Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 2016-2017 Μάθημα 6 ο 21 Μαρτίου 2017 ΕΙΣΗΓΗΤΡΙΕΣ. Λαμπρινή Γαλανή Παθολόγος Λοιμωξιολόγος, ΣΤ Παθολογική Κλινική ΥΓΕΙΑ Δήμητρα Καββαθά Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος, Διευθύντρια Ε.Σ.Υ., Δ Παθολογική Κλινική, Π.Γ.Ν.Α. «Αττικόν» Αναστασία Αντωνιάδου Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής Ε.Κ.Π.Α., Δ Παθολογική Κλινική, Π.Γ.Ν.Α. «Αττικόν» Διοργάνωση: Focus on Health

ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΚΑΙ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΞΟΠΛΑΣΜΩΣΗ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ Λαμπρινή Γαλανή Παθολόγος Λοιμωξιολόγος ΣΤ Παθολογική Κλινική ΥΓΕΙΑ 21.3.2017 oxoplasma gondii Κύριος ξενιστής Ενδοκυττάριο παράσιτο που έχει αναγνωριστεί από το 1951 ως αίτιο συγγενούς λοίμωξης Υπάρχουν τρία μολυσματικά στάδια του τοξοπλάσματος Ταχυζωῒτης: ταχέως αναπαραγόμενο διηθητικό Βραδυζωῒτης: βραδέως διαιρούμενο στους ιστούς Σποροζωῒτης: η μορφή που υπάρχει στο περιβάλλον προστατευμένη μέσα σε ωοκύστη Rougier S et al. Trends Parasitol. 2017 Feb;33(2):93 101 Παράγοντες Κινδύνου για Τοξοπλάσμωση 1. Επαφή με χώμα που έχει μολυνθεί με T. gondii από περιττώματα γάτας Αγγίζοντας το στόμα με άπλυτα χέρια μετά από κηπουρική Καθαρίζοντας το χώρο με τις ακαθαρσίες μιας γάτας Αγγίζοντας οτιδήποτε έχει έρθει σε επαφή με κόπρανα γάτας Τρώγοντας ωμά ή όχι καλά πλυμένα φρούτα και λαχανικά 2. Επαφή με κρέας που έχει μολυνθεί: Βρώση μη καλά μαγειρεμένου κρέατος όπως χοιρινό, αρνί, μοσχάρι Αγγίζοντας το στόμα μετά από χειρισμό ωμού κρέατος Χρήση οικιακών μαχαιριών ή σκευών χωρίς να έχουν πλυθεί καλά μετά από χρήση τους σε ωμό κρέας 3. Άλλο Καταναλώνοντας μη παστεριωμένο νωπό γάλα ή Νερό που έχει μολυνθεί Μεταμόσχευση οργάνου που έχει προσβληθεί ή μετάγγιση αίματος (σπάνια) Yvonne A. Maldonado et al. Pediatrics 2017;139:e20163860 1

