Μικροοργανισμοί υπεύθυνοι για λοιμώξεις κεντρικών φλεβικών καθετήρων σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς

Ελληνική Νεφρoλoγία 2017; 29 (4): 267-273 Πρωτότυπη εργασία Μικροοργανισμοί υπεύθυνοι για λοιμώξεις κεντρικών φλεβικών καθετήρων σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς Χ. Μπαντής 1 Ν-Μ. Κουρή 2 Ε. Τσαντεκίδου 1 Σ. Φραγκίδης 1 Ε. Κατσίφα 3 Κ. Αρμεντζοΐου 1 Ε. Τσορλίνη 3 Γ. Μπαμίχας 1 1 Νεφρολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο «Γ. Παπανικολάου», Θεσσαλονίκη 2 Νεφρολογική Κλινική Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη 3 Μικροβιολογικό εργαστήριο, Νοσοκομείο «Γ. Παπανικολάου», Θεσσαλονίκη Περίληψη Εισαγωγή-Σκοπός: Στην παρούσα εργασία καταγράψαμε την εμπειρία μας όσον αφορά το είδος και την ευαισθησία των μικροοργανισμών που ευθύνονται συνήθως για λοιμώξεις εξαιτίας κεντρικών φλεβικών καθετήρων (Κ.Φ.Κ.) σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση. Ασθενείς-Μέθοδοι: Μελετήσαμε αναδρομικά n=200 θετικές καλλιέργειες άκρων Κ.Φ.Κ που αφαιρέθηκαν από ασθενείς υπό χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση. Αποτελέσματα: Στη πλειονότητα των περιστατικών απομονώθηκαν στελέχη σταφυλόκοκκου (κατά κύριο λόγο Staphylococcus epidermidis). Τα σταφυλοκοκκικά στελέχη εμφάνιζαν υψηλές αντοχές στο φουσιδικό, τα β-λακταμικά, τις κινολόνες, τη μουπιροσίνη αλλά και τις αμινογλυκοσίδες. Αντίθετα, στελέχη ανθεκτικά στη βανκομυκίνη ή τα νεότερα αντισταφυλοκοκκικά ήταν σπάνια. Στους gram αρνητικούς μικροοργανισμούς το Enterobacter cloacae παρουσίαζε καλή ευαισθησία στις αμινογλυκοσίδες, ενώ αντίθετα η Pseudomonas aeruginosa και το Acinetobacter baumannii εμφάνιζαν υψηλές αντοχές και απαιτούσαν συχνά στοχευμένη αγωγή με κολιστίνη. Με βάση τις in vitro ευαισθησίες, η εμπειρική αγωγή με το συνδυασμό βανκομυκίνης-αμινογλυκοσίδης ήταν αποτελεσματική στο 94%. Η προσθήκη κεφαλοσπορίνης ή κινολόνης δε θα κάλυπτε κανένα από τους ανθεκτικούς στον άνω συνδυασμό μικροοργανισμούς. Συμπεράσματα: Τα σταφυλοκοκκικά στελέχη αποτελούν το κυρίαρχο αίτιο λοιμώξεων εξαιτίας Κ.Φ.Κ σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση. Παρατηρείται όμως και σημαντικός αριθμός λοιμώξεων από αρνητικούς κατά Gram μικροοργανισμούς. Η εμπειρική αγωγή με συνδυασμό βανκομυκίνηςαμινογλυκοσίδης παραμένει αποτελεσματική στηv πλειονότητα των περιπτώσεων. Λέξεις κλειδιά: Λοιμώξεις κεντρικών φλεβικών καθετήρων, αγγειακή προσπέλαση, σταφυλόκοκκος, αντιβιoτική αγωγή. Εισαγωγή O αριθμός των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών αυξάνεται συνεχώς, όπως και η ηλικία και οι συννοσηρότητές τους. Για αυτό το λόγο, παρά τις συνεχείς προσπάθειες, σημαντικός αριθμός ασθενών υποβάλλεται διεθνώς σε αιμοκάθαρση μέσω κεντρικού φλεβι- 267

Χ. Μπαντησ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 κού καθετήρα (Κ.Φ.Κ) 1. Αλλά και στη χώρα μας καταγράψαμε πρόσφατα, σε μια πολυκεντρική μελέτη, υψηλά ποσοστά ασθενών που αιμοκαθαίρονται μέσω μόνιμων ΚΦΚ (24,3%) 2. Πέρα από τις άλλες επιπλοκές, οι λοιμώξεις είναι 8-10 φορές συχνότερες στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση μέσω Κ.Φ.Κ σε σχέση με αυτούς που φέρουν αρτηριοφλεβική επικοινωνία 3. Δυστυχώς οι λοιμώξεις Κ.Φ.Κ περιπλέκονται όχι σπάνια από την εμφάνιση ενδοκαρδίτιδας ή σπονδυλίτιδας και αποτελούν σημαντικό αίτιο νοσηρότητας και θνητότητας των ασθενών μας, αποτελώντας το δεύτερο αίτιο θανάτου μετά τα καρδιαγγειακά νοσήματα 4. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η καταγραφή των μικροοργανισμών που ευθύνονται για τις λοιμώξεις των Κ.