Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 2008-2009 Μάθημα 4 ο 20 Ιανουαρίου 2009 ΕΙΣΗΓΗΤΗΣ: M. K. ΛΑΖΑΝΑΣ Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος, Διευθυντής Γ Παθολογικού Τμήματος & Μονάδας Λοιμώξεων, «Κοργιαλένειο-Μπενάκειο» Νοσοκομείο Ε.Ε.Σ. Διοργάνωση: Focus on Health
Νεώτερες Κινολόνες Μάριος Κ. Λαζανάς Παθολόγος Λοιμωξιολόγος The Fluoroquinolones: The Last Samurai? R. Moellering CID 2005: 41,52 Ποια θεωρείτε ότι είναι η πρώτη κινολόνη 1. Το οξολινικό οξύ 2. Το πυρομιδικό οξύ 3. Το ναλιδιξικό οξύ 4. Το πιμεδικό οξύ 5. Η σινοξασίνη 1
Κινολόνες Ναλιδιξικό οξύ Τέθηκε στην κυκλοφορία το 1962 Θεραπεία λοιμώξεων κατώτερου ουροποιητικού Πτωχή φαρμακοκινητική, ανεπιθύμητες ενέργειες, ανάπτυξη αντοχής, αποικισμός χλωρίδων με ανθεκτικά στελέχη Κατάταξη Κινολονών Πρώτη γενεά Nalidixic acid Cinoxacin Δεύτερη γενεά Norfloxacin Ciprofloxacin Lomefloxacin Ofloxacin Levofloxacin Πρώτη γενεά (1960-1985) Ναλιδιξικό οξύ Σινοξασίνη Νορφλοξασίνη Δεύτερη γενεά (1985-1995) Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Πεφλοξασίνη Φλεροξασίνη Κατάταξη Κινολονών Τρίτη γενεά Sparfloxacin Gatifloxacin Grepafloxacin Τέταρτη γενεά Trovofloxacin Moxifloxacin Gemifloxacin Τρίτη γενεά (1990-2000) Τεμαφλοξασίνη* Κλιναφλοξασίνη * Τροβαφλοξασίνη Τοζουφλοξασίνη * Τέταρτη γενεά (1995 - ) Λεβοφλοξασίνη Σπαρφλοξασίνη * Γκρεπαφλοξασίνη * Μοξιφλοξασίνη Γκατιφλοξασίνη + Γκεμιφλοξασίνη + Γκαρενοξασίνη 2
Νεώτερες κινολόνες στη διαθεσή μας Norfloxacin Ciprofloxacin Ofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin Gemifloxacin Νεώτερες Κινολόνες Βασικό μόριο κινολίνης Η προσθήκη φθορίου στη θέση 6 αύξησε την δραστικότητα και μείωσε την MIC Η δραστικότητα του μορίου αυξήθηκε με την προσθήκη ομάδων στις θέσεις Ν-1, C-5, C-7 Oι χημικές τροποποιήσεις του μορίου σχετίζονται άμεσα με την επίπτωση ειδικών ανεπιθύμητων ενεργειών 3
Οι νεώτερες κινολόνες 1. Αναστέλλουν την σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος 2. Αναστέλλουν την πρωτεϊνοσύνθεση 3. Δρούν στο DNA 4. Δρούν σε μεταβολικές διεργασίες στο κυτταρόπλασμα 5. Τα 1 και 3 Θέσεις δράσης διαφόρων αντιβιοτικών Aναστολή σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος (penicillins, cephalosporins, glycopeptides) Αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης (macrolides, tetracyclines, aminoglycosides, oxazolidinones) Δράση στο DNA (fluoroquinolones) Δράση σε μεταβολικές διεργασίες στο κυτταρόπλασμα (sulfonamides, trimethoprim) Είναι οι μοναδικοί αντιμικροβιακοί παράγοντες που αναστέλλουν την σύνθεση του DNA Αναστέλλουν την σύνθεση της DNA γυράσης και της τοποϊσομεράσης ΙV, ενζύμων υπευθύνων για τον πολλαπλασιασμό του DNA Η ευαισθησία των παθογόνων στις κινολόνες 4