Toxoplasma gondii Γονοτυπική ανάλυση επέτρεψε την ταυτοποίηση τριών κύριων ορότυπων του παρασίτου (τύποι Ι, ΙΙ και ΙΙΙ) σε Ευρώπη, Βόρεια και Νότια Αμερική Άτυπα στελέχη έχουν συχνά αναφερθεί στην Κεντρική και Νότια Αμερική, Αυστραλία και Αφρική και συσχετίζονται με βαρύτερες κλινικές εκδηλώσεις. Σε πρόσφατες μελέτες γίνεται προσπάθεια συσχέτισης του ορότυπου με τη βαρύτητα της εμφάνισης σοβαρής συγγενούς τοξοπλάσμωσης. Διαχωρίζονται σε ΙΙ και (not exclusively II), NE II. Ορότυπος NE II φαίνεται να σχετίζεται με πρόωρο τοκετό και σοβαρή νόσο κατά τη γέννηση McLeod R et al. Clin Infect Dis. 2012 Jun;54(11):1595 605 ΤΟΞΟΠΛΑΣΜΩΣΗ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Το Toxoplasma gondii είναιίσωςτοπιοεπιτυχημένοπαράσιτομιας καιδιανέμεταιευρύταταπαγκοσμίως. Περίπου30%τουανθρώπινουπληθυσμούέχουνπροσβληθείαπό Toxoplasma. Ωστόσο, αυτό ποικίλλει από χώρα σε χώρα όπως πχ οι ΗΠΑ, η Κίνα και το Ηνωμένο Βασίλειο να εμφανίζουν χαμηλότερα ποσοστά μόλυνσης 10 20%, ενώ στη Γαλλία, Γερμανία και Νότια Αμερική (Βραζιλία) εμφανίζουν υψηλότερα ποσοστά οροθετικότητας >60% Στην Ελλάδα από μελέτες κυρίως σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας ή σε κατάσταση εγκυμοσύνης τα ποσοστά οροθετικότητας κυμαίνονται περίπου από 20 35% ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΜΕΛΕΤΕΣ ΠΕΡΙΟΧΗ ΑΡΙΘΜΟΣ ΟΡΟΘΕΤΙΚΟΤΗΤΑ% (95% confidence intervals) Farsaraki et al., 2002 Κρήτη Αναπαραγωγική ηλικία Ν=8.100 36.4 (35.4 37.4) Glynou et al., 2005 Αθήνα Αναπαραγωγική ηλικία Ν=3016 Mela et al., 2004 Θράκη Αναπαραγωγική ηλικία Ν=318 25.4 (23.9 26.9) 22 (17.5 26.5) Diza et al., 2005 Βόρεια Ελλάδα Αναπαραγωγική ηλικία 20 (13.6 26.4) 185 έγκυες με πρόσφατη λοίμωξη (3.34%) Ν=150 Ορομετατροπή σε 6 γυναίκες = 0,11% Kansouzidou et al., 2008 Βόρεια Ελλάδα Αναπαραγωγική ηλικία 21.2 (16.4 26.0) 184 νεογνά με παρακολούθηση ενός έτους Ν=273 αρνητικά για λοίμωξη (1 αποβολή) Alexandrou et al., 2002 Αθήνα Έγκυες Ν=2.794 Antoniou et al., 2004 Κρήτη Έγκυες Ν=5.532 Baka et al., 2006 Αθήνα Έγκυες Ν=1.466 24.1 (22.5 25.7) 29.4 (28.2 30.6) 20.1 (18.1 22.1) Pappas G, et al. Int J Parasitol. 2009 Oct;39(12):1385 94 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Dec 1;117(2):138 43 2

20 Χρόνια Καταγραφής στη Β. Ελλάδα Επιπολασμός και επίπτωση % σε γυναίκες 15 39 ετών 1984 1994 2004 Επιπολασμός % 35,6 25,6 20 Πρωτογενής Λοίμωξη σε Εγκυμοσύνη % 0,69 0,67 0,55 Ετήσια Ορομετατροπή σε Εγκυμοσύνη % 0,81 0,55 0,48 Diza E et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 719 723 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ Όσον αφορά τον επιπολασμό της συγγενούς τοξοπλάσμωσης στη χώρα μας φαίνεται να είναι σε χαμηλά επίπεδα. Σε μία καταγραφή ~ 4 ετών τα δεδομένα που καταγράφηκαν ήταν: Ύποπτα κρούσματα Επιβεβαιωμένα κρούσματα Πιθανά κρούσματα Επιπολασμός (ανά 10.000 γεννήσεις /έτος (95% CI) * 4 ΟΣ 12 Ος 2006 9 2 2 0.48** (0.13 1.22) 2007 21 2 3 0.45 (0.15 1.04) 2008 17 5 1 0.51 (0.19 1.10) 2009 16 5 1 0.51 (0.19 1.11) Σύνολο 63 14 7 ** Δεδομένα 9 μηνών Η συχνότητα της συμπτωματικής συγγενούς τοξοπλάσμωσης κατά τη γέννηση υπολογίστηκε σε 0.10 περιπτώσεις ανά 10.000 γεννήσεις ανά έτος στην Ελλάδα (για την περίοδο 2007 2009). Aptouramani M et al. BMC Public Health. 2012 Nov 22;12:1019 Τοξοπλάσμωση στη Κύηση Περίοδος επώασης 5 18 μέρες Μόνο σε <10% των περιπτώσεων σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς εμφανίζεται τραχηλική λεμφαδενοπάθεια, πυρετός, μυαλγίες, αρθραλγίες, εξάνθημα (γριπώδης συνδρομή) 90% των οξέων λοιμώξεων είναι ασυμπτωματικές ή με ήπια άτυπα συμπτώματα Σημαντικό ρόλο κατέχει η ανοσολογική κατάσταση του ασθενή, η λοιμογόνος δύναμη του παρασίτου και το μέγεθος του ενοφθαλμισμού του παθογόνου. Δυνατή η επαναλοίμωξη με άλλον ορότυπο (σπάνια) καθώς και η αναζωπύρωση σε περίπτωση ανοσοκαταστολής της εγκύου Lancet 2004; 363: 1965 76 Obstet Gynecol.2015;125(6):1510 1525 Pediatrics 2017;139:e20163860 3