Φ.Κ στους αιμοκαθαιρόμενους, η μελέτη της ευαισθησίας τους στα συνήθη αντιβιοτικά και η αξιολόγηση της συνήθους εμπειρικής αγωγής. Ασθενείς και μέθοδοι Μελετήσαμε αναδρομικά n=200 θετικές καλλιέργειες άκρων ΚΦΚ που αφαιρέθηκαν την τελευταία επταετία από αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς λόγω εμπυρέτου που αποδόθηκε σε αυτούς. Επρόκειτο για ασθενείς της μονάδας μας αλλά και ασθενείς άλλων μονάδων που νοσηλεύτηκαν στο νοσοκομείο μας. Εξετάστηκαν τόσο τα άκρα προσωρινών όσο και μόνιμων ΚΦΚ. Η μέθοδος που ακολουθήθηκε για την καλλιέργεια και απομόνωση των υπεύθυνων μικροοργανισμών ήταν ποσοτική: Έγινε έκπλυση του αυλού με 1 ml trypticase soy broth και 10 μl καλλιεργήθηκαν σε αιματούχο αγαρ, MC COΝΚΕΥ και προαιρετικά σε chapman. Στη συνέχεια το υπόλοιπο υλικό εμβολιάστηκε σε θειογλυκολικό ζωμό προς εμπλουτισμό. Ακολούθησε επώαση και έλεγχος για ανάπτυξη αποικιών στις εικοσιτέσσερις ώρες. Αξιολογήθηκε η ανάπτυξη αποικιών πάνω από 10 3 cfu/ml ως θετικής στην πρωτοκαλλιέργεια. Σε περίπτωση αρνητικής ποσοτικής καλλιέργειας το δείγμα μετά τον εμπλουτισμό με θρεπτικό ζωμό επανακαλλιεργούνταν. Η ταυτοποίηση και ο έλεγχος ευαισθησίας διενεργήθηκαν με το αυτοματοποιημένο σύστημα VITEK 2 (Bio Merieux, France) και με ταινίες Ε-test (Biotest) όπου χρειαζόταν επιβεβαίωση της αντοχής. Στατιστική ανάλυση Τα αποτελέσματα αναγράφονται ως μέσος όρος ± τυπική απόκλιση. Για τη σύγκριση μη ποσοτικών μεταβλητών ανάμεσα σε δύο ομάδες χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία χ 2 κατά Pearson. Για τη σύγκριση ποσοτικών μεταβλητών ανάμεσα σε περισσότερες ομάδες χρησιμοποιήθηκαν οι δοκιμασίες one-way ANOVA και Kruskal-Wallis H για μεταβλητές με κανονική και μη κανονική κατανομή αντίστοιχα. Η στατιστική ανάλυση διενεργήθηκε με το πρόγραμμα SPSS. Τιμή p<0,05 θεωρήθηκε ως όριο στατιστικής σημαντικότητας. Αποτελέσματα Είδη των μικροοργανισμών που απομονώθηκαν Στελέχη σταφυλόκοκκου απομονώθηκαν στο 72% των ασθενών (Εικ. 1). Χρυσίζων σταφυλόκοκκος ανευρέθηκε σε μικρό μόνο ποσοστό (3,5% του συνόλου),ενώ στη μεγάλη πλειονότητα των περιστατικών απομονώθηκε S. epidermidis και δευτερευόντως άλλοι πηκτάση αρνητικοί σταφυλόκοκκοι (S. hominis, S. warneri, S. capitis, S. haemolyticus, S. saprophyticus κτλ). Άλλοι συχνοί μικροοργανισμοί ήταν: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Enterococcus faecalis και Candida (Εικ. 1). Σε μεμονωμένα περιστατικά απομονώθηκαν: Proteus mirabilis, Morga - nella morganii, Streptococcus agalactiae, Proteus vulgaris, Citrobacter koseri, και Enterococcus faecium. Ευαισθησία των μικροοργανισμών που απομονώθηκαν στα συνήθη αντιβιοτικά Τα σταφυλοκοκκικά στελέχη εμφάνιζαν υψηλές αντοχές στο φουσιδικό, τη μουπιροσίνη, τα β- Δείγματα (n) 0 20 40 60 80 100 120 Staphylococcus epidermidis Άλλοι CNS Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumanii Stahylococcus aureus Enterobacter cloacae Klebsiella pneumonia Escherichia coli Enterococcus faecalis Serratia marcescens Candida albicans Morganella morganii Proteus mirabilis Streptococcus agalactiae Citrobacter koseri Proteus vulgaris Enterococcus faecium Εικόνα 1. Μικροοργανισμοί που απομονώθηκαν από n=200 άκρα καθετήρων αιμοκάθαρσης. CNS: πηκτάση αρνητικοί σταφυλόκοκκοι. 268

Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 Βανκομυκίνη Δαπτομυκίνη Λινεζολίδη Τεϊκοπλανίνη Τιγκεκυκλίνη Γενταμυκίνη Μουπιροσίνη Σιπροφλοξασίνη Οξακικλίνη Φουσιδικό οξύ Σ. χρυσίζων Άλλοι CNS Σ. επιδερμικός ευαίσθητο μετρίως ευαίσθητο ανθεκτικό Εικόνα 2. Ευαισθησία σε αντιβιοτικούς παράγοντες σε n=144 σταφυλοκοκκικά στελέχη που απομονώθηκαν από άκρα καθετήρων αιμοκαθαιρόμενων ασθενών. CNS: πηκτάση αρνητικοί σταφυλόκοκκοι (coagulase negative staphylococci). λακταμικά, τις κινολόνες αλλά και τις αμινογλυκοσίδες (Εικ. 2). Αντίθετα, στελέχη ανθεκτικά στη βανκομυκίνη ή στους άλλους νεότερους αντισταφυλοκοκκικούς παράγοντες ήταν σπάνια. Συγκε - κριμένα παρατηρήθηκε μόνο ένα στέλεχος S. epi - dermidis ανθεκτικού στη βανκομυκίνη και κανένα στέλεχος χρυσίζοντος σταφυλόκοκκου ανθεκτικού στην βανκομυκίνη [δηλαδή με ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (minimal inhibitory concentration, MIC) > 2 mg/l]. Επίσης δεν παρατηρήθηκε στέλεχος S. aureus με MIC >2 mg/l. Χαρακτηριστικό ήταν επίσης ότι τα στελέχη επιδερμικού σταφυλόκοκκου εμφάνιζαν υψηλότερη ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) βανκομυκίνης σε σχέση με τον χρυσίζοντα ή και τους άλλους πηκτάση αρνητικούς σταφυλοκόκκους (p<0.001, Εικ. 3). Γενικό - p <0.001 ΛoιΜωξεισ κεντρικων ΦΛεβικων καθετηρων τερα η ευαισθησία συνολικά των σταφυλοκοκκικών στελεχών στη βανκομυκίνη ήταν συγκρίσιμη (98,6%) με αυτή των άλλων αντισταφυλοκοκκικών παραγόντων (δαπτομυκίνη: 99,3%, λινεζολίδη: 97,9%, τιγεκυκλίνη: 96,5%, τεϊκοπλανίνη: 95,9%, ns). Ενδια - φέρον είναι επίσης ότι καταγράφηκαν χαμηλότερα ποσοστά ευαισθησίας στη γενταμυκίνη έναντι του S. epidermidis (47,3%) σε σχέση με τους άλλους πηκτάση αρνητικούς σταφυλόκοκκους (76,0%) ή τον S. aureus (71,4%, p<0.001). Παρατη ρήθηκαν 4 περιστατικά χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου ανθεκτικού στην μεθικιλλίνη (methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA) που αντιστοιχούσαν στο 2% του συνόλου των περιστατικών και στο 57,1% των S. aureus. Αντίστοιχα στους gram αρνητικούς μικροοργανισμούς η γενταμυκίνη κατείχε αρκετά καλά αλλά όχι άριστα ποσοστά ευαισθησίας (Εικ. 4). Συγκεκριμένα το Enterobacter cloacae εμφάνιζε καλή ευαισθησία στις αμινογλυκοσίδες. Αντίθετα η Pseudomonas aeruginosa και το Acinetobacter baumannii παρουσίαζε σημαντικά ποσοστά αντοχής στη γενταμυκίνη αλλά και στα β-λακταμικά, τις πενέμες και τις κινολόνες (Εικ. 4). Με βάση τις in vitro ευαισθησίες, η συνήθης εμπειρική αγωγή με το συνδυασμό βανκομυκίνηςγενταμυκίνης αναμένεται να ήταν αποτελεσματική στο 94% του συνόλου των περιστατικών. Η προσθήκη μιας κεφαλοσπορίνης ή μιας κινολόνης στο σχήμα δεν θα κάλυπτε κανένα από τους ανθεκτικούς στον άνω συνδυασμό μικροοργανισμούς. Και γενικότερα τα β-λακταμικά και οι κινολόνες εμφάνιζαν χαμηλές ευαισθησίες (π.χ. κεφουροξίμη 15,4%, κεφταζιδίμη 31%, σιπροφλοξασίνη 44,7%). 3 ΜΙC (mean ± SD in μg/ml) 2 1 Κολιστίνη Γενταμυκίνη Μεροπενέμη Ιμιπενέμη Πιπερακιλίνη Κεφταζιδίμη Σιπροφλοξασίνη Ε. cloacae P. aeruginosa A. baumanii 0 n= 7 23 106 Σ. χρυσίζων άλλοι CNS Σ. επιδερμικός Εικόνα 3. Ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (Minimal Inhibitory Concentration, MIC) της βανκομυκίνης έναντι των διαφόρων σταφυλοκοκκικών στελεχών. ευαίσθητο μετρίως ευαίσθητο ανθεκτικό Εικόνα 4. Ευαισθησία σε αντιβιοτικούς παράγοντες σε συχνούς αρνητικούς κατά gram μικροοργανισμούς (Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii) που απομονώθηκαν από άκρα καθετήρων αιμοκαθαιρόμενων ασθενών. 269