Ποια νεώτερη κινολόνη έχει την καλύτερη (μικρότερη) ΜIC έναντι της Ε. coli 1. Ciprofloxacin 2. Ofloxacin 3. Levofloxacin 4. Moxifloxacin 5. Gemifloxacin In vitro ευαισθησίες έναντι Gram αρν. MIC 90 (μg/ml) Κινολόνη Ε.coli Klebs. Ent-Citr Ser. H.infl. Ps.ae. B.fr Ναλιδιξικό 8 16 >64 >64 2 >64 >64 Νορφλο 0,12 0,5 0,25 2 0,06 2 >64 Σιπρο 0,03 0,25 0,12 0,5 0,03 1 16 Οφλο 0,12 0,5 0,5 1 0,03 4 16 Λεβο 0,12 0,25 0,5 0,5 0,03 2 8 Τροβα 0,06 0,25 0,06 1 0,01 1 0,25 Μοξι 0,06 0,12 1 2 0,06 8 1 Γκεμι 0,03 0,25 0,5 2 0,06 4 ΕΠ Γκαρε 0,06 0,5 1 2 0,03 16 1 Exp Opin Inv. Drugs, 1999 Ποιανεώτερηκινολόνηέχειτηνκαλύτερη (μικρότερη) ΜIC έναντι του S. pneumoniae 1. Ciprofloxacin 2. Ofloxacin 3. Levofloxacin 4. Moxifloxacin 5. Gemifloxacin 5
In vitro ευαισθησίες έναντι Gram θετ. MIC 90 (μg/ml) Κινολόνη ΜSSA S.pn. S.pyog. Ent. spp Cl.perfr Ναλιδιξικό >64 >64 >64 >64 >64 Νορφλο 2 64 64 8 >64 Σιπρο 1 2 1 4 0,5 Οφλο 0,5 2 2 2 1 Λεβο 0,25 1 1 2 0,5 Τροβα 0,12 0,5 1 2 0,25 Μοξι 0,06 0,12 0,25 2 0,25 Γκεμι 0,06 0,03 0,06 4 ΕΠ Γκαρε 0,03 0,12 0,25 0,5 0,25 H δράση των νεωτέρων κινολονών στους Gram θετικούς κόκκους Περιορισμένος ρόλος στη θεραπεία σταφυλοκοκκικών και εντεροκοκκικών λοιμώξεων, (οριακή ενδογενής δραστικότητα ή επίκτητη αντοχή) Επί σταφυλοκοκκικής λοίμωξης υποχρεωτικά συνδυασμός Οι νεώτερες κινολόνες έχουν δράση έναντι αναεροβίων βακτηριδίων 1. Ναι 2. Όχι 6
Ιn vitro δραστικότητα έναντι Μ. tuberculosis MIC 90 (μg/ml) Σιπρο 0,5-4,0 Οφλο 1,0-2,0 Λεβο 1,0 Μοξι 0,12-0,5 Δράση των νεωτέρων κινολονών Μυκοβακτηρίδια Δράση moxifloxacin παρόμοια με αυτή της ethambutol αλλά μικρότερη της isoniazid H rifampicin μειώνει τις στάθμες της moxifloxacin (δράση συζητήσιμη) 7
Νεώτερες Κινολόνες Ιδιαίτερα καλή ευαισθησία έναντι ατύπων μικροοργανισμών (Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticym) J. Antimicrob. Chemother 2003; 51S Ποια από τις νεώτερες κινολόνες έχει την καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα 1. Σιπροφλοξασίνη 2. Οφλοξασίνη 3. Λεβοφλοξασίνη 4. Μοξιφλοξασίνη 5. Γκεμιφλοξασίνη Συγκριτική φαρμακοκινητική διαφόρων per os κινολονών Κινολόνη Δόση Βιοδιαθεσιμότητα Τ½ Oδοί gr/24 /24h h αποβολής Σιπροφλοξασίνη 0,75Χ2 85% 3,5 Νεφ./εντ εντ. Οφλοξασίνη 0,4Χ2 85-95% 6 Νεφ. Λεβοφλοξασίνη 0,5Χ1 85-95% 7 Νεφ. Μοξιφλοξασίνη 0,4Χ1 96% 13 Ηπαρ Γκατιφλοξασίνη 0,4Χ1 96% 9 Νεφ. Γκεμιφλοξασίνη 0,32Χ1 71% 7 Νεφ./άλλες 8
Ποια είναι η κύρια οδός αποβολής της moxifloxacin; 1. To ήπαρ 2. Το ήπαρ + έντερο 3. Οι νεφροί 4. Οι νεφροί + έντερο Συγκριτική φαρμακοκινητική διαφόρων per os κινολονών Κινολόνη Δόση Βιοδιαθεσιμότητα Τ½ Oδοί gr/24 /24h h αποβολής Σιπροφλοξασίνη 0,75Χ2 85% 3,5 Νεφ./εντ εντ. Οφλοξασίνη 0,4Χ2 85-95% 6 Νεφ. Λεβοφλοξασίνη 0,5Χ1 85-95% 7 Νεφ. Μοξιφλοξασίνη 0,4Χ1 96% 13 Ηπαρ Γκατιφλοξασίνη 0,4Χ1 96% 9 Νεφ. Γκεμιφλοξασίνη 0,32Χ1 71% 7 Νεφ./άλλες Ποια από τις νεώτερες κινολόνες έχει την καλύτερη φαρμακoκινητική στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες (ELF) 1. Ciprofloxacin 2. Levofloxacin 3. Moxifloxacin 4. Gemifloxacin 9
Συγκριτική φαρμακοκινητική διαφόρων κινολονών στον ορό και διαμερίσματα πνεύμονα Κινολόνη Oρός ΕLF Kυψελιδικά μακροφάγα (μg/ml) (μg/ml) (μg/ml) Σιπροφλοξασίνη 1,9±0,16 3,0±1,05 13,39 39 ± 3,53 Λεβοφλοξασίνη 4,1 10,9 27,7 Μοξιφλοξασίνη 3,2 20,7 46,7 Γκατιφλοξασίνη 3,22 6,16 77,32 Γκεμιφλοξασίνη 1,40±0,44 44 2,96±1,96 107±77 77 Ιστική συγκέντρωση κινολονών Υψηλές συγκεντρώσεις σε προστατικό ιστό κόπρανα χολή πνεύμονες ουδετερόφιλα μακροφάγα Χαμηλές συγκεντρώσεις σε σίελο, προστατικό υγρό, οστά, ΕΝΥ Νεώτερες κινολόνες Αντοχή 10
Πόσα αντίγραφα ciprofloxacin per os κυκλοφορούν στην ελληνική αγορά 1. 5-10 2. 10-20 3. 20-30 4. 30-40 5. >40 11
12
Κινολόνες Αντοχή Συνήθως χρωμοσωμική μεταλλαγή στα γονίδια που κωδικοποιούν τις υπομονάδες της DNA γυράσης και της τοποϊσομεράσης IV ή ελέγχουν την λειτουργία αντλιών εκροής και καναλιών διάχυσης της εξωτερικής μεμβράνης 13
Κινολόνες Αντοχή Παράγοντες κινδύνου Πρόσφατη χρήση κινολονών Μακροχρόνια νοσηλεία Μεγάλη ηλικία Υποδοσολογία Νεώτερες Κινολόνες Το αντιμικροβιακό τους αποτέλεσμα εξαρτάται από το ύψος των μεγίστων σταθμών στον ορό, άμεσα εξαρτώμενο από την χορηγούμενη δόση Μεγίστη πυκνότητα στον ορό (Cmax): MIC >10 Αrea under inhibitory curve (AUIC): AUC : MIC Gram αρν 125 πρόληψη αντοχής 250 πνευμονιόκοκκο 30 πρόληψη αντοχής 50 MPC (Mutation Prevention Concentration): επίπεδα κινολόνης που αποτελούν το όριο ώστε να μην επιλεγούν ανθεκτικοί κλώνοι Κατάταξη ισχύος νεότερων κινολονών για S. pneumoniae Μοξι > τροβα > γκατι > γκρεπα > λεβο Νεώτερες Κινολόνες Ενδείξεις χορηγήσεως Λοιμώξεις αναπνευστικού 1. Κοινότητας 2. Νοσοκομειακές 14
Ασθενής ηλικίας 65 ετών με χρόνια βρογχίτιδα, παρουσιάζει από τριημέρου βήχα, επιδείνωση της δύσπνοιας του και αύξηση της ποσότητας των πτυέλων. Ο ασθενής δεν έχει άλλους επιβαρυντικούς παράγοντες. Στην αγωγή του θα συμπεριλάβετε αντιβιοτικά 1. Ναι 2. Όχι Αλγόριθμος αντιμετώπισης παρόξυνσης ΧΑΠ. 15
Στη θεραπεία της πνευμονίας, θα χορηγήσετε σιπροφλοξασίνη 1. Στην πνευμονία από την κοινότητα 2. Στην νοσοκομειακή πνευμονία 3. Μόνο επί υποψίας ψευδομονάδας 4. Στην ινοκυστική ίνωση 5. Σε καμία περίπτωση 16
Στη θεραπεία της πνευμονίας από την κοινότητα θα χορηγήσετε «αναπνευστική» κινολόνη 1. Εάν στον ασθενή έχουν χορηγηθεί άλλα αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο 2. Εάν ο ασθενής έχει επιβαρυντικούς προδιαθεσικούς παράγοντες 3. Εάν ακτινογραφικά προκύπτει λοβώδης πνευμονία 4. Εάν υπάρχει ιστορικό αλλεργίας στα β-λακταμικά 5. Τα 1, 2, 4. Εξωνοσοκομειακή νοσηλεία σε ενήλικες χωρίς συνοδό νοσηρότητα Χωρίς αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο Αμοξυκιλλίνη (1 g/6ωρο per os) ή Αμοξυκιλλίνη + Νεώτερη Μακρολίδη Με αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο Αμοξυκιλλίνη + Νεώτερη Μακρολίδη ή Αναπνευστική Κινολόνη ή Κετολίδη Εξωνοσοκομειακή νοσηλεία σε ενήλικες με συνοδό νοσηρότητα ΧΑΠ, Σ.Δ.,., κακοήθεις νεοπλασίες, αλκοολισμός, Ν.Α.,., Η.Α.,., Κ.Α Χωρίς αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο Με αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο Αμοξυκιλλίνη + Νεώτερη Μακρολίδη ή Αναπνευστική Κινολόνη ή Κετολίδη Αναπνευστική Κινολόνη ή Κετολίδη 17
18
Νεώτερες κινολόνες Λοιμώξεις ουροποιητικού Ποιο θεωρείτε ότι είναι το ποσοστό αντοχής της E. coli στην ciprofloxacin σε καλλιέργειες ούρων εξωνοσοκομειακών ασθενών 1. 2-5% 2. 5-10% 3. >10% 19
Η θεραπεία με ciprofloxacin οξείας μη επιπλεγμένης κυστίτιδας σε προεμμηνοπαυσιακή μη έγκυο γυναίκαθαδιαρκέσει 1. Τρεις ημέρες 2. Πέντε ημέρες 3. Επτά ημέρες 4. Δέκα ημέρες Ποιο θεωρείτε ότι είναι το ποσοστό αντοχής της E. coli στην ciprofloxacin σε καλλιέργειες ούρων νοσηλευομένων ασθενών 1. 2-5% 2. 5-10% 3. 5-15% 4. 15-20% 5. >20% 20
ΝΕΕΣ Καλλιέργειες ούρων - νοσηλευομένων Αντοχή Ε. coli % Ampicilline 41,9 Amp/Sulb 17,4 Pip /Taz 6,3 Ceftriaxone 5,5 Cefuroxime 14.2 Ciprofloxacine 19,5 Ceftazidime 10,5 Cefepime 10,5 Meropenem 0,3 Amikacin 1,3 TMP/SMX 27,2 Αλγόριθμος εμπειρικής θεραπευτικής προσέγγισης ασθενούς με οξεία πυελονεφρίτιδα Κλινικο-εργαστηριακή εκτίμηση Καλλιέργειες ούρων και αίματος Από την κοινότητα Αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη ή Aμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό ή 2 ης γενιάς κεφαλοσπορίνες +/- Aμινογλυκοσίδες ή Aμινογλυκοσίδες* ή Κινολόνες* Μετά την ύφεση των συμπτωμάτων (72ώρες) οασθενήςμπορείνα συνεχίσει θεραπεία στο σπίτι με από του στόματος αντιβιοτικά σύμφωνα με το αντιβιόγραμμα * Μονοθεραπεία 21
Αλγόριθμος εμπειρικής θεραπευτικής προσέγγισης ασθενούς με οξεία πυελονεφρίτιδα Κλινικο-εργαστηριακή εκτίμηση Καλλιέργειες ούρων και αίματος Νοσοκομειακή Κεφαλοσπορίνες 3 ης γενιάς ή Κεφαλοσπορίνες 4 ης γενιάς ή Πιπερακιλλίνη/ ταζομπακτάμη ή Ιμιπενέμη, Μεροπενέμη +/- Αμινογλυκοσίδες ή Αμινογλυκοσίδες* ή Κινολόνες* Επιλογή με βάση την επιδημιολογία του νοσοκομείου Μετά την λήψη του αντιβιογράμματος πρέπει να γίνεται αποκλιμάκωση της θεραπείας σε απλούστερα θεραπευτικά σχήματα * Μονοθεραπεία Οξεία πυελονεφρίτιδα Θεραπεία Επιλογή εμπειρικής αγωγής βάσει επιδημιολογίας αντοχής Διάρκεια θεραπείας 7-10 ημέρες Αποφυγή επιλογής ομάδας αντιβιοτικών που έχουν χορηγηθεί το τελευταίο τρίμηνο Αναπροσαρμογή μετά το αντιβιόγραμμα και επιλογή του παλαιότερου αντιβιοτικού Νεώτερες κινολόνες Λοιμώξεις Δέρματος Μαλακών Μορίων Διαβητικό πόδι 22
Moxifloxacin: έχει λάβει άδεια χορήγησης Νεώτερες κινολόνες Χειρουργικές λοιμώξεις 23
Moxifloxacin: έχει λάβει άδεια χορήγησης Νεώτερες κινολόνες Λοιμώξεις εντέρου ΣΜΝ Νεώτερες κινολόνες Εντερολοιμώξεις 1. Δραστικές έναντι όλων των εντεροπαθογόνων 2. Δραστικές έναντι των πολυανθεκτικών στελεχών σαλμονέλλας και σιγκέλλας 3. Δραστικές στην εκκρίζωση των φορέων σαλμονέλλας 4. Χρήση στην διάρροια των ταξιδιωτών 24
Νεώτερες Κινολόνες Χημειοπροφύλαξη Επί ουδετεροπενίας Πιθανή ανάπτυξη λοιμώξεων από ανθεκτικούς στρεπτοκόκκους και Ε. coli Επί μηνιγγιτιδοκόκκου Ανοσοτροποποιητική δράση 25
Ποια θεωρείτε ότι είναι η ποιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια των κινολονών 1. Από το πεπτικό 2. ΑπότοΚΝΣ 3. Διαταραχές από το καρδιαγγειακό 4. Αρθροπάθεια και τενοντίτιδα 5. Φωτοευαισθησία Κινολόνες Ανεπιθύμητες ενέργειες Πεπτικό: 2-20 % Ναυτία, ανορεξία, έμετοι, κοιλιακό άλγος, διάρροια, διαταραχές γεύσεως Συγκριτικές μελέτες Κινολόνες: 10%, άλλα σχήματα: 9% Με μεγαλύτερη προς μικρότερη συχνότητα Pefloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, enoxacin, ofloxacin. Νεώτερες κινολόνες Παράταση QT Παράταση QT παρατηρήθηκε κυρίως με κινολόνες που έχουν αποσυρθεί Σπανιώτερα επισυμβαίνει με τις νεώτερες κινολόνες Σπάνιαηεκδήλωσηαρρυθμιών Προσοχή στη αλληλεπίδραση φαρμάκων Προσοχή στην υποκαλιαιμία Προσοχή στα άτομα τρίτης ηλικίας με αρρυθμία 26
Νεώτερες κινολόνες Ανεπιθύμητες ενέργειες Μελέτη 46.000 ατόμων υπό φλουοροκινολόνη Τενοντίτιδα Αχιλλείου : 704 Ρήξη Αχιλλείου : 36 Αυξημένη συχνότητα σε άτομα: τρίτης ηλικίας, υπό κορτικοθεραπεία, χρήση διουρητικών, ΧΝΑ, ΣΔ, ΡΑ, υπερπαραθυρεοειδισμό, εντατική άθληση Νεώτερες κινολόνες Μεταβολές δοσολογιών Σε ποια νεώτερη κινολόνη δεν απαιτείται μείωση της δοσολογίας επί νεφρικής ανεπάρκειας 1. Ciprofloxacin 2. Ofloxacin 3. Levofloxacin 4. Moxifloxacin 5. Norfloxacin 27
Interacting Drug Antacids (Mg ++, Al +++ ), sucralfate, iron, zinc Calcium Digoxin Quinidine, procainamide, disopyramide, amiodarone, sotalol Erythromycin, antipsychotics, tricylic antidepressants Αλληλεπιδράσεις νεωτέρων φθοριοκινολονών Quinolone Affected All Levofloxacin, moxifloxacin Gatifloxacin Gatifloxacin, moxifloxacin Moxifloxacin Result Decreased quinolone absorption Decreased quinolone absorption Increased digoxin levels Prolonged QTc interval Potential for prolonged QTc interval Management Levofloxacin: administer 2 h apart; Gatifloxacin: administer 4 h apart Moxifloxacin: Administer before or 8 h after Levofloxacin: administer 2 h apart; Moxifloxacin: administer 4 h before or 8 h after Dose adjustments are not warranted with initiation of gatifloxacin; patients should be monitored for signs of toxicity Avoid concomitant use Administer with caution 28
Antibiotic resistance a major threat to public health Νεώτερες Κινολόνες Μέρος Β Μάριος Κ. Λαζανάς Παθολόγος Λοιμωξιολόγος Άνδρας ηλικίας 21 ετών, αλλοδαπός, νοσηλεύεται σε νομαρχιακό νοσοκομείο για λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού. Αντιμετωπίσθηκε με PIP/TAZ και moxifloxacin και εξήλθε απύρετος. Η επιλογή της θεραπείας θεωρείται: 1. Ορθή 2. Λανθασμένη 29
Εάν ο ανωτέρω ασθενής δεν έχει λάβει αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο και δεν έχει συνοδό νοσηρότητα, ποιο θεωρείτε το ενδεδειγμένο σχήμα; 1. Αμοξυκιλλίνη 1 gr X 4 2. Αμοξυκιλλίνη 1 gr Χ 4 + νεώτερη μακρολίδη 3. «Αναπνευστική» κινολόνη Εξωνοσοκομειακή νοσηλεία σε ενήλικες χωρίς συνοδό νοσηρότητα Χωρίς αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο Αμοξυκιλλίνη (1 g/6ωρο per os) ή Αμοξυκιλλίνη + Νεώτερη Μακρολίδη Με αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο Αμοξυκιλλίνη + Νεώτερη Μακρολίδη ή Αναπνευστική Κινολόνη ή Κετολίδη Εξωνοσοκομειακή νοσηλεία σε ενήλικες με συνοδό νοσηρότητα ΧΑΠ, Σ.Δ., κακοήθεις νεοπλασίες, αλκοολισμός, Ν.Α., Η.Α., Κ.Α Χωρίς αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο Με αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο Αμοξυκιλλίνη + Νεώτερη Μακρολίδη ή Αναπνευστική Κινολόνη ή Κετολίδη Αναπνευστική Κινολόνη ή Κετολίδη 30
Στη συνέχεια, ο ασθενής λόγω θωρακικού άλγους νοσηλεύτηκε σε παθολογική κλινική όπου στην CT θώρακος ανευρέθησαν ινώδη στοιχεία μέσου λοβού και γλωσσίδας Στο πλαίσιο της διερεύνησης: PCR γαστρικού υγρού θετική για Tbc Δράση των νεωτέρων κινολονών Μυκοβακτηρίδια Η χρήση νεωτέρων κινολονών προάγει την αντοχή των μυκοβακτηριδίων; ΗΠΑ Καναδά μελέτη 3225 στελεχών, 35 (1%) ανθεκτικά στην cipropfoxacin Υπόλοιπες ήπειροι; Δεν φαίνεται να υπάρχει συσχέτιση χρήσης νεωτέρων κινολονών και αρνητικών καλλιεργειών Tbc Άνδρας ηλικίας 67 ετών νοσηλεύεται στο νοσοκομείο για λοβώδη πνευμονία. ΑπότοαναμνηστικόαναφέρεταιΣ.Δ. και ουρολοίμωξη προ μηνός, η οποία θεραπεύθηκε με ciprofloxacin. Ποια αγωγή θα συστήσετε; 1. Ampicillin/Sulbactam + νεώτερη μακρολίδη 2. Κεφτριαξόνη + vεώτερη μακρολίδη 3. Moxifloxacin 4. Συνδυασμό β-λακταμών με αναπνευστική κινολόνη 5. Άλλο συνδυασμό 31
Ασθενής ηλικίας 45 ετών νοσηλεύεται σε παθολογική κλινική νοσοκομείου για πνευμονία. Είναι καπνιστής, δεν αναφέρει προηγούμενο ιστορικό από το αναπνευστικό σύστημα και δεν έλαβε αντιβιοτικά για την παρούσα νόσο. Στο νοσοκομείο τέθηκε σε αγωγή με ciprofloxacin H αγωγή του θεωρείτε ότι είναι: 1. Ορθή 2. Λανθασμένη Η αγωγή είναι λανθασμένη 1. Επειδή δεν έχει δράση στα υπεύθυνα παθογόνα 2. Δεν έχει καλή συγκέντρωση στο πνευμονικό παρέγχυμα και στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες 3. Επειδή δεν πλεονεκτεί σε MIC 4. Επειδή έχει ανεπιθύμητες ενέργειες 5. Για περισσότερους από έναν λόγους In vitro ευαισθησίες έναντι Gram θετ. MIC 90 (μg/ml) Κινολόνη ΜSSA S.pn. S.pyog. Ent. spp Cl.perfr Ναλιδιξικό >64 >64 >64 >64 >64 Νορφλο 2 64 64 8 >64 Σιπρο 1 2 1 4 0,5 Οφλο 0,5 2 2 2 1 Λεβο 0,25 1 1 2 0,5 Τροβα 0,12 0,5 1 2 0,25 Μοξι 0,06 0,12 0,25 2 0,25 Γκεμι 0,06 0,03 0,06 4 ΕΠ Γκαρε 0,03 0,12 0,25 0,5 0,25 32
Συγκριτική φαρμακοκινητική διαφόρων κινολονών στον ορό και διαμερίσματα πνεύμονα Κινολόνη Oρός ΕLF Kυψελιδικά μακροφάγα (μg/ml) (μg/ml) (μg/ml) Σιπροφλοξασίνη 1,9 ± 0,16 3,0±1,05 13,39 ± 3,53 Λεβοφλοξασίνη 4,1 10,9 27,7 Μοξιφλοξασίνη 3,2 20,7 46,7 Γκατιφλοξασίνη 3,22 6,16 77,32 Γκεμιφλοξασίνη 1,40 ± 0,44 2,96 ± 1,96 107 ± 77 Ασθενής ηλικίας 65 ετών με χρόνια βρογχίτιδα και ΧΑΠ παρουσιάζει από τριημέρου επιδείνωση της δύσπνοιας και αύξηση αποχρέμψεως με πυώδη πτύελα. Ο ασθενής δεν έχει άλλους επιβαρυντικούς παράγοντες. Εάν χορηγηθεί αντιβίωση θα επιλέξετε 1. Νεώτερη μακρολίδη 2. Κεφαλοσπορίνη β-γενιάς 3. Αμοξυκιλίνη 4. Δοξυκυκλίνη 5. «Αναπνευστική κινολόνη» 33
Αλγόριθμος αντιμετώπισης παρόξυνσης ΧΑΠ. Σε ασθενή ηλικίας 45 ετών, που παρουσιάζει από πενθημέρου ρινική συμφόρηση και αμφοτερόπλευρη ευαισθησία των ιγμορείων, στη θεραπεία του θα συμπεριλάβετε ένα από τα κατωτέρω αντιβιοτικά 1. Αμοξικιλλίνη-κλαβουλανικό οξύ 2. Κεφουροξίμη αξετίλ 3. Νεώτερη μακρολίδη 4. Νεώτερη φθοριοκινολόνη 5. Δεν θα χορηγήσετε αντιβίωση 34
4 35
Στις λοιμώξεις του αναπνευστικού θα προβληματιζόσασταν να χρησιμοποιήσετε κινολόνες 1. Επειδή δεν καλύπτουν το αντιμικροβιακό φάσμα 2. Δεν έχουν καλή βιοδιαθεσιμότητα 3. Δεν έχουν καλή ιστική συγκέντρωση 4. Λόγω των ανεπιθυμήτων ενεργειών 5. Για την αποφυγή ανάπτυξης αντοχής 36
Ασθενής ηλικίας 65 ετών νοσηλεύεται σε καρδιολογική κλινική νοσοκομείου για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Κατά τη νοσηλεία του παρουσιάζει ουρολοίμωξη και εν αναμονή της καλλιέργειας ούρων και του test ευαισθησίας τέθηκε σε moxifloxacin. Η αγωγή του θεωρείτε ότι είναι: 1. Ορθή 2. Λανθασμένη Η αγωγή είναι λανθασμένη 1. Επειδή η moxifloxacin δεν έχει δράση στα Gram (-) βακτηρίδια 2. Επειδή δεν πλεονεκτεί σε MIC 3. Επειδή έχει ανεπιθύμητες ενέργειες 4. Επειδή δεν απεκκρίνεται από το ουροποιητικό 5. Για περισσότερους του ενός λόγους Συγκριτική φαρμακοκινητική διαφόρων per os κινολονών Κινολόνη Δόση Βιοδιαθεσιμότητα Τ½ Oδοί gr/24h h αποβολής Σιπροφλοξασίνη 0,75Χ2 85% 3,5 Νεφ./εντ. Οφλοξασίνη 0,4Χ2 85-95% 6 Νεφ. Λεβοφλοξασίνη 0,5Χ1 85-95% 7 Νεφ. Μοξιφλοξασίνη 0,4Χ1 96% 13 Ηπαρ Γκατιφλοξασίνη 0,4Χ1 96% 9 Νεφ. Γκεμιφλοξασίνη 0,32Χ1 71% 7 Νεφ./άλλες 37
Γυναίκα ηλικίας 38 ετών προσέρχεται στο νοσοκομείο με εικόνα οξείας πυελονεφρίτιδας. Από το ιστορικό αναφέρεται επεισόδιο κυστίτιδας προ μηνός που αντιμετωπίσθηκε με την χορήγηση ciprofloxacin. Είναι σωστή η απόφαση σας να χορηγήσετε ciprofloxacin για το επεισόδιο της οξείας πυελονεφρίτιδας; 1. Ναι 2. Όχι Γυναίκα ηλικίας 38 ετών προσέρχεται στο νοσοκομείο με εικόνα οξείας πυελονεφρίτιδας. Το ιστορικό της είναι ελεύθερο και εν αναμονή των καλλιεργειών και του test ευαισθησίας χορηγείτε ciprofloxacin. Η απόφαση σας είναι 1. Ορθή 2. Λανθασμένη ΝΕΕΣ Καλλιέργειες ούρων - νοσηλευομένων Αντοχή Ε. coli % Ampicilline 41,9 Amp/Sulb 17,4 Pip /Taz 6,3 Ceftriaxone 5,5 Cefuroxime 14.2 Ciprofloxacine 19,5 Ceftazidime 10,5 Cefepime 10,5 Meropenem 0,3 Amikacin 1,3 TMP/SMX 27,2 38
Αλγόριθμος εμπειρικής θεραπευτικής προσέγγισης ασθενούς με οξεία πυελονεφρίτιδα Κλινικο-εργαστηριακή εκτίμηση Καλλιέργειες ούρων και αίματος Από την κοινότητα Αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη ή Aμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό ή 2 ης γενιάς κεφαλοσπορίνες +/- Aμινογλυκοσίδες ή Aμινογλυκοσίδες* ή -Κινολόνες* Μετά την ύφεση των συμπτωμάτων (72ώρες) οασθενήςμπορεί να συνεχίσει θεραπεία στο σπίτι με από του στόματος αντιβιοτικά σύμφωνα με το αντιβιόγραμμα * Μονοθεραπεία Γυναίκα ηλικίας 35 ετών, λαμβάνει τριήμερο σχήμα ciprofloxacin για μη επιπλεγμένη κυστίτιδα. Μετά το πέρας της θεραπείας πληροφορείται ότι είναι έγκυος τεσσάρων εβδομάδων Τι θα συστήσετε 1. Συνέχιση της εγκυμοσύνης 2. Διακοπή της κυήσεως Νεώτερες κινολόνες Εγκυμοσύνη Δεν συνιστάται η χορήγηση Μελέτες που έχουν διενεργηθεί σε εγκύους που έλαβαν norfloxacin ή ciprofloxacin στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης δεν απέδειξαν τερατογένεση στο έμβρυο (Σύγκριση 200 γυναικών που έλαβαν νεώτερες κινολόνες με 200 που έλαβαν μη «εβρυοτοξικά» αντιβιοτικά) Obstet Gynecol 1994; 84:535 AGC 1998; 42:1336 39
Νεώτερες κινολόνες Χορήγηση στα παιδιά Δεν συνιστάται η χορήγηση ΗΠΑ: άδεια χορήγησης για επιπλεγμένη πυελονεφρίτιδα Άνδρας ηλικίας 86 ετών νοσηλεύεται στο νοσοκομείο για παγκρεατίτιδα επί εδάφους χολολιθίασης. Απότοατομικόαναμνηστικό: αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, κολπική μαρμαρυγή, ύπαρξη βηματοδότη. Κατά τη νοσηλεία του εμφανίζει ουρολοίμωξη από Ε. coli. O ανωτέρω ασθενής μπορεί να τεθεί σε ciprofloxacin για την θεραπεία της ουρολοίμωξης 1. Ναι 2. Όχι Ο ασθενής τρεις μέρες μετά την χορήγηση του ciprofloxacin παρουσίασε κοιλιακή μαρμαρυγή (Κ + : 3,4) και πιθανή ελαφρά παράταση QT (δύσκολη η αξιολόγηση λόγω βηματοδοτικού ρυθμού) 40
Νεώτερες κινολόνες Ανεπιθύμητες ενέργειες Καρδιαγγειακό Παράταση QT εμφάνιση αρρυθμιών Συχνότητα: 0,8-1,4% Δεν συστήνεται: η συγχορήγηση με άλλα φάρμακα που παρατείνουν το QT σε ασθενείς με: υποκαλιαιμία, βραδυκαρδία, μειωμένο κλάσμα εξωθήσεως, ιστορικό συμπτωματικών αρρυθμιών, συγγενή ή επίκτητη παράταση του QT ιδιαίτερη προσοχή σε άτομα τρίτης ηλικίας Ασθενής ηλικίας 68 ετών με ιστορικό Σ.Δ, που ρυθμίζεται με υπογλυκαιμικά δισκία και ουρολοίμωξη για την οποία έλαβε ciprofloxacin, προσέρχεται στο νοσοκομείο λόγω απορρύθμισης του Σ.Δ. (υπεργλυκαιμία) Η υπεργλυκαιμία οφείλεται: 1. Στη συνύπαρξη λοίμωξης 2. Στημηλήψητωναντιδιαβητικώνδισκίων 3. Σε διαιτητική εκτροπή 4. Στη χορήγηση ciprofloxacin 5. Σε συνδυασμό παραγόντων Νεώτερες κινολόνες Υπεργλυκαιμία - Υπογλυκαιμία Gatifloxacin: αποσύρθηκε λόγω πρόκλησης υπογλυκαιμίας Νοσηλεία ασθενών > 66 ετών Υπογλυκαιμία: 788, υπεργλυκαιμία: 470 Θεραπεία με μακρολίδες, δεύτερης γενιάς κεφαλοσπορίνες, «αναπνευστικές» κινολόνες Υπογλυκαιμία Gatifloxacin levofloxacin - Μακρολίδες Δεν διαπιστώθηκε αυξημένη συχνότητα: moxifloxacin, ciprofloxacin, κεφαλοσπορίνες Υπεργλυκαιμία Gatifloxacin - μακρολίδες Δεν διαπιστώθηκε αυξημένη συχνότητα με τα υπόλοιπα αντιβιοτικά Επίδραση αντιβιοτικών στο ρυθμό απέκκρισης ινσουλίνης Park-Wyllie LY. NEJM 2006, 354:1352 41
Νεώτερες κινολόνες Συμπερασματικά Ιδιαίτερα καλές φαρμακοκινητικές-φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Ιδιαίτερα καλές ιστικές συγκεντρώσεις Υψηλό ποσοστό αντοχής στα Gram (-) βακτηρίδια Ιδιαίτερα καλή δράση στις λοιμώξεις αναπνευστικού (προσοχή: μόνο επί συγκεκριμένων ενδείξεων) 42
Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας