Η βέλτιστη αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Τι μας διδάσκουν τα δεδομένα των πρόσφατων μελετών επιβίωσης;

Ελληνική Νεφρολογία 2017; 29 (4): 219-236 Ανασκόπηση Η βέλτιστη αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Τι μας διδάσκουν τα δεδομένα των πρόσφατων μελετών επιβίωσης; E. Μέμμος Π. Σαραφίδης Α. Παπαγιάννη Νεφρολογική Κλινική Α.Π.Θ., Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο» Περίληψη Η συνύπαρξη Αρτηριακής Υπέρτασης (ΑΥ) και Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ) αυξάνει κατά πολύ τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, ενώ η ελάττωση της Αρτηριακής Πίεσης (ΑΠ) ελαττώνει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Σε ότι αφορά το γενικό πληθυσμό, τα επίπεδα-στόχος της ΑΠ έχουν καθοριστεί εδώ και πολλά χρόνια χωρίς διαφωνίες στα 140/90 mmhg, ενώ για ασθενείς με ΣΔ, καθώς και για αυτούς με ΧΝΝ, οι παλαιότερες κατευθυντήριες οδηγίες πρότειναν ως στόχο ΑΠ ιατρείου <130/80 mmhg. Όταν δημοσιεύτηκε η κλινική μελέτη Action-to-Control-Cardiovascular-Risk-in-Diabetes- Blood-Pressure (ACCORD-BP) που έδειξε ότι οι διαβητικοί ασθενείς της ομάδας με στόχο ΣΑΠ <120 mmhg είχαν παρόμοιο καρδιαγγειακό κίνδυνο με αυτούς της ομάδας <140 mmhg, οι κατευθυντήριες οδηγίες έκαναν ένα βήμα πίσω, προτείνοντας ως στόχο επίπεδα ΑΠ <140/90 mmhg για τους ασθενείς με ΣΔ. Ωστόσο, η ACCORD-BP είχε δύο περιορισμούς, που εμπόδιζαν την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων: εμφάνιζε μικρό αριθμό καρδιαγγειακών επεισοδίων και η μέση ΣΑΠ που επιτεύχθηκε στην ομάδα συμβατικής θεραπείας ήταν 133 mmhg. Η μελέτη Systolic-Blood-Pressure-Intervention-Trial (SPRINT) που δημοσιεύτηκε αργότερα, έδειξε ότι επίπεδα ΣΑΠ <120mmHg επιφέρουν σημαντικό καρδιαγγειακό όφελος σε υπερτασικούς ασθενείς χωρίς ΣΔ έναντι επιπέδων <140 mmhg. Τα αποτελέσματα της SPRINT βρίσκονται σε αντίθεση με αυτά της ACCORD- BP, αλλά μια προσεχτική ανάγνωση των δύο μελετών αποκαλύπτει ότι έχουν περισσότερες ομοιότητες παρά διαφορές. Τέλος, η μελέτη Empagliflozin-Cardiovascular-Outcomes-and-Mortality-in-Type-2-Diabetes (EMPA-REG OUTCOME) που κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η εμπαγλιφλοζίνη οδηγεί σε σημαντική ελάττωση της ολικής και καρδιαγγειακής θνησιμότητας, καθώς και του κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας, έδειξε ότι η ελάττωση της ΣΑΠ σε επίπεδα της τάξης των 130 mmhg είναι ασφαλής και μπορεί να εξηγεί τμήμα από τα οφέλη του φαρμάκου αυτού. Στην ανασκόπηση αυτή αναλύονται τα ευρήματα των μελετών ACCORD-BP, SPRINT και EMPA-REG OUTCOME καθώς και προηγούμενων μελετών που ασχολήθηκαν με τα ιδανικά επίπεδα-στόχο ΑΠ στο ΣΔ και τη ΧΝΝ. Λέξεις κλειδιά: αρτηριακή πίεση, αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, καρδιαγγειακή θνησιμότητα, εμπαγλιφλοζίνη, χρόνια νεφρική νόσος.

Ε. ΜΕΜΜoσ, Π. σαραφιδησ, α. ΠαΠαγιαννη Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 Εισαγωγή O σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί ένα πολύ σημαντικό πρόβλημα για τη δημόσια υγεία καθώς και μία από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας. O επιπολασμός του στο γενικό ενήλικο πληθυσμό είναι περίπου 8% και υπολογίζεται ότι θα διπλασιαστεί μέχρι το 2030, με το ΣΔ τύπου 2 να αφορά >90% αυτών των ασθενών 1. O ΣΔ είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες καρδιαγγειακού και νεφρικού κινδύνου, και ο κίνδυνος θανάτου αυτών των ασθενών είναι διπλάσιος από των ασθενών χωρίς ΣΔ και ίσος με τον κίνδυνο θανάτου των ασθενών που έχουν υποστεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου 2,3. Η αυξανόμενη επίπτωση των μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών του ΣΔ οδηγεί σε ένα τεράστιο οικονομικό βάρος για τα συστήματα υγείας σε όλο τον κόσμο 4. Παράλληλα, η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) είναι άλλη μία από τις κύριες αιτίες θνητότητας, αφορά το 30% περίπου του ενήλικου πληθυσμού στις δυτικές χώρες και είναι υπεύθυνη για το 49% των περιπτώσεων ισχαιμικής καρδιακής νόσου, το 69% των περιπτώσεων αγγειακής νόσου του κεντρικού νευρικού συστήματος και για 7,1 εκατομμύρια θανάτους ανά έτος σε όλο τον κόσμο 5-7. Καθώς ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) είναι ανεπαρκής στις περισσότερες χώρες, η βελτίωσή του αποτελεί σημαντικό στόχο στρατηγικών δημόσιας υγείας πολλών κρατών. Η συνύπαρξη του ΣΔ τύπου 2 και της ΑΥ έχει περιγραφεί στα πλαίσια του μεταβολικού συνδρόμου 8. Περισσότερο από το 80-90% των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 πάσχουν από ΑΥ 9, και η συνύπαρξη τους αυξάνει πολύ περισσότερο τον καρδιαγγειακό και το νεφρικό κίνδυνο. Σε παλαιότερες μελέτες φάνηκε ότι η ύπαρξη ΣΔ τύπου 2 τριπλασιάζει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου για οποιαδήποτε επίπεδα συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ), ξεκινώντας από επίπεδα που θεωρούνται φυσιολογικά, ενώ η ύπαρξη ΑΥ τετραπλασιάζει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στους ασθενείς με ΣΔ 10,11. Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα ευρήματα, στις κατευθυντήριες οδηγίες της ΑΥ, η ύπαρξη μόνο ΣΔ σε έναν ασθενή, τον κατατάσσει στην κατηγορία των ασθενών υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου 12. Στοιχεία από πολλές μελέτες οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η ελάττωση της ΑΠ σε ασθενείς που πάσχουν από ΑΥ και ΣΔ βελτιώνει τις καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις σε μεγάλο βαθμό 13. Αν και το όριο ΑΠ των 140/90 mmhg που χρησιμοποιείται για τη διάγνωση και τη θεραπεία της ΑΥ στο γενικό υπερτασικό πληθυσμό δεν έχει αμφισβητηθεί τα τελευταία 30 χρόνια, τα ιδανικά επίπεδα στα οποία πρέπει να ελαττωθεί η ΑΠ στους διαβητικούς ασθενείς έχουν αποτελέσει αντικείμενο διαφωνίας. Δεδομένα παρατήρησης από τη μελέτη UK Pro - spective Diabetes Study (UKPDS) 36 13 υπέδειξαν ότι επίπεδα ΣΑΠ 120 mmhg σχετίζονται με μια συνεχή αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου, ενώ από τις κλινικές μελέτες UKPDS 38 14 και Hypertension Optimal Treatment (HOT) 15 φάνηκε ότι υπάρχει σημαντικό καρδιαγγειακό και νεφρικό όφελος με τιμές διαστολικής ΑΠ (ΔΑΠ) <85 mmhg και <80 mmhg αντίστοιχα. Έτσι οι κατευθυντήριες οδηγίες της ΑΥ και του ΣΔ από τα τέλη της δεκαετίας του 1990 μέχρι και το 2008 έθεταν ως στόχο τιμές ΑΠ <130/85 mmhg για το γενικό πληθυσμό και ΑΠ <130/80 mmhg για τους ασθενείς με ΣΔ και χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) 5,12,16-29 (Πίν. 1). Τα επίπεδα-στόχος ΑΠ των 130/80 mmhg για τους διαβητικούς επανεξετάστηκαν μετά από τη δημοσίευση της μελέτης Action to Control Cardio - vascular Risk in Diabetes Blood Pressure (AC- CORD-BP) 30. Σύμφωνα με αυτή, τιμές ΑΠ <120 mmhg δεν ελαττώνουν σημαντικά την επίπτωση των θανατηφόρων και μη θανατηφόρων καρδιαγγειακών επεισοδίων στους ασθενείς με ΣΔ συγκριτικά με τιμές ΑΠ <140 mmhg. Έτσι, το 2013 οι κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας έθεσαν ως στόχο επίπεδα ΑΠ <140/80 mmhg για τους ασθενείς με ΣΔ 5. Oι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της Joint National Committee 8 στις Η.