματονεφρίτιδα, n (%) 26 (16,3%) Πρωτοπαθής Αποφρακτική νεφροπάθεια, n (%) 7 (4,4%) νόσος Πολυκυστική νεφρική νόσος, n (%) 10 (6,3%) Άγνωστη, n (%) 49 (30,6%) Άλλο, n (%) 11 (6,9%) Συνοσηρότητες Δυσλιπιδαιμία, n (%) 43 (26,9%) Στεφανιαία νόσος, n (%) 36 (22,5) Καρδιακή ανεπάρκεια, n (%) 11 (6,9) Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, n (%) 14 (8,8) Ιστορικό καπνίσματος, n (%) 27 (16,9) Περιφερική αγγειακή νόσος, n (%) 10 (6,3) Συντομογραφίες: BMI= Δείκτης μάζας σώματος. 119

Πίνακας 6. Α) Βασικά εργαστηριακά, και Β) φαρμακευτική αγωγή του συνόλου των ασθενών. Α) Χαρακτηριστικά Τιμή N 160 Γλυκόζη (mg/dl) 101±63,3 Αιματοκρίτης (%) 35,0±3,8 Αιμοσφαιρίνη (g/dl) 11,3 ±1,3 Φερριτίνη (ng/ml) 402,5 (10,6±3313,0) Ουρία (mg/dl) 138,4±36,6 Κρεατινίνη (mg/dl) 8,26±2,48 Νάτριο (mmol/l) 137,3±3,3 Κάλιο (mmol/l) 4,8±0,7 Ασβέστιο (mg/dl) 8,96±0,74 Φώσφορος (mg/dl) 5,1±1,5 Ολικά Λευκώματα (g/dl) 7,1±0,7 Αλβουμίνη (g/dl) 4,0±0,4 Χοληστερίνη (mg/dl) 159,6±46,1 LDL- χοληστερόλη (mg/dl) 78,1±30,9 HDL- χοληστερόλη (mg/dl) 48,3±25,2 Τριγλυκερίδια (mg/dl) 166,4±96,6 Παραθορμόνη (ng/l) 230 (12,7±1320) URR (%) 67,0±8,9 Ρυθμός υπερδιήθησης (ml/kg/h) 7,3±4,1 Β) Φαρμακευτική αγωγή Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs), n (%) 31 (19,4%) Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, n (%) 9 (5,6%) Αναστολείς ρενίνης, n (%) 1 (0,6) Ανταγωνιστές αλδοστερόνης, n (%) 2 (1,3) Ανταγωνιστές ασβεστίου, n (%) 78 (48,8) Διουρητικά αγκύλης, n (%) 58 (36,3) B-αναστολείς, n (%) 83 (51,9) Κεντρικώς δρώντα, n (%) 30 (18,8) Νιτρώδη, n (%) 21 (13,1) Στατίνη, n (%) 68 (42,5) Ερυθροποιητίνη, n (%) 125 (78,1) Συντομογραφίες: LDL= Χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλη, HDL= Υψηλής πυκνότητας χοληστερόλη. 120

2.1 Σύνολο 48ωρου Όπως φαίνεται στον Πίνακα 7 και στο Σχήμα 17, στο σύνολο του 48ωρου, η ΒρΣΑΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΣΑΠ (131,96±16,92 έναντι 120,08±14,93 mmhg, p<0,001), όπως αναμένονταν με βάση όσα συζητήθηκαν στο γενικό μέρος, λόγω του φαινομένου aortic to brachial amplification. Aντίθετα, η ΒρΔΑΠ ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από την ΑοΔΑΠ (78,15±10,98 έναντι 79,70±11,11 mmhg, p<0,001),. Όσον αφορά την ΠΠ στο 48ωρο, η ΒρΠΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΠΠ (53,84±13,07 έναντι 40,39±9,62 mmhg, p<0,001). Σχήμα 17. Σύγκριση μεταξύ βραχιονίου και αορτικής ΑΠ στο σύνολο του 48ωρου. 121

Πίνακας 7. Σύγκριση βραχιονίου ΑΠ έναντι αορτικής ΑΠ στο 1 ο 24ωρο, 2 ο 24ωρο και το 48ωρο της περιπατητικής καταγραφής. Παράμετρος 1ο 24ωρο χωρίς την 1ο 24ωρο 2ο 24ωρο 48ωρο P αιμοκάθαρση P P Βραχιόνιος Αορτική Βραχιόνιος Αορτική Βραχιόνιος Αορτική Βραχιόνιος Αορτική P ΣΑΠ (mmhg) ΔΑΠ (mmhg) ΠΠ (mmhg) 130,52±17,41 118,57±15,35 <0,001 130,22±18,39 118,50±16,00 <0,001 133,51±17,55 121,72±15,51 <0,001 131,96±16,92 120,08±14,93 <0,001 77,94±11,30 79,51±11,42 <0,001 77,20±11,59 78,79±11,65 <0,001 78,38±11,17 79,93±11,37 <0,001 78,15±10,98 79,70±11,11 <0,001 52,62±13,29 39,07±9,87 <0,001 53,07±14,01 39,72±10,45 <0,001 55,14±13,32 41,82±9,93 <0,001 53,84±13,07 40,39±9,62 <0,001 122

2.2 1 o 24ωρο με και χωρίς αιμοκάθαρση Στο 1 ο 24ωρο συμπεριλαμβανομένης και της περιόδου της αιμοκάθαρσης, η ΒρΣΑΠ ήταν επίσης υψηλότερη από την ΑοΣΑΠ (130,52±17,41 έναντι 118,57±15,35 mmhg, p<0,001). Αντίθετα, και εδώ η ΒρΔΑΠ ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από την ΑοΔΑΠ ( 77,94±11,30 έναντι 79,51±11,42 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 7, Σχήμα 18). Όσον αφορά την ΠΠ στο ίδιο διάστημα, η ΒρΠΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΠΠ (52,62±13,29 έναντι 39,07±9,87 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 7, Σχήμα 18). Σχήμα 18. Σύγκριση μεταξύ βραχιονίου και αορτικής ΑΠ στο 1 ο 24ωρο συμπεριλαμβανομένης της αιμοκάθαρσης. Αν αφαιρεθεί το διάστημα της αιμοκάθαρσης από το σύνολο του 1 ου 24ωρου, τα αποτελέσματα δεν διαφέρουν σημαντικά. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 7 και στο Σχήμα 19, η ΒρΣΑΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΣΑΠ (130,22±18,39 έναντι 118,50±16,00 mmhg, p<0,001). Όπως και προηγουμένως, η ΒρΔΑΠ ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από την ΑοΔΑΠ ( 77,20±11,59 έναντι 78,79±11,65 mmhg, p<0,001). Όσον αφορά την ΠΠ στο ίδιο διάστημα, η ΒρΠΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΠΠ (53,07±14,01 έναντι 39,72±10,45 mmhg, p<0,001). 123

Σχήμα 19. Σύγκριση μεταξύ βραχιονίου και αορτικής ΑΠ στο 1 ο 24ωρο χωρίς την αιμοκάθαρση. 2.2 2 ο 24ωρο Όπως φαίνεται στον Πίνακα 7 και το Σχήμα 20, στο 2ο 24ωρο η ΒρΣΑΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΣΑΠ (133,51±17,55 έναντι 121,72±15,51 mmhg, p<0,001), ενώ αντίθετα και εδώ η ΒρΔΑΠ ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από την ΑοΔΑΠ ( 78,38±11,17 έναντι 79,93±11,37 mmhg, p<0,001). Όσον αφορά την ΠΠ στο ίδιο διάστημα, η ΒρΠΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΠΠ (55,14±13,32 έναντι 41,82±9,93 mmhg, p<0,001). 124

Σχήμα 20. Σύγκριση μεταξύ βραχιονίου και αορτικής ΑΠ στο 2 ο 24ωρο. 2.3 Διαστήματα ημέρας Όπως φαίνεται στον Πίνακα 8 και στο Σχήμα 21, στο διάστημα της ημέρας του 1ου 24ωρου συμπεριλαμβανομένου και της αιμοκάθαρσης, η ΒρΣΑΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΣΑΠ (131,45±17,28 έναντι 119,11±15,38 mmhg, p<0,001), ενώ αντίθετα η ΒρΔΑΠ ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από την ΑοΔΑΠ ( 79,29±11,52 έναντι 80,92±11,66 mmhg, p<0,001). Όσον αφορά την ΠΠ στο 48ωρο, η ΒρΠΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΠΠ (52,21±13,28 έναντι 38,20±10,00 mmhg, p<0,001). 125

Πίνακας 8. Σύγκριση βραχιονίου ΑΠ έναντι αορτικής ΑΠ στο διάστημα της ημέρας του 1 ου, 2 ου 24ωρου, και του συνόλου των διαστημάτων ημέρας. Παράμετρος 1 η περίοδος ημέρας μαζί με αιμοκάθαρση P 1 η περίοδος ημέρας χωρίς αιμοκάθαρση P 2 η περίοδος ημέρας P Σύνολο περιόδων ημέρας P Βραχιόνιος Αορτική Βραχιόνιος Αορτική Βραχιόνιος Αορτική Βραχιόνιος Αορτική ΣΑΠ (mmhg) ΔΑΠ (mmhg) 131,45±17,28 119,11±15,38 <0,001 131,38±18,68 119,25±16,33 <0,001 134,06±17,75 122,12±15,98 <0,001 132,70±16,92 120,52±15,06 <0,001 79,29±11,52 80,92±11,66 <0,001 78,73±11,98 80,46±12,04 <0,001 79,26±11,70 80,93±11,96 <0,001 79,27±11,33 80,90±11,49 <0,001 ΠΠ (mmhg) 52,21±13,28 38,20±10,00 <0,001 52,70±14,31 38,80±10,86 <0,001 54,77±13,31 41,21±10,19 <0,001 53,45±13,00 39,63±9.,5 <0,001 126

Σχήμα 21. Σύγκριση μεταξύ βραχιονίου και αορτικής ΑΠ στο διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου συμπεριλαμβανομένης της αιμοκάθαρσης. Αν αφαιρεθεί και σε αυτή την περίπτωση το διάστημα της αιμοκάθαρσης από το σύνολο της ημέρας του 1 ου 24ωρου, τα αποτελέσματα δεν διαφέρουν από τα προηγούμενα. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 8 και στο Σχήμα 22, η ΒρΣΑΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΣΑΠ (131,38±18,68 έναντι 119,25±16,33 mmhg, p<0,001), ενώ αντίθετα η ΒρΔΑΠ ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από την ΑοΔΑΠ (78,73±11,98 έναντι 80,46±12,04 mmhg, p<0,001). Όσον αφορά την ΠΠ στο ίδιο διάστημα, η ΒρΠΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΠΠ (52,70±14,31 έναντι 38,80±10,86 mmhg, p<0,001). Στο διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου, η ΒρΣΑΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΣΑΠ (134,06±17,75 έναντι 122,12±15,98 mmhg, p<0,001), ενώ αντίθετα η ΒρΔΑΠ ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από την ΑοΔΑΠ (79,26±11,70 έναντι 80,93±11,96 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 8, Σχήμα 23). Όσον αφορά την ΠΠ στο 48ωρο, η ΒρΠΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΠΠ (54,77±13,31 έναντι 41,21±10,19 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 8, Σχήμα 23). 127

Σχήμα 22. Σύγκριση μεταξύ βραχιονίου και αορτικής ΑΠ στο διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση. Σχήμα 23. Σύγκριση μεταξύ βραχιονίου και αορτικής ΑΠ στο διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου. 128

Τέλος, στο σύνολο των διαστημάτων της ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου, η ΒρΣΑΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΣΑΠ (132,70±16,92 έναντι 120,52±15,06 mmhg, p<0,001), ενώ αντίθετα η ΒρΔΑΠ ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από την ΑοΔΑΠ ( 79,27±11,33 έναντι 80,90±11,49 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 8, Σχήμα 24). Όσον αφορά την ΠΠ στο 48ωρο, η ΒρΠΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΠΠ (53,45±13,00 έναντι 39,63±9,75 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 8, Σχήμα 24). Σχήμα 24. Σύγκριση μεταξύ βραχιονίου και αορτικής ΑΠ στο σύνολο του διαστήματος της ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. 2.4. Διαστήματα νύχτας Όπως φαίνεται στον Πίνακα 9 και στο Σχήμα 25, στο διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου, η ΒρΣΑΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΣΑΠ (127,94±19,78 έναντι 117,10±17,44 mmhg, p<0,001). Η ΒρΔΑΠ ήταν και πάλι χαμηλότερη από την ΑοΔΑΠ (74,15±12,28 έναντι 75,62±12,34 mmhg, p<0,001). Όσον αφορά την ΠΠ στο 48ωρο, η ΒρΠΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΠΠ (53,83±14,36 έναντι 41,46±10,97 mmhg, p<0,001). Στο διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου, η ΒρΣΑΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΣΑΠ (132,21±17,51 έναντι 120,96±17,51 mmhg, p<0,001), ενώ αντίθετα η ΒρΔΑΠ ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από την ΑοΔΑΠ ( 76,07±11,41 έναντι 77,54±11,72 mmhg, 129

p<0,001) (Πίνακας 9, Σχήμα 26). Αναφορικά με την ΠΠ στο 48ωρο, η ΒρΠΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΠΠ (56,20±14,66 έναντι 43,46±11,20 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 9, Σχήμα 26). Σχήμα 25. Σύγκριση μεταξύ βραχιονίου και αορτικής ΑΠ στο διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου. Στο σύνολο του διαστήματος της νύχτας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου, η ΒρΣΑΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΣΑΠ (130,01±19,15 έναντι 118,91±16,72 mmhg, p<0,001). Η ΒρΔΑΠ ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από την αορτική διαστολική ΑΠ (ΑοΔΑΠ) ( 75,12±11,29 έναντι 76,55±11,44 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 9, Σχήμα 27), ενώ η ΒρΠΠ ήταν υψηλότερη από την ΑοΠΠ (54,94±14,06 έναντι 42,38±10,40 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 9, Σχήμα 27). 130

Πίνακας 9. Σύγκριση βραχιονίου ΑΠ έναντι αορτικής ΑΠ στο διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου, του 2 ου 24ωρου, και του συνόλου των διαστημάτων νύχτας. Παράμετρος 1η Νύχτα 2η Νύχτα Σύνολο νύχτας P P Βραχιόνιος Αορτική Βραχιόνιος Αορτική Βραχιόνιος Αορτική P ΣΑΠ (mmhg) ΔΑΠ (mmhg) 127,94±19,78 117,10±17,44 <0,001 132,21±17,51 120,96±17,51 <0,001 130,01±19,15 118,91±16,72 <0,001 74,15±12,28 75,62±12,34 <0,001 76,07±11,41 77,54±11,72 <0,001 75,12±11,29 76,55±11,44 <0,001 ΠΠ (mmhg) 53,83±14,36 41,46±10,97 <0,001 56,20±14,66 43,46±11,20 <0,001 54,94±14,06 42,38±10,40 <0,001 131

Σχήμα 26. Σύγκριση μεταξύ βραχιονίου και αορτικής ΑΠ στο διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 27. Σύγκριση μεταξύ βραχιονίου και αορτικής ΑΠ στο σύνολο του διαστήματος της νύχτας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. 132

3. ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ, ΛΗΨΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΚΑΙ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΙΣ ΤΙΜΕΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΠΡΟ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗΣ ΚΑΙ ΤΙΣ ΤΙΜΕΣ ΤΗΣ ΠΕΡΙΠΑΤΗΤΙΚΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ Η μέση τιμή της ΑΠ πριν την αιμοκάθαρση ήταν 145,0±23,6/87,8±14,0 mmhg, η μέση περιπατητική ΑΠ κατά το δεύτερο 24ωρο ήταν 133,5±17,5/78,4±11,2 mmhg, ενώ η μέση περιπατητική ΣΑΠ στο 44ωρο εκτός αιμοκάθαρσης ήταν 132,0±17,5/77,7±11,1 mmhg. Στον Πίνακα 10 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα του επιπολασμού, της θεραπείας και του ελέγχου της ΑΠ βάσει των τριών ορισμών που αναλύθηκαν προηγουμένως. Βάσει των τιμών πριν την αιμοκάθαρση 146 (91,3%) ασθενείς εμφάνιζαν ΑΥ και 116 (72,5%) ασθενείς είχαν τιμές ΑΠ 140/90 mmhg, ενώ 124 (84,9%) ασθενείς με ΑΥ ελάμβαναν αντιυπερτασική αγωγή και 30 (20,5%) υπερτασικοί ασθενείς εμφάνιζαν επίπεδα ΑΠ <140/90 mmhg. Με βάση τις τιμές κατά την περίοδο του δεύτερου 24ωρου, 142 (88,8%) ασθενείς εμφάνιζαν ΑΥ και 109 (68,1%) είχαν τιμές ΑΠ 130/80 mmhg, ενώ 124 (87,3%) ασθενείς με ΑΥ ελάμβαναν αντιυπερτασική αγωγή και επίτευξη επιπέδων ΑΠ <130/80 mmhg είχαν 33 (23,2%) ασθενείς με ΑΥ. Ομοίως, βάσει των τιμών της 44ωρης περιόδου εκτός αιμοκάθαρσης 142 (88,8%) ασθενείς εμφάνιζαν ΑΥ και 104 (65%) ασθενείς είχαν τιμές ΑΠ 130/80 mmhg, ενώ από του ασθενείς με ΑΥ 124 (87,3%) ελάμβαναν αντιυπερτασική αγωγή και 38 (23,8%) είχαν επίτευξη επιπέδων ΑΠ <130/80 mmhg. Στον Πίνακα 11 και στα Σχήματα 28 και 29 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των τύπων ελέγχου της ΑΥ κατά τις δύο περιόδους εκτός αιμοκάθαρσης. Με βάση τις τιμές του δεύτερου 24ωρου εκτός αιμοκάθαρσης 13 (8,1%) ασθενείς είχαν φυσιολογική ΑΠ βάσει των τιμών πριν την αιμοκάθαρση και κατά την συνεχή περιπατητική καταγραφή, 15 (9,4%) είχαν επαρκή έλεγχο της ΑΥ, δηλαδή ΑΠ ιατρείου <140/90 και περιπατητική ΑΠ < 130/80 mmhg, 93 (58,1%) είχαν ανεπαρκή έλεγχο της ΑΥ τόσο με τιμές ιατρείου όσο και με περιπατητική καταγραφή, 23 (14,4%) εμφάνιζαν υπέρταση «λευκής μπλούζας» και 16 (10%) εμφάνιζαν συγκαλυμμένη ΑΥ (Σχήμα 28). Αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια της 44ωρης περιόδου εκτός αιμοκάθαρσης 12 (7,5%) ασθενείς είχαν φυσιολογική ΑΠ βάσει των τιμών πριν την αιμοκάθαρση και κατά την συνεχή περιπατητική καταγραφή, 15 (9,4%) είχαν επαρκή έλεγχο της ΑΥ, 87 (54,4%) είχαν ανεπαρκή έλεγχο της ΑΥ, 29 (18,1%) εμφάνιζαν υπέρταση «λευκής μπλούζας» και 17 (10,6%) ασθενείς εμφάνιζαν συγκαλυμμένη ΑΥ (Σχήμα 29). 133