T. gondii μπορεί να εισέλθει και να πολλαπλασιαστεί μέσα στα κύτταρα της τροφοβλάστης. Ο ακριβής μηχανισμός που ο σημαντικός αυτός φραγμός επιτρέπει σε κάποια παθογόνα να εισέλθουν δεν είναι γνωστός Trends Parasitol. 2011 Dec;27(12):530 6 Ο κίνδυνος μετάδοσης της νόσου στο νεογνό σε οξεία τοξοπλάσμωση εξαρτάται από την ηλικία της κύησης Ορομετατροπή Μητέρας Πιθανότητα Λοίμωξης Εμβρύου (95% CI) Α τρίμηνο (13 η εβδομάδα) 15% (13 17) Β τρίμηνο (26 η εβδομάδα) 44% (40 47) Γ τρίμηνο (36η εβδομάδα) 71% (66 76) Κίνδυνος μετάδοσης από τη μητέρα στο παιδί ανάλογα με την ηλικία της κύησης κατά την ορομετατροπή (n = 1721). Οι διακεκομμένες γραμμές 95% CI. Effectiveness of prenatal treatment for congenital toxoplasmosis: a meta analysis of individual patients' data SYROCOT study group. Lancet 2007 Jan 13;369(9556):115 22 Με αντιστρόφως ανάλογες όμως οι κλινικές εκδηλώσεις Κίνδυνος για σοβαρή νευρολογική ασθένεια ή θάνατο (SNDD) σε παιδιά με συγγενή τοξοπλάσμωση από μητέρες που έλαβαν ή όχι θεραπεία Cortina Borja M et al PLoS Med. 2010 Oct 12;7(10) 4

Αλλά και από την καθυστέρηση στην έναρξη αγωγής Hotop A et al.clin Infect Dis. 2012 Jun;54(11):1545 52 Διάγνωση - Τοξοπλάσμωση στη Κύηση Στηρίζεται στην αναζήτηση αντισωμάτων έναντι του Toxoplasma gondii και στην PCR του αμνιακού υγρού Περιορισμοί στη κλινική πράξη Τα IgM αντισώματα παραμένουν θετικά για μεγάλο χρονικό διάστημα ή δυνατόν να είναι ψευδώς θετικά Διακύμανση στην αξιοπιστία μεταξύ εργαστηρίων και εμπορικών kit Επιβεβαίωση σε εργαστήριο αναφοράς Το εργαστήριο πρέπει να έχει τη δυνατότητα φύλαξης ορών για τουλάχιστον 2 μήνες 1χρόνο ώστε τα νέα δείγματα να «τρέχουν» παράλληλα με τα προηγούμενα της ίδιας εγκύου JID 2002;185(Suppl 1):S73 82 CID 2008; 47:554 66 Αντισώματα - Τοξοπλάσμωση στη Κύηση IgG Eμφανίζονται θετικά 2 εβδομάδες μετά την οξεία λοίμωξη (peak 2 3 μήνες) και παραμένουν θετικά εφ όρου ζωής (τίτλος μειώνεται) IgM Eμφανίζονται θετικά 1 2 εβδομάδες μετά την οξεία λοίμωξη, φτάνουν σε plateau σε ένα μήνα και παραμένουν θετικά για μεγάλο διάστημα. Μειώνονται σε 1 6 μήνες και σε 25% των γυναικών αρνητικοποιούνται σε 7 μηνών. Συνήθως θετικά για > 1 χρόνο (12 χρόνια!!). Εξαίρεση αποτελούν περιπτώσεις που εξαφανίζονται σε 3 μήνες. JID 2002;185(Suppl 1):S73 82 Ann Ist Super Sanità 2004;40(1):81 88 Clin Microbiol Rev. 2012 Apr;25(2):264 96 5