Π.Α. έκαναν ακόμα ένα βήμα πίσω, προτείνοντας ως στόχο επίπεδα ΑΠ <140/90 mmhg για τους ενήλικες υπερτασικούς και για τους ενήλικες σακχαροδιαβητικούς ασθενείς και <150/90 mmhg για άτομα άνω των 65 ετών χωρίς ΣΔ ή ΧΝΝ 29. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της ACCORD-BP όσον αφορά το στόχο των 130 mmhg αμφισβητήθηκαν σφοδρά στη μετέπειτα βιβλιογραφία. Η δημοσίευση της μελέτης Systolic Blood Pressure Inter vention Trial (SPRINT), που αφορούσε υπερτασικούς μη διαβητικούς ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, έδειξε ότι η ελάττωση της ΑΠ σε τιμές <120 mmhg οδηγεί σε σημαντική βελτίωση όσον αφορά την επίπτωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων και έτσι αναζωπυρώθηκε ο διάλογος για τα ιδανικά επίπεδα ΑΠ 31. Επιπλέον, στη μελέτη Empa gliflozin Cardiovascular 220

Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 ΒΕλτιστη αρτηριακη ΠιΕση σε ασθενεισ ΜΕ ή Χωρισ σακχαρωδη διαβητη Πίνακας 1. Στόχος ΑΠ για τους ασθενείς με ΣΔ και ΧΝΝ στις κατευθυντήριες οδηγίες από το 1997. Oργάνωση Έτος Συστολική ΑΠ (mmhg) Διαστολική ΑΠ (mmhg) JNC VI 1997 <130 <85 WHO/ISH 1999 <130 <85 British Hypertension Society 1999 <140 <80 Canadian Hypertension Society 1999 <130 <80 National Kidney Foundation 2000 <130 <80 ADA 2001-2012 <130 <80 ESH/ESC 2003 <130 <80 JNC VII 2003 <130 <80 British Hypertension Society 2004 <130 <80 ESH/ESC 2007 <130 <80 NICE 2008 <130 <80 KDIGO 2012 140 90 ADA 2013 <140 <80 ESH/ESC 2013 <140 <85 JNC VIII 2014 <140 <90 ΑΠ: Αρτηριακή Υπέρταση, ΣΔ: Σακχαρώδης Διαβήτης, ΧΝΝ: Χρόνια Νεφρική Νόσος, ADA: American Diabetes Association, ESC: European Society of Cardiology, ESH: European Society of Hypertension, ISH: International Society of Hypertension, JNC: Joint National Committee, KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes, NICE: National Institute for Health and Care Excellence. Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes (EMPA- REG OUTCOME) 32, ο αναστολέας του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) εμπαγλιφλοζίνη ελάττωσε την εμφάνιση του σύνθετου καρδιαγγειακού και του σύνθετου νεφρικού τελικού σημείου σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, κάτι που ως ένα βαθμό αποδόθηκε στη μικρή, αλλά συνεχή ελάττωση της ΑΠ των ασθενών καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης 33. Σε αυτήν την ανασκόπηση, παρουσιάζουμε κριτικά τα αποτελέσματα των μελετών SPRINT και EMPA-REG OUTCOME, και συγκρίνουμε τα δεδομένα τους με αυτά της AC- CORD-BP, αλλά και άλλων σχετικών αναλύσεων που εξέτασαν την επιθετική ελάττωση της ΑΠ σε ασθενείς με και χωρίς ΣΔ. Επίπεδα-στόχοι της ΑΠ πριν την ACCORD-BP Μελέτες Καρδιαγγειακής Έκβασης Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, οι κατευθυντήριες οδηγίες πριν τη μελέτη ACCORD-BP έθεταν ως στόχο τιμές ΑΠ <130/80 mmhg για τους ασθενείς με ΣΔ 16-26. Τα πρώτα στοιχεία υπέρ του πιο αυστηρού ελέγχου της ΑΠ προέκυψαν από τις μελέτες UKPDS 38 και ΗOΤ. Στη μελέτη UKPDS 38, 1148 ασθενείς με ΑΥ και ΣΔ τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες με στόχο ΑΠ <150/85 mmhg και <180/105 mmhg, στις οποίες τελικά επιτεύχθηκαν μέσες τιμές ΑΠ 144/82 mmhg και 154/87 mmhg αντίστοιχα, σε διάστημα παρακολούθησης 8,4 ετών. Τελικά, παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση των επιπλοκών του ΣΔ καθώς και των σχετιζόμενων με το ΣΔ θανάτων στην ομάδα της χαμηλής ΑΠ σε σχέση με την ομάδα ελέγχου 14. Στη μελέτη ΗOT 15, 18.790 ασθενείς με ΑΥ τυχαιοποιήθηκαν σε 3 ομάδες με στόχο ΔΑΠ 90 mmhg, 85 mmhg ή 80 mmhg. Αν και δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των ομάδων στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης, παρατηρήθηκε μια μείωση της τάξης του 51% στην επίπτωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων στην ομάδα με στόχο ΑΠ 80 mmhg σε σχέση με αυτή των 90 mmhg στον υποπληθυσμό των 1501 ασθενών με ΣΔ τύπου 2. Σε αυτόν τον υποπληθυσμό, οι μέσες τιμές ΑΠ που επετεύχθησαν στο διάστημα μεταξύ του επανελέγχου σε 6 μήνες και του τέλους της μελέτης ήταν 148/85 mmhg, 146/83 mmhg και 144/81 mmhg για τις 3 ομάδες αντίστοιχα 15. Αν και η παρατήρηση αυτή προήλθε από μία υποανάλυση των κύριων αποτελεσμάτων της ΗOΤ, ο μεγάλος αριθμός ασθενών και το μέγεθος του οφέλους οδήγησαν στην πρόταση για επίπεδα-στόχο ΑΠ τα 130/80 mmhg σε ασθενείς με ΣΔ. Το κύριο πρόβλημα που υπήρχε με το όριο των 130/80 mmhg ήταν ότι τα κλινικά τεκμήρια για αυτές τις τιμές της ΣΑΠ προέκυπταν μόνο από μελέτες στις οποίες οι ασθενείς είχαν τυχαιοποιηθεί με στόχο χαμηλές τιμές ΔΑΠ (της τάξης των ~80-85 mmhg). Επιπλέον, σε αυτές τις μελέτες, οι πραγματικές τιμές 221

Ε. ΜΕΜΜoσ, Π. σαραφιδησ, α. ΠαΠαγιαννη Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 ΣΑΠ που επιτεύχθηκαν στις ομάδες που αποτελούσαν τα σκέλη αυστηρού ελέγχου δεν πλησίαζαν καν το όριο ΣΑΠ των 130 mmhg. Συγκεκριμένα, τόσο στη μελέτη UKPDS 38, όσο και στη μελέτη ΗOΤ η μέση τιμή της ΣΑΠ στα σκέλη αυστηρού ελέγχου της ΑΠ ήταν 144 mmhg 14,15. Στην κλινική πράξη, η επίτευξη του στόχου ΣΑΠ <130 mmhg είναι πολύ δύσκολη, συχνά απαιτεί 3 ή περισσότερα αντιυπερτασικά φάρμακα καθώς και πολλαπλές επισκέψεις στο ιατρείο. Ωστόσο, δεδομένα παρατήρησης υποστήριζαν ότι η ελάττωση της ΑΠ σε επίπεδα <130 mmhg οδηγεί σε βελτίωση των καρδιαγγειακών εκβάσεων 13, ºκαι επόμενες μελέτες προσπάθησαν να προσφέρουν περισσότερα στοιχεία για την επίλυση αυτού του πολύ σημαντικού κλινικού ερωτήματος. Στη μελέτη Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Con - trolled Evaluation (ADVANCE), 11.140 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν σε μια από 2 ομάδες: την ομάδα που λάμβανε ένα σταθερό συνδυασμό περινδοπρίλης-ινδαπαμίδης και την ομάδα ελέγχου που λάμβανε placebo, επιπρόσθετα της λοιπής αντιυπερτασικής αγωγής. Μετά από παρακολούθηση 4,3 ετών, και με μέση ΣΑΠ 135/75 mmhg στην ομάδα που λάμβανε ενεργή ουσία και 140/77 mmhg στην ομάδα ελέγχου, παρατηρήθηκε ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης σοβαρών μακροαγγειακών και μικροαγγειακών επεισοδίων κατά 9% [hazard ratio (HR): 0,91, 95% confidence interval (CI): 0,83-1,00, p=0,04], του θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας κατά 18% (HR:0,82, 95%CI: 0,68-0,98, p=0,03) και του θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας κατά 14% (HR:0,86, 95%CI: 0,75-0,98, p=0,03) υπέρ της ομάδας περινδοπρίλης-ινδαπαμίδης 34. Αυτά τα αποτελέσματα υποδείκνυαν ότι η περαιτέρω ελάττωση της ΣΑΠ έχει θετικές συνέπειες, αλλά έπρεπε να ερμηνευτούν με σύνεση καθώς η σύγκριση που πραγματοποιήθηκε αφορούσε ένα συγκεκριμένο σκεύασμα. Έτσι, σε μια ανάλυση υποομάδων 