Πίνακας 10: Επιπολασμός της ΑΥ στο σύνολο των ασθενών, θεραπεία και έλεγχος της αρτηριακής υπέρτασης στο σύνολο των υπερτασικών ασθενών (ΑΥ: οριζόμενη με βάση τις τιμές της ΑΠ ή τη λήψη αντιυπερτασικής αγωγής, Έλεγχο της ΑΥ: τιμές ΑΠ πριν την αιμοκάθαρση <140/90mmHg ή τιμές ΑΠ κατά την περιπατητική καταγραφή <130/80mmHg). Διάστημα πριν την αιμοκάθαρση, τιμές ΑΠ 140/90mmHg ή λήψη αντιϋπερτασικής αγωγής 2 ο 24ωρο διάστημα εκτός αιμοκάθαρσης τιμές ΑΠ 130/80mmHg ή λήψη αντιϋπερτασικής αγωγής 44ωρο διάστημα εκτός αιμοκάθαρσης τιμές ΑΠ 130/80mmHg ή λήψη αντιϋπερτασικής αγωγής Επιπολασμός, n (%) 146 (91,3%) 142 (88,8%) 142 (88,8%) Επίπεδα ΑΠ άνω του ορίου, 116 (72,5%) 109 (68,1%) 104 (65%) n (%) Θεραπεία, n (%) 124 (84,9%) 124 (87,3%) 124 (87,3%) Επίτευξη ελέγχου της ΑΥ, n (%) 30 (20,5%) 33 (23,2%) 38 (26,8%) Πίνακας 11. Έλεγχος της ΑΠ στα διαστήματα εκτός αιμοκάθαρσης 2 ο 24ωρο εκτός αιμοκάθαρσης 44ωρο διάστημα εκτός αιμοκάθαρσης N 160 160 Φυσιολογική ΑΠ με τους δύο ορισμούς, n (%) 13 (8,1%) 12 (7,5%) Επαρκής έλεγχος, n (%) 15 (9,4%) 15 (9,4%) Ανεπαρκής έλεγχος, n (%) 93 (58,1%) 87 (54,4%) Υπέρταση της «λευκής μπλούζας», n (%) 23 (14,4%) 29 (18,1%) Συγκεκαλυμμένη υπέρταση, n (%) 16 (10%) 17 (10,6%) 1) Επαρκής έλεγχος: ΑΠ ιατρείου <140/90 και περιπατητική ΑΠ < 130/80 mmhg 2) Μη επαρκής έλεγχος: ΑΠ ιατρείου 140/90 και περιπατητική ΑΠ 130/80 mmhg 3) Υπέρταση της λευκής μπλούζας : ΑΠ ιατρείου 140/90 και περιπατητική ΑΠ <130/80 mmhg 4) Συγκεκαλυμμένη υπέρταση: ΑΠ ιατρείου <140/90 και περιπατητική ΑΠ 130/80 mmhg Στον Πίνακα 12 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της μονοπαραγοντικής και πολυπαραγοντικής ανάλυσης λογιστικής παλινδρόμησης περιλαμβάνοντας τα επίπεδα περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ 130/80 mmhg ως εξαρτημένη μεταβλητή καθώς και τα διάφορα δημογραφικά, κλινικά, εργαστηριακά και αιμοδυναμικά χαρακτηριστικά που πιθανά εμπλέκονται στον καθορισμό των επιπέδων της ΑΠ ως ανεξάρτητες 134

Σχήμα 28. Έλεγχος ΑΠ στο 2 ο 24ωρο διάστημα εκτός αιμοκάθαρσης. Σχήμα 29. Έλεγχος ΑΠ στο 44ωρο διάστημα εκτός αιμοκάθαρσης. μεταβλητές. Αναφορικά με την περίοδο του δεύτερου 24ωρου εκτός αιμοκάθαρσης, μόνο η λήψη αντιυπερτασικής αγωγής εμφάνισε ανεξάρτητη συσχέτιση με αυξημένη πιθανότητα ανεπαρκούς ελέγχου της ΑΠ, (OR: 2,689, 95% CI: 1,191-6,074) (Πίνακας 12Α). Παρομοίως, κατά τη 44ωρη περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης η λήψη αντιυπερτασικής αγωγής σχετίστηκε με αυξημένη πιθανότητα ανεπαρκούς ελέγχου της ΑΠ (OR: 2,765, 95% CI: 1,201-6,366) (Πίνακας 12Β). 135

Πίνακας 12Α. Παράγοντες που σχετίζονται με την ανεπαρκή έλεγχο της ΑΠ (οριζόμενη ως επίπεδα ΑΠ 140/90mmHg για το διάστημα πριν την αιμοκάθαρση και ΑΠ 130/80mmHg για την περιπατητική καταγραφή) κατά τη διάρκεια της 24 περιόδου εκτός αιμοκάθαρσης και Β) της 44ωρης περιόδου εκτός αιμοκάθαρσης στον υπό μελέτη πληθυσμό Μονοπαραγοντική ανάλυση Πολυπαραγοντική ανάλυση Μη Παράμετροι Σταθμισμένο σταθμισμένο 95% CI P OR OR 95% CI P Ηλικία (ανά έτος αύξηση) 0,978 0,954-1,003 0,082 0,986 0,960-1,013 0,307 Ιστορικό αιμοκάθαρσης (ανά μήνα αύξηση) 0,999 0,990-1,009 0,906 Γυναικείο φύλο 0,603 0,308-1,182 0,141 0,697 0,338-1,438 0,329 BMI (ανά kg/m 2 αύξηση) 0,985 0,921-1,055 0,671 Σακχαρώδης διαβήτης 1,338 0,650-2,754 0,429 Περιφερική αγγειακή νόσος 1,097 0,271-4,430 0,897 Στεφανιαία νόσος 0,779 0,356-1,704 0,532 Καρδιακή ανεπάρκεια 0,359 0,104-1,240 0,105 0,525 0,142-1,940 0,334 Δυσλιπιδαιμία 1,292 0,597-2,795 0,516 Εγκεφαλικό επεισόδιο 0,593 0,194-1,810 0,358 Κάπνισμα 1,336 0,518-3,445 0,549 Αύξηση βάρους κατά την περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης (ανά kg 1,212 0,872-1,683 0,252 αύξηση UF ρυθμός (ανά ml/kg/h αύξησης) 1,061 0,960-1,173 0,246 URR (ανά % αύξηση) 0,978 0,931-1,027 0,375 Λήψη αντιϋπερτασικής αγωγής 2,930 1,329-6,458 0,008 2,689 1,191-6,074 0,017 Ερυθροποιητίνη 1,359 0,375-4,923 0,640 Στατίνες 1,289 0,645-2,577 0,472 Χρήση νιτρωδών 0,573 0,224-1,469 0,246 136

Πίνακας 12Β. Παράγοντες που σχετίζονται με την ανεπαρκή έλεγχο της ΑΠ (οριζόμενη ως επίπεδα ΑΠ 140/90mmHg για το διάστημα πριν την αιμοκάθαρση και ΑΠ 130/80mmHg για την περιπατητική καταγραφή) κατά τη διάρκεια της 44ωρης περιόδου εκτός αιμοκάθαρσης στον υπό μελέτη πληθυσμό Μονοπαραγοντική ανάλυση Πολυπαραγοντική ανάλυση Παράμετροι Μη σταθμισμένο Σταθμισμένο 95% CI 95% CI P OR OR P Ηλικία (ανά έτος αύξηση) 0,982 0,959-1,006 0,134 0,987 0,960-1,014 0,332 Ιστορικό αιμοκάθαρσης (ανά μήνα αύξηση) 1,003 0,994-1,013 0,480 Γυναικείο φύλο 0,618 0,320-1,195 0,153 0,774 0,371-1,616 0,495 BMI (ανά kg/m 2 αύξηση) 0,939 0,878-1,004 0,065 0,944 0,880-1,014 0,263 Σακχαρώδης διαβήτης 1,169 0,585-2,338 0,658 Περιφερική αγγειακή νόσος 0,821 0,222-3,042 0,768 Στεφανιαία νόσος 0,975 0,449-2,118 0,950 Καρδιακή ανεπάρκεια 0,289 0,081-1,034 0,056 0,458 0,117-1,796 0,116 Δυσλιπιδαιμία 1,208 0,575-2,540 0,618 Εγκεφαλικό επεισόδιο 0,717 0,236-2,181 0,558 Κάπνισμα 1,566 0,610-4,020 0,352 Αύξηση βάρους κατά την περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης (ανά kg 1,099 0,804-1,502 0,555 αύξηση UF rate (ανά (ml/kg/h) αύξηση 1,060 0,962-1,168 0,236 URR (ανα % αύξηση) 1,015 0,971-1,062 0,504 Λήψη αντιϋπερτασικής αγωγής 2,716 1,239-5,950 0,013 2,765 1,201-6,366 0,017 Ερυθροποιητίνη 1,647 0,475-5,711 0,432 Στατίνες 1,217 0,623-2,376 0,566 Χρήση νιτρωδών 0,563 0,222-1,424 0,225 137

4. ΤΙΜΕΣ ΤΗΣ ΒΡΑΧΙΟΝΙΑΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΟΡΤΙΚΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΣΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΔΙΑΣΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ 48ΩΡΗΣ ΠΕΡΙΟΔΟΥ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ Η, η ΒρΣΑΠ, η ΒρΔΑΠ, καθώς επίσης και η μέση αρτηριακή πίεση (ΜΑΠ) στη βραχιόνιο αρτηρία κατά τη διάρκεια του 1 ου 24ωρου ήταν σημαντικά χαμηλότερες από ό,τι κατά τη διάρκεια της 24ωρης περιόδου του 2 ου 24ωρου (Πίνακας 13). Στο Σχήμα 30, παρουσιάζεται η διακύμανση της ΜΑΠ κατά τη διάρκεια του συνόλου του 48ωρου για τους ασθενείς της πρωινής βάρδιας (n=86). Η ΜΑΠ μειώθηκε μέσα στην αιμοκάθαρση και αυξήθηκε ελαφρώς αμέσως μετά, με πτώση κατά τις ώρες της μεσημβρινής ανάπαυσης και την περίοδο της νύχτας του 1 ου 24ωρου. Ανάλογη μορφολογία της καμπύλης ήταν εμφανής και κατά τη διάρκεια της περιόδου του 2 ου 24ωρου, αλλά με ελαφρά ανύψωση της καμπύλης σε σχέση με το 1 ο 24ωρο. Παρόμοια πρότυπα ημερήσιας διακύμανσης παρατηρήθηκαν και στους ασθενείς της μεσημβρινής (n=38) και της απογευματινής (n=36) βάρδιας. Σχήμα 30. Διακύμανση της ΜΑΠ κατά τη διάρκεια του 48ωρου στους ασθενείς της 1 ης βάρδιας. 138

4.1 Σύγκριση των τιμών ΑΠ μεταξύ των περιόδων εντός και εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου Όπως φαίνεται στον Πίνακα 13 και στο Σχήμα 31, η ΒρΣΑΠ ήταν ελάχιστα υψηλότερη στην περίοδο της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης του 1ου 24ωρου, χωρίς βέβαια στατιστική διαφορά (131,70±17,92 έναντι 130,22±18,39 mmhg, p=0,167). Η ΒρΔΑΠ, ήταν σημαντικά υψηλότερη στην περίοδο της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου (80,70±12,56 έναντι 77,20±11,59 mmhg, p<0,001). Αντιθέτως, η ΒρΠΠ ήταν χαμηλότερη στην περίοδο της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου (51,05±12,67 έναντι 53,07±14,01 mmhg, p=0,002). Πίνακας 13. Τιμές βραχιόνιας και αορτικής ΣΑΠ, ΔΑΠ και ΠΠ, της ΜΑΠ και του καρδιακού ρυθμού. Α) Σύγκριση μεταξύ της περιόδου εντός και εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου και Β) Σύγκριση μεταξύ του 1 ου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος. Α) Παράμετρος Βραχιόνιος ΣΑΠ (mmhg) Βραχιόνιος ΔΑΠ (mmhg) Βραχιόνιος ΠΠ (mmhg) 48ωρη περίοδος 1 ο 24ωρο Εκτός Αιμοκάθαρση αιμοκάθαρσης 131,96±16,92 131,70±17,92 130,22±18,39 0,167 78,15±10,98 80,70±12,56 77,20±11,59 <0,001 53,84±13,07 51,05±12,67 53,07±14,01 0,002 Μέση ΑΠ (mmhg) 102,79±12,47 104,03±13,93 101,49±13,39 0,002 Καρδιακός ρυθμός (σφύξεις/min) Αορτική ΣΑΠ (mmhg) Αορτική ΔΑΠ (mmhg) Αορτική ΠΠ (mmhg) 73,97±9,68 74,05±11,60 74,67±9,98 0,183 120,08±14,93 118,89±16,74 118,50±16,00 0,686 79,70±11,11 82,06±12,58 78,79±11,65 <0,001 40,39±9,62 36,86±10,07 39,72±10,45 <0,001 P 139

Β) 48ωρο Παράμετρος 1ο 24ωρο 2ο 24ωρο P Βραχιόνιος ΣΑΠ (mmhg) 130,52±17,41 133,51±17,55 <0,001 Βραχιόνιος ΔΑΠ (mmhg) 77,94±11,30 78,38±11,17 0,256 Βραχιόνιος ΠΠ (mmhg) 52,62±13,29 55,14±13,32 <0,001 Μέση ΑΠ (mmhg) 102,02±12,83 103,63±12,85 0,001 Καρδιακός ρυθμός (σφύξεις/min) 74,53±10,07 73,38±9,69 <0,001 Αορτική ΣΑΠ (mmhg) 118,57±15,35 121,72±15,51 <0,001 Αορτική ΔΑΠ (mmhg) 79,51±11,42 79,93±11,37 0,301 Αορτική ΠΠ (mmhg) 39,07±9,87 41,82±9,93 <0,001 140

Σχήμα 31. Σύγκριση των τιμών της βραχιονίου ΑΠ μεταξύ των περιόδων εντός και εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου. Η ΑοΣΑΠ δεν διέφερε σημαντικά στην περίοδο της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου (118,89±16,74 έναντι 118,50±16,00 mmhg, p=0,686) (Πίνακας 13Α, Σχήμα 32). Αντιθέτως, η ΑοΔΑΠ ήταν υψηλότερη στην περίοδο της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου (82,06±12,58 έναντι 78,79±11,65 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 13Α, Σχήμα 32). Η ΑοΠΠ, όπως συνέβη και με την ΒρΠΠ, ήταν χαμηλότερη στην περίοδο της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης του 1ου 24ωρου (36,86±10,07 έναντι 39,72±10,45 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 13Α, Σχήμα 32). Σχήμα 32. Σύγκριση των τιμών της αορτικής ΑΠ μεταξύ των περιόδων εντός και εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 13Α και στο Σχήμα 33, ο καρδιακός ρυθμός δεν διέφερε σημαντικά στην περίοδο της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου (74,05±11,60 έναντι 74,67±9,98 mmhg, p=0,183). 141

Σχήμα 33. Σύγκριση των τιμών του καρδιακού ρυθμού μεταξύ των περιόδων εντός και εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου. 4.2 Σύγκριση των τιμών ΑΠ μεταξύ του 1 ου και του 2 ου 24ωρου Σε ότι αφορά το σύνολο του 48ωρου, η ΒρΣΑΠ ήταν χαμηλότερη την περίοδο του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με την περίοδο του 2 ου 24ωρου (130,52±17,41 έναντι 133,51±17,55 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 13Β, Σχήμα 34). Η ΒρΔΑΠ, ήταν στην ουσία όμοια το 1 ο 24ωρο και το 2 ο 24ωρο (77,94±11,30 έναντι 78,38±11,17 mmhg, p=0,256) (Πίνακας 13Β, Σχήμα 34). Όπως και με τα ΒρΣΑΠ, η ΒρΠΠ, ήταν χαμηλότερη την περίοδο του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με την περίοδο του 2 ου 24ωρου (52,62±13,29 έναντι 55,14±13,32 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 13Β, Σχήμα 34). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 13Β και το Σχήμα 35, η ΑοΣΑΠ ήταν χαμηλότερη την περίοδο του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με την περίοδο του 2 ου 24ωρου (118,57±15,35 έναντι 121,72±15,51 mmhg, p<0,001). Η ΑοΔΑΠ, ήταν επίσης ελαφρώς χαμηλότερη το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο, χωρίς όμως σημαντική διαφορά (79,51±11,42 έναντι 79,93±11,37 mmhg, p=0,301) (Πίνακας 13Β, Σχήμα 35). Αντίθετα, ΑοΠΠ ήταν σημαντικά χαμηλότερη το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με την περίοδο του 2 ου 24ωρου (39,07±9,87 έναντι 41,82±9,93 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 13Β, Σχήμα 35). Στο σύνολο 142