Αντισώματα - Τοξοπλάσμωση στη Κύηση IgA IgA εμφανίζονται θετικά > 4 8 εβδομάδες μετά την οξεία λοίμωξη και παραμένουν θετικά για 9 μήνες έως 1 χρόνο (5% μπορεί να απουσιάζουν) IgE Εμφανίζονται θετικά > 1 2 εβδομάδες μετά την οξεία λοίμωξη και παραμένουν θετικά για περίπου 4 μήνες JID 2002;185(Suppl 1):S73 82 Ann Ist Super Sanità 2004;40(1):81 88 Clin Microbiol Rev. 2012 Apr;25(2):264 96 IgG avidity Λειτουργική συνάφεια Η λειτουργική συνάφεια αυξάνεται ανάλογα με το χρόνο έναρξης της λοίμωξης Πρόκειται για μια εξαιρετικά χρήσιμη εξέταση κατά τη διάρκεια της κύησης για να απαντήσει κανείς στο πιο κρίσιμο κλινικό ερωτηματικό. Πόσο πρόσφατη είναι η λοίμωξη; IgG αvidity : αύξηση > 0,6 (60%) μετά 3 4 μήνες από την αρχική λοίμωξη 17 Υψηλό avidity στο α τρίμηνο της κύησης αποκλείει την οξεία λοίμωξη από τοξόπλασμα IgG avidity και Κλινική Πράξη IgG avidity < 40% Πρόσφατη λοίμωξη εντός του τελευταίου τριμήνου IgG avidity 40% και < 60% Αμφίβολη ζώνη IgG avidity 60% Παλαιότερη λοίμωξη προγενέστερη του τελευταίου τριμήνου *Προσοχή ένα μικρό ποσοστό ~ 5 % δεν ανεβάζει avidity 6

Η Real-time PCR** του αμνιακού υγρού στην τοξοπλάσμωση Ευαισθησία 92.2% Αρνητική προγνωστική αξία 99.5% Ειδικότητα 100% Θετική προγνωστική αξία 100% ** Πάντα στέλνουμε και καλλιέργεια του αμνιακού υγρού σε πειραματόζωα σε κέντρα αναφοράς για επιβεβαίωση του αποτελέσματος της PCR Wallon et al. Obstet Gynecol 2010;115:727 Wallon et al. Obstet Gynecol 2010;115:727 Διαγνωστική Προσέγγιση στην Έγκυο Αξιολόγηση ορολογικού ελέγχου για τοξόπλασμα στην πρώτη επίσκεψη στο γυναικολόγο 7