6400 ασθενών με ΣΔ, ΑΥ και στεφανιαία νόσο (ΣΝ) από τη μελέτη International Verapamil SR Trandolapril Study (IN- VEST) δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω όφελος από τη μείωση της ΑΠ σε επίπεδα <130 mmhg 35. Παρα - τηρήθηκε, όμως, αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων για τους ασθενείς με τιμές ΣΑΠ >140 mmhg σε σχέση με αυτούς που είχαν ΣΑΠ μεταξύ 130 mmhg και 140 mmhg (HR:1,46, 95% CI: 1,25-1,71, p<0,001) κατά τη διάρκεια παρακολούθησης. Επιπλέον, σ αυτή τη μελέτη, ασθενείς με ΣΑΠ <130 mmhg είχαν παρόμοιο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων με αυτούς που είχαν ΣΑΠ 130-140 mmhg, ενώ οι ασθενείς με ΣΑΠ <115 mmhg παρουσίαζαν ακόμα μεγαλύτερη αύξηση του κινδύνου 35. Μελέτες Νεφρικής Έκβασης Oι τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που εξέτασαν την επίδραση των διαφορετικών στόχων ΑΠ στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου ήταν δύο, η μελέτη Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) και η μελέτη African-American Study on Kidney Disease (AASK). Αμφότερες αυτές οι μελέτες δεν πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με Διαβητική Νεφρική Νόσο, καθώς όμως δεν υπήρξαν μελέτες ανάλογης αξιοπιστίας σε ασθενείς με ΣΔ, τα αποτελέσματα τους αξιοποιήθηκαν από όλες τις διεθνείς ομάδες έκδοσης κατευθυντήριων οδηγιών (σε συνδυασμό με τις παραπάνω μελέτες καρδιαγγειακής έκβασης) για τον καθορισμό του στόχου της ΑΠ σε ασθενείς με ΣΔ. Η μελέτη (MDRD) περιλάμβανε 2 υπό-μελέτες με σύνολο 840 ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) ποικίλης αιτιολογίας. Η μελέτη Α αφορούσε 585 ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) 22-55 ml/min/1.73m 2 και η μελέτη Β 255 ασθενείς με GFR 13 24 ml/min/1.73m 2 36. Καθώς ο ινσουλινοθεραπευόμενος ΣΔ αποτελούσε κριτήριο αποκλεισμού, συμμετείχαν μόνο 26 ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Oι ασθενείς και των 2 μελετών τυχαιοποιήθηκαν με σχεδιασμό 2 2 σε 2 ομάδες διαφορετικής διαιτητικής πρόσληψης πρωτεΐνης καθώς και σε 2 ομάδες διαφορετικού στόχου ΑΠ, την ομάδα των συμβατικών επιπέδων-στόχου [μέση αρτηριακή πίεση (ΜΑΠ) <107 mmhg (που αντιστοιχεί περίπου σε επίπεδα ΑΠ <140/90 mmhg) για άτομα 60 ετών και <113 mmhg για άτομα 61 ετών] και την ομάδα του χαμηλού στόχου ΑΠ [ΜΑΠ <92 mmhg (που αντιστοιχεί περίπου σε επίπεδα ΑΠ <125/75 mmhg) για άτομα 60 ετών και <98 mmhg για άτομα 61 ετών]. Η κύρια έκβαση ήταν ο ρυθμός μεταβολής του GFR και η μέση παρακολούθηση ήταν 2,2 έτη. Τελικά, ούτε η προβλεπόμενη ελάττωση της GFR [10,7 (95%CI: 9,1-12,4) έναντι 11,5 (95% CI:10,3-12,7) ml/min/1.73m 2 ] ούτε ο κίνδυνος εμφάνισης νεφρικής νόσου τελικού σταδίου και θανάτου (HR: 0,85, 95% CI: 0,60-1,22 για την ομάδα χαμηλής ΑΠ) διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων 36. Ωστόσο, σε πιο λεπτομερείς αναλύσεις όπου οι ασθενείς διαχωρίστηκαν με βάση την πρωτε- 222

Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 ΒΕλτιστη αρτηριακη ΠιΕση σε ασθενεισ ΜΕ ή Χωρισ σακχαρωδη διαβητη ϊνουρία που εμφάνιζαν κατά την έναρξη της μελέτης, ο πιο αυστηρός στόχος ΑΠ συσχετίστηκε με καθυστέρηση της έκπτωσης της GFR στους ασθενείς με αποβολή πρωτεΐνης >0,25 gr/ημέρα στη μελέτη Α και >1 gr/ημέρα στη μελέτη Β 36,37, ακόμα και μετά από προσαρμογή για αρκετούς συσχετιζόμενους παράγοντες. Τα παραπάνω ευρήματα επιβεβαιώθηκαν από μία μετα-ανάλυση των δεδομένων των ασθενών που συμμετείχαν σε μελέτες που εξέτασαν την αποτελεσματικότητα αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αμεα) σε άτομα με ΧΝΝ ως επί το πλείστον μη διαβητικής αιτιολογίας, η οποία ανέδειξε ότι σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία >1 gr/ημέρα, τα επίπεδα ΣΑΠ της τάξης των 110-119 και 120-129 mmhg σχετίζονται με ελαττωμένο κίνδυνο εξέλιξης της ΧΝΝ σε τελικό στάδιο, ενώ σε αυτούς με πρωτεϊνουρία <1 gr/ημέρα αυτή η σχέση δεν ήταν παρούσα 38. Μία μετέπειτα ανάλυση μελέτησε τις μακρόχρονες εκβάσεις της MDRD, προσθέτοντας στα δεδομένα της κύριας φάσης της μελέτης (1989-1993), τα καινούρια στοιχεία που προέκυψαν από την παρακολούθηση μιας κοορτής ασθενών της για το διάστημα 1993-2000, με χρόνο παρακολούθησης έως και 10,7 έτη, κατά τη διάρκεια του οποίου δεν υπήρχε προτεινόμενος στόχος ΑΠ 39. Μακρο - πρόθεσμα, ο χαμηλός στόχος ΑΠ συσχετίστηκε με ελαττωμένο κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας (προσαρμοσμένος HR: 0,68, 95% CI: 0,57-0,82) και εμφάνισης της σύνθετης έκβασης ΧΝΝ τελικού σταδίου ή θανάτου (HR: 0,77, 95% CI: 0,65-0,91), σε σύγκριση με το συνήθη στόχο ΑΠ. Σε αναλύσεις υποομάδων, φάνηκε ότι η ευεργετική επίδραση των χαμηλών επιπέδων-στόχου ΑΠ στην εξέλιξη σε ΧΝΝ τελικού σταδίου και στην εμφάνιση του σύνθετου τελικού σημείου ήταν επίσης στατιστικά σημαντική για την ομάδα των ασθενών με πρωτεϊνουρία >1 gr/ημέρα. Τα ευρήματα αυτά υποδείκνυαν ότι η χαμηλή ΑΠ μπορεί να είναι ιδιαίτερα επωφελής για τους ασθενείς με σημαντική λευκωματουρία και, οδήγησαν στην πρόταση των ανωτέρω επιπέδων-στόχου ΑΠ για όλους τους ασθενείς με ΧΝΝ στις παλαιότερες οδηγίες. Η δεύτερη μελέτη που διερεύνησε τη σχέση των διαφορετικών επίπεδων-στόχου ΑΠ με την εξέλιξη της νεφρικής νόσου ήταν η AASK, στην οποία 1094 Αφροαμερικανοί με υπερτασική νεφρική νόσο (GFR 20-65 ml/min/1.73m 2 ) τυχαιοποιήθηκαν, με σχεδιασμό 3 2, σε 2 ομάδες διαφορετικού στόχου ΜΑΠ (102-107 ή 92 mmhg), και σε 3 ομάδες διαφορετικής αρχικής αντιυπερτασικής αγωγής (μετοπρολόλη ή ραμιπρίλη ή αμλοδιπίνη). Oι κύριες εκβάσεις ήταν η κλίση της GFR και μια σύνθεση των σημείων: ελάττωση της GFR 50% ή 25 ml/min/1.73m 2, εξέλιξη σε ΧΝΝ τελικού σταδίου ή θάνατος. Η μέση τιμή ΑΠ που επιτεύχθηκε ήταν 128/78 mmhg στην ομάδα χαμηλού στόχου και 141/85 στην ομάδα του συμβατικού στόχου. Μετά από διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3,8 ετών, ούτε η μέση κλίση της GFR ( 2,21±0,17 έναντι 1,95± 0,17 ml/min/1.73m 2 ανά έτος, p=0,24) ούτε η σύνθετη έκβαση (ελάττωση κινδύνου για την ομάδα εντατικού ελέγχου της ΑΠ κατά 2%, 95% CI: 22%-21%, p=0,85) διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ομάδων διαφορετικού στόχου ΑΠ, ενώ η ραμιπρίλη συσχετίστηκε με καθυστερημένη εξέλιξη της νεφρικής νόσου 40. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής φάσης της AASK, περίπου 700 ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή, συμπεριλήφθηκαν σε μια φάση κοόρτης με συνολική διάρκεια παρακολούθησης από 8,8 έως 12,2 έτη και στόχο ΑΠ <130/80 mmhg. Στις αναλύσεις και των 2 φάσεων δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων όσον αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης της σύνθετης έκβασης διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, ΧΝΝ τελικού σταδίου ή θανάτου (HR:0,91, 95%CI: 0,77-1,08 για την ομάδα εντατικού ελέγχου). Ωστόσο, η εμφάνιση της έκβασης διέφερε ανάλογα με το επίπεδο πρωτεϊνουρίας των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης, καθώς όσοι εμφάνιζαν λόγο πρωτεΐνης/κρεατινίνη ούρων (urine protein-tocreatinine ratio, UPCR) >0,22 σε συλλογή ούρων 24ώρου (που αναλογεί σε περίπου 300mg πρωτεΐνης/ημέρα) είχαν μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης της πρωτεύουσας έκβασης στην ομάδα εντατικής θεραπείας (HR:0,73, 95%CI: 0,58 0,93), ενώ σε αυτούς με UPCR 0,22 δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των ομάδων διαφορετικού στόχου ΑΠ (HR:1,18, 95%CI: 0,93-1,50) 41 (Εικ. 1). Εν τέλει, από τα αποτελέσματα των μελετών MDRD και AASK φαίνεται ότι τα χαμηλά επίπεδαστόχος ΑΠ είναι ευεργετικά για τους ασθενείς με μη-διαβητική πρωτεϊνουρική νόσο όσον αφορά την μακροπρόθεσμη νεφρική επιβίωση. Πρέπει να σημειωθεί, όμως, πως όλα τα σχετικά δεδομένα προέρχονται είτε από αναλύσεις υπο-ομάδων, είτε από τον συνδυασμό τυχαιοποιημένων φάσεων μελετών με μακρόχρονες φάσεις παρατήρησης των ίδιων μελετών και ότι δεν υπάρχουν, ακόμα, άμεσες αποδείξεις 223