του 48ωρου, ο καρδιακός ρυθμός είναι υψηλότερος το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο (74,53±10,07 έναντι 73,38±9,69 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 13Β, Σχήμα 36). Σχήμα 34. Σύγκριση των τιμών της βραχιονίου ΑΠ μεταξύ των περιόδων του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. 143

Σχήμα 35. Σύγκριση των τιμών της αορτικής ΑΠ μεταξύ των περιόδων του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 36. Σύγκριση των τιμών του καρδιακού ρυθμού μεταξύ των περιόδων του 1 ου και 2 ου 24ωρου. 4.3 Σύγκριση των τιμών ΑΠ μεταξύ των περιόδων ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος Όπως φαίνεται στον Πίνακα 14Α και στο Σχήμα 37, η ΒρΣΑΠ ήταν χαμηλότερη στο διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου συμπεριλαμβανομένου και της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (131,45±17,28 έναντι 134,06±17,75 mmhg, p<0,001). Το ίδιο συμβαίνει και με την ΒρΠΠ, που ήταν χαμηλότερη την περίοδο της ημέρας του 1 ου 24ωρου συμπεριλαμβανομένου και της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο της ημέρας του 2 ου 24ωρου (52,21±13,28 έναντι 54,77±13,31 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 14Α, Σχήμα 37). Αντίθετα, η ΒρΔΑΠ δεν εμφάνισε διαφορά την περίοδο της ημέρας του 1 ου 24ωρου συμπεριλαμβανομένου και της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο της ημέρας του 2 ου 24ωρου (79,29±11,52 έναντι 79,26±11,70 mmhg, p=0,951) (Πίνακας 14A, Σχήμα 37) 144

Α) Πίνακας 14. Τιμές βραχιόνιας και αορτικής ΣΑΠ, ΔΑΠ και ΠΠ. Α) Στις περιόδους ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. και Β) Στις περιόδους της νύχτας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. Μεταβλητή Περίοδος ημέρας συμπεριλαμβανομένης της αιμοκάθαρσης P Περίοδος ημέρας χωρίς αιμοκάθαρση P 1η ημέρα 2η ημέρα 1η ημέρα 2η ημέρα Βραχιόνιος ΣΑΠ (mmhg) Βραχιόνιος ΔΑΠ (mmhg) Βραχιόνιος ΠΠ (mmhg) Μέση ΑΠ (mmhg) Αορτική ΣΑΠ (mmhg) Αορτική ΔΑΠ (mmhg) Αορτική ΠΠ (mmhg) 131,45±17,28 134,06±17,75 <0,001 131,38±18,68 134,06±17,75 <0,001 79,29±11,52 79,26±11,70 0,951 78,73±11,98 79,26±11,70 0,188 52,21±13,28 54,77±13,31 <0,001 52,70±14,31 54,77±13,31 <0,001 103,17±12,88 104,37±13,23 0,026 102,85±13,68 104,37±13,23 0,004 119,11±15,38 122,12±15,98 <0,001 119,25±16,33 122,12±15,98 <0,001 80,92±11,66 80,93±11,96 0,988 80,46±12,04 80,93±11,96 0,276 38,20±10,00 41,21±10,19 <0,001 38,80±10,86 41,21±10,19 <0,001 Β) Μεταβλητή 1η Νύχτα Σύνολο Νύχτας 2η Νύχτα P Βραχιόνιος ΣΑΠ (mmhg) 127,94±19,78 132,21±19,94 <0,001 Βραχιόνιος ΔΑΠ (mmhg) 74,15±12,28 76,07±11,41 0,001 Βραχιόνιος ΠΠ (mmhg) 53,83±14,36 56,20±14,66 <0,001 Μέση ΑΠ (mmhg) 98,78±14,47 101,80±14,12 <0,001 Αορτική ΣΑΠ (mmhg) 117,10±17,44 120,96±17,51 <0,001 Αορτική ΔΑΠ (mmhg) 75,62±12,34 77,54±11,72 0,001 Αορτική ΠΠ (mmhg) 41,46±10,97 43,46±11,20 0,001 145

Σχήμα 37. Σύγκριση των τιμών της ΒρΣΑΠ, ΒρΔΑΠ και της ΒρΠΠ μεταξύ των περιόδων της ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 38. Σύγκριση των τιμών της ΑοΣΑΠ, ΑοΔΑΠ και της ΑοΠΠ μεταξύ των περιόδων της ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. 146

Το ίδιο συνέβη και με την ΑοΣΑΠ, όπως φαίνεται στον Πίνακα 14Α και στο Σχήμα 38, που ήταν χαμηλότερη στο διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου συμπεριλαμβανομένου και της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (119,11±15,38 έναντι 122,12±15,98 mmhg, p<0,001). Η ΑοΔΑΠ ήταν ίδια την περίοδο της ημέρας του 1 ου 24ωρου συμπεριλαμβανομένου και της αιμοκάθαρσης με την περίοδο της ημέρας του 2 ου 24ωρου (80,92±11,66 έναντι 80,93±11,96 mmhg, p=0,988) (Πίνακας 14Α, Σχήμα 38). Η ΑοΠΠ ήταν χαμηλότερη την περίοδο της ημέρας του 1 ου 24ωρου συμπεριλαμβανομένου και της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο της ημέρας του 2 ου 24ωρου (38,20±10,00 έναντι 41,21±10,19 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 14A, Σχήμα 38). Αν αφαιρεθεί και από εδώ το διάστημα της αιμοκάθαρσης από το σύνολο της ημέρας του 1 ου 24ωρου, τα αποτελέσματα δεν διαφέρουν πολύ από τα προηγούμενα. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 14Α και στο Σχήμα 39, η ΒρΣΑΠ ήταν χαμηλότερη την περίοδο της ημέρας του 1 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση σε σύγκριση με την περίοδο της ημέρας του 2 ου 24ωρου (131,38±18,68 έναντι 134,06±17,75 mmhg, p<0,001). Η ΒρΔΑΠ ήταν μη σημαντικά χαμηλότερη την περίοδο της ημέρας του 1 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση σε σύγκριση με την περίοδο της ημέρας του 2 ου 24ωρου (78,73±11,98 έναντι 79,26±11,70 mmhg, p=0,188). Όσον αφορά την ΒρΠΠ στο ίδιο διάστημα, ήταν και αυτή χαμηλότερη την περίοδο της ημέρας του 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση σε σύγκριση με την περίοδο της ημέρας του 2 ου 24ωρου (52,70±14,31 έναντι 54,77±13,31 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 14Α, Σχήμα 39). Το ίδιο συνέβη και με την ΑοΣΑΠ, όπως φαίνεται στον Πίνακα 14Α και στο Σχήμα 40, που ήταν χαμηλότερη στο διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (119,25±16,33 έναντι 122,12±15,98 mmhg, p<0,001). Επίσης, η ΑοΔΑΠ ήταν μη σημαντικά χαμηλότερη την περίοδο της ημέρας του 1 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση σε σύγκριση με την περίοδο της ημέρας του 2 ου 24ωρου (80,46±12,04 έναντι 80,93±11,96 mmhg, p=0,276) (Πίνακας 14Α, Σχήμα 40), ενώ και η ΑοΠΠ ήταν χαμηλότερη την περίοδο της ημέρας του 1 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση σε σύγκριση με την περίοδο της ημέρας του 2 ου 24ωρου (38,80±10,86 έναντι 41,21±10,19 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 14A, Σχήμα 40). 147

Σχήμα 39. Σύγκριση των τιμών της ΒρΣΑΠ, ΒρΔΑΠ και της ΒρΠΠ μεταξύ των περιόδων της ημέρας του 1 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση και του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 40. Σύγκριση των τιμών της ΑοΣΑΠ, ΑοΔΑΠ και της ΑοΠΠ μεταξύ των περιόδων της ημέρας του 1 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση και του 2 ου 24ωρου. 148

4.4. Σύγκριση των τιμών ΑΠ μεταξύ των περιόδων νύχτας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος Όπως φαίνεται στον Πίνακα 14Β και στο Σχήμα 41, η ΒρΣΑΠ ήταν χαμηλότερη στο διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (127,94±19,78 έναντι 132,21±19,94 mmhg, p<0,001). Το ίδιο συμβαίνει και με την ΒρΔΑΠ, που ήταν χαμηλότερη την περίοδο της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με την περίοδο της νύχτας του 2 ου 24ωρου (74,15±12,28 έναντι 76,07±11,41 mmhg, p=0,001) (Πίνακας 14Β, Σχήμα 41). Τέλος, η ΒρΠΠ ήταν και αυτή χαμηλότερη στο διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (53,83±14,36 έναντι 56,20±14,66 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 14Β, Σχήμα 41). Σχήμα 41. Σύγκριση των τιμών της ΒρΣΑΠ, ΒρΔΑΠ και της ΒρΠΠ στις περιόδους της νύχτας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. 149

Σχήμα 42. Σύγκριση των τιμών της ΑοΣΑΠ, ΑοΔΑΠ και της ΑοΠΠ στις περιόδους της νύχτας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. 150

5. ΤΙΜΕΣ ΤΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΣΚΛΗΡΙΑΣ ΣΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΔΙΑΣΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ 48ΩΡΗΣ ΠΕΡΙΟΔΟΥ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ 5.1 Σύγκριση των δεικτών αρτηριακής σκληρίας μεταξύ των περιόδων εντός και εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου Όπως φαίνεται στον Πίνακα 15Α και στο Σχήμα 43, τόσο ο AIx, όσο και ο δείκτης ενίσχυσης σταθμισμένος για τον καρδιακό ρυθμό (AIx75) είναι χαμηλότεροι κατά το διάστημα της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με το διάστημα εκτός αιμοκάθαρσης του 1ου 24ωρου (24,59±9,99 έναντι 26,60±9,73%, p<0,001 και 23,94±8,63 έναντι 26,23±7,88%, p<0,001 για AIx και AIx(75) αντίστοιχα). Αυτή η πτώση κατά την αιμοκάθαρση και στη συνέχεια η σταδιακή αύξηση του AΙx και του AIx(75) στην εκτός αιμοκάθαρσης περίοδο ήταν εμφανής για τους ασθενείς σε όλες τις βάρδιες αιμοκάθαρσης (απεικονίζεται για τους ασθενείς της πρωινής βάρδιας στα Σχήματα 44 και 45). Πίνακας 15. Τιμές του AIx, του AIx(75), της AP και του PWV. Α) Σύγκριση μεταξύ της περιόδου εντός και εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου και Β) Σύγκριση μεταξύ του 1 ου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος. Α) Μεταβλητή 48ωρη περίοδος Αιμοκάθαρση 1ο 24ωρο Εκτός αιμοκάθαρσης P AIx (%) 27,41±9,37 24,59±9,99 26,60±9,73 <0,001 AIx(75) (%) 26,51±7,62 23,94±8,63 26,23±7,88 <0,001 Augmentation pressure (mmhg) 12,33±6,57 10,43±6,65 12,02±6,78 <0,001 PWV (m/sec) 9,36±2,12 9,34±2,05 9,32±2,15 0,699 151

Β) 48ωρο Μεταβλητή 1 ο 24ωρο 2 ο 24ωρο P AIx (%) 26,13±9,45 28,61±9,92 <0,001 AIx(75) (%) 25,70±7,65 27,40±8,20 <0,001 Augmentation pressure (mmhg) 11,65±6,43 13,40±6,83 <0,001 PWV (m/sec) 9,32±2,12 9,43±2,13 <0,001 Σχήμα 43. Σύγκριση των τιμών του AIx και του AIx(75) μεταξύ των περιόδων εντός και εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου. Το ίδιο συνέβη και με την ΑP, που ήταν χαμηλότερη κατά το διάστημα της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με το διάστημα εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου 152

Σχήμα 44. Διακύμανση του δείκτη ενίσχυσης (AIx) κατά τη διάρκεια του 48ωρου για τους ασθενείς της 1 ης βάρδιας (N=86). Σχήμα 45. Διακύμανση του δείκτη ενίσχυσης AIx(75) κατά τη διάρκεια του 48ωρου για τους ασθενείς της 1 ης βάρδιας (N=86). (10,43±6,65 έναντι 12,02±6,78 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 15Α, Σχήμα 46). Αντίθετα, η PWV η οποία αντικατοπτρίζει άμεσα την αρτηριακή σκληρία και δεν μεταβάλλεται από αλλαγή της μορφολογίας των σημείων ανάκλασης, δεν παρουσιάζει διαφορά ανάμεσα στο διάστημα αιμοκάθαρσης και το διάστημα εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου (9,34±2,05 έναντι 9,32±2,15 m/sec, p=0,699) (Πίνακας 15Α, Σχήμα 47). 153

Σχήμα 46. Σύγκριση της πίεσης ενίσχυσης (ΑP) μεταξύ των περιόδων εντός και εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου. Σχήμα 47. Σύγκριση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV) μεταξύ των περιόδων εντός και εκτός αιμοκάθαρσης του 1 ου 24ωρου. 154

5.2 Σύγκριση των δεικτών αρτηριακής σκληρίας μεταξύ του 1 ου και του 2 ου 24ωρου Όσον αφορά το σύνολο του 48ωρου, τόσο ο AIx, όσο και ο AIx75 ήταν χαμηλότεροι την περίοδο του 1 ου 24ωρου συμπεριλαμβανομένης και της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο του 2 ου 24ωρου (26,13±9,45 έναντι 28,61±9,92%, p<0,001 και 25,70±7,65 έναντι 27,40±8,20%, p<0,001 για AIx και AIx(75) αντίστοιχα) (Πίνακας 15Β, Σχήμα 48). Το ίδιο συμβαίνει και με την ΑP, που ήταν χαμηλότερη την περίοδο του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με την περίοδο του 2 ου 24ωρου (11,65±6,43 έναντι 13,40±6,83 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 15Β, Σχήμα 49). Επίσης, η PWV, ήταν και αυτή ελαφρά αλλά σημαντικά χαμηλότερη την περίοδο του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με την περίοδο του 2 ου 24ωρου (9,32±2,12 έναντι 9,43±2,13 m/sec, p<0,001) (Πίνακας 15Β, Σχήμα 50). Σχήμα 48. Σύγκριση των τιμών του AIx και του AIx75 μεταξύ των περιόδων του 1 ου του 2 ου 24ωρου. και 155

Σχήμα 49. Σύγκριση των τιμών της πίεσης ενίσχυσης (AP) μεταξύ των περιόδων του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 50. Σύγκριση των τιμών της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV) μεταξύ των περιόδων του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. 156

5.3 Σύγκριση των δεικτών αρτηριακής σκληρίας μεταξύ των περιόδων ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος Όπως φαίνεται στον Πίνακα 16 και στο Σχήμα 51, τόσο ο AIx, όσο και AIx(75) ήταν χαμηλότεροι στο διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου συμπεριλαμβανομένης και της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (25,09±8,84 έναντι 27,69±9,74%, p<0,001 και 25,35±7,37 έναντι 27,11±7,82%, p<0,001 για AIx και AIx(75) αντίστοιχα). Το ίδιο συμβαίνει και με την ΑP, που ήταν χαμηλότερη την περίοδο της ημέρας του 1 ου 24ωρου συμπεριλαμβανομένου και της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο της ημέρας του 2 ου 24ωρου (10,94±6,21 έναντι 12,80±6,85 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 16, Σχήμα 52). Επίσης, η PWV, ήταν και αυτή χαμηλότερη την περίοδο της ημέρας του 1 ου 24ωρου συμπεριλαμβανομένου και της αιμοκάθαρσης σε σύγκριση με την περίοδο της ημέρας του 2 ου 24ωρου (9,28±2,21 έναντι 9,39±2,23 m/sec, p<0,001) (Πίνακας 16, Σχήμα 53). Πίνακας 16. Τιμές του AIx, του AIx(75), της AP και του PWV στις περιόδους της ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. Διαστήματα ημέρας Διαστήματα ημέρας Παράμετρος P χωρίς αιμοκάθαρση P 1ο 24ωρο 2ο 24ωρο 1ο 24ωρο 2ο 24ωρο AIx (%) 25,09±8,84 27,69±9,74 <0,001 25,43±9,00 27,69±9,74 <0,001 AIx(75) (%) 25,35±7,37 27,11±7,82 <0,001 26,14±7,35 27,11±7,82 0,009 Augmentation pressure 10,94±6,21 12,80±6,85 <0,001 11,25±6,63 12,80±6,85 <0,001 (mmhg) PWV (m/sec) 9,28±2,21 9,39±2,23 <0,001 9,35±2,12 9,39±2,23 0,477 157

Σχήμα 51. Σύγκριση των τιμών του AIx και του AIx(75) μεταξύ των περιόδων της ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 52. Σύγκριση των τιμών της πίεσης ενίσχυσης (ΑP) μεταξύ των περιόδων της ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου 158

Σχήμα 53. Σύγκριση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV) μεταξύ των περιόδων της ημέρας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. Αν αφαιρέσουμε το διάστημα της αιμοκάθαρσης από το σύνολο της ημέρας του 1ου 24ωρου, τα αποτελέσματα δεν φαίνεται να αλλάζουν σημαντικά. Ο AIx, παραμένει χαμηλότερος στο διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (25,43±9,00 έναντι 27,69±9,74%, p<0,001) (Πίνακας 16, Σχήμα 54). Ο AIx75 ήταν και αυτός ελάχιστα χαμηλότερος, αλλά χωρίς μεγάλη διαφορά (26,14±7,35 έναντι 27,11±7,82%, p=0,009) (Πίνακας 16, Σχήμα 54). Το ίδιο συμβαίνει και με την ΑP, που παραμένει χαμηλότερη στο διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου με σημαντική στατιστική διαφορά (11,25±6,63 έναντι 12,80±6,85 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 16, Σχήμα 55). Τέλος, η PWV δεν εμφάνισε σημαντική διαφορά μεταξύ της περιόδου της ημέρας του 1 ου 24ωρου και της περιόδου της ημέρας του 2 ου 24ωρου (9,35±2,12 έναντι 9,39±2,23 m/sec, p=0,477) (Πίνακας 16, Σχήμα 56). 159

Σχήμα 54. Σύγκριση των τιμών του AIx και του AIx75 μεταξύ των περιόδων της ημέρας του 1 ου 24ωρου χωρίς αιμοκάθαρση και του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 55. Σύγκριση των τιμών της πίεσης ενίσχυσης (ΑP) μεταξύ των περιόδων της ημέρας του 1 ου 24ωρου χωρίς αιμοκάθαρση και του 2 ου 24ωρου. 160

Σχήμα 56. Σύγκριση των τιμών της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV) στις περιόδους της ημέρας του 1 ου 24ωρου χωρίς αιμοκάθαρση και του 2 ου 24ωρου. 5.4. Σύγκριση των δεικτών αρτηριακής σκληρίας μεταξύ των περιόδων νύχτας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος Όπως φαίνεται στον Πίνακα 17 και στο Σχήμα 57, τόσο ο AIx, όσο και AIx(75) ήταν χαμηλότεροι στο διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (29,46±12,27 έναντι 31,55±11,94%, p<0,001 και 26,61±10,44 έναντι 28,32±10,72%, p=0,004 για AIx και AIx(75) αντίστοιχα). Το ίδιο συνέβη και με την ΑP, που ήταν χαμηλότερη την περίοδο της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με την περίοδο της νύχτας του 2 ου 24ωρου (13,62±7,87 έναντι 15,11±7,99 mmhg, p=0,001) (Πίνακας 17, Σχήμα 58). Επίσης, η PWV, ήταν και αυτή χαμηλότερη την περίοδο της νύχτας του 1ου 24ωρου σε σύγκριση με την περίοδο της νύχτας του 2ου 24ωρου (9,20±2,35 έναντι 9,33±2,36 m/sec, p<0,001) (Πίνακας 17, Σχήμα 59). 161

Πίνακας 17. Τιμές του AIx, του AIx(75), της AP και του PWV στις περιόδους της νύχτας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου. Σύνολο Νύχτας Παράμετρος P 1η Νύχτα 2η Νύχτα AIx (%) 29,46±12,27 31,55±11,94 0,001 AIx(75) (%) 26,61±10,44 28,32±10,72 0,004 Augmentation pressure (mmhg) 13,62±7,87 15,11±7,99 0,001 PWV (m/sec) 9,20±2,35 9,32±2,36 <0,001. Σχήμα 57. Σύγκριση των τιμών του AIx και του AIx75 μεταξύ των περιόδων της νύχτας του 1 ου 24ωρου και του 2 ου 24ωρου 162

Σχήμα 58. Σύγκριση των τιμών της πίεσης ενίσχυσης (ΑP) μεταξύ των περιόδων της νύχτας του 1 ου 24ωρου και του 2 ου 24ωρου Σχήμα 59. Σύγκριση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV) μεταξύ των περιόδων της νύχτας του 1 ου 24ωρου και του 2 ου 24ωρου. 163

5.5 Παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένο περιπατητικό AIx Στην παρούσα μελέτη, έγινε απόπειρα να εξεταστούν οι παράγοντες που σχετίζονται με υψηλό AIx κατά τη διάρκεια του 2 ου 24ωρου. Η περίοδος αυτή επιλέχθηκε για να αποκλειστεί οποιαδήποτε «συγχυτική» (confounding) επίδραση του διαστήματος της αιμοκάθαρσης. Αρχικά, οι ασθενείς διακρίθηκαν σε τριτημόρια, ανάλογα μα την τιμή του AIx στη διάρκεια του 2 ου 24ωρου. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 18, οι ασθενείς που ανήκαν στο υψηλό τριτημόριο του περιπατητικού AIx ήταν μεγαλύτερης ηλικίας, πιο συχνά γυναίκες και είχαν συχνότερα ΣΔ. Τα επίπεδα της μέσης περιπατητικής ΜΑΠ και της PWV ήταν σημαντικά υψηλότερα και τα επίπεδα του καρδιακού ρυθμού σημαντικά χαμηλότερα στο υψηλό σε σχέση με το μέσο και χαμηλό τριτημόριο του AIx. Σε αντίθεση, ο συνολικός χρόνος στην αιμοκάθαρση, η αύξηση του σωματικού βάρους από συνεδρία σε συνεδρία, η παρουσία υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας, το κάπνισμα, και τα ποσοστά στεφανιαίας νόσου και αγγειακής εγκεφαλικής νόσου δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των τριών ομάδων. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση, μεταξύ των παραγόντων που μελετήθηκαν, η μεγάλη ηλικία, το γυναικείο φύλο και η παρουσία διαβήτη σχετίστηκαν με τις υψηλότερες τιμές του AIx (Πίνακας 19). Σε αντίθεση, το χαμηλό σωματικό βάρος και ύψος και ο μειωμένος καρδιακός ρυθμός συσχετίστηκαν με χαμηλότερες τιμές του AIx (Πίνακας 19). Στην πολυπαραγοντική λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης, η αύξηση της ΜΑΠ, το γυναικείο φύλο και ο ΣΔ ήταν οι παράγοντες που σχετίζονταν ανεξάρτητα με υψηλότερες τιμές του AIx, ενώ η καρδιακή συχνότητα ήταν η μόνη παράμετρος που σχετίζονταν αντιστρόφως με τις τιμές του AIx. 164

Πρωτοπαθής νόσος Πίνακας 18. Δημογραφικά, κλινικά και αιμοδυναμικά χαρακτηριστικά των υπο μελέτης ανάλογα με το τριτημόριο του δείκτη ενίσχυσης (AIx) στην περίοδο του 2 ου 24ωρου. Παράμετρος Χαμηλό τριτημόριο (24ωρη AIx 23,76%) Μεσαίο τριτημόριο (24ωρη AIx 23,90-32,27%) Υψηλό τριτημόριο (24ωρη AIx 32,35%) Ασθενείς (n) 54 53 53-24ωρη AIx (%) 17,64±4,21 28,22±2,58 39,76±5,10 <0,001 Ηλικία (χρόνια) 53,37±14,80 64,70±13,03 69,19±11,46 <0,001 Φύλο Άνδρες, n (%) 46 (85,2%) 30 (56,6%) 19 (35,8%) Γυναίκες, n (%) 8 (14,8%) 23 (43,4%) 34 (64,2%) <0,001 Σωματικό βάρος (kg) 80,21±15,71 71,46±13,79 70,17±13,11 0,001 Ύψος (cm) 171,21±8,33 168,96±8,17 164,65±9,27 0,001 BMI (kg/m 2 ) 27,39±5,25 25,02±4,50 25,98±4,94 0,050 Σακχαρώδης διαβήτης, n (%) 9 (16,6%) 17 (32,1%) 28 (52,8%) 0,001 Δυσλιπιδαιμία, n (%) 11 (20,4%) 17 (32,1%) 15 (28,3%) 0,412 Αρτηριακή υπέρταση, n (%) 43 (79,6%) 41 (77,4%) 44 (83%) 0,830 Ιστορικό καπνίσματος, n (%) 11 (20,4%) 9 (17,0%) 7 (13,2%) 0,578 Στεφανιαία νόσος, n (%) 9 (16,7%) 11 (20,8%) 16 (30,2%) 0,272 Καρδιακή ανεπάρκεια, n (%) 2 (3,7%) 6 (11,3%) 3 (5,7%) 0,275 Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, n (%) 4 (7,4%) 5 (9,4%) 5 (9,4%) 0,930 Περιφερική αγγειακή νόσος, n (%) 2 (3,7%) 5 (9,4%) 3 (5,7%) 0,468 Διάρκεια αιμοκάθαρσης (μήνες) 40,1±38,95 34,63±34,14 38,80±39,36 0,473 Αύξηση βάρους ανά αιμοκάθαρση (kg) 1,95±1,02 1,83±1,26 1,80±0,87 0,743 Σακχαρώδης Διαβήτης, n (%) 7 (13,0%) 13 (24,5%) 22 (41,5%) Αρτηριακή Υπέρταση, n (%) 7 (13,0%) 3 (5,7%) 5 (9,4%) Σπειραματονεφρίτιδα, n (%) 12 (22,2%) 8 (15,1%) 6 (11,3%) Αποφρακτική νεφροπάθεια, n (%) 4 (7,4%) 1 (1,9%) 2 (3,8%) 0,144 Πολυκυστική νεφρική νόσος, n (%) 2 (3,7%) 4 (7,5%) 4 (7,5%) Άγνωστη, n (%) 18 (33,3%) 20 (37,7%) 11 (20,8%) 24ωρη μέση ΑΠ (mmhg) 102,36±13,42 102,34±11,58 106,23±13,30 0,199 24ωρη βραχιόνιος ΣΑΠ (mmhg) 129,22±17,37 130,68±14,96 140,71±18,17 0,001 24ωρη βραχιόνιος ΔΑΠ (mmhg) 79,63±11,90 78,40±10,50 77,08±11,12 0,503 24ωρη βραχιόνιος ΠΠ (mmhg) 49,40±11,95 52,28±10,63 63,62±12,94 <0,001 24ωρη αορτική ΣΑΠ (mmhg) 119,27±15,56 119,82±14,38 126,13±15,90 0,039 24ωρη αορτική ΔΑΠ (mmhg) 81,20±12,17 79,83±10,56 78,74±11,39 0,535 24ωρη αορτική ΠΠ (mmhg) 37,99±8,59 40,00±8,68 47,40±10,03 <0,001 24ωρος καρδιακός ρυθμός (σφύξεις/min) 79,42±9,00 74,27±7,94 66,33±7,20 <0,001 24ωρη PWV (m/sec) 8,35±2,10 9,58±1,98 10,39±1,83 <0,001 P 165

Πίνακας 19. Παράγοντες που σχετίστηκαν με υψηλές τιμές του AIx κατά την διάρκεια του 2 ου 24ωρου στην μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση. Παράμετρος Μονοπαραγοντική ανάλυση Μη σταθμισμέ νο HR 95% CI P 1,051 1,022-1,080 <0,001 Πολυπαραγοντική ανάλυση Σταθμισμέν ο HR 95% CI P Ηλικία (για κάθε χρόνο αύξηση) 1,039 0,993-1,086 0,096 Διάρκεια αιμοκάθαρσης 1,001 0,992-1,010 0,816 (για κάθε μήνα αύξηση) Γυναικείο φύλο 4,387 2,179-8,832 <0,001 21,640 5,703-82 <0,001 BMI (για κάθε kg/m 2 0,991 0,925-1,060 0,785 αύξηση) Σακχαρώδης διαβήτης 3,360 1,671-6,756 0,001 6,039 0,003 Αρτηριακή υπέρταση 1,164 0,489-2,770 0,731 Περιφερική αγγειακή νόσος 0,831 0,206-3,354 0,795 Στεφανιαία νόσος 1,816 0,847-3,894 0,125 1,380 0,612 Καρδιακή ανεπάρκεια 0,720 0,183-2,834 0,638 Δυσλιπιδαιμία 1,071 0,512-2,242 0,855 Αγγειακό εγκεφαλικό 1,100 0,349-3,462 0,871 επεισόδιο Ιστορικό καπνίσματος 0,639 0,249-1,640 0,352 Αύξηση βάρους μεταξύ των 0,591 συνεδριών αιμοκάθαρσης (για κάθε κιλό αύξηση) 0,917 0,668-1,258 URR (για κάθε τις % 1,027 0,977-1,078 0,294 αύξηση) 24ωρη μέση ΑΠ (για κάθε mmhg αύξηση) 1,025 0,998-1,053 0,074 24ωρος καρδιακός ρυθμός 0,853 0,807-0,901 <0,001 (για κάθε παλμό/min αύξηση) 1,084 0,002 0,787 <0,001 RAAS blockers 0,957 0,432-1,990 0,845 Ανταγωνιστές 0,943 0,185-2,667 0,999 αλδοστερόνης Κεντρικώς δρώντα 2,316 1,030-5,208 0,042 1,521 0,557 Β αποκλειστές 0,708 0,365-1,375 0,308 Διουρητικά της αγκύλης 0,656 0,323-1,331 0,243 Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου 1,921 0,980-3,765 0,057 Ερυθροποιητίνη 2,620 0,543-12,654 0,231 Στατίνη 1,022 0,522-2,001 0,949 Χρήση νιτρικών 1,570 0,615-4,009 0,346 0,813 0,739 166

5.6 Παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένη περιπατητική PWV Παράλληλα με τα παραπάνω, στην παρούσα διατριβή εξετάστηκαν οι παράγοντες που σχετίζονται με υψηλή PWV κατά τη διάρκεια του 2 ου 24ωρου. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 20, οι ασθενείς που βρίσκονται στο υψηλότερο τριτημόριο της PWV ήταν μεγαλύτεροι σε ηλικία, πιο συχνά γυναίκες, είχαν συχνότερα ΣΔ και στεφανιαία νόσο σε σχέση με τους ασθενείς που βρίσκονταν στο μέσο και χαμηλό τριτημόριο. Επιπλέον, τα επίπεδα της ΑΠ και του AIx ήταν αυξημένα στην ομάδα της υψηλής PWV σε σχέση με τις ομάδες μέσης και χαμηλής PWV. Αυτοί ήταν και οι παράγοντες που εμφάνισαν σημαντικές συσχετίσεις με αυξημένη PWV στη μονοπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης (Πίνακας 21). Αντίθετα, η αιτία της ΧΝΝΤΣ, το ιστορικό υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας, το κάπνισμα, το ιστορικό αγγειακής εγκεφαλικής νόσου και ο καρδιακός ρυθμός δεν είχαν σημαντική επίδραση. Μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση, ο μόνος παράγοντας που σχετίζονταν ανεξάρτητα με την υψηλή PWV ήταν η αύξηση της ηλικίας. 167

Πρωτοπαθής αίτιο ΧΝΝΤΣ Πίνακας 20. Δημογραφικά, κλινικά και αιμοδυναμικά χαρακτηριστικά των ασθενών υπο μελέτη ανάλογα με το τριτημόριο της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV) στην περίοδο του 2ου 24ωρου. Παράμετρος Χαμηλό τριτημόριο (24ωρη PWV 8.11 m/sec) Μεσαίο τριτημόριο (24ωρη PWV 8.15-10.27 m/sec) Υψηλό τριτημόριο (24ωρη PWV 10.36 m/sec) Ασθενείς (n) 54 53 53-24ωρη AIx (%) 7,06±0,86 9,40±0,62 11,85±1,02 <0,001 Ηλικία (χρόνια) 48,96±10,62 64,04±5,82 77,60±6,11 <0,001 Φύλο Άνδρες, n (%) 39 (72,2%) 31 (58,5%) 25 (47,2%) Γυναίκες, n (%) 15 (27,8%) 22 (41,5%) 28 (52,8%) 0,030 Σωματικό βάρος (kg) 77,71±17,13 74,22±13,97 69,84±12,13 0,024 Ύψος (cm) 171,04±9,48 167,86±8,08 165,96±8,68 0,013 BMI (kg/m 2 ) 26,56±5,05 26,42±5,09 25,45±4,80 0,466 Σακχαρώδης διαβήτης, n (%) 7 (13,0%) 21 (39,6%) 26 (49,1%) <0,001 Δυσλιπιδαιμία, n (%) 13 (24,1%) 14 (26,4%) 16 (30.2%) 0,770 Αρτηριακή υπέρταση, n (%) 38 (70,4%) 48 (90,6%) 42 (79,2%) 0,024 Ιστορικό καπνίσματος, n (%) 12 (22,2%) 12 (22,6%) 3 (5,7%) 0,033 Στεφανιαία νόσος, n (%) 3 (5,6%) 15 (28,3%) 18 (34,0%) 0,001 Καρδιακή ανεπάρκεια, n (%) 2 (3,7%) 2 (3,7%) 7 (13,2%) 0,083 Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, n (%) 4 (7,4%) 4 (7,5%) 6 (11,3%) 0,719 Περιφερική αγγειακή νόσος, n (%) 1 (1,9%) 5 (9,4%) 4 (7,5%) 0,240 Διάρκεια αιμοκάθαρσης (μήνες) 40,02±37,97 44,88±43,17 28,94±28,8 0,087 Αύξηση βάρους ανά αιμοκάθαρση (kg) 1,89±1,23 2,14±1,00 1,55±0,84 0,013 Σακχαρώδης Διαβήτης, n (%) 6 (11,1%) 18 (34,0%) 18 (34,0%) Αρτηριακή Υπέρταση, n (%) 4 (7,4%) 6 (11,3%) 5 (9,4%) Σπειραματονεφρίτιδα, n (%) 13 (24,1%) 11 (20,8%) 2 (3,8%) Αποφρακτική νεφροπάθεια, n 3 (5,6%) 2 (3,8%) 2 (3,8%) (%) 0,008 Πολυκυστική νεφρική νόσος, n 6 (11,1%) 3 (5,7%) 1 (1,9%) (%) Άγνωστη, n (%) 17 (31,5%) 9 (17,0%) 23 (43,4%) 24ωρη μέση ΑΠ (mmhg) 101,83±11,51 106,94±13,48 102,17±13,10 0,072 24ωρη βραχιόνιος ΣΑΠ (mmhg) 126,52±14,74 137,91±16,33 136,24±19,37 0,001 24ωρη βραχιόνιος ΔΑΠ (mmhg) 80,96±10,10 80,75±12,31 73,37±9,37 <0,001 24ωρη βραχιόνιος ΠΠ (mmhg) 45,21±9,43 57,16±9,63 62,86±13,84 <0,001 24ωρη αορτική ΣΑΠ (mmhg) 118,22±13,72 124,97±16,06 122,06±16,20 0,077 24ωρη αορτική ΔΑΠ (mmhg) 82,19±10,36 82,39±12,45 75,16±9,81 0,001 24ωρη αορτική ΠΠ (mmhg) 35,87±7,53 42,59±8,54 46,89±10,35 <0,001 24ωρος καρδιακός ρυθμός 75,66±10,50 72,88±9,28 71,56±8,91 0,081 (σφύξεις/min) 24ωρη AIx (%) 22,33±9,73 30,30±8,05 33,08±8,77 <0,001 P 168

Πίνακας 21. Παράγοντες που σχετίστηκαν με υψηλές τιμές PWV κατά την διάρκεια του 2 ου 24ωρου στην μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση. Παράμετρος Μη σταθμισμέν ο HR Μονοπαραγοντική ανάλυση 95% CI P Πολυπαραγοντική ανάλυση Σταθμισμέν ο HR 95% CI P Ηλικία (για κάθε χρόνο 1,396 1,243-1,567 <0,01 1,380 1,177-1,617 <0,001 αύξηση) Διάρκεια αιμοκάθαρσης 0,989 0,978-0,999 0,040 1,008 0,985-1,033 0,488 (για κάθε μήνα αύξηση) Γυναικείο φύλο 2,119 1,084-4,143 0,028 1,096 0,213-5,637 0,913 BMI (για κάθε kg/m 2 0,957 0,891-1,027 0,219 αύξηση) Σακχαρώδης διαβήτης 2,750 1,373-5,508 0,004 2,756 0,580-0,202 13,102 Αρτηριακή υπέρταση 0,928 0,397-2,171 0,863 Περιφερική αγγειακή νόσος 1,375 0,371-5,102 0,634 Στεφανιαία νόσος 2,559 1,192-5,494 0,016 0,432 0,039-4,742 0,492 RAAS blockers 0,500 0,217-1,148 0,102 1,309 Καρδιακή ανεπάρκεια 3,928 1,095-14,094 0,036 3,569 0,221-0,370 57,580 Δυσλιπιδαιμία 1,284 0,616-2,674 0,504 Αγγειακό εγκεφαλικό 1,582 0,519-4,824 0,420 επεισόδιο Ιστορικό καπνίσματος 0,211 0,060-0,745 0,016 0,127 0,005-3,057 0,204 Αύξηση βάρους μεταξύ των 0,009 0,427 0,142-1,284 0,130 συνεδριών αιμοκάθαρσης (για κάθε κιλό αύξηση) 0,623 0,437-0,890 URR (για κάθε τις % 0,999 0,955-1,044 0,955 αύξηση) 24ωρη μέση ΑΠ (για κάθε 0,987 0,962-1,013 0,311 mmhg αύξηση) 24ωρος καρδιακός ρυθμός 0,970 0,937-1,005 0,095 (για κάθε παλμό/min αύξηση) 1,012 0,915-1,120 0,814 0,157-10,932 Ανταγωνιστές 0,980 0,289-2,457 0,999 αλδοστερόνης Κεντρικώς δρώντα 1,000 0,430-2,327 0,999 Β αποκλειστές 0,750 0,385-1,461 0,398 Διουρητικά της αγκύλης 1,005 0,503-2,007 0,989 Αποκλειστές διαύλων 1,283 0,659-2,499 0,463 ασβεστίου Ερυθροποιητίνη 6,234 0,773-50,248 0,086 1,001 0,108-3,245 0,999 Στατίνη 0,753 0,381-1,488 0,414 Χρήση νιτρικών 5,189 1,941-13,873 0,001 4,058 0,221-0,345 74,371 0,803 169

6. ΜΕΤΑΒΛΗΤΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ Στην παρούσα διατριβή εξετάστηκε για πρώτη φορά στη διεθνή βιβλιογραφία η βραχυπρόθεσμη μεταβλητότητα της περιφερικής και κεντρικής ΑΠ. Η χρονική περίοδος των 48 ωρών κατά την οποία προσδιορίστηκαν οι δείκτες μεταβλητότητας της ΑΠ, ξεκίνησε σε κάθε ασθενή με την έναρξη της αιμοκάθαρσης και περιλάμβανε την περίοδο της αιμοκάθαρσης και την επακόλουθη μεσοδιαλυτική περίοδο (1 ο 24ωρο το οποίο περιλαμβάνει τη περίοδο των πρώτων 24 ωρών συμπεριλαμβανομένης και της αιμοκάθαρσης και 2 ο 24ωρο το οποίο περιλαμβάνει την επόμενη περίοδο των 24 ωρών). Η περίοδος των 44 ωρών της ανάλυσης ξεκίνησε αμέσως μετά την συνεδρία αιμοκάθαρσης και αντιστοιχεί σε μια κανονική μεσοδιαλυτική περίοδο (δηλαδή το διάστημα εκτός της αιμοκάθαρσης, όπου το «1 ο 24ωρο» περιέχει μόνο περίοδο 20 ωρών, και το 2 ο 24ωρο την επόμενη περίοδο των 24 ωρών). Οι περίοδοι της ημέρας ήταν εκείνοι μεταξύ 07:00 π.μ. και 10:59 μ.μ. και οι περίοδοι της νύχτας εκείνοι μεταξύ 11:00 μ.μ. και 06:59 μ.μ., όπως και στα προηγούμενα μέρη της διατριβής αυτής Για τους ασθενείς που έκαναν αιμοκάθαρση στην 1 η βάρδια η έναρξη της περιόδου των 48 ωρών συνέπεσε περίπου με την έναρξη της ημέρας και οι περίοδοι της ημέρας συμπεριλάμβαναν διαδοχικές ώρες. Ωστόσο, για τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση στην 2 η ή 3 η βάρδια, οι ημερήσιες περίοδοι δεν περιλάμβαναν διαδοχικό χρόνο (δηλαδή για έναν ασθενή που ξεκίνησε αιμοκάθαρση στη 2 η βάρδια στις 12:00 το μεσημέρι, η ημέρα του 1 ου 24ωρου για την περίοδο 48 ωρών θεωρήθηκε ο χρόνος μεταξύ 12:00 το μεσημέρι και 10:59 μ.μ. που ακολουθείται από τις ώρες του επόμενου πρωινού μεταξύ 07:00 π.μ. και 11:59 π.μ. Ομοίως η ημέρα του 1 ου 24ωρου για την περίοδο των 44 ωρών ήταν ο χρόνος μεταξύ 04:00 μ.μ. και 10:59 μ.μ. που ακολουθείται από την ώρα του επόμενου πρωινού μεταξύ 07:00 π.μ. και 11:59 π.μ.). Αντίθετα, οι νυχτερινές περίοδοι του 1 ου 24ωρου και του 2 ου 24ωρου ήταν σταθερές και ορίστηκαν ως τα διαστήματα μεταξύ 11:00 μ.μ. και 06:59 μ.μ. Όλες οι παράμετροι μεταβλητότητας της ΑΠ υπολογίστηκαν χωριστά για τις περιόδους του 1 ου 24ωρου και του 2 ου 24ωρου του διαστήματος των 48 ωρών, τις περιόδους του 1 ου 24ωρου και του 2 ου 24ωρου του 44ωρου μεσοδιαλυτικού διαστήματος, τις περιόδους της Ημέρας του 1 ου 24ωρου και της Ημέρας του 2 ου 24ωρου του διαστήματος των 44 ωρών, καθώς και των δύο νυχτερινών περιόδων (νύχτα 1, νύχτα 2) του 44ωρου μεσοδιαλυτικού διαστήματος. Η εξαίρεση ήταν το wsd το οποίο, εξ ορισμού, δεν μπορούσε να υπολογιστεί ξεχωριστά για τη μέρα και τη νύχτα. 170

6.1 Σύγκριση των τιμών των δεικτών μεταβλητότητας μεταξύ του 1 ου 24ωρου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος Όπως φαίνεται στον Πίνακα 22, όλοι οι δείκτες μεταβλητότητας της ΣΑΠ στην βραχιόνιο αρτηρία ήταν μικρότεροι το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος, μαζί με την αιμοκάθαρση. Τόσο η τυπική απόκλιση (SD) (15,44±4,67 έναντι 15,91±4,41 mmhg, p=0,169) (Πίνακας 22, Σχήμα 60), όσο και η σταθμισμένη τυπική απόκλιση (wsd) (14,40±4,26 έναντι 14,89±3,90 mmhg, p=0,107) (Πίνακας 22, Σχήμα 60) ήταν χαμηλότερες το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος, χωρίς όμως να υπάρχει σημαντική διαφορά. Το ίδιο συμβαίνει και με το συντελεστή μεταβλητότητας (CV) για την ΒρΣΑΠ, που είναι επίσης μη σημαντικά χαμηλότερος το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος μαζί με την αιμοκάθαρση (11,85±3,28 έναντι 11,93±2,94%, p=0,747, Σχήμα 61). Σε ότι αφορά τη μέση πραγματική μεταβλητότητα (ARV) (11,12±3,22 έναντι 12,32±3,65 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 22, Σχήμα 62), που είναι και αυτή αρκετά χαμηλότερη, με σημαντική στατιστική διαφορά, το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος συμπεριλαμβανομένης της αιμοκάθαρσης. Σχήμα 60. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) και της σταθμισμένης τυπικής απόκλισης (wsd) για την βραχιόνια ΣΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου. 171

Σχήμα 61. Σύγκριση του συντελεστή μεταβλητότητας (CV) για την βραχιόνια ΣΑΠ, για την βραχιόνια ΔΑΠ, για την αορτική ΣΑΠ και για την αορτική ΔΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου Σχήμα 62. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την βραχιόνια ΣΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου. 172

Πίνακας 22. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD), της σταθμισμένης τυπικής απόκλισης (wsd), του συντελεστή μεταβλητότητας (CV) και της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την βραχιόνια ΣΑΠ, την βραχιόνια ΔΑΠ, την αορτική ΣΑΠ και την αορτική ΔΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου του συνόλου του 48ωρου. 48ωρη περίοδος μαζί με αιμοκάθαρση 173 44ωρη περιδιαλυτική περίοδος Μεταβλητή P 1ο 24ωρο P 1ο 24ωρο 2ο 24ωρο χωρίς 2ο 24ωρο αιμοκάθαρση Βραχιόνιος ΣΑΠ (mmhg) 130,52±17,40 133,51±17,54 <0,001 130,22±18,39 133,51±17,54 <0,001 Βραχιόνιος ΣΑΠ SD (mmhg) 15,44±4,67 15,91±4,41 0,169 14,75±4,38 15,91±4,41 0,001 Βραχιόνιος ΣΑΠ wsd (mmhg) 14,40±4,26 14,89±3,90 0,107 13,80±4,00 14,89±3,90 <0,001 Βραχιόνιος ΣΑΠ CV (%) 11,85±3,28 11,93±2,94 0,747 11,34±2,91 11,93±2,94 0,011 Βραχιόνιος ΣΑΠ ARV (mmhg) 11,12±3,22 12,32±3,65 <0,001 11,38±3,44 12,32±3,65 <0,001 Βραχιόνιος ΔΑΠ (mmhg) 77,94±11,30 78,37±11,17 0,256 77,19±11,59 78,37±11,17 0,002 Βραχιόνιος ΔΑΠ SD (mmhg) 10,86±2,62 11,10±2,39 0,252 10,69±2,66 11,10±2,39 0,042 Βραχιόνιος ΔΑΠ wsd (mmhg) 10,12±2,37 10,52±2,18 0,040 10,00±2,48 10,52±2,18 0,008 Βραχιόνιος ΔΑΠ CV (%) 14,15±3,65 14,37±3,45 0,404 14,04±3,55 14,37±3,45 0,204 Βραχιόνιος ΔΑΠ ARV (mmhg) 8,39±1,98 9,29±2,12 <0,001 8,77±2,20 9,29±2,12 0,002 Αορτική ΣΑΠ (mmhg) 118,57±15,35 121,72±15,51 <0,001 118,50±16,00 121,72±15,51 <0,001 Αορτική ΣΑΠ SD (mmhg) 14,33±4,30 14,80±4,14 0,104 13,89±4,19 14,80±4,14 0,002 Αορτική ΣΑΠ wsd (mmhg) 13,50±4,06 13,86±3,61 0,186 13,09±3,95 13,86±3,61 0,006 Αορτική ΣΑΠ CV (%) 12,13±3,43 12,19±3,17 0,773 11,74±3,16 12,19±3,17 0,047 Αορτική ΣΑΠ ARV (mmhg) 10,73±3,15 12,05±3,33 <0,001 11,12±3,37 12,05±3,33 <0,001 Αορτική ΔΑΠ (mmhg) 79,51±11,41 79,92±11,37 0,301 78,79±11,64 79,92±11,37 0,005 Αορτική ΔΑΠ SD (mmhg) 10,58±2,43 10,79±2,30 0,276 10,46±2,52 10,79±2,30 0,074 Αορτική ΔΑΠ wsd (mmhg) 9,82±2,18 10,16±2,08 0,060 9,72±2,30 10,16±2,08 0,015 Αορτική ΔΑΠ CV (%) 13,49±3,27 13,68±3,14 0,435 13,43±3,18 13,68±3,14 0,285 Αορτική ΔΑΠ ARV (mmhg) 8,14±1,81 8,99±1,95 <0,001 8,53±2,00 8,99±1,95 0,002 SD: τυπική απόκλιση, wsd: σταθμισμένη τυπική απόκλιση, CV: συντελεστής μεταβλητότητας, ARV: μέση πραγματική μεταβλητότητα

Κάτι ανάλογο συμβαίνει και με τους δείκτες μεταβλητότητας της ΔΑΠ στην βραχιόνιο αρτηρία, όπου είναι μικρότεροι το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος μαζί με την αιμοκάθαρση, χωρίς όμως σημαντικές διαφορές στις περισσότερες περιπτώσεις. Συγκεκριμένα, η SD (10,86±2,62 έναντι 11,10±2,39 mmhg, p=0,252) (Πίνακας 22, Σχήμα 63), όσο και η wsd (10,12±2,37 έναντι 10,52±2,18 mmhg, p=0,040) (Πίνακας 22, Σχήμα 63) ήταν χαμηλότερες το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος συμπεριλαμβανομένης της αιμοκάθαρσης. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 22 και στο Σχήμα 61, ο CV για την ΒρΔΑΠ είναι και αυτός χαμηλότερος το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος μαζί με την αιμοκάθαρση (14,15±3,65 έναντι 14,37±3,45%, p<0,001). Τέλος, η ARV (8,39±1,98 έναντι 9,29±2,12 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 22, Σχήμα 64), είναι επίσης αρκετά χαμηλότερη, με σημαντική στατιστική διαφορά, το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος. Σχήμα 63. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) και της σταθμισμένης τυπικής απόκλισης (wsd) για την βραχιόνια ΔΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου. 174

Σχήμα 64. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την βραχιόνια ΔΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου. Όλοι οι δείκτες μεταβλητότητας της ΣΑΠ στην αορτή ήταν και αυτοί μικρότεροι το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος μαζί με την αιμοκάθαρση. Η SD ήταν χαμηλότερη χωρίς σημαντική διαφορά το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο (14,33±4,30 έναντι 14,80±4,14 mmhg, p=0,104) (Πίνακας 22, Σχήμα 65), ενώ και η wsd εμφάνισε την ίδια συμπεριφορά (13,50±4,06 έναντι 13,86±3,61 mmhg, p=0,186) (Πίνακας 22, Σχήμα 65). Το ίδιο συμβαίνει με το CV για την ΑοΣΑΠ, ο οποίος είναι ελάχιστα μόνο χαμηλότερος το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος μαζί με την αιμοκάθαρση, χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ των ημερών (12,13±3,43 έναντι 12,19±3,17%, p=0,773) (Πίνακας 22, Σχήμα 61). Τέλος, η ARV είναι σημαντικά χαμηλότερη το 1 ο 24ωρο σε σχέση με το 2 ο 24ωρο του 48ωρου διαστήματος (10,73±3,15 έναντι 12,05±3,33 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 22, Σχήμα 66). 175

Σχήμα 65. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) και της σταθμισμένης τυπικής απόκλισης (wsd) για την αορτική ΣΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου. Σχήμα 66. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την αορτική ΣΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου. 176