Χ. Μπαντησ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 Συζήτηση Στην παρούσα μελέτη καταγράψαμε την εμπειρία του κέντρου μας όσον αφορά το είδος και την ευαισθησία των μικροοργανισμών που ευθύνονται για λοιμώξεις κεντρικών φλεβικών καθετήρων σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση. Μπορεί η πλειονότητα των λοιμώξεων να οφείλεται σε σταφυλοκοκκικά στελέχη και κατά κύριο λόγο στον S. epidermidis, σε σημαντικό ποσοστό ανευρίσκονται όμως και αρνητικοί κατά gram μικροοργανισμοί. Στους ασθενείς μας απομονώθηκαν σταφυλοκοκκικά στελέχη στο 72% των περιπτώσεων από τα οποία όμως μόνο μικρό ποσοστό (3,5% του συνόλου) αφορούσε χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο. Η συχνότητα των σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων στους ασθενείς μας είναι αντίστοιχη με αυτή στη διεθνή βιβλιογραφία (Ταϊβάν 1995: 69% 5, Γαλλία 1998: 68,6% 6, ΗΠΑ 1999: 67.5% 7, ΗΠΑ 2002: 61% 8, Ιράν 2003-2004: 62% 9, ΗΠΑ 2013: 51.1% 10, Κου - βέιτ 2014: 49,5% 11 ). Η συχνότητα του S. aureus είναι όμως σαφώς χαμηλότερη στη μονάδα μας (3,5%) από ότι στη βιβλιογραφία (Ταϊβάν 1995: 33% 5, Γαλλία 1998: 39,2% 6, ΗΠΑ 1999: 30.1% 7, Ιράν 2003-2004: 42% 9, ΗΠΑ 1999-2001: 32% 12, ΗΠΑ 2013: 37,2% 10, Κουβέιτ 2014: 10,7% 11 ). Η προοδευτική μείωση της ευαισθησίας των σταφυλοκοκκικών στελεχών έναντι της βανκομυκίνης αποτελεί ένα αίτιο ανησυχίας διεθνώς. Το 2002 απομονώθηκε για πρώτη φορά από το άκρο του καθετήρα ενός αιμοκαθαιρόμενου ασθενούς στέλεχος χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου με υψηλή αντοχή στη βανκομυκίνη (vancomycin resistant S. aureus, VRSA). Σε αυτή την περίπτωση η αντοχή οφείλεται σε μεταφορά του γονιδίου vana με πλασμίδιο προς τον χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο από τον ανθεκτικό στην βανκομυκίνη εντερόκοκκο (vancomycin resistant enterococcus, VRE). Αυτό το γονίδιο αλλάζει την αλληλουχία των αμινοξέων στη θέση σύνδεσης της βανκομυκίνης και προσδίδει έτσι σχεδόν πλήρη αντοχή στο στέλεχος 13. Ευτυχώς, τα στελέχη αυτά παραμένουν ακόμα σπάνια και λόγω της υψηλής τους MIC (έως και 1024 mg/l) είναι εύκολο να εντοπιστούν. Στην καθημερινότητα των νεφρολόγων σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν στελέχη με άλλους μηχανισμούς αντοχής: Ήδη το 1997 ανακοινώθηκε το πρώτο περιστατικό λοίμωξης από στέλεχος χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου με ενδιάμεση ευαισθησία έναντι της βανκομυκίνης (vancomycin intermediate S. aureus, VISA) που οφειλόταν σε στέλεχος με παχύτερο κυτταρικό τοίχωμα με αποτέλεσμα να καθίσταται δυσχερής η πρόσβαση της βακνομυκίνης στη θέση σύνδεσή της 14. Την ίδια χρονιά ανακοινώθηκε και ύπαρξη στελεχών με ετερογενείς πληθυσμούς. Σε αυτή την περίπτωση παρόλο που το στέλεχος με τις συνήθεις μεθόδους εμφανίζεται ευαίσθητο με χαμηλή MIC, περιέχει και κυτταρικούς πληθυσμούς που εμφανίζουν ενδιάμεση ευαισθησία (με MIC 8-16 mg/l) 14. Τα στελέχη αυτά χαρακτηρίστηκαν ως ετεροάντοχα (hetero - resistant van comycin intermediate S. aureus, hvisa) και σε αυτά αποδόθηκαν οι θεραπευτικές αποτυχίες της βανκομυκίνης σε περιπτώσεις που με βάση το αντιβιόγραμμα οι ασθενείς θα έπρεπε να είχαν ανταποκριθεί στην αγωγή με αυτήν. Για αυτό και η ευρωπαϊκή εταιρεία κλινικής μικροβιολογίας και λοιμωδών νοσημάτων έχει εξαλείψει τον όρο ενδιάμεση ευαισθησία για τη βανκομυκίνη έναντι του σταφυλόκοκκου (οδηγίες της επιτροπής European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Αντί αυτού, τα στελέχη S. aureus με MIC>2 mg/l θεωρούνται ανθεκτικά, ενώ εφιστάται η προσοχή για πιθανή θεραπευτική αποτυχία in vivo για στελέχη S. aureus με MIC=2 mg/l 15. Με αυτό τον τρόπο χαρακτηρίζονται ως ανθεκτικά εκτός από τα στελέχη με πλήρη αντοχή (VRSA) και τα στελέχη με «ενδιάμεση» ευαισθησία (VISA) αλλά και τα περισσότερα στελέχη με ετεροαντοχή (hvisa). Παρόλα αυτά θα πρέπει να είναι