Ε. ΜΕΜΜoσ, Π. σαραφιδησ, α. ΠαΠαγιαννη Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 Εικόνα 1. Η αθροιστική επίπτωση της πρωτεύουσας σύνθετης έκβασης ανάλογα με το επίπεδο της πρωτεϊνουρίας των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης, σε όλες τις φάσεις της μελέτης AASK Μεταξύ των ασθενών που εμφάνιζαν πρωτεϊνουρία (που ορίστηκε από το λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων, P:C) >0,22 κατά την έναρξη της μελέτης, αυτοί που βρίσκονταν υπό αυστηρό έλεγχο της ΑΠ εμφάνιζαν σημαντικά χαμηλότερη αθροιστική επίπτωση της πρωτεύουσας σύνθετης έκβασης (διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού, εξέλιξη σε ΧΝΝ τελικού σταδίου ή θάνατος) από αυτούς της ομάδας του συμβατικού ελέγχου της ΑΠ (HR:0,73, 95% CI: 0,58-0,93, p=0,01 για την ομάδα αυστηρού ελέγχου). Ωστόσο, η διαφορά μεταξύ των ομάδων δεν ήταν στατιστικά σημαντική για P:C 0,22 (HR:1,18, 95% CI: 0,93-1,50, p=0,16). Από Appel et al [REF], τροποιημένο. υπέρ του χαμηλού στόχου ΑΠ. Επιπλέον, και οι δύο παραπάνω μελέτες τυχαιοποίησαν τους συμμετέχοντες τους ως προς συγκεκριμένα επίπεδα ΜΑΠ, που αντιστοιχούν κατά μέσο όρο, αλλά όχι αυστηρά για κάθε ασθενή, με συγκεκριμένες τιμές ΣΑΠ και ΔΑΠ. Έχοντας αυτά κατά νου, τα επίπεδα-στόχος ΑΠ <130/80 mmhg (δηλαδή αυτά της κοόρτης της μελέτης AASK) φαίνεται να δικαιολογούνται για ασθενείς με αποβολή πρωτεΐνης >0,25-0,3 gr/ημέρα (που αναλογεί σε περίπου 0,15 gr αλβουμίνης ούρων/ημέρα) ενώ χαμηλότερες τιμές της τάξης των <125/75 mmhg θα μπορούσαν ίσως να εφαρμοστούν για ασθενείς με πρωτεϊνουρία >1 gr/ημέρα. Η μελέτη ACCORD-BP Η μελέτη ACCORD σχεδιάστηκε με σκοπό να διερευνηθεί η επίδραση του αυστηρού γλυκαιμικού ελέγχου, της εντατικής ρύθμισης της ΑΠ και της συνδυαστικής υπολιπιδαιμικής θεραπείας στην επίπτωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς 0 υψηλού κινδύνου με ΣΔ τύπου 2 30. Η ACCORD-BP ήταν η πρώτη μελέτη στην οποία ερευνήθηκαν επίπεδα-στόχοι ΣΑΠ χαμηλότερα των 130 mmhg. Ένα σύνολο 4.733 ασθενών με ΣΔ τύπου 2 κατανεμήθηκαν τυχαία είτε στην ομάδα εντατικού ελέγχου με στόχο τιμές ΣΑΠ <120 mmhg είτε στην ομάδα συμβατικού ελέγχου με στόχο ΣΑΠ <140 mmhg. Μετά από το πρώτο έτος παρακολούθησης η μέση ΣΑΠ στην ομάδα εντατικής θεραπείας ήταν 119,3 mmhg (95%CI: 118,9-119,7) ενώ στην ομάδα συμβατικής θεραπείας 133,5 mmhg (95%CI: 133,1-133,8) και η μέση ΔΑΠ ήταν 64,4 (95%CI: 64,1-64,7) και 70,5 (95%CI: 70,2-70,8) mmhg αντίστοιχα 30. Μετά από 4,7 έτη παρακολούθησης, τα δύο σκέλη θεραπείας δεν εμφάνιζαν σημαντικές διαφορές ως προς την πρωτεύουσα έκβαση [σύνθετο σημείο μη θανατηφόρου εμφράγματος μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ) και θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, (HR:0,88, 95% CI: 0,73-1,06, p=0,20)], τον κίνδυνο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας (HR:1,06, 95% CI: 0,74-1,52, p=0,74) και τον κίνδυνο θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας (HR:1,07, 95% CI: 0,85-1,35, p=0,55). Στην ομάδα εντατικής θεραπείας παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση των ΑΕΕ (HR:0,59, 95% CI: 0,39-0,89, p=0,01) και των μη θανατηφόρων ΑΕΕ (HR:0,63, 95% CI: 0,41-0,96, p=0,03). Ωστόσο, τα οφέλη έπρεπε να ισοσταθμιστούν με την αυξημένη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που ήταν υψηλότερη στην ομάδα εντατικής θεραπείας (3,3% έναντι 1,3%, p<0,001). Oι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν υπόταση, συγκοπή, αρρυθμίες, υπερκαλιαιμία, αγγειοοίδημα και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Βασισμένοι σε αυτά τα αποτελέσματα, οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα επίπεδα-στόχος ΣΑΠ <120 mmhg σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 δεν οδηγούν σε ελάττωση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών επεισοδίων και ότι το μέγιστο όφελος μπορεί να αποκομιστεί με τιμές ΣΑΠ <140 mmhg. Oι επιτροπές που συστάθηκαν για τη δημιουργία κατευθυντήριων οδηγιών τα επόμενα χρόνια, έλαβαν υπόψη τους τα ευρήματα της μελέτης AC- CORD-ΒΡ, κάτι που οδήγησε σε μεταστροφή των οδηγιών προς μια πιο συντηρητική θεώρηση του θέματος 5,28,29. Ωστόσο, η προσεχτική ανάγνωση των αποτελεσμάτων της ACCORD-BP αναδεικνύει μερικά σοβαρά ζητήματα προς συζήτηση. Πρώτον, το «αυστηρό» όριο-στόχος ΣΑΠ στην ACCORD-BP ήταν <120 mmhg και όχι <130 mmhg. Δεύτερον, η 224

Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 ΒΕλτιστη αρτηριακη ΠιΕση σε ασθενεισ ΜΕ ή Χωρισ σακχαρωδη διαβητη μέση ΣΑΠ στις 2 ομάδες ήταν 119,3 mmhg και 133,5 mmhg, τιμές που απέχουν αρκετά από τα 140 mmhg. Τρίτον, οι χαμηλές τιμές ΑΠ των ασθενών και η ορθή θεραπευτική αγωγή που λάμβαναν παράλληλα οι ασθενείς για συνοδά νοσήματα οδήγησε σε πολύ χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων από την αναμενόμενη και απέτρεψε τη δυνατότητα εξαγωγής ισχυρών συμπερασμάτων. Επομένως, το ουσιαστικό εύρημα της AC- CORD-BP ήταν ότι επίπεδα ΣΑΠ <120 mmhg δεν μπορούν να προταθούν ως θεραπευτικός στόχος σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, γιατί προσφέρουν όφελος μόνο ως προς την αποφυγή ΑΕΕ ενώ σχετίζονται με μεγαλύτερη επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Το ουσιαστικό πρόβλημα όμως, αυτό της ανεύρεσης του ιδανικού στόχου ΣΑΠ, δεν επιλύθηκε από την ACCORD-BP, καθώς, σύμφωνα με τα αποτελέσματά της, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι τιμές ΣΑΠ <125 mmhg, <130 mmhg ή <135 mmhg οδηγούν όντως σε ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε σχέση με τιμές <140 mmhg 42. Ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι μία post hoc ανάλυση των στοιχείων της ACCORD-BP που αφορούσε την επίδραση του συνδυασμένου προγράμματος αντιυπερτασικού και γλυκαιμικού ελέγχου στην εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων στο ΣΔ τύπου 2 οδήγησε σε διαφορετικά συμπεράσματα. Σε αυτήν, οι ασθενείς κατανεμήθηκαν σε 4 ομάδες: εντατικής ρύθμισης ΑΠ/εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου, εντατικής ρύθμισης ΑΠ/συμβατικού γλυκαιμικού ελέγχου, συμβατικής ρύθμισης ΑΠ/εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου και συμβατικής ρύθμισης ΑΠ/συμβατικού γλυκαιμικού ελέγχου. O στόχος ΣΑΠ στις ομάδες εντατικής ρύθμισης ΑΠ ήταν <120 mmhg ενώ στις ομάδες συμβατικής ρύθμισης <140 mmhg, και ο στόχος στις ομάδες αυστηρού γλυκαιμικού ελέγχου ήταν ΗbA1c <6,0% ενώ στις ομάδες συμβατικού γλυκαιμικού ελέγχου 7,0-7,9%. Σε σχέση με την ομάδα συμβατικής ρύθμισης ΑΠ/συμβατικού γλυκαιμικού ελέγχου οι ομάδες εντατικής ρύθμισης ΑΠ/εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου (HR:0,71, 95% CI: 0,52-0,96, p=0,026), εντατικής ρύθμισης ΑΠ/συμβατικού γλυκαιμικού ελέγχου (HR:0,74, 95% CI: 0,55-1,00, p=0,049) και συμβατικής ρύθμισης ΑΠ/εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου (HR:0,67, 95% CI: 0,50-0,91, p=0,011) εμφάνιζαν σημαντικά μικρότερο ρυθμό εμφάνισης της πρωτεύουσας έκβασης. Όσον αφορά τις δευτερεύουσες εκβάσεις, και στις 2 ομάδες εντατικής ρύθμισης της ΑΠ παρατηρήθηκε μικρότερος ρυθμός εμφάνισης ΑΕΕ συγκριτικά με την ομάδα συμβατικής ρύθμισης ΑΠ/συμβατικού γλυκαιμικού ελέγχου, ενώ τα περισσότερα άλλα HR ήταν ουδέτερα ή υπέρ των ομάδων εντατικής θεραπείας 43. Στόχοι ΑΠ μετά την ACCORD-BP Μετά τη δημοσίευση της ACCORD-BP οι συγγραφείς αρκετών μετα-αναλύσεων προσπάθησαν να διευκρινίσουν ποια είναι τα ιδανικά επίπεδα ΑΠ για τους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Σε μια από αυτές τις μεταναλύσεις στην οποία συμπεριλήφθηκαν 13 μελέτες, με σύνολο 37.735 ασθενών με ΣΔ ή διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας ή/και διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη και διάρκεια παρακολούθησης μεγαλύτερη από ένα έτος, οι οποίες εξέτασαν διαφορετικά επίπεδα ΑΠ ή διαφορετικές φαρμακευτικές παρεμβάσεις 44, παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς υπό εντατική ρύθμιση της ΑΠ εμφάνιζαν ελάττωση του κινδύνου θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας κατά 10% και του κινδύνου της εμφάνισης ΑΕΕ κατά 17% 30,34,45-56. Από την ανάλυση μετα-παλινδρόμησης (meta-regression) φάνηκε περαιτέρω ελάττωση της επίπτωσης ΑΕΕ με τιμές ΣΑΠ <120 mmhg, αλλά με τιμές ΣΑΠ <130 mmhg παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Oι συγγραφείς μίας δεύτερης μετα-ανάλυσης 57 συμπεριέλαβαν 31 μελέτες με 73.913 διαβητικούς ασθενείς 7,30,55,58-83 που, πάλι, έθεταν υπό διερεύνηση διαφορετικά επίπεδα-στόχο ΑΠ ή συνέκριναν διαφορετικές φαρμακευτικές αγωγές. Oι ασθενείς υπό αυστηρό έλεγχο της ΑΠ εμφάνιζαν ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ κατά 39%, αλλά η επίπτωση εμφράγματος του μυοκαρδίου δεν μεταβλήθηκε. Ωστόσο, σε αυτή τη μετα-ανάλυση δεν έγινε διαχωρισμός μεταξύ των διαφορετικών επιπέδων ΑΠ, και έτσι τα σκέλη διαφορετικών μελετών με παρόμοιες «αριθμητικές» τιμές ΑΠ κατατάχθηκαν σε ομάδες πιο αυστηρού ή λιγότερου αυστηρού ελέγχου της ΑΠ ανάλογα με τις τιμές ΑΠ των ομάδων ελέγχου. Σε μια τρίτη μεταανάλυση 84 με 7.312 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, συμπεριλήφθηκαν μόνο 5 μελέτες, οι οποίες είχαν συγκρίνει προαποφασισμένα επίπεδα ΑΠ και είχαν αξιολογήσει τουλαχιστον μία εκ των εκβάσεων: θνησιμότητα, έμφραγμα μυοκαρδίου και ΑΕΕ 15,30,46,73,76. Τιμές ΑΠ 130/80 mmhg συσχετίστηκαν με μη στατιστικά σημαντική ελάττωση του κινδύνου θανάτου και του κινδύνου εμφράγματος μυοκαρδίου και με σημαντική μείωση της επίπτωσης ΑΕΕ, όταν συγκρίθηκαν με τιμές ΑΠ 140-160/85-100 mmhg. Το 225

Ε. ΜΕΜΜoσ, Π. σαραφιδησ, α. ΠαΠαγιαννη Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 ισχυρό σημείο αυτής της μετα-ανάλυσης ήταν ότι συμπεριλήφθηκαν μόνο μελέτες που συνέκριναν παρεμβάσεις για διαφορετικά επίπεδα ΑΠ, αλλά οι 4 από τις 5 τυχαιοποίησαν τους ασθενείς με βάση επίπεδα-στόχο ΔΑΠ και οι 2 συμπεριέλαβαν ασθενείς που ήταν νορμοτασικοί κατά την έναρξη της μελέτης (baseline). O πιο σημαντικός περιορισμός όμως, ήταν ότι ο πληθυσμός της ACCORD-BP αποτελούσε το 65% του συνολικού πληθυσμού και έτσι η μελέτη αυτή κυριάρχησε στα αποτελέσματα. Oι ερευνητές αναγνώρισαν το γεγονός ότι από τα αποτελέσματά τους δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα όσον αφορά σε συγκεκριμένα επίπεδα-στόχο της ΑΠ, αλλά μόνο για τη συγκριτική αποτελεσματικότητα της εντατικής ρύθμισης της ΑΠ σε σχέση με τις συμβατικές στρατηγικές. Τέλος, σε μία μετα-ανάλυση που δημοσιεύτηκε το 2013 85, οι ερευνητές αναζήτησαν μελέτες με ασθενείς με ΣΔ που τυχαιοποιήθηκαν σε συμβατικά ή χαμηλότερα επίπεδα ΑΠ και είχαν ως εκβάσεις καρδιαγγειακά επεισόδια και θνησιμότητα. Αυτή η μετα-ανάλυση περιείχε και τις 5 μελέτες 15,30,46,73,76 της προηγούμενης 84. Oι συγγραφείς εξέτασαν ξεχωριστά μελέτες στις οποίες οι ασθενείς κατανεμήθηκαν σε ομάδες με διαφορετικό στόχο ΣΑΠ (συμπεριλαμβανόμενης και της AC- CORD-BP 30 και καταλήγοντας σε αντίστοιχα συμπεράσματα με αυτή) από αυτές που έθεταν ως στόχο επίπεδα ΔΑΠ 15,30,46,73,76. Oι τελευταίες αφορούσαν 2.580 ασθενείς, και ανέδειξαν μία τάση ελάττωσης της συνολικής θνησιμότητας στην ομάδα αυστηρού ελέγχου της ΔΑΠ αλλά καμία διαφορά ως προς τον κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Ένα σημαντικό γεγονός που συχνά παραβλέπεται, είναι ότι τόσο στην ACCORD-BP, όσο και στις επακόλουθες μετα-αναλύσεις, ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης όλων των καρδιαγγειακών εκβάσεων έτεινε να βελτιωθεί στις ομάδες εντατικής θεραπείας. Επομένως, μπορούμε να υποθέσουμε πως, αν αυξανόταν η στατιστική ισχύς (όπως π.χ. αν παρατηρούνταν περισσότερα καρδιαγγειακά επεισόδια στην ACCORD-BP) θα υπερίσχυαν οι ομάδες αυστηρού ελέγχου της ΑΠ. Έτσι, με βάση όλα αυτά τα δεδομένα, φαίνεται να δικαιολογείται ο στόχος της ΔΑΠ <80 mmhg για όλους τους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, καθώς, εκτός από τα ευρήματα της μελέτης ΗOΤ, και τα δυο σκέλη της ACCORD-BP είχαν μέση ΔΑΠ σε χαμηλότερα επίπεδα. Ωστόσο, το αν δικαιολογούνται επαρκώς επίπεδα ΣΑΠ <130 mmhg σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 είναι ένα ερώτημα που παρέμενε αναπάντητο καθώς, ουσιαστικά, δεν μελετήθηκαν τα επίπεδα αυτά στην ACCORD-BP. Το ερώτημα αυτό ιδανικά θα μπορούσε να απαντηθεί από μια μελέτη με επαρκή στατιστική ισχύ, η οποία θα συνέκρινε επίπεδαστόχο ΣΑΠ <130 mmhg έναντι τιμών <140 mmhg, και όπου η διαφορά μεταξύ του στόχου και της πραγματικής ΣΑΠ που επιτυγχάνεται και στα 2 σκέλη θα ήταν η ίδια, π.