Παρόμοια είναι και τα αποτελέσματα για την αορτική ΔΑΠ. Όλοι οι δείκτες μεταβλητότητας της ΔΑΠ στην αορτική αρτηρία ήταν και αυτοί μικρότεροι το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος μαζί με την αιμοκάθαρση, αλλά στατιστικά σημαντική διαφορά παρουσίασε μόνο η μεταβολή της ARV. Η SD (10,58±2,43 έναντι 10,79±2,30 mmhg, p=0,276) (Πίνακας 22, Σχήμα 67) και η wsd (9,82±2,18 έναντι 10,16±2,08 mmhg, p=0,060) (Πίνακας 22, Σχήμα 67) ήταν μη σημαντικά χαμηλότερες το 1ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2ο 24ωρο. Ο CV για την αορτική ΣΑΠ είναι και αυτός χαμηλότερος το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος μαζί με την αιμοκάθαρση, χωρίς όμως σημαντική διαφορά (13,49±3,27 έναντι 13,68±3,14%, p=0,435) (Πίνακας 22, Σχήμα 61). Αντίθετα, η ARV (8,14±1,81 έναντι 8,99±1,95 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 22, Σχήμα 68) ήταν σημαντικά χαμηλότερη, το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος μαζί με την αιμοκάθαρση. Σχήμα 67. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) και της σταθμισμένης τυπικής απόκλισης (wsd) για την αορτική ΔΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου. 177

Σχήμα 68. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την αορτική ΔΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου. 6.2 Σύγκριση των τιμών των δεικτών μεταβλητότητας μεταξύ του 1 ου 20ωρου και του 2 ου 24ωρου του 44ωρου διαστήματος Αν αφαιρέσουμε από το σύνολο του 48ωρου διαστήματος την περίοδο της αιμοκάθαρσης, η οποία εξ ορισμού είναι μία περίοδος αυξημένης μεταβλητότητας, αποκαλύπτεται η αμιγής εικόνα του 44ωρου μεσοδιαλυτικού διαστήματος και η διαφορά στην μεταβλητότητα μεταξύ 1 ου 24ωρου και 2 ου 24ωρου αυξάνει περισσότερο. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 22, όλοι οι δείκτες μεταβλητότητας της ΣΑΠ στην βραχιόνιο αρτηρία ήταν μικρότεροι το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση. Τόσο η SD (14,75±4,38 έναντι 15,91±4,41 mmhg, p=0,001) (Πίνακας 22, Σχήμα 69), όσο και η wsd (13,80±4,00 έναντι 14,89±3,90 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 22, Σχήμα 69) ήταν σημαντικά χαμηλότερες το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος χωρίς την αιμοκάθαρση. Ο CV είναι και αυτός σημαντικά χαμηλότερος το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος χωρίς την αιμοκάθαρση (11,34±2,91 έναντι 11,93±2,94%, p=0,011) (Πίνακας 22, Σχήμα 70). Τέλος, η ARV (11,38±3,44 έναντι 12,32±3,65 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 22, Σχήμα 71), είναι και πάλι σημαντικά χαμηλότερη το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος χωρίς την αιμοκάθαρση. 178

Σχήμα 69. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) και της σταθμισμένης τυπικής απόκλισης (wsd) για την βραχιόνια ΣΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση. Σχήμα 70. Σύγκριση του συντελεστή μεταβλητότητας (CV) για την βραχιόνια ΣΑΠ, για την βραχιόνια ΔΑΠ, για την αορτική ΣΑΠ και για την αορτική ΔΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση. 179

Σχήμα 71. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την βραχιόνια ΣΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση. Το ίδιο συμβαίνει και με τους δείκτες μεταβλητότητας της ΔΑΠ στην βραχιόνιο αρτηρία, που είναι μικρότεροι το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του 44ωρου διαστήματος. Τα επίπεδα της SD (10,69±2,66 έναντι 11,10±2,39 mmhg, p=0,042) (Πίνακας 22, Σχήμα 72), της wsd (10,00±2,48 έναντι 10,52±2,18 mmhg, p=0,008) (Πίνακας 22, Σχήμα 72), του CV και της ARV (8,77±2,20 έναντι 9,29±2,12 mmhg, p=0,002) (Πίνακας 22, Σχήμα 73) ήταν σημαντικά χαμηλότερα το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος χωρίς την αιμοκάθαρση. Αντίθετα, όπως φαίνεται στον Πίνακα 22 και στο Σχήμα 70, ο συντελεστής μεταβλητότητας (CV) ήταν μόνο ελαφρά χαμηλότερος το 1 ο έναντι του 2 ου 24ωρου του 44ωρου διαστήματος, γι αυτό και δεν εμφανίζει σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο περιόδων (14,04±3,55 έναντι 14,37±3,45%, p=0,204). Επίσης, όλοι οι δείκτες μεταβλητότητας της ΣΑΠ στην αορτή ήταν και αυτοί μικρότεροι το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του 48ωρου διαστήματος χωρίς την περίοδο της αιμοκάθαρσης. Η SD ήταν χαμηλότερη το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο (13,89±4,19 έναντι 14,80±4,14 mmhg, p=0,002) (Πίνακας 22, Σχήμα 74), ενώ και η wsd εμφάνισε την ίδια εικόνα (13,09±3,95 έναντι 13,86±3,61 mmhg, p=0,006) (Πίνακας 22, Σχήμα 74). Ο CV για την ΑοΣΑΠ ήταν στην περίπτωση αυτή σημαντικά χαμηλότερος το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο (11,74±3,16 έναντι 12,19±3,17%, p=0,047) (Πίνακας 22, Σχήμα 70). Τέλος, η ARV είναι και πάλι 180

σημαντικά χαμηλότερη το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος χωρίς την περίοδο της αιμοκάθαρσης (11,12±3,37 έναντι 12,05±3,33 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 22, Σχήμα 75). Σχήμα 72. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) και της σταθμισμένης τυπικής απόκλισης (wsd) για την βραχιόνια ΔΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση. Σχήμα 73. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την βραχιόνια ΔΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση. 181

Σχήμα 74. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) και της σταθμισμένης τυπικής απόκλισης (wsd) για την αορτική ΣΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση. Σχήμα 75. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την αορτική ΣΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση. 182

Τέλος, όσον αφορά τους δείκτες μεταβλητότητας της ΔΑΠ στην αορτική αρτηρία, ήταν και αυτοί σημαντικά χαμηλότεροι το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος χωρίς την περίοδο της αιμοκάθαρσης. Οι τιμές της SD το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο ήταν: (10,46±2,52 έναντι 10,79±2,30 mmhg, p=0,074) (Πίνακας 22, Σχήμα 76), και οι τιμές της wsd ήταν: (9,72±2,30 έναντι 10,16±2,08 mmhg, p=0,015) (Πίνακας 22, Σχήμα 76). Ο CV της ΑοΣΑΠ δεν ήταν σημαντικά χαμηλότερος το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο του 44ωρου διαστήματος (13,43±3,18 έναντι 13,68±3,14 %, p=0,285) (Πίνακας 22, Σχήμα 70). Αντίθετα, η ARV είναι αρκετά χαμηλότερη, με σημαντική στατιστική διαφορά, το 1ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2ο 24ωρο του συνόλου του 48ωρου διαστήματος χωρίς την περίοδο της αιμοκάθαρσης (8,53±2,00 έναντι 8,99±1,95 mmhg, p=0,001) (Πίνακας 22, Σχήμα 77). Σχήμα 76. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) και της σταθμισμένης τυπικής απόκλισης (wsd) για την αορτική ΔΑΠ μεταξύ 1ου και 2ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση. 183

Σχήμα 77. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την αορτική ΔΑΠ μεταξύ 1 ου και 2 ου 24ωρου χωρίς την αιμοκάθαρση. 6.3 Σύγκριση των τιμών των δεικτών μεταβλητότητας μεταξύ των διαστημάτων ημέρας του 1 ου 20ωρου και του 2 ου 24ωρου του 44ωρου διαστήματος Σε ότι αφορά τα διαστήματα της 1 ης και της 2 ης ημέρας (χωρίς την περίοδο της αιμοκάθαρσης), όπως φαίνεται στον Πίνακα 23, όλοι οι δείκτες μεταβλητότητας της ΣΑΠ στην βραχιόνιο αρτηρία ήταν μικρότεροι το 1 ο 24ωρο σε σύγκριση με το 2 ο 24ωρο. Τόσο η SD της ΒρΣΑΠ (14,44±4,61 έναντι 15,61±4,43 mmhg, p=0,001) (Πίνακας 23, Σχήμα 78), όσο και ο CV (11,01±3,17 έναντι 11,66±2,95 %, p=0,015) (Πίνακας 23, Σχήμα 80) ήταν χαμηλότερες το διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου. Το ίδιο συμβαίνει και με την ARV της ΒρΣΑΠ που είναι επίσης σημαντικά χαμηλότερη το διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (11,56±3,98 έναντι 12,44±4,03 mmhg, p=0,002) (Πίνακας 23, Σχήμα 79) 184

Σχήμα 78. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) για την βραχιόνια ΣΑΠ μεταξύ της ημέρας του 1 ου 24ωρου και της ημέρας του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 79. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την βραχιόνια ΣΑΠ μεταξύ της ημέρας του 1 ου 24ωρου και της ημέρας του 2 ου 24ωρου. 185

Πίνακας 23. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD), της σταθμισμένης τυπικής απόκλισης (wsd), του συντελεστή μεταβλητότητας (CV) και της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την βραχιόνια ΣΑΠ, την βραχιόνια ΔΑΠ, την αορτική ΣΑΠ και την αορτική ΔΑΠ μεταξύ της 1 ης και 2 ης ημέρας και μεταξύ 1 ης και 2 ης νύχτας. 44ωρη περιδιαλυτική περίοδος Μεταβλητή 1ο πρωινό 2ο πρωινό P 1η νύχτα 2η νύχτα P Βραχιόνιος ΣΑΠ (mmhg) 131,37±18,67 134,06±17,74 0,001 127,93±19,77 132,21±19,93 <0,001 Βραχιόνιος ΣΑΠ SD (mmhg) 14,44±4,61 15,61±4,43 0,001 12,52±4,77 13,43±4,83 0,039 Βραχιόνιος ΣΑΠ CV (%) 11,01±3,17 11,66±2,95 0,015 9,80±3,33 10,24±3,64 0,168 Βραχιόνιος ΣΑΠ ARV (mmhg) 11,56±3,98 12,44±4,03 0,002 11,20±5,09 12,18±4,66 0,045 Βραχιόνιος ΔΑΠ (mmhg) 78,73±11,98 79,26±11,69 0,188 74,14±12,27 76,07±11,40 0,001 Βραχιόνιος ΔΑΠ SD (mmhg) 10,19±2,81 10,85±2,46 0,007 9,61±3,12 9,86±2,95 0,368 Βραχιόνιος ΔΑΠ CV (%) 13,14±3,71 13,94±3,67 0,012 13,20±4,48 13,18±4,30 0,977 Βραχιόνιος ΔΑΠ ARV (mmhg) 8,65±2,44 9,25±2,37 0,004 9,16±3,39 9,63±3,23 0,127 Αορτική ΣΑΠ (mmhg) 119,25±16,33 122,12±15,98 <0,001 117,09±17,43 120,95±17,51 <0,001 Αορτική ΣΑΠ SD (mmhg) 13,43±4,54 14,23±4,16 0,012 12,41±4,55 13,13±4,83 0,092 Αορτική ΣΑΠ CV (%) 11,28±3,48 11,68±3,19 0,113 10,65±3,59 10,95±4,06 0,378 Αορτική ΣΑΠ ARV (mmhg) 10,99±3,78 11,87±3,71 <0,001 11,43±5,02 12,69±5,19 0,015 Αορτική ΔΑΠ (mmhg) 80,45±12,04 80,92±11,95 0,276 75,61±12,34 77,54±11,71 0,001 Αορτική ΔΑΠ SD (mmhg) 9,84±2,63 10,30±2,26 0,035 9,49±3,10 9,87±2,99 0,176 Αορτική ΔΑΠ CV (%) 12,39±3,33 12,96±3,27 0,042 12,75±4,28 12,93±4,20 0,644 Αορτική ΔΑΠ ARV (mmhg) 8,32±2,26 8,73±2,09 0,033 9,08±3,45 9,82±3,27 0,019 SD: τυπική απόκλιση, wsd: σταθμισμένη τυπική απόκλιση, CV: συντελεστής μεταβλητότητας, ARV: μέση πραγματική μεταβλητότητα 186

Σχήμα 80. Σύγκριση του συντελεστή μεταβλητότητας (CV) για την βραχιόνια ΣΑΠ, για την βραχιόνια ΔΑΠ, για την αορτική ΣΑΠ και για την αορτική ΔΑΠ μεταξύ της ημέρας του 1 ου 24ωρου και της ημέρας του 2 ου 24ωρου. Το ίδιο συμβαίνει και με τους δείκτες μεταβλητότητας της ΔΑΠ στην βραχιόνια αρτηρία, που ήταν και αυτοί μικρότεροι το διάστημα της ημέρας του 1ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2ου 24ωρου. Η SD της ΒρΔΑΠ ήταν: (10,19±2,81 έναντι 10,85±2,46 mmhg, p=0,007) (Πίνακας 23, Σχήμα 81). Ο CV για την ΒρΔΑΠ, ήταν και αυτός χαμηλότερος το διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (13,14±3,71 έναντι 13,94±3,67%, p=0,012) (Πίνακας 23, Σχήμα 80). Τέλος, η ARV της ΒρΔΑΠ ήταν επίσης χαμηλότερη το διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (8,65±2,44 έναντι 9,25±2,37 mmhg, p=0,004) (Πίνακας 23, Σχήμα 82). Όσον αφορά τους δείκτες μεταβλητότητας της ΣΑΠ στην αορτή, και εδώ τα πράγματα δεν διαφοροποιούνται. Η SD της ΑοΣΑΠ ήταν χαμηλότερη το διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (13,43±4,54 έναντι 14,23±4,16 mmhg, p=0,012) (Πίνακας 23, Σχήμα 83). Το ίδιο συμβαίνει και με τον CV για την ΑοΣΑΠ, που είναι και αυτός χαμηλότερος το διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (11,28±3,48 έναντι 11,68±3,19 %, p=0,113) (Πίνακας 23, Σχήμα 80). Η ARV της ΑοΣΑΠ ήταν και αυτή χαμηλότερη το διάστημα της ημέρας του 1ου 24ωρου σε 187

σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2ου 24ωρου (10,99±3,78 έναντι 11,87±3,71 mmhg, p<0,001) (Πίνακας 23, Σχήμα 84). Σχήμα 81. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) για την βραχιόνια ΔΑΠ μεταξύ της ημέρας του 1 ου 24ωρου και της ημέρας του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 82. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την βραχιόνια ΔΑΠ μεταξύ της ημέρας του 1 ου 24ωρου και της ημέρας του 2 ου 24ωρου. 188

Σχήμα 83. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) για την αορτική ΣΑΠ μεταξύ της ημέρας του 1 ου 24ωρου και της ημέρας του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 84. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την αορτική ΣΑΠ μεταξύ της ημέρας του 1 ου 24ωρου και της ημέρας του 2 ου 24ωρου. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 23 και στο Σχήμα 85, η SD της ΑοΔΑΠ ήταν σημαντικά χαμηλότερη το διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (9,84±2,63 έναντι 10,30±2,26 mmhg, p=0,035), 189

ενώ και ο CV για την ΑοΔΑΠ, είναι και χαμηλότερος το διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (12,39±3,33 έναντι 12,96±3,27%, p=0,042) (Πίνακας 23, Σχήμα 80). Επίσης, η ARV της ΑοΔΑΠ ήταν και αυτή χαμηλότερη το διάστημα της ημέρας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της ημέρας του 2 ου 24ωρου (8,32±2,26 έναντι 8,73±2,09 mmhg, p=0,033). Σχήμα 85. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) για την αορτική ΔΑΠ μεταξύ της ημέρας του 1 ου 24ωρου και της ημέρας του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 86. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την αορτική ΔΑΠ μεταξύ της ημέρας του 1 ου 24ωρου και της ημέρας του 2 ου 24ωρου. 190

6.4 Σύγκριση των τιμών των δεικτών μεταβλητότητας μεταξύ των διαστημάτων νύχτας του 1 ου και του 2 ου 24ωρου του 48ωρου διαστήματος Όπως φαίνεται στον Πίνακα 23 και στο Σχήμα 87, για τα διαστήματα της νύχτας, η SD της ΒρΣΑΠ ήταν χαμηλότερη το διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (12,52±4,77 έναντι 13,43±4,83 mmhg, p=0,039) Το ίδιο συμβαίνει και με τον CV για την ΒρΣΑΠ, που είναι σημαντικά χαμηλότερος το διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (9,80±3,33 έναντι 10,24±3,64%, p=0,168) (Πίνακας 23, Σχήμα 88). Η ARV της ΒρΣΑΠ ήταν και αυτή χαμηλότερη το διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (11,20±5,09 έναντι 12,18±4,66 mmhg, p=0,045) (Πίνακας 23, Σχήμα 89). Σχήμα 87. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) για την βραχιόνια ΣΑΠ μεταξύ της νύχτας του 1 ου 24ωρου και της νύχτας του 2 ου 24ωρου. 191

Σχήμα 88. Σύγκριση του συντελεστή μεταβλητότητας (CV) για την βραχιόνια ΣΑΠ, για την βραχιόνια ΔΑΠ, για την αορτική ΣΑΠ και για την αορτική ΔΑΠ μεταξύ της νύχτας του 1 ου 24ωρου και της νύχτας του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 89. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την βραχιόνια ΣΑΠ μεταξύ της νύχτας του 1 ου 24ωρου και της νύχτας του 2 ου 24ωρου. Αντίστοιχα, σε ότι αφορά τους δείκτες μεταβλητότητας της ΔΑΠ στην βραχιόνια αρτηρία, ενώ η SD (9,61±3,12 έναντι 9,86±2,95 mmhg, p=0,368) (Πίνακας 23, Σχήμα 90) και η ARV (9,16±3,39 έναντι 9,63±3,23 mmhg, p=0,127) (Πίνακας 23, Σχήμα 91) 192