Toxoplasma IgG αρνητικά και IgM αρνητικά: Τακτικός έλεγχος ανά 4 6 εβδομάδες σε όλη την κύηση IgG IgM ΕΓΚΥΟΣ 1 - - Υπάρχει Κίνδυνος Πρωτολοίμωξης Anti-Toxo IgG Toxo IgG Avidity Anti-Toxo IgM Relative response 1 week 1 month 6 months 1 year 2 years time Toxoplasma IgG θετικά και IgM αρνητικά: Παλαιά Λοίμωξη IgG IgM ΕΓΚΥΟΣ 2 + - Δεν απαιτείται έλεγχος IgG avidity ούτε περαιτέρω έλεγχος της εγκύου Anti-Toxo IgG Toxo IgG Avidity Relative response Anti-Toxo IgM 1 week 1 month 6 months 1 year 2 years time Toxoplasma IgΜ θετικά: Ζητάμε IgG avidity και ξεκινάμε θεραπεία με Σπιραμυκίνη 1gr/8ωρο (2 tb x 3) IgG IgM IgG Avidity Ερμηνεία Πιθανή Oξεία Λοίμωξη ή ΕΓΚΥΟΣ 3 + Ψευδώς Αρνητικά IgM ΕΓΚΥΟΣ 4 + + <40% ΧΑΜΗΛΟ Οξεία Λοίμωξη ΕΓΚΥΟΣ 5 + + >60% ΥΨΗΛΟ Λοίμωξη > 3τριμήνου ΕΓΚΥΟΣ 3 Anti-Toxo IgG ΕΓΚΥΟΣ 4 Toxo IgG Avidity ΕΓΚΥΟΣ 5 Relative response Anti-Toxo IgM 1 week 1 month 6 months 1 year 2 years time 8

Μετά την αρχική επιλογή των κυήσεων σε κίνδυνο Αλγόριθμοι αντιμετώπισης Έγκυος γυναίκα με πιθανή ή επιβεβαιωμένη οξεία τοξοπλάσμωση και ορομετατροπή < 18 εβδομάδες κύησης Επανάληψη ΙgG, IgM, IgA, IgG Avidity Test σε 4 εβδομάδες σε αμφίβολες περιπτώσεις Χαμηλό avidity < 40% ή αμφίβολο, ορομετατροπή ή τετραπλασιασμός IgG, θετικά IgM, IgA Συνέχιση Σπιραμυκίνης Αμνιοπαρακέντηση μετά την 18 η εβδομάδα κύησης ή όποτε είναι εφικτό και αφού έχουν περάσει τουλάχιστον 4 εβδομάδες από την αρχική διάγνωση Υπερηχογραφική παρακολούθηση του εμβρύου κάθε 4 εβδομάδες έως τον τοκετό Αν PCR αμνιακού υγρού αρνητική και υπερηχογραφικά δεν διαπιστώνονται ανωμαλίες συνέχιση σπιραμυκίνης έως τον τοκετό Τίτλοι αμετάβλητοι, αρνητικά IgG, υψηλό avidity, ψευδώς θετικά IgM Διακοπή Σπιραμυκίνης Αν PCR ανιακού υγρού θετική ή/και υπερηχογραφικά ευρήματα Αλλαγή αγωγής σε: Πυριμεθαμίνη + Σουλφαδιαζίνη + Φολινικό οξύ έως τον τοκετό Montoya, JG, Remington JS. Clin Infect Dis. 2008;47:558.) Έγκυος γυναίκα με επιβεβαιωμένη οξεία τοξοπλάσμωση και ορομετατροπή 18 εβδομάδες κύησης Αγωγή με Πυριμεθαμίνη* + Σουλφαδιαζίνη** + Φολινικό οξύ*** (ΠΣΦ) Αμνιοπαρακέντηση αφού έχουν περάσει τουλάχιστον 4 εβδομάδες από την αρχική διάγνωση Υπερηχογραφική παρακολούθηση του εμβρύου κάθε 4 εβδομάδες έως τον τοκετό Αν PCR αμνιακού υγρού αρνητική και υπερηχογραφικά δεν διαπιστώνονται ανωμαλίες σκέψη για αλλαγή αγωγής σε σπιραμυκίνη ή συνέχιση ΠΣΦ έως τον τοκετό U/s ανά μήνα Αρνητική PCR σε λοίμωξη τρίτου τριμήνου δεν μπορεί να αποκλείσει τη συγγενή λοίμωξη του εμβρύου οπότε θα ήταν ίσως προτιμότερο να συνεχιστεί η αγωγή με ΠΣΦ Αν PCR ανιακού υγρού θετική ή/και υπερηχογραφικά ευρήματα συνέχιση αγωγής με ΠΣΦ έως τον τοκετό (συζήτηση με τους γονείς) Έλεγχος νεογνού και θεραπεία μετά τη γέννηση *Προσοχή: γενική αίματος εβδομαδιαία λόγω ουδετεροπενίας, αναιμίας, θρομβοπενίας **Προϋπόθεση να μην λείπει η G 6 P D, παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας, αλλεργικών αντιδράσεων και καταστολής μυελού ***Χορηγείται μια επιπλέον εβδομάδα από την διακοπή πυριμεθαμίνης Montoya, JG, Remington JS. Clin Infect Dis. 2008;47:558.) 9