χ. 2-3 mmhg εκτός στόχου. Πρέπει να σημειωθεί ότι, λαμβάνοντας υπόψη το ρυθμό εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων στην ACCORD-BP, μια τέτοια μελέτη πιθανώς απαιτεί μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος, μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης, ασθενείς που προέρχονται από πληθυσμό με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο ή και όλα τα παραπάνω και άρα θα είναι πιο ακριβή για να πραγματοποιηθεί. H μελέτη SPRINT Η μελέτη SPRINT 31 προσπάθησε να ανιχνεύσει τα καταλληλότερα επίπεδα ΑΠ για τους υπερτασικούς, μη διαβητικούς ασθενείς. Oι ερευνητές τυχαιοποίησαν 9.361 άτομα αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου με ΑΥ, αλλά όχι ΣΔ ή προηγούμενο ΑΕΕ, και βασική τιμή ΣΑΠ 130 mmhg, σε μία από 2 ομάδες: αυτήν της εντατικής θεραπείας με στόχο ΣΑΠ <120 mmhg, και αυτήν της συμβατικής θεραπείας, με στόχο ΣΑΠ <140 mmhg. Στην ομάδα συμβατικής θεραπείας, η φαρμακευτική αγωγή ρυθμίστηκε ώστε να επιτευχθούν επίπεδα ΣΑΠ μεταξύ 135 και 139 mmhg. Η μέση ΣΑΠ κατά την έναρξη της μελέτης και στα 2 σκέλη ήταν 139,7 mmhg. Μετά από παρακολούθηση ενός έτους, η μέση ΣΑΠ στην ομάδα εντατικής θεραπείας ήταν 121,4 ενώ στην ομάδα συμβατικής θεραπείας 136,2 mmhg, και η μέση ΔΑΠ 68,7 και 76,3 mmhg αντίστοιχα. Μετά από 3,2 έτη, η μέση ΣΑΠ στην ομάδα επιθετικής αντιμετώπισης ήταν 121,5 mmhg ενώ στην έτερη 134,6 mmhg, με διαφορά 13,1 mmhg. Η μελέτη SPRINT τερματίστηκε πρόωρα επειδή παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερο όφελος στη μία ομάδα. Όντως, ο ρυθμός εμφάνισης της πρωτεύουσας σύνθετης έκβασης (έμφραγμα του μυοκαρδίου, οξύ στεφανιαίο επεισόδιο που δεν κατέληξε σε έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΕΕ, οξεία μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, ή θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας) ήταν σημαντικά χαμηλότερος στην ομάδα εντατικής θεραπείας (1,65% έναντι 2,19% ανά έτος, HR:0,75, 95% CI: 0,64-0,89, 226

Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 ΒΕλτιστη αρτηριακη ΠιΕση σε ασθενεισ ΜΕ ή Χωρισ σακχαρωδη διαβητη p<0,001) 31. Όσον αφορά τις δευτερεύουσες εκβάσεις, οι ασθενείς στο σκέλος εντατικής θεραπείας εμφάνιζαν μη στατιστικά σημαντική ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου και ΑΕΕ, και στατιστικά σημαντική ελάττωση του κινδύνου καρδιακής ανεπάρκειας. Επιπλέον, για τους ασθενείς της ομάδας εντατικής θεραπείας, παρατηρήθηκε ελάττωση του κινδύνου θανάτου κάθε αιτιολογίας κατά 27% (HR:0,73, 95%CI: 0,60-0,90, p=0,003) και του κινδύνου θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας κατά 43% (HR:0,57, 95%CI: 0,38-0,85, p=0,005). Στον υποπληθυσμό των ασθενών με ΧΝΝ [που ορίστηκε ως τιμές εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (estimated Glomerular Filtration Rate, egfr) από 20 έως 60 ml/min/1,73m 2 ] ο οποίος ήταν αρκετά μεγάλος (n=2648, ~28% των συμμετεχόντων), δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των σκελών για την πρωτεύουσα νεφρική έκβαση (ελάττωση egfr 50%, εξέλιξη σε ΧΝΝ τελικού σταδίου ή μεταμόσχευση νεφρού) (HR: 0,89, 95%CI: 0,42-1,87, p=0,76), αν και η τάση ήταν αυτή της εμφάνισης οφέλους στην ομάδα εντατικής θεραπείας. Αυτό οφείλεται στο μικρό αριθμό νεφρικών επεισοδίων που παρατηρήθηκαν που, πιθανώς, είναι απότοκος του πρόωρου τερματισμού της μελέτης. O ρυθμός εμφάνισης όλων των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών δε διέφερε μεταξύ των ομάδων εντατικής και συμβατικής θεραπείας (38,3% έναντι 37,1%, p=0,25), αλλά οι ασθενείς της πρώτης παρουσίασαν συχνότερα υπόταση (2,4% έναντι 1,4%, p=0,001), συγκοπή (2,3% έναντι 1,7%, p=0,05), διαταραχές ηλεκτρολυτών (3,1% έναντι 2,3%, p<0,001), και οξεία νεφρική βλάβη ή ανεπάρκεια (4,1% έναντι 2,5%, p<0,001), όχι όμως και πτώσεις που προκαλούν τραυματισμό ή βραδυκαρδία. Έτσι, οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι σε μη διαβητικούς ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, τιμές ΣΑΠ <120 mmhg σχετίζονται με ελαττωμένο κίνδυνο σοβαρών καρδιαγγειακών επεισοδίων και θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας, έναντι τιμών ΣΑΠ <140 mmhg 31. Επιπλέον, τα αποτελέσματα της SPRINT, ανέδειξαν ότι η ελάττωση της ΣΑΠ σε επίπεδα πολύ χαμηλότερα των 150 mmhg επιφέρει σημαντικό όφελος και για τους ηλικιωμένους ασθενείς. Ένας από τους περιορισμούς της SPRINT ήταν ο αποκλεισμός συγκεκριμένων υποπληθυσμών, όπως οι διαβητικοί, αυτοί κάτω των 50 ετών, όσοι είχαν υποστεί παλαιότερο ΑΕΕ και αυτοί με σοβαρή ΑΥ. Αυτό το σημαντικό μειονέκτημα αποτρέπει τη γενίκευση των αποτελεσμάτων. Επιπλέον, η επίδραση της χαμηλότερης ΑΠ στη γνωστική λειτουργία και στη νεφρική λειτουργία δεν μπορούν να εκτιμηθούν επαρκώς, καθώς αυτές οι εκβάσεις συνήθως απαιτούν μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης από αυτή της SPRINT. Συνάμα, προέκυψαν κάποια ζητήματα σχετικά με τα επίπεδα της ΑΠ που επιτεύχθηκαν στη μελέτη SPRINT για τα οποία ασκήθηκε κριτική. Ένα σημαντικό ζήτημα αφορούσε τον τρόπο με τον οποίο πραγματοποιήθηκαν οι μετρήσεις της ΑΠ. Oι ασθενείς πριν τη μέτρηση παρέμεναν καθιστοί σε ένα χώρο που επικρατούσε ησυχία χωρίς την παρουσία ιατρού για 5 λεπτά. Έπειτα, η ΑΠ υπολογιζόταν με ένα αυτόματο μηχάνημα, και ως τελική τιμή λαμβανόταν ο μέσος όρος τριών μετρήσεων. Η κριτική αφορούσε το γεγονός ότι τιμές ΑΠ που λαμβάνονται με αυτή τη μεθοδολογία είναι χαμηλότερες από ότι θα ήταν αν έκανε τις μετρήσεις ιατρός, και έτσι μια μέτρηση ΑΠ της τάξης των 120 mmhg με αυτόματο μηχάνημα θα μπορούσε να αντιστοιχεί σε μια τιμή ΑΠ ιατρείου έως και 10 mmhg υψηλότερη 86,87. Ωστόσο, για τόσο χαμηλές τιμές ΑΠ (της τάξης των 120mmHg) το φαινόμενο της λευκής ποδιάς είναι περιορισμένο και τα επίπεδα ΑΠ ιατρείου προσομοιάζουν αρκετά με τα επίπεδα ΑΠ σε 24ωρη καταγραφή 88. Πιο μεγάλης σημασίας όμως είναι το γεγονός ότι ακόμα και αν τα επίπεδα των 120 mmhg στη μελέτη SPRINT αντιστοιχούν σε τιμές ΑΠ της τάξης των 130 mmhg στην καθ ημέρα πράξη, τα δεδομένα αυτής της μελέτης οδηγούν και πάλι στο συμπέρασμα ότι επίπεδα <130 mmhg είναι καλύτερα από τον προτεινόμενο στόχο των 140mmHg στο γενικό πληθυσμό 5,28,29. Ένα άλλο ζήτημα ήταν ότι, η διάμεση τιμή ΣΑΠ που επιτεύχθηκε στη SPRINT κατά τη διάρκεια των 3,26 ετών παρακολούθησης ήταν 134,6 mmhg στην ομάδα συμβατικής θεραπείας και 121,5 mmhg στην ομάδα εντατικής θεραπείας, δηλαδή περισσότερο από το 50% των ασθενών στην ομάδα εντατικής θεραπείας είχε επίπεδα ΣΑΠ πάνω από τον προκαθορισμένο στόχο της μελέτης. Έτσι, δεν είναι γνωστό το αν οι εκβάσεις θα ήταν οι ίδιες αν οι ερευνητές είχαν αποκλείσει από τις αναλύσεις τους ασθενείς με τιμές ΣΑΠ μεγαλύτερες από τη διάμεση τιμή 89. Παρόλα αυτά, σε τέτοιες μελέτες συχνά παρατηρείται κανονική κατανομή των τιμών της ΑΠ γύρω από μια μέση τιμή και αυτή η παρατήρηση δεν θεωρείται ότι επηρεάζει την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων. Επιπλέον, καθώς αποκλείστηκαν ασθενείς με δυσρύθμιστη ΑΥ και η μέση ΣΑΠ των συμμετεχόντων της SPRINT κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 139,7 227

Ε. ΜΕΜΜoσ, Π. σαραφιδησ, α. ΠαΠαγιαννη Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 Έκβαση Ρυθμός εμφάνισης ανά έτος με συμβατική θεραπεία ποσοστό % Risk Ratio (95% Ι) Tιμή P για ετερογένεια Μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου SPRINT ACCORD Συνδυασμός δεδομένων 0.89 (0.74 1.07) 0.8 ΑΕΕ SPRINT ACCORD Συνδυασμός δεδομένων Καρδιακή ανεπάρκεια SPRINT ACCORD Συνδυασμός δεδομένων Πρωτεύουσα έκβαση όπως ορίζεται για κάθε μελέτη SPRINT ACCORD Συνδυασμός δεδομένων Στεφανιαίο επεισόδιο ΑΕΕ Καρδιακή ανεπάρκεια 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0.5 1.0 2.0 Απροσδόκητος/πιθανός θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας Άλλο Yπέρ εντατικής θεραπείας Yπέρ συμβατικής θεραπείας 0.75 (0.58 0.97) 0.1 0.77 (0.62 0.95) 0.07 0.81 (0.72 0.95) 0.2 Εικόνα 2. Δεδομένα των εκβάσεων των μελέτών SRINT και ACCORD και συνδυασμός αυτών. Στις μελέτες Systolic-Blood-Pressure-Intervention-Trial (SPRINT) και Action-to-Control-Cardiovascular-Risk-in-Diabetes- Blood-Pressure (ACCORD-BP) ο στόχος ΣΑΠ στην ομάδα εντατικού ελέγχου ήταν <120mmHg και στην ομάδα συμβατικού ελέγχου <140 mmhg. Η πρωτεύουσα σύνθετη έκβαση της ACCORD-BP ήταν μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ), ή θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας ενώ της SPRINT περιείχε επίσης τις εκβάσεις οξύ στεφανιαίο επεισόδιο που δεν κατέληξε σε έμφραγμα του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρα επεισόδια καρδιακής ανεπάρκειας. Από Perkovic και Rodgers (9), τροποποιημένο. mmhg, αν είχαν συμπεριληφθεί ασθενείς με υψηλότερες αρχικές τιμές ΣΑΠ θα απαιτούνταν πιο εντατική φαρμακευτική αγωγή για να επιτευχθούν τα χαμηλά επίπεδα στόχος, και άρα θα είχε αυξηθεί ο ρυθμός εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών 90. Ωστόσο, παρά την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών, ο κίνδυνος τους υπερκεράστηκε κατά πολύ από την ελάττωση του κινδύνου θανάτου και της επίπτωσης καρδιαγγειακών επεισοδίων στο σκέλος εντατικής θεραπείας. Επι - πρόσθετα, οι ερευνητές της SPRINT δήλωσαν ότι ο αυξημένος ρυθμός εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών πιθανώς να οφείλεται σε σφάλμα παρατήρησης, καθώς οι εκβάσεις αυτές εκτιμώνταν σε κάθε επανέλεγχο από κλινικό προσωπικό που δεν είχε τυφλοποιηθεί και άρα είχε αυξημένη επαγρύπνηση για την ανεύρεση και αντιμετώπιση οποιασδήποτε επιπλοκής στο σκέλος εντατικής θεραπείας. Εκτός αυτού, οι ασθενείς της ομάδας εντατικής θεραπείας εμφάνισαν κατά 30% αυξημένο ρυθμό μη προγραμματισμένων επισκέψεων και άρα περισσότερες ευκαιρίες να αναφέρουν οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια από αυτούς της ομάδας συμβατικής θεραπείας 31. Ένα πολύ ενδιαφέρον ερώτημα, είναι το αν η διαφωνία που παρατηρείται μεταξύ των αποτελεσμάτων της SPRINT και της ACCORD-BP είναι πραγματική, και ποια είναι τα αίτια της. Όσον αφορά την πρωτεύουσα έκβαση, στη μελέτη SPRINT παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική ελάττωση του σχετικού κινδύνου της τάξης του 25% (p<0,001) για την πρωτεύουσα έκβαση (έμφραγμα μυοκαρδίου, οξύ στεφανιαίο επεισόδιο, ΑΕΕ, καρδιακή ανεπάρκεια, θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας) 31 ενώ στην ACCORD-BP παρατηρήθηκε μη στατιστικά σημαντική ελάττωση 12% του κινδύνου μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, θανατηφόρου ΑΕΕ ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας (δεν συμπεριλαμβανόταν η καρδιακή ανεπάρκεια) (p=0,20) 30. Σημαντικό είναι το γεγονός ότι στην AC- CORD-BP παρατηρήθηκε χαμηλότερος ρυθμός εμφάνισης των εκβάσεων από ότι υπολογιζόταν γιατί οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν ήταν χαμηλότερου καρδιαγγειακού κινδύνου. Το 95% διάστημα 228

Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 ΒΕλτιστη αρτηριακη ΠιΕση σε ασθενεισ ΜΕ ή Χωρισ σακχαρωδη διαβητη εμπιστοσύνης για την πρωτεύουσα έκβαση της AC- CORD-BP (0,73-1,06) περιέχει την πιθανότητα ελάττωσης του κινδύνου μέχρι και 27%, που συνάδει με το 25% καρδιαγγειακό όφελος στο οποίο κατέληξε η SPRINT. O ρυθμός εμφάνισης εμφράγματος μυοκαρδίου παρουσίαζε μη σημαντική ελάττωση 17% και 13% στις ομάδες εντατικής θεραπείας στην SPRINT και στην ACCORD-BP αντίστοιχα και τα υπόλοιπα βασικά αποτελέσματα ήταν προς την ίδια κατεύθυνση. Σύμφωνα με τα παραπάνω, η επίδραση της εντατικής αντιυπερτασικής αγωγής στις μεμονωμένες εκβάσεις στις δύο αυτές μελέτες ήταν παρόμοια, και υποδηλώνει όφελος για επίπεδα-στόχο ΣΑΠ <120 mmhg, κάτι το οποίο επαληθεύτηκε από μια μετα-ανάλυση όπου συμπεριλήφθηκαν τα δεδομένα και της ACCORD-BP και της SPRINT 91 (Εικ. 2). Επομένως, η λογική ερώτηση είναι γιατί τότε η ACCORD-BP φαίνεται να έχει διαφορετικά αποτελέσματα από τη SPRINT; Η απάντηση είναι απλή: διαφορετική στατιστική ισχύς. Η μελέτη SPRINT είχε πολύ μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος απ ότι η μελέτη ACCORD-BP (9.361 άτομα έναντι 4.733) και παρά το γεγονός ότι τερματίστηκε πρόωρα, είχε επίσης μεγαλύτερο αριθμό επεισοδίων της πρωτεύουσας έκβασης (562 φορές έναντι 445). O αυξημένος αριθμός εμφάνισης της πρωτεύουσας έκβασης στη SPRINT πιθανώς σχετίζεται με τη μεγαλύτερη συμμετοχή ατόμων από πληθυσμούς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου (εκτός των διαβητικών) όπως είναι οι ηλικιωμένοι και οι ασθενείς με ΧΝΝ 92. Για παράδειγμα, στη μελέτη SPRINT η μέση ηλικία ήταν μεγαλύτερη από την ACCORD-BP (68 έναντι 62 ετών) και οι ασθενείς με ΧΝΝ αποτελούσαν περίπου το 28% των συμμετεχόντων σε αντίθεση με την ACCORD-BP στην οποία τιμές κρεατινίνης ορού μεγαλύτερες από 1,5 mg/dl αποτελούσαν κριτήριο αποκλεισμού. Καθώς, τα αποτελέσματα της SPRINT έδειξαν ότι επίπεδα ΣΑΠ <120 mmhg επιφέρουν κλινικό όφελος σε άτομα άνω των 75 ετών καθώς και σε ασθενείς με ΧΝΝ, συνάγεται το συμπέρασμα ότι η συχνότητα εμφάνισης των εκβάσεων σε αυτούς τους πληθυσμούς μπορεί να οδήγησε στην επίτευξη του απαραίτητου αριθμού επεισοδίων της πρωτεύουσας έκβασης και άρα στην επίτευξη σημαντικής διαφοράς μεταξύ των ομάδων στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Η μελέτη EMPA-REG OUTCOME Η πρώτη μελέτη που απέδειξε ότι ένα αντιδιαβητικό φάρμακο ελαττώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ήταν η EMPA-REG OUTCOME 32. Σ αυτήν, 7.028 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 με υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο τυχαιοποιήθηκαν σε μία από 3 ομάδες ώστε να λάβουν 10 mg ή 25mg εμπαγλιφλοζίνης ή placebo (ομάδα ελέγχου). Μετά από διάρκεια παρακολούθησης 3,1 ετών, η πρωτεύουσα έκβαση (σύνθεση μη θανατηφόρου εμφράγματος μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου ΑΕΕ και θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας) ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη και από τις 2 ομάδες του φαρμάκου (HR:0,86, 95%CI: 0,74-0,99, p=0,04 υπέρ της εμπαγλιφλοζίνης). Επιπλέον, οι ασθενείς που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη εμφάνιζαν σημαντικά μικρότερο κίνδυνο νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (HR:0,65, 95%CI: 0,50-0,85, p=0,002), θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας (HR:0,68, 95%CI: 0,57-0,82, p<0,001), και θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας (HR:0,62, 95%CI: 0,49-0,77, p<0,001). Με αναλύσεις υποομάδων φάνηκε πως η εμπαγλιφλοζίνη είχε μια σταθερή θετική επίδραση στον κίνδυνο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας σε όλες τις υποομάδες, ενώ, αντίθετα, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην συχνότητα εμφάνισης των θανατηφόρων και μη θανατηφόρων ΑΕΕ μεταξύ των ομάδων, αλλά υπήρχε μια τάση υπέρ της ομάδας ελέγχου 32. Εκτός των κυρίων αναλύσεων, το 2016 πραγματοποιήθηκε μια ανάλυση των προκαθορισμένων νεφρικών εκβάσεων της μελέτης EMPA-REG OUTCOME 93, στην οποία οι ασθενείς που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη παρουσίαζαν χαμηλότερο κίνδυνο εξέλιξης νεφρικής νόσου [εξέλιξη σε μακρολευκωματουρία, διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού, έναρξη θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης ή θάνατος από νεφρική νόσο (HR:0,61, 95%CI: 0,53-0,70, p<0,001)]. Oι ίδιοι ασθενείς παρουσίασαν μικρότερη συχνότητα εμφάνισης μιας post hoc σύνθετης νεφρικής έκβασης [διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού, έναρξη θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης ή θάνατος από νεφρική νόσο (HR:0,54, 95%CI: 0,40-0,75, p<0,001)], καθώς και όλων των μεμονωμένων εκβάσεων που προαναφέρθηκαν, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Oι συγγραφείς της EMPA-REG OUTCOME θεώρησαν ότι αρκετοί διαφορετικοί μηχανισμοί μπορεί να επεξηγούν την εντυπωσιακή ελάττωση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών επεισοδίων που παρατηρήθηκε με τη χορήγηση εμπαγλιφλοζίνης, όπως είναι η ελάττωση της HbA1c, του σωματικού βάρους, του σπλαγχνικού λίπους, του ουρικού οξέος και της 229

Ε. ΜΕΜΜoσ, Π. σαραφιδησ, α. ΠαΠαγιαννη Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 λευκωματουρίας, μεταξύ άλλων. Ωστόσο, η διάσταση των καμπύλων των εκβάσεων που εμφάνιζαν τις μεγαλύτερες διαφορές μεταξύ των ομάδων (δηλαδή της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια και του θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας) συνέβη ουσιαστικά μέσα σε διάστημα λίγων εβδομάδων 32. Συνεπώς, η διαφορά στις εκβάσεις μεταξύ των ομάδων είναι αρκετά απίθανο να οφείλεται σε μεταβολικές επιδράσεις και πιθανότατα να εμπλέκονται αιμοδυναμικοί μηχανισμοί. Αν και η ελάττωση της ΑΠ δεν μπορεί να είναι ο μοναδικός παράγοντας που ευθύνεται για τις ευεργετικές αυτές επιδράσεις της εμπαγλιφλοζίνης, δεν μπορεί να αγνοηθεί η σημασία της 33. Σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που συνέκριναν αναστολείς των SGLT2 με placebo ή άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα για διάστημα παρακολούθησης μέχρι και 208 εβδομάδων, φάνηκε πως όλα τα φάρμακα της κατηγορίας αυτής σχετίζονται με ελάττωση των επιπέδων ΑΠ ιατρείου, με διαφορές ΣΑΠ της τάξης των 3-5 mmhg και ΔΑΠ των 1-3 mmhg 94. Αυτές οι μεταβολές της αρτηριακής πίεσης οφείλονται κατά κύριο λόγο στην ήπια νατριουρητική και διουρητική δράση των φαρμάκων αυτών. Συγκεκριμένα, οι αναστολείς των SGLT2 αναστέλλουν μικρό ποσοστό της επαναρρόφησης νατρίου στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και αυξάνουν τη γλυκοζουρία με αποτέλεσμα ήπια ωσμωτική διούρηση καθ όλο το μήκος του σωληναρίου. Άλλοι μηχανισμοί, πέραν της ελάττωσης της ΑΠ και της νατριούρησης, που μπορεί να εμπλέκονται στα καρδιαγγειακά και νεφρικά οφέλη, είναι η αναστολή της έκκρισης της ρενίνης λόγω αύξησης του νατρίου στο σωληνάριο στην περιοχή της πυκνής κηλίδας 95, η ελάττωση της σκληρότητας των αγγείων, και ο ελαττωμένος τόνος του συμπαθητικού 96-98. Λόγω της μη σημαντικής επίδρασης της ελάττωσης της ΑΠ στην επίπτωση των ΑΕΕ στη μελέτη EMPA- REG OUTCOME κάποιοι ερευνητές αμφισβήτησαν το όφελος της 33. Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη συσχετίστηκε με μια σημαντική αύξηση των επιπέδων του αιματοκρίτη της τάξης περίπου του 5%, πιθανώς λόγω αιμοσυμπύκνωσης. Επιπλέον, η αύξηση της επίπτωσης των ΑΕΕ παρατηρήθηκε κυρίως μετά τη διακοπή της θεραπείας, μέσα σε ένα διάστημα παρακολούθησης 4 εβδομάδων μέχρι το τέλος της μελέτης. Συνεπώς, η διατήρηση της αύξησης του αιματοκρίτη και η έλλειψη της προστατευτικής επίδρασης της εμπαγλιφλοζίνης μπορεί να οφείλονται μερικώς για την εμφάνιση αυτών των λίγων επεισοδίων. Τα αποτελέσματα της EMPA-REG OUTCOME επιβεβαίωσαν προηγούμενες παρατηρήσεις για τις επιδράσεις των αναστολέων των SGLT2 στην ΑΠ. Από τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας μέχρι και την ολοκλήρωση της μελέτης, οι ασθενείς που λάμβαναν εμπαγλιφλοζίνη εμφάνιζαν μια ήπια αλλά σταθερή ελάττωση της ΑΠ, κατά 4 mmhg για τη ΣΑΠ και 1,5 mmhg για τη ΔΑΠ, χωρίς να παρατηρείται αύξηση της καρδιακής συχνότητας 32. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι η λοιπή αντιυπερτασική αγωγή μπορούσε να τροποποιηθεί ανάλογα με την κρίση των ερευνητών. Επομένως, αν και ο αριθμός και οι κατηγορίες των αντιυπερτασικών φαρμάκων που χορηγούνταν ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών κατά την έναρξη της μελέτης, κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης ένας ολοένα αυξανόμενος αριθμός ασθενών στην ομάδα ελέγχου λάμβανε αντιυπερτασικά σκευάσματα πολλών διαφορετικών κατηγοριών. Αυτές οι μεταβολές στην αντιυπερτασική αγωγή μπορεί να οδήγησαν σε μια υποβάθμιση της επίδρασης της εμπαγλιφλοζίνης στην ΑΠ, που ίσως εκτιμόταν ως μεγαλύτερη αν η αντιυπερτασική αγωγή παρέμενε αμετάβλητη κατά τη διάρκεια της μελέτης. Η επίδραση των αναστολέων των SGLT2 στην ΑΠ έχει επιβεβαιωθεί και από μια προηγούμενη μελέτη στην οποία αξιολογήθηκαν τα επίπεδα ΑΠ με συνεχή καταγραφή. Στη μελέτη EMPA-REG BP, 825 ασθενείς με ΣΔ και ΑΠ τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν 10 mg ή 25 mg εμπαγλιφλοζίνης ή placebo. Oι ασθενείς που έλαβαν 10mg και 25mg εμπαγλιφλοζίνης εμφάνιζαν προσαρμοσμένη μέση διαφορά της τάξης των - 3,44 mmhg και -4,16 mmhg στην 24ωρη καταγραφή ΣΑΠ και -1,36 mmhg και -1,72 mmhg στη ΔΑΠ αντίστοιχα, έναντι αυτών που έλαβαν placebo. Η εμπαγλιφλοζίνη προκάλεσε σημαντική ελάττωση τόσο στην ημερήσια ΑΠ, όσο και στη νυκτερινή ΑΠ, και οι μεταβολές στην ΑΠ ιατρείου ήταν αντίστοιχες με τις περιπατητικές μετρήσεις ΑΠ 99. Μεγαλύτερου ενδιαφέροντος είναι οι μεταβολές των αριθμητικών επιπέδων της ΑΠ στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME. Oι διαβητικοί ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη εμφάνιζαν, κατά μέσο όρο, πολύ καλό έλεγχο των συνοδών νοσημάτων 32 και έτσι, το σύνολο των ασθενών που λάμβανε εμπαγλιφλοζίνη κατά την έναρξη της μελέτης είχε μέση τιμή ΑΠ 135/76,6 mmhg, που ακολούθως ελαττώθηκε σε 131,3/75,1 mmhg στο πέρας της μελέτης. Σύμφωνα με όλες τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες, μια ελάττωση της ΑΠ αυτής της τάξης θα 230