ήταν χαμηλότερες το διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου, δεν συμβαίνει το ίδιο με τον CV, που είναι παρόμοιος το διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (13,20±4,48 έναντι 13,18±4,30%, p=0,977) (Πίνακας 23, Σχήμα 88). Σχήμα 90. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) για την βραχιόνια ΔΑΠ μεταξύ της νύχτας του 1 ου 24ωρου και της νύχτας του 2 ου 24ωρου. Σχήμα 91. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την βραχιόνια ΔΑΠ μεταξύ της νύχτας του 1 ου 24ωρου και της νύχτας του 2 ου 24ωρου. 193

Οι δείκτες μεταβλητότητας της ΣΑΠ στην αορτή, ακολουθούν σε γενικές γραμμές το ίδιο μοτίβο διαφορών. Η SD της ΑοΣΑΠ ήταν χαμηλότερη το διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (12,41±4,55 έναντι 13,13±4,83 mmhg, p=0,092) (Πίνακας 23, Σχήμα 92). Ο CV για την ΑοΣΑΠ, είναι παρόμοιος το διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου και το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (10,65±3,59 έναντι 10,95±4,06 %, p=0,378) (Πίνακας 23, Σχήμα 88).Αντίθετα, η ARV της ΑοΣΑΠ ήταν σημαντικά χαμηλότερη το διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (11,43±5,02 έναντι 12,69±5,19 mmhg, p=0,015) (Πίνακας 23, Σχήμα 93). Σχήμα 92. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) για την αορτική ΣΑΠ μεταξύ της νύχτας του 1 ου 24ωρου και της νύχτας του 2 ου 24ωρου. 194

Σχήμα 93. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την αορτική ΣΑΠ μεταξύ της νύχτας του 1 ου 24ωρου και της νύχτας του 2 ου 24ωρου. Τέλος, όπως φαίνεται στον Πίνακα 23 και στο Σχήμα 94, η SD της ΑοΔΑΠ ήταν μη σημαντικά χαμηλότερη το διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (9,49±3,10 έναντι 9,87±2,99 mmhg, p=0,176). Το ίδιο συμβαίνει και με τον CV για την ΑοΔΑΠ, που δεν είναι σημαντικά χαμηλότερος το διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (12,75±4,28 έναντι 12,93±4,20 %, p=0,644) (Πίνακας 23, Σχήμα 88). Σχήμα 94. Σύγκριση της τυπικής απόκλισης (SD) για την αορτική ΔΑΠ μεταξύ της νύχτας του 1 ου 24ωρου και της νύχτας του 2 ου 24ωρου. 195

Αντίθετα, η ARV της ΑοΔΑΠ ήταν σημαντικά χαμηλότερη το διάστημα της νύχτας του 1 ου 24ωρου σε σύγκριση με το διάστημα της νύχτας του 2 ου 24ωρου (9,08±3,45 έναντι 9,82±3,27 mmhg, p=0,019) (Πίνακας 23, Σχήμα 95). Σχήμα 95. Σύγκριση της μέσης πραγματικής μεταβλητότητας (ARV) για την αορτική ΔΑΠ μεταξύ της νύχτας του 1 ου 24ωρου και της νύχτας του 2 ου 24ωρου. 6.5 Προφίλ εμβύθισης (dipping) της ΑΠ κατά το 1 ο και το 2 ο 24ωρο του μεσοδιαλυτικού διαστήματος Στον Πίνακα 24 παρουσιάζεται το προφίλ εμβύθισης (dipping) της ΑΠ κατά το 1 ο 20ωρο και το 2 ο 24ωρο του μεσοδιαλυτικού διαστήματος των 44 ωρών. Όπως φαίνεται στον Πίνακα, η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών της μελέτης ανήκουν στην κατηγορία των non-dippers και reverse dippers. Κατά το μεσοδιαλυτικό διάστημα, υπήρξε μια μη σημαντική επιδείνωση του προφίλ εμβύθισης από την 1 η στη 2 η νύχτα, με μικρή πτώση του ποσοστού των ασθενών που ήταν dippers (από 14,4% σε 13,1%) nondippers (από 48,8% σε 46,3%) και μικρή αύξηση αυτών που ήταν reverse dippers (από 35,6% σε 38,8%). 196

Πίνακας 24. Προφίλ εμβύθισης (dipping) της ΑΠ κατά το 1 ο και το 2 ο 24ωρο του μεσοδιαλυτικού διαστήματος. Προφίλ εμβύθισης Non dippers Reverse dippers Dippers Extreme dippers p Ημέρα 1 (20-ωρη περίοδος) Ημέρα 2 (24-ωρη περίοδος) 78 (48,8%) 57 (35,6%) 23 (14,4%) 2 (1,3%) 74 (46,3%) 62 (38,8%) 21 (13,1%) 3 (1,9%) 0.895 6.6 Παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένη μεταβλητότητα της ΑΠ Σε μια προσπάθεια να εντοπιστούν πιθανοί παράγοντες που σχετίζονται με την ARV της ΒρΣΑΠ κατά τη διάρκεια της 44ωρης μεσοδιαλυτικής περιόδου, διεξήχθη μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης, όπως φαίνεται στον Πίνακα 25. Μεταξύ όλων των μεταβλητών που μελετήθηκαν, η ηλικία ( Odds Ratio 1,043, 95% CI 1,025-5,931, p=0,025), ο σακχαρώδης διαβήτης ( Odds Ratio 2,466, 95% CI 1,005-1,082, p=0,044) και η προ-αιμοκάθαρσης ΣΑΠ ( Odds Ratio 1,024, 95% CI 1,005-1,045, p=0,015), συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με τα αυξημένα επίπεδα της ΣΑΠ ARV. Αντίθετα, το μέγεθος της μεταβολής στη ΒρΣΑΠ και ΒρΔΑΠ (Δ) ανάμεσα στο 1 ο και το 2 ο 24ωρο και οι λοιποί παράγοντες του Πίνακα 25 δεν εμφάνισαν σχέση με την ARV κατά τη διάρκεια της μεσοδιαλυτικής περιόδου. 197

Πίνακας 25. Παράγοντες που σχετίστηκαν με υψηλή τιμή ΣΑΠ ARV κατά την διάρκεια του 44ωρου μεσοδιαλυτικού διαστήματος στην μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση. Παράμετρος Μονοπαραγοντική ανάλυση Πολυπαραγοντική ανάλυση Unadjusted Odds Ratio (95% CI) P Adjusted Odds Ratio (95% CI) P Ηλικία (για κάθε χρόνο αύξηση) 1,060 (1,030-1,090) <0,001 1,043 (1,005-1,082) 0,025 Διάρκεια αιμοκάθαρσης (για κάθε μήνα αύξηση) 0,996 (0,987-1,005) 0,411 Γυναικείο φύλο 1,595 (0,821-3,099) 0,168 1,245 (0,507-3,059) 0,632 BMI (για κάθε kg/m 2 αύξηση) 1,027 (0,961-1,098) 0,436 Σακχαρώδης διαβήτης 3,619 (1,798-7,283) <0,001 2,466 (1,025-5,931) 0,044 Αρτηριακή υπέρταση 1,824 (0,724-4,591) 0,202 Περιφερική αγγειακή νόσος 8,783 (1,794-42,991) 0,007 3,320 (0,498-22,122 0,215 Στεφανιαία νόσος 3,199 (1,484-6,892) 0,003 1,430 (0,511-4,007) 0,496 Καρδιακή ανεπάρκεια 3,686 (1,028-13,213) 0,045 2,364 (0,433-12,919) 0,321 Δυσλιπιδαιμία 1,560 (0,757-3,215) 0,228 Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 1,066 (0,339-3,354) 0,913 Ιστορικό καπνίσματος 1,470 (0,620-3,488) 0,382 Προ αιμοκάθαρσης ΣΑΠ (για κάθε mmhg αύξηση) 1,023 (1,008-1,038) 0,003 1,024 (1,005-1,045) 0,015 Δ μέσης 24ωρης ΣΑΠ (για κάθε mmhg αύξηση) 1,021 (0,980-1,063) 0,320 Δ μέσης 24ωρης ΔΑΠ (για κάθε mmhg αύξηση) 1,022 (0,954-1,096) 0,533 Ρυθμός υπερδιήθησης (για κάθε ml/kg/h αύξηση) 0,980 (0,897-1,071) 0,653 URR (για κάθε τις % αύξηση) 1,007 (0,963-1,053) 0,759 RAAS blockers 1,037 (0,488-2,202) 0,926 Ανταγωνιστές αλδοστερόνης 1,925 (0,118-31,384) 0,646 Κεντρικώς δρώντα 1,118 (0,488-2,560) 0,793 Β αποκλειστές 1,666 (0,853-3,255) 0,135 1,665 (0,706-3,925) 0,244 Διουρητικά της αγκύλης 1,321 (0,669-2,607) 0,423 Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου 1,278 (0,661-2,473) 0,466 Ερυθροποιητίνη 2,901 (0,601-13,997) 0,185 3,369 (0,502-22,611) 0,211 Στατίνη 2,072 (1,059-4,054) 0,033 2,077 (0,874-4,934) 0,098 Αιματοκρίτης (για κάθε τις % αύξηση) 1,032 (0,943-1,129) 0,495 Παραθορμόνη (για κάθε pg/ml αύξηση) 0,999 (0,997-1,001) 0,250 198

7. ΣΧΕΣΗ ΤΗΣ ΠΕΡΙΠΑΤΗΤΙΚΗΣ ΒΡΑΧΙΟΝΙΟΥ ΚΑΙ ΑΟΡΤΙΚΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΣΚΛΗΡΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ ΚΑΙ ΘΑΝΑΤΟΥ Στη παρούσα ενότητα παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της ανάλυσης επιβίωσης στο σύνολο των 160 ασθενών υπό αιμοκάθαρση. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα ανάλυση πραγματοποίησαν τη 48ωρη καταγραφή της ΑΠ μεταξύ Φεβρουαρίου 2013 και Μαρτίου 2016. Ως λήξη της περιόδου παρακολούθησης καθορίστηκε η ημερομηνία της πρώτης εμφάνισης των τελικών σημείων ή η 15η Αυγούστου 2016. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένας συνδυασμός της συνολικής θνησιμότητας, και των περιπτώσεων μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν: α) τη συνολική θνησιμότητα, β) την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, γ) το συνδυασμό καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού, επέμβασης επαναγγείωσης των στεφανιαίων αγγείων, αναζωογόνησης μετά από καρδιακή ανακοπή και νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης των ασθενών για την ανάλυση επιβίωσης ήταν 28,1±11,2 μήνες. Όπως έχει ήδη αναλυθεί, στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν συνολικά 160 ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (95 άνδρες και 65 γυναίκες) με μέση ηλικία 63,4±14,1 έτη και συνολικό χρόνο στην αιμοκάθαρση 37,8±37,4 μήνες. Το ένα τέταρτο των συμμετεχόντων ήταν διαβητικοί, το 79,7% είχαν ιστορικό υπέρτασης, το 16,9% ήταν καπνιστές, το 22,5% είχαν ιστορικό στεφανιαίας νόσου και το 8,8% επεισόδιο αγγειακής εγκεφαλικής νόσου. Οι συχνότητες εμφάνισης των συμβαμάτων της ανάλυσης επιβίωσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 26. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, 35 (21,9%) ασθενείς απεβίωσαν, 5 (3,1%) λόγω εμφράγματος του μυοκαρδίου, 4 (2,5%) λόγω αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, 17 (10,6%) λόγω αιφνίδιου θανάτου και 9 (5,3%) λόγω μη καρδιακών αιτιών (δηλαδή λοίμωξη, παγκρεατίτιδα, καχεξία ή καρκίνο). 199

Πίνακας 26. Εμφάνιση καρδιαγγειακών και μη συμβαμάτων στο συνολικό πληθυσμό της διδακτορικής διατριβής. Παράμετρος Τιμή Έμφραγμα μυοκαρδίου (n, %) Θανατηφόρο 5 (3,1%) Μη θανατηφόρο 7 (4,4%) Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (n, %) Θανατηφόρο 4 (2,5%) Μη θανατηφόρο 5 (3,1%) Αιφνίδιος θάνατος (n, %) 17 (10,6%) Αναζωογόνησης μετά από καρδιακή ανακοπή (n, %) 0 (0%) Επέμβαση επαναγγείωσης των στεφανιαίων αγγείων (n, %) 5 (3,1%) Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (n, %) 14 (8,8%) Ολική θνησιμότητα (n, %) 35 (21,9%) Καρδιαγγειακή θνησιμότητα (n, %) 26 (16,3%) Ολική θνησιμότητα, ή μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (n, %) 44 (27,5%) Καρδιαγγειακή θνησιμότητα, ή μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο(n, %) 35 (21,9%) Καρδιαγγειακή θνησιμότητα, ή μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή καρδιοαναπνευστική αναζωογόνηση μετά από καρδιακή ανακοπή, ή 40 (25%) στεφανιαία αγγειακή αποκατάσταση, ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (n, %) 7.1 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Το Σχήμα 96 απεικονίζει τις Kaplan-Meier καμπύλες επιβίωσης για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τα τεταρτημόρια της 48ωρης ΑοΣΑΠ και της 48ωρης ΑοΔΑΠ. Επίσης, στα Σχήματα 97 και 98 φαίνονται οι Kaplan-Meier καμπύλες επιβίωσης για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τα τεταρτημόρια της 48ωρης ΑοΠΠ και της 48ωρης PWV, ενώ το Σχήμα 99 απεικονίζει τις Kaplan-Meier καμπύλες επιβίωσης για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τα τεταρτημόρια του 48ωρου AIx(75). Το Σχήμα 100 παρουσιάζει το σχετικό κίνδυνο του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου για τα τεταρτημόρια της ΣΑΠ πριν την αιμοκάθαρση, της 48ωρης ΒρΣΑΠ, της 48ωρης ΑοΣΑΠ, της 48ωρης ΒρΔΑΠ, της 48ωρης ΑοΔΑΠ, της 48ωρης ΑοΠΠ, της 48ωρης PWV και του 48ωρου AIx(75). Το τεταρτημόριο 1 (δηλαδή το τεταρτημόριο των ασθενών με τις χαμηλότερες τιμές) ήταν η ομάδα αναφοράς σε όλες τις συγκρίσεις. 200

Α) 48ωρη ΑοΣΑΠ 0 10 20 30 40 50 Q1 100,6±7,0 40 35 29 17 1 0 Q2 116,2±3,2 40 36 31 19 7 0 Q3 125,3±2,4 40 36 32 19 4 0 Q4 138,3±7,8 40 35 29 21 7 1 Β) 48ωρη ΑοΔΑΠ 0 10 20 30 40 50 Q1 65,9±5,5 40 35 28 16 1 0 Q2 75,4±2,2 40 34 29 19 5 0 Q3 83,6±2,5 40 36 33 19 7 0 Q4 94±4,4 40 37 31 22 6 1 Σχήμα 96. Kaplan-Meier καμπύλες επιβίωσης για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τα τεταρτημόρια Α) της 48ωρης ΑοΣΑΠ και Β) της 48ωρης ΑοΔΑΠ. 201

48ωρη 0 10 20 30 40 50 ΑοΠΠ Q1 29,1±2,9 38 34 30 19 2 0 Q2 36,1±1,7 40 38 31 19 10 1 Q3 42,4±2,1 40 34 31 20 4 0 Q4 53,3±6,2 40 34 27 18 3 0 Σχήμα 97. Kaplan-Meier καμπύλες επιβίωσης και σχετικός κίνδυνος για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τα τεταρτημόρια της 48ωρης ΑοΠΠ. 48ωρη PWV 0 10 20 30 40 50 Q1 6,7±0,8 40 39 37 22 5 0 Q2 8,48±0,5 40 36 32 27 11 1 Q3 10,1±0,4 40 30 26 12 2 0 Q4 12,1±0,9 40 37 26 15 1 0 Σχήμα 98. Kaplan-Meier καμπύλες επιβίωσης και σχετικός κίνδυνος για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τα τεταρτημόρια της 48ωρης PWV. 202

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 100, δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου μεταξύ των τεταρτημόριων της ΑΠ πριν την αιμοκάθαρση ή της περιπατητικής ΒρΣΑΠ, ενώ η περιπατητική ΒρΔΑΠ αντιστρόφως συσχετίστηκε με τον κίνδυνο εμφάνισης του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου. Όσον αφορά την ΑοΣΑΠ (Σχήμα 96Α), η συνολική ελευθερία από το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν 70% για τους ασθενείς στο 1ο τεταρτημόριο, 72,5% για τους ασθενείς στο 2ο τεταρτημόριο, 72,5% επίσης για τους ασθενείς στο 3ο τεταρτημόριο και 75% για τους ασθενείς στο 4ο τεταρτημόριο (logrank p=0,586). Για την ΑοΔΑΠ η ελευθερία από το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν 57,5% για τους ασθενείς στο 1ο τεταρτημόριο, 72,5% για τους ασθενείς στο 2ο τεταρτημόριο, 80,0% για τους ασθενείς στο 3ο τεταρτημόριο και 80,0% για τους ασθενείς στο 4ο τεταρτημόριο (Logrank ρ=0,016 Σχήμα 96Β). Στο Σχήμα 100, όπου φαίνεται αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων της ΑοΔΑΠ και της εμφάνισης του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου. 48ωρη 0 10 20 30 40 50 AIx(75) Q1 16,9±3,3 40 35 34 24 6 1 Q2 24±1,7 40 38 32 17 4 0 Q3 29,3±1,5 40 35 27 18 4 0 Q4 36,1±3,6 40 34 28 17 5 0 Σχήμα 99. Kaplan-Meier καμπύλες επιβίωσης και σχετικός κίνδυνος για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τα τεταρτημόρια του 48ωρου AIx(75). Η αθροιστική ελευθερία από το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν σημαντικά διαφορετική για τα τεταρτημόρια της 48ωρης κεντρικής ΠΠ [(84,2%, 72,5%, 70,0% και 203