σαφές από τα παραπάνω ότι ευαισθησία in vitro (δηλαδή MIC 2 mg/l) δεν προδικάζει και κλινική επιτυχία. Υπό αυτό το πρίσμα θα πρέπει να αναγνωσθούν και τα αποτελέσματα της μελέτης μας σύμφωνα με τα οποία με βάση τις in vitro ευαισθησίες η βανκομυκίνη παραμένει καλή επιλογή στο σύνολο σχεδόν των σταφυλοκοκκικών στελεχών αφού δεν καταγράψαμε κανένα περιστατικό S. aureus με MIC > 1 mg/l και ένα μόλις περιστατικό S. epidermidis με ενδιάμεση ευαισθησία στη βανκομυκίνη. Επιπλέον, στην εμπειρία μας η βανκομυκίνη δε φάνηκε να υπολείπεται σε σχέση με τους νεότερους αντισταφυλοκοκκικούς παράγοντες (δαπτομυκίνη και λινεζολίδη) όσον αφορά τις in vitro ευαισθησίες. Βέβαια την κλινική ανταπόκριση καθορίζουν και άλλοι παράγοντες εκτός από την in vitro ευαισθησία. Ένας από αυτούς είναι η αποτελεσματικότητα ενάντια στις βιομεμβράνες. Δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι πάνω σε ξένα σώματα όπως είναι οι 270

Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 ΛoιΜωξεισ κεντρικων ΦΛεβικων καθετηρων ΚΦΚ σχηματίζονται βιομεβράνες και ότι η εκκρίζωση των μικροργανισμών που τους έχουν αποικήσει είναι πολύ δυσχερής 16. Χαρακτηριστική είναι η αναφορά ότι η ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση της βανκομυκίνης έναντι του χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου αυξάνεται έως και 256 φορές μέσα στη βιομεμβράνη σε σχέση με το ίδιο στέλεχος εκτός βιομεβράνης 17. Ενάντια στις βιομεμβράνες φαίνεται να υπερτερεί η δαπτομυκίνη έναντι της βανκομυκίνης 18,19. Όσον αφορά τα β-λακταμικά αντιβιοτικά, το ποσοστό MRSA που καταγράψαμε (57,1% των S. aureus) ήταν συγκρίσιμο με την αναφορά ότι 65% των S. aureus που απομονώθηκαν από 120 νοσηλευόμενους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς το 2009 στις ΗΠΑ ήταν ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη 20, ήταν όμως σαφώς υψηλότερο από το 30% που παρατηρήθηκε το 2005 στο Ηνωμένο Βασίλειο (θετικές αιμοκαλλιέργειες σε ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση) 21 και το 30,7% στο Κουβέιτ το 2014 (θετικές αιμοκαλλιέργειες σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση με μόνιμο ή προσωρινό ΚΦΚ) 11. Η συχνότητα των λοιμώξεων από MRSA που καταγράψαμε (2% του συνόλου) είναι συμβατή με το ποσοστό φορίας MR- SA σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς (6,2%) που αναφέρει μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 22. Η ύπαρξη περιστατικών MRSA είναι ανησυχητική, αφού είναι γνωστό από το γενικό πληθυσμό ότι μια μικροβιαιμία οφειλόμενη σε MRSA εμφανίζει 68% μεγαλύτερη θνητότητα σε σχέση με μια μικροβιαιμία από ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη στελέχη S. aureus 23. Υπάρχουν ενδείξεις από πειραματικά δεδομένα ότι τα β-λακταμικά αντιβιοτικά είναι πιο αποτελεσματικά από τη βανκομυκίνη στις ευαίσθητες σε αυτά σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις 24,25. Επιπλέον σε μια τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη σε 505 ασθενείς τα ποσοστά υποτροπής της βακτηριαιμίας οφειλόμενης σε ευαίσθητο στη μεθικιλλίνη S. aureus ήταν υψηλότερα στο σκέλος της βανκομυκίνης από ότι στη ναφκιλλίνη (β-λακταμικό αντιβιοτικό) 26. Αντίστοιχα, σε μια μη τυχαιοποιημένη μελέτη σε 123 αιμοκαθαιρόμενους (55% των οποίων έφεραν μόνιμο ΚΦΚ) η βανκομυκίνη υστερούσε σε σχέση με την κεφαζολίνη στα ποσοστά εκρίζωσης βακτηριαιμίας οφειλόμενης σε ευαίσθητο στη μεθικιλλίνη S. aureus 27. Τα β-λακταμικά αντιβιοτικά εμφανίζονται συνεπώς ως η πιο ενδεδειγμένη λύση για την αντιμετώπιση των ευαίσθητων σε αυτά σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων (ιδιαίτερα αν σκεφτεί κανείς ότι η κατάχρηση της βανκομυκίνης μπορεί να οδηγήσει στην πιο γρήγορη εμφάνιση ανθεκτικών σε αυτή στελεχών) 28. Με βάση όμως τα υψηλά ποσοστά αντοχής που εμφανίζουν τα β-λακταμικά στους ασθενείς μας (Εικ. 2), δε θα μπορούσαν να αντικαταστήσουν τη βανκομυκίνη ως εμπειρική θεραπεία. Σε αντίθεση με τη βανκομυκίνη στους θετικούς κατά gram μικροοργανισμούς, οι αμινογλυκοσίδες εμφανίζουν αντοχές σε ικανό αριθμό gram αρνητικών μικροβίων. Από την άλλη μεριά, δεν υπάρχει κάποιος αντιμικροβιακός παράγοντας που να παρέχει σημαντικά καλύτερες ευαισθησίες. Με βάση την εμπειρία μας, ο συνήθης συνδυασμός βανκομυκίνης και αμινογλυκοσίδης αναμένεται να ήταν αποτελεσματικός στο 94% του συνόλου των περιστατικών. Η χορήγηση π.χ. μιας κεφαλοσπορίνης ή μιας κινολόνης ως συμπληρωματικής αγωγής από του στόματος δεν θα πρόσφερε κάποιο πλεονέκτημα, αφού δεν θα κάλυπτε κανέναν από τους ανθεκτικούς στον άνω συνδυασμό μικροοργανισμούς. Αυτά τα περιστατικά απαιτούν ως επί το πλείστον ειδική αγωγή, για παράδειγμα colistin σε πολυανθεκτικά στελέχη Acinetobacter baumannii και Pseudomonas aeruginosa ή αντιμυκητιασική αγωγή σε Candida. Μια τέτοια αγωγή όμως δεν θα τη χορηγούσε κανείς από την αρχή ως εμπειρική αγωγή, παρά μόνο στοχευμένα στην πορεία με βάση το αντιβιόγραμμα. Συμπερασματικά, τα σταφυλοκοκκικά στελέχη αποτελούν το κυρίαρχο αίτιο λοιμώξεων ΚΦΚ σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Παρατηρείται όμως και σημαντικός αριθμός λοιμώξεων από αρνητικούς κατά Gram μικροοργανισμούς. Η εμπειρική αγωγή με συνδυασμό βανκομυκίνης-αμινογλυκοσίδης παραμένει αποτελεσματική στηv πλειονότητα των περιπτώσεων. Τελικά όμως δεν πρέπει να ξεχνά κανείς ότι η καλύτερη θεραπεία είναι η πρόληψη: O πιο αποτελεσματικός τρόπος αντιμετώπισης των λοιμώξεων ΚΦΚ σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση είναι η ελάττωση του αριθμού των ασθενών που αιμοκαθαίρονται μέσω ΚΦΚ και αντίστοιχα η αύξηση των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση μέσω αρτηριοφλεβικής επικοινωνίας. Επίσης, θα πρέπει να γίνεται προσπάθεια οι προσωρινοί ΚΦΚ να χρησιμοποιούνται για όσο το δυνατόν βραχύτερο χρονικό διάστημα. 271

Χ. Μπαντησ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 Abstract Microorganisms isolated from central venous catheters in hemodialysis patients. Ch. Bantis 1, N- M. Kouri 2, E. Tsandekidou 1, S. Fragidis 1, E. Katsifa 3, K. Armentzoiou 1, E. Tsorlini 3, G. Bamichas 1. 1 Department of Nephrology, Papanikolaou General Hospital, Thessaloniki, Greece. 2 Department of Nephrology, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece. 3 Depart - ment of Microbiology, Papanikolaou General Hospital, Thessaloniki, Greece. Hellenic Nephrology 2017; 29 (4): 267-273. Introduction: In the present study we recorded our experience regarding the microorganisms res - ponsible for central vein catheter (CVC) infections in dialysis patients. Patients and methods: We reviewed n=200 posi - tive catheter tip cultures taken from patients on hemodialysis carrying tunnelled or non-tunnelled CVCs. Results: Staphylococcal strains, mainly S. epider - midis, were isolated in the majority of cases. Staphy - lococcal strains were very often resistant to fusidic acid, β-lactams, quinolones, mupirocin and amino - glycosides. On the other hand, strains resistant to vancomycin or the newer antistaphylococcal agents were rare. Among gram negative microorganisms, Enterobacter cloacae was generally sensitive to amino - glycosides, but Pseudo monas aeruginosa and Acine - tobacter baumannii were very often resistant requiring targeted treatment with colistin. According to the in vitro sensitivities, usual empiric antibiotic treatment (combination of vancomycin with an aminoglycoside) was expected to be effective in 94% of the cases. The addition of a cephalosporin or quinolone would not protect againt any of the resistant strains. Conclusions: Staphyloccus spp remains the major cause of CVC infections in dialysis patients but a growing number of infections due to gram-negative organisms is observed. The combination of vanco - mycin plus aminoglycosides remains a good choice for empiric treatment. Key words: Central vein catheter infections, vascular access, staphylococcus, antibiotic treatment. Δήλωση σύγκρoυσης συμφερόντων Δεν αναφέρεται σύγκρoυση συμφερόντων Conflict of interest statement None declared Βιβλιoγραφία 1. Ethier J, Mendelssohn DC, Elder SJ, et al. Vascular access use and outcomes: an international perspective from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 3219-3226. 2. Μπαμίχας Γ, Αρμεντζοϊου Κ, Μπαντής Χ. και συν. Πολυ - κεντρική μελέτη εκτίμησης του είδους της αγγειακής προσπέλασης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρό - νια περιοδική αιμοκάθαρση. Προφορική ανακοί νωση στην 90 Επιστημονική Συνάντηση της Ελ ληνικής Νεφρολογικής Εταιρίας. Θεσσαλονίκη 19-20.11.2015. 3. Taylor G, Gravel D, Johnston L, Embil J, Holton D, Paton S. Incidence of bloodstream infection in multicenter inception cohorts of hemodialysis patients. Am J Infect Control 2004; 32: 155-160. 4. Nassar GM, Ayus JC. Infectious complications of the hemodialysis access. Kidney Int 2001; 60: 1-13. 5. Hung KY, Tsai TJ, Yen CJ, Yen TS. Infection associated with double lumen catheterization for temporary haemodialysis: experience of 168 cases. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 247-251. 6. Hoen B, Paul-Dauphin A, Hestin D, Kessler M. EPIBAC- DIAL: a multicenter prospective study of risk factors for bacteremia in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 869-876. 7. Beathard GA. Management of bacteremia associated with tunneled-cuffed hemodialysis catheters. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1045-1049. 8. Dopirak M, Hill C, Oleksiw M, et al. Surveillance of hemodialysis-associated primary bloodstream infections: the experience of ten hospital-based centers. Infect Control Hosp Epidemiol 2002; 23: 721-724. 9. Sanavi S, Ghods A, Afshar R. Catheter associated infections in hemodialysis patients. Saudi J Kidney Dis Transpl 2007; 18: 43-46. 10. D Amato-Palumbo S, Kaplan AA, Feinn RS, Lalla RV. Retrospective study of microorganisms associated with vascular access infections in hemodialysis patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2013; 115: 56-61. 11. Badawy DA, Mowafi HS, Al-Mousa HH. Surveillance of dialysis events: 12-month experience at five outpatient adult hemodialysis centers in Kuwait. J Infect Public Health 2014; 7: 386-391. 12. Tokars JI, Miller ER, Stein G. New national surveillance system for hemodialysis-associated infections: initial results. Am J Infect Control 2002; 30: 288-295. 13. Chang S, Sievert DM, Hageman JC, et al. Infection with vancomycin-resistant Staphylococcus aureus containing the vana resistance gene. N Engl J Med 2003; 348: 1342-1347. 14. Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T, Yabuta K, Oguri T, Tenover FC. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 135-136. 15. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 5.0. http://www.eucast.org 2015. 272

Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 16. Ramanathan V, Riosa S, Al-Sharif AH, et al. Characteristics of biofilm on tunneled cuffed hemodialysis cathe - ters in the presence and absence of clinical infection. Am J Kidney Dis 2012; 60: 976-982. 17. Chuard C, Lucet JC, Rohner P, et al. Resistance of Staphylococcus aureus recovered from infected foreign body in vivo to killing by antimicrobials. J Infect Dis 1991; 163: 1369-1373. 18. Hogan S, Zapotoczna M, Stevens NT, Humphreys H, O - Gara JP, O Neill E. In Vitro Approach for Identification of the Most Effective Agents for Antimicrobial Lock Therapy in the Treatment of Intravascular Catheter- Related Infections Caused by Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60: 2923-2931. 19. Ozturk B, Gunay N, Ertugrul BM, Sakarya S. Effects of vancomycin, daptomycin, and tigecycline on coagulasenegative staphylococcus biofilm and bacterial viability within biofilm: an in vitro biofilm model. Can J Microbiol 2016; 62: 735-743. 20. Johnson LB, Jose J, Yousif F, Pawlak J, Saravolatz LD. Prevalence of colonization with community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus among endstage renal disease patients and healthcare workers. Infect Control Hosp Epidemiol 2009; 30: 4-8. 21. Fluck R, Rao R, van Schalkwyk D, Ansell D, Feest T. The UK Vascular Access Survey follow-up data and repeat survey (chapter 5). Nephrol Dial Transplant 2007; 22 Suppl 7: vii51-vii57. 22. Zacharioudakis IM, Zervou FN, Ziakas PD, Mylonakis E. Meta-analysis of methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization and risk of infection in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2131-2141. 23. Selvey LA, Whitby M, Johnson B. Nosocomial methicillinresistant Staphylococcus aureus bacteremia: is it any worse than nosocomial methicillin-sensitive Staphylococcus aureus bacteremia? Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 645-648. 24. Apellaniz G VM, Perez R, Martin F, Soria F, Garcia, A GJ, Vicente T. Comparison of the effectiveness of various ΛoιΜωξεισ κεντρικων ΦΛεβικων καθετηρων antibiotics in the treatment of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus experimental infective endocarditis. J Chemother 1991; 3: 91-97. 25. LaPlante KL, Rybak MJ. Impact of high-inoculum Staphylococcus aureus on the activities of nafcillin, vancomycin, linezolid, and daptomycin, alone and in combination with gentamicin, in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 4665-7462. 26. Chang FY, Peacock JE, Jr., Musher DM, et al. Staphylococcus aureus bacteremia: recurrence and the impact of antibiotic treatment in a prospective multicenter study. Medicine (Baltimore) 2003; 82: 333-339. 27. Stryjewski ME, Szczech LA, Benjamin DK, et al. Use of vancomycin or first-generation cephalosporins for the treatment of hemodialysis-dependent patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2007; 44: 190-196. 28. Recommendations for preventing the spread of vancomy - cin resistance. Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). MMWR Recomm Rep 1995; 44: 1-13. Παρελήφθη στις 14/08/2017 Έγινε απoδεκτή μετά από τρoπoπoιήσεις στις 15/09/2017 * Received for publication 14/08/2017 Accepted in revised form 15/09/2017 Αλληλογραφία Μπαντής Χρήστος Νεφρολογικό Τμήμα Νοσοκομείο Γ. Παπανικολάου 570 01 Εξοχή Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2313 307601 e-mail: bantis@otenet.gr 273