Θεραπεία Φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της τοξοπλάσμωσης αποτελούν: 1. Σπιραμυκίνη 2. Πυριμεθαμίνη - Σουλφαδιαζίνη 3. Πυριμεθαμίνη Κλινδαμυκίνη 4. Αζιθρομυκίνη 5. Τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζόλη Σπιραμυκίνη Από τα ποιο αμφιλεγόμενα θέματα στη βιβλιογραφία Έλλειψη μεγάλων τυχαιοποιημένων μελετών Παραμένει όμως πρώτη στη φαρέτρα μας για την αντιμετώπιση της οξείας τοξοπλάσμωσης στη κύηση, ασφαλές φάρμακο χωρίς επιπτώσεις στο νεογνό. Σπιραμυκίνη Μακρολίδη συγγενής της ερυθρομυκίνης Απορροφάται εύκολα μετά τη λήψη από του στόματος και συγκεντρώνεται γρήγορα σε αίμα και ιστούς. Πρώτη επιλογή σε κυήσεις με οξεία τοξοπλάσμωση < 18 εβδομάδες αλλά αργότερα προτιμάται το σχήμα πυριμεθαμίνης σουλφαδιαζίνης για 2 λόγους: 1. Λόγω του αυξανόμενου κινδύνου για συγγενή λοίμωξη σε προχωρημένη κύηση μιας και ο φραγμός του πλακούντα δεν είναι επαρκής 2. Η σπιραμυκίνη δεν διέρχεται ικανοποιητικά από τον πλακούντα στο έμβρυο οπότε σαν θεραπεία τυχόν ενδομήτριας λοίμωξης δεν θεωρείται ικανοποιητική PLoS One. 2015 Sep 22;10(9):e0138204 10

Σπιραμυκίνη και κάθετη μετάδοση o Σε μία πρόσφατη μεταανάλυση που αξιολογήθηκε ο κίνδυνος κάθετης μετάδοσης σε θεραπεία με σπιραμυκίνη με συμμετοχή: 3 άρθρα μόνο σπιραμυκίνη 5 σπιραμυκίνη με Π Σ και 3 με Π Σ Φ o Το ποσοστό κάθετης μετάδοσης από τη μητέρα στο παιδί ήταν 9,9% (95% CI, 5,9% 16,2%), μετά τη θεραπεία σε πρωτογενή λοίμωξη ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης. o Negative conversion rate (NCR): 84.3.5% (95%CI, 71.9% 91.8%) o Σε προηγούμενη μελέτη του Romand S. το ποσοστό αυτό ήταν υψηλότερο 28% ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης PLoS One. 2015 Sep 22;10(9):e0138204 Obstet Gynecol. 2001; 97:296 300 Σπιραμυκίνη - Κοτριμοξαζόλη Αναδρομική μελέτη: 120 μητέρες και 123 νεογνά Σύγκριση: o Σπιραμυκίνης / κοτριμοξαζόλης = 70 (56,9%) o Πυριμεθαμίνης / Σουλφαδιαζίνης = 10 (8,1%) o Σπιραμυκίνης = 43 (35%) Ο συνδυασμός Σπιραμυκίνης/κοτριμοξαζόλης μείωσε στατιστικά σημαντικά τη μετάδοση σε σχέση με τα άλλα δύο και ειδικά σε σχέση με τη σπιραμυκίνη μόνη της (P=0.014). Η σπιραμυκίνη σε σύγκριση με Σπιρ/κοτρ παρουσίασε αυξημένο κίνδυνο συγγενούς λοίμωξης (OR) 4.368, 95% CI: 1.253 15.219 Valentini P et al, J Perinatol. 2014 Sep 11 Αζιθρομυκίνη - Σπιραμυκίνη Περιορισμένα δεδομένα Δράση στους ταχυζωίτες του τοξοπλάσματος Προσοχή στην ηπατοτοξικότητα Negative conversion rate (NCR): 82.5% (95%CI, 75.9% 87.6%) PLoS One. 2015 Sep 22;10(9):e0138204 11