62,5% για τα τεταρτημόρια 1 έως 4, αντίστοιχα (logrank p=0,038, Σχήμα 97). Επιπλέον, η αθροιστική ελευθερία από το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν σημαντικά διαφορετική για τα τεταρτημόρια της περιπατητικής PWV (95,0%, 80,0%, 57,5% και 57,5% για τα τεταρτημόρια 1 έως 4 (logrank p <0,001, Σχήμα 69Β) και ο HR της ελευθερίας για το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν 11,660 (95% CI 2,691-50,523) και 11,167 (95% CI 2,574-48,446) για τα τεταρτημόρια 3 και 4 σε σύγκριση με το τεταρτημόριο 1 (Σχήμα 98). Ομοίως, η συσωρευτική ελευθερία από το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν σημαντικά διαφορετική για τα τεταρτημόρια του περιπατητικού AIx(75) (92,5%, 67,5%, 70% και 60% για τα τεταρτημόρια 1 έως 4 (logrank p=0,003, Σχήμα 99) (95% CI 1.077-8.480) και ο HR της ελευθερίας για το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν 4,607 (95% CI 1,299-16,333) και 6,295 (95% CI 1,833-21,612) για τα τεταρτημόρια 3 και 4 σε σύγκριση με το τεταρτημόριο 1 (Σχήμα 100). Με βάση τα παραπάνω, η περιπατητική ΑοΠΠ, η PWV και ο AIx(75) εμφάνισαν σημαντική σχέση με την μελλοντική εμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων και θανάτου στους ασθενείς της μελέτης αυτής, ενώ η ΑΠ πριν την αιμοκάθαρση και η ΒρΣΑΠ όχι.. 204

117,9±12,3 137,6 ±3,7 148,9±3,2 176,8±15,3 110,4±8,4 127,3±3,3 137,3±3,4 152,9±9,7 100,6±7 116,2±3,2 125,3±2,4 138,3±7,8 64,6±5,4 73,8±2,1 82,1±2,5 92,3±4,2 65,9±5,5 75,4±2,2 83,6±2,5 94±4,4 29,1±2,9 36,1±1,7 42,4±2,1 53,3±6,2 6,7±0,8 8,48±0,5 10,1±0,4 12,1±0,9 16,9±3,3 24±1,7 29,3±1,5 36,1±3,6 Ομάδα αναφοράς 0,96 (0,44-2,11) 0,76 (0,33-1,77) 0,67 (0,28-1,58) Ομάδα αναφοράς 0,57 (0,24-1,41) 0,73 (0,32-1,70) 1,20 (0,56-2,56) Ομάδα αναφοράς 0,86 (0,38-1,96) 0,84 (0,37-1,91) 0,79 (0,34-1,83) Ομάδα αναφοράς 0,59 (0,28-1,25) 0,33 (0,14-0,79) 0,38 (0,17-0,88) Ομάδα αναφοράς 0,61(0,29-1,31) 0,41 (0,18-0,95) 0,41 (0,18-0,95) Ομάδα αναφοράς 1,72 (0,64-4,67) 1,99 (0,75-5,30) 2,65 (1,03-6,82) Ομάδα αναφοράς 4,23 (0,90-19,93) 11,66 (2,69-50,52) 11,17 (2,58-48,45) Ομάδα αναφοράς 4,53 (1,29-15,89) 4,61 (1,30-16,33) 6,30 (1,83-21,61) HR για τον συνδυασμό συνολικής θνησιμότητας και των περιπτώσεων μη θανατηφόρου εμφράγματος μυοκαρδίου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου Σχήμα 100. Σχετικός κίνδυνος για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τα τεταρτημόρια της ΣΑΠ πριν την αιμοκάθαρση (προhd ΣΑΠ), την 48ωρη περιφερική (48ωρη ΒρΣΑΠ) και αορτική ΣΑΠ (48ωρη ΑοΣΑΠ), την 48ωρη περιφερική (48ωρη ΒρΔΑΠ) και αορτική ΔΑΠ (48ωρη ΑοΔΑΠ), την 48ωρη κεντρική πίεση παλμού (48ωρη ΑοΠΠ), την 48ωρη ταχύτητα σφυγμικού κύματος (48ωρη PWV) και τον 48ωρο δείκτη ενίσχυσης προσαρμοσμένο για τον καρδιακό ρυθμό (48ωρος AIx75). 12 10 8 6 4 2 Q1 Q2 Q3 Q4 --p=0,295-- --p=0,526-- --p=0,586-- --p=0,006-- --p=0,016-- --p=0,038-- --p<0,001-- --p<0,005-- 0 προhd ΣΑΠ 48h ΒρΣΑΠ 48h ΑοΣΑΠ 48h ΒρΔΑΠ 48h ΑοΔΑΠ 48h ΑοΠΠ 48h PWV 48h AIx(75) HR (95% CI) Μέσος όρος 205

7.2 Δευτερεύοντα τελικά σημεία Όπως φαίνεται στο Σχήμα 101, δεν ήταν εμφανείς σημαντικές διαφορές στον μελλοντικό κίνδυνο θανάτου μεταξύ των τεταρτημόριων της ΑΠ πριν την αιμοκάθαρση ή της περιπατητικής βραχιόνιας ΣΑΠ και ΔΑΠ. Όσον αφορά τις κεντρικές ΣΑΠ και ΔΑΠ, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην HR για τη θνησιμότητα από κάθε αιτία. Ο μελλοντικός κίνδυνος θανάτου αυξάνει σταδιακά, χωρίς όμως σημαντικές διαφορές για τα τεταρτημόρια της 48ωρης ΑοΠΠ, καθώς ο HR ήταν 1,945 (95% CI 0,665-5,690) για το τεταρτημόριο 3 και 2,443 (95% CI 0,860-6,937) για το τεταρτημόριο 4. Αντίθετα, ο μελλοντικός κίνδυνος ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ των τεταρτημόριων της PWV, καθώς ο HR ήταν 20,281 (95% CI 2,676-153,686) και 16,263 (95% CI 2,123-124,563) για τα τεταρτημόρια 3 και 4 σε σύγκριση με το τεταρτημόριο 1. Παρομοίως, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στον μελλοντικό κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου μεταξύ των τεταρτημόριων της ΣΑΠ πριν από την αιμοκάθαρση, της περιπατητικής ΒρΣΑΠ και ΒρΔΑΠ, της ΑοΣΑΠ και ΑοΔΑΠ και της ΑοΠΠ (Σχήμα 102). Όσον αφορά την περιπατητική PWV, ο HR της καρδιαγγειακής θνησιμότητας ήταν σημαντικά υψηλότερος για τους ασθενείς στο τεταρτημόριο 3 (HR: 15,170, 95% CI: 1,956-117,673) και στο τεταρτημόριο 4 (HR: 12,967, 95% CI: 1,654-101,643) σε σχέση με το τεταρτημόριο 1. Ο σχετικός κίνδυνος ήταν επίσης υψηλότερος για τους ασθενείς στο τεταρτημόριο 4 (HR: 12,503, 95% CI: 1,614-96,858) σε σύγκριση με εκείνους στο τεταρτημόριο 1 και για τον AIx (75). Στο ίδιο πλαίσιο, ο κίνδυνος θνησιμότητας ήταν σημαντικά υψηλότερος για τα τεταρτημόρια του περιπατητικού AIx (75) δηλαδή 6,250 (95% CI 1,385-28,212) και 7,342 (95% CI 1,657-32,541) για τα τεταρτημόρια 3 και 4 σε σύγκριση με το τεταρτημόριο 1. Τέλος, ο κίνδυνος της τελευταίας συνδυασμένης καρδιαγγειακής έκβασης (Σχήμα 103) δεν ήταν διαφορετικός μεταξύ των τεταρτημόριων της ΑΠ πριν την αιμοκάθαρση, της περιπατητικής ΒρΣΑΠ και της περιπατητικής ΑοΣΑΠ, αλλά σταδιακά χαμηλότερος στα υψηλότερα τεταρτημόρια της ΒρΔΑΠ (HR: 0,36, 95% CI 0,15-0,86) και ΑοΔΑΠ (HR:0,38, 95% CI 0,16-0,93 και υψηλότερος στα υψηλότερα τεταρτημόρια της ΑοΠΠ (HR: 2,65, 95% CI 1,03-6,82), της PWV (HR: 6,22, 95% CI 1,78-21,70) και του AIx(75) (HR: 6,69, 95% CI 1,95-22,99). 206

117,9±12,3 137,6 ±3,7 148,9±3,2 176,8±15,3 110,4±8,4 127,3±3,3 137,3±3,4 152,9±9,7 100,6±7 116,2±3,2 125,3±2,4 138,3±7,8 64,6±5,4 73,8±2,1 82,1±2,5 92,3±4,2 65,9±5,5 75,4±2,2 83,6±2,5 94±4,4 29,1±2,9 36,1±1,7 42,4±2,1 53,3±6,2 6,7±0,8 8,48±0,5 10,1±0,4 12,1±0,9 16,9±3,3 24±1,7 29,3±1,5 36,1±3,6 Ομάδα αναφοράς 1,03 (0,42-2,53) 0,87 (0,34-2,26) 0,84 (0,32-2,17) Ομάδα αναφοράς 0,69 (0,26-1,85) 0,80 (0,31-2,08) 1,22 (0,51-2,95) Ομάδα αναφοράς 1,23 (0,48-3,11) 0,93 (0,35-2,47) 1,09 (0,42-2,83) Ομάδα αναφοράς 0,96 (0,42-2,17) 0,29 (0,09-0,90) 0,62 (0,25-1,51) Ομάδα αναφοράς 1,03(0,45-2,37) 0,40 (0,14-1,17) 0,68 (0,27-1,69) Ομάδα αναφοράς 1,51 (0,49-4,60) 1,95 (0,67-5,69) 2,44 (0,86-6,94) Ομάδα αναφοράς 6,23 (0,75-51,75) 20,28 (2,68-153,6) 16,26 (2,12-124,6) Ομάδα αναφοράς 4,32 (0,93-20,01) 6,25 (1,39-28,21) 7,34 (1,66-32,54) HR για την συνολική θνησιμότητα Σχήμα 101. Σχετικός κίνδυνος θανάτου από κάθε αιτία για τα τεταρτημόρια της ΣΑΠ πριν την αιμοκάθαρση (προhd ΣΑΠ), την 48ωρη περιφερική (48ωρη ΒρΣΑΠ) και αορτική ΣΑΠ (48ωρη ΑοΣΑΠ), την 48ωρη περιφερική (48ωρη ΒρΔΑΠ) και αορτική ΔΑΠ (48ωρη ΑοΔΑΠ), την 48ωρη κεντρική πίεση παλμού (48ωρη ΑοΠΠ), την 48ωρη ταχύτητα σφυγμικού κύματος (48ωρη PWV) και τον 48ωρο δείκτη ενίσχυσης προσαρμοσμένο για τον καρδιακό ρυθμό (48ωρος AIx75). 20 15 Q1 Q2 Q3 Q4 --p<0,001-- 10 --p=0,003-- 5 --p=0,645- --p=0,579-- --p=0,982-- --p=0,086-- --p=0,170-- --p=0,070-- 0 προhd ΣΑΠ 48h ΒρΣΑΠ 48h ΑοΣΑΠ 48h ΒρΔΑΠ 48h ΑοΔΑΠ 48h ΑοΠΠ 48h PWV 48h AIx(75) HR (95% CI) Μέσος όρος 207

117,9±12,3 137,6 ±3,7 148,9±3,2 176,8±15,3 110,4±8,4 127,3±3,3 137,3±3,4 152,9±9,7 100,6±7 116,2±3,2 125,3±2,4 138,3±7,8 64,6±5,4 73,8±2,1 82,1±2,5 92,3±4,2 65,9±5,5 75,4±2,2 83,6±2,5 94±4,4 29,1±2,9 36,1±1,7 42,4±2,1 53,3±6,2 6,7±0,8 8,48±0,5 10,1±0,4 12,1±0,9 16,9±3,3 24±1,7 29,3±1,5 36,1±3,6 Ομάδα αναφοράς 0,79 (0,27-2,36) 0,98 (0,34-2,80) 0,81 (0,27-2,40) Ομάδα αναφοράς 0,63 (0,20-1,97) 0,89 (0,31-2,55) 1,01 (0,35-2,87) Ομάδα αναφοράς 0,83 (0,28-2,48) 1,05 (0,38-2,90) 0,69 (0,22-2,19) Ομάδα αναφοράς 0,66 (0,26-1,71) 0,23 (0,06-0,83) 0,42 (0,14-1,20) Ομάδα αναφοράς 0,72 (0,27-1,88) 0,35 (0,11-1,12) 0,46 (0,16-1,36) Ομάδα αναφοράς 0,94 (0,27-3,26) 1,16 (0,36-3,81) 2,06 (0,70-6,02) Ομάδα αναφοράς 4,14 (0,46-37,07) 15,17 (1,96-117,6) 12,97 (1,65-101,6) Ομάδα αναφοράς 7,68 (0,96-61,41) 6,90 (0,83-57,34) 12,50 (1,61-96,86) HR για καρδιαγγειακή θνησιμότητα Σχήμα 102. Σχετικός κίνδυνος για τη καρδιαγγειακή θνησιμότητα για τα τεταρτημόρια της ΣΑΠ πριν την αιμοκάθαρση (προhd ΣΑΠ), την 48ωρη περιφερική (48ωρη ΒρΣΑΠ) και αορτική ΣΑΠ (48ωρη ΑοΣΑΠ), την 48ωρη περιφερική (48ωρη ΒρΔΑΠ) και αορτική ΔΑΠ (48ωρη ΑοΔΑΠ), την 48ωρη κεντρική πίεση παλμού (48ωρη ΑοΠΠ), την 48ωρη ταχύτητα σφυγμικού κύματος (48ωρη PWV) και τον 48ωρο δείκτη ενίσχυσης προσαρμοσμένο για τον καρδιακό ρυθμό (48ωρη AIx75). 16 14 12 10 8 6 Q1 Q2 Q3 Q4 --p<0,001-- --p=0,005-- 4 2 --p=0,804-- --p=0,838-- --p=0,662-- --p=0,028-- --p=0,071-- --p=0,139-- 0 προhd ΣΑΠ 48h ΒρΣΑΠ 48h ΑοΣΑΠ 48h ΒρΔΑΠ 48h ΑοΔΑΠ 48h ΑοΠΠ 48h PWV 48h AIx(75) HR (95% CI) Μέσος όρος 208

117,9±12,3 137,6 ±3,7 148,9±3,2 176,8±15,3 110,4±8,4 127,3±3,3 137,3±3,4 152,9±9,7 100,6±7 116,2±3,2 125,3±2,4 138,3±7,8 64,6±5,4 73,8±2,1 82,1±2,5 92,3±4,2 65,9±5,5 75,4±2,2 83,6±2,5 94±4,4 29,1±2,9 36,1±1,7 42,4±2,1 53,3±6,2 6,7±0,8 8,48±0,5 10,1±0,4 12,1±0,9 16,9±3,3 24±1,7 29,3±1,5 36,1±3,6 Ομάδα αναφοράς 0,82 (0,35-1,94) 0,84 (0,36-1,98) 0,75 (0,31-1,82) Ομάδα αναφοράς 0,54 (0,21-1,40) 0,71 (0,29-1,72) 1,28 (0,57-2,86) Ομάδα αναφοράς 0,63 (0,26-1,55) 0,83 (0,37-1,88) 0,74 (0,31-1,75) Ομάδα αναφοράς 0,44 (0,19-1,02) 0,39 (0,17-0,90) 0,36 (0,15-0,86) Ομάδα αναφοράς 0,53 (0,23-1,19) 0,42 (0,18-0,97) 0,38 (0,16-0,93) Ομάδα αναφοράς 1,72 (0,64-4,66) 1,99 (0,75-5,30) 2,65 (1,03-6,82) Ομάδα αναφοράς 3,31 (0,90-12,23) 6,66 (1,91-23,19 6,22 (1,78-21,70) Ομάδα αναφοράς 4,61 (1,31-16,17) 3,11 (0,83-11,75) 6,69 (1,95-22,99) 6,69 (1,95-22,99) Σχήμα 103. Σχετικός κίνδυνος για το συνδυασμό καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού, αναζωογόνησης μετά από καρδιακή ανακοπή και νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια για τα τεταρτημόρια της ΣΑΠ πριν την αιμοκάθαρση (προhd ΣΑΠ), την 48ωρη περιφερική (48ωρη ΒρΣΑΠ) και αορτική ΣΑΠ (48ωρη ΑοΣΑΠ), την 48ωρη περιφερική (48ωρη ΒρΔΑΠ) και αορτική ΔΑΠ (48ωρη ΑοΔΑΠ), την 48ωρη κεντρική πίεση παλμού (48ωρη ΑοΠΠ), την 48ωρη ταχύτητα σφυγμικού κύματος (48ωρη PWV) και τον 48ωρο δείκτη ενίσχυσης προσαρμοσμένο για τον καρδιακό ρυθμό (48ωρη AIx75). HR (95% CI) Μέσος όρος 209