Θεραπεία ΔΕΝ ΠΡΟΤΕΙΝΟΥΜΕ ΑΠΟΞΕΣΗ Έναρξη Σπιραμυκίνης σε δόση 1gr x 3 (Rovamycin 1.500.000 IU = 2tabl x 3) με τα θετικά IgM μέχρι να έχουμε τα πλήρη αποτελέσματα των εξετάσεων και να κατατάξουμε την ασθενή σε μία κατηγορία Πυριμεθαμίνη - Σουλφαδιαζίνη Σε περίπτωση που η αμνιοπαρακέντηση >18 η εβδομάδα είναι θετική ή πρόκειται για υψηλού κινδύνου κύηση όπως η ορομετατροπή αργά στην κύηση τότε προτιμάται ο συνδυασμός πυριμεθαμίνης και σουλφαδιαζίνης. Η πυριμεθαμίνη είναι δυνητικά τερατογόνος και δεν χρησιμοποιείται στο πρώτο τρίμηνο της κύησης Πυριμεθαμίνη: 50 mg ανά 12ωρο για 2 μέρες και μετά 50 mg/ημέρα + Σουλφαδιαζίνη (<80 kg : 3 g/ημέρα, > 80 kg : 4 g/ημέρα + Φολινικό οξύ 10 15 mg/ημέρα Clin Infect Dis. 2012 Jun;54(11):1545 52 ΕΜΒΟΛΙΟ; Σε πειραματικό στάδιο L.G. Camossi et al. Exp Parasitol. 2015 Jul;154:163 9 12

ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ Η ΠΡΟΛΗΨΗ Πρόληψη Ενημέρωση των εγκύων γυναικών αναφορικά με τα εξής προληπτικά μέτρα: o Κατανάλωση καλομαγειρεμένου κρέατος ή εναλλακτικά συντήρησή του στους 20 0 C για 24 ώρες. o Σχολαστικό πλύσιμο των ωμών λαχανικών πριν την κατανάλωση. o Αποφυγή επαφής με περιττώματα από αδέσποτες γάτες. o Να φορούν γάντια όταν περιποιούνται τον κήπο και να πλένουν σχολαστικά τα χέρια τους μετά τη δουλειά και ιδιαίτερα πριν το φαγητό. Πρόληψη Μαχαίρια και άλλα αντικείμενα που ήρθαν σε επαφή με ωμό κρέας θα πρέπει να πλένονται σχολαστικά πριν την επαναχρησιμοποίηση τους Οι γάτες πρέπει να σιτίζονται με ξηρά τροφή, κονσέρβες και καλομαγειρεμένο κρέας και να παραμένουν οικόσιτες. Τα περιττώματά τους πρέπει να απομακρύνονται σε καθημερινή βάση ή να θάβονται βαθειά στο έδαφος για αποφυγή διασποράς των ωοκυστών. Πόση νερού μόνο από επιλεγμένο δίκτυο CDC. MMWR 2000; 49(RR02): 57 75 Clin Infect Dis. 2008; 47: 554 566. 13

Εγκυμοσύνη μετά από Λοίμωξη από Τοξόπλασμα Μη έγκυος γυναίκα μετά από οξεία λοίμωξηορομετατροπή μπορεί με ασφάλεια να μείνει έγκυος σε 6μήνες Μην παρακολουθείται τα ΙgM διότι μπορεί να είναι θετικά για χρόνια! Σημαντικά σημεία Κανένα τεστ δεν μπορεί να προβλέψει ακριβώς την ημερομηνία μολύνσεως Επί υποψίας: έναρξη θεραπείας και έλεγχος ΙgG, IgM, IgA και IgG αvidity test σε εργαστήριο αναφοράς Να σημειωθεί ότι Έχει σταματήσει η κυκλοφορία της Σπιραμυκίνης στην Ελλάδα και προς το παρόν η διάθεση στις έγκυες γίνεται με άμεση συνεννόηση με την εταιρεία διακίνησης 14

Επιστημονικό Κέντρο Τοξοπλάσμωσης, Λοίμωξης από Κυτταρομεγαλοϊό και Άλλων Λοιμώξεων στην Κύηση (ΕΠΚΕΛΚ) Δ Παθολογική Κλινική Παν/κου Γενικού Νοσοκομείου «ΑΤΤΙΚΟΝ» (από το 2008) Υπεύθυνες: Α. Αντωνιάδου, Δ. Καββαθά και ΣΤ Παθολογική Κλινική ΥΓΕΙΑ (από το 2011) Υπεύθυνες: Ε. Γιαμαρέλλου, Λ. Γαλανή Η δική μας εμπειρία 141 γυναίκες προς αξιολόγηση 54 (38,3%) γυναίκες είχαν παλαιά λοίμωξη και δε συνεστήθη περαιτέρω έλεγχος 11 (7,8%) ψευδώς θετικά IgM αντισώματα 76 (53,9%) με ΟΛ ή ΠΟΛ Γυναίκες με ΟΛ Γυναίκες με ΠΟΛ Αριθμός 52 (36,9) 24 (17%) Μέση ηλικία 30.5 έτη 31.3 έτη Μέση ηλικία κύησης 15.1 εβδ 12.2 εβδ 1 η κύηση 13 6 Φυσιολογικό ενδομήτριο U/S 51 24 Η δική μας εμπειρία PCR ΤΟΧΟDNA + στο αμνιακό υγρό 7 στις 39 (17,9%) 0 στις 18 Καλλιέργεια αμνιακού υγρού + σε πειραματόζωα 1* 0 Διακοπή Κύησης 9 1 Αυτόματη αποβολή 1 0 Γέννηση Νεκρού Νεογνού 1 (καθυστέρηση διάγνωσης) 0 Από τις 7 γυναίκες με θετική PCR στο αμνιακό υγρό οι 3 είχαν αρνητική καλλιέργεια και γέννησαν υγιή μωρά και οι 3 διέκοψαν τη κύηση. Ένα μωρό γεννήθηκε νεκρό Πανελλήνιο συνέδριο Λοιμώξεων 2013 15

6 ο μάθημα της εταιρείας λοιμώξεων Δήμητρα Καββαθά CMV λοίμωξη στην έγκυο Congenital CMV infection causes more long term problems and childhood deaths than Down syndrome, fetal alcohol syndrome, and neural tube defects. Johnson et al, Obstetrics and Gynecology 2012 Συγγενής CMV λοίμωξη Η πιο συχνή ενδομήτρια λοίμωξη Πιο συχνή αιτία συγγενούς νευροαισθητήριας κώφωσης Ετήσια επίπτωση συγγενούς CMV λοίμωξης στον αναπτυγμένο κόσμο: 0,48 1,3% Ετήσια δεδομένα από ΗΠΑ 400 θάνατοι νεογνών, 8.000 παιδιά με μόνιμες νευρολογικές βλάβες, κυρίως νευροαισθητήριο βαρηκοΐα ή και πνευματική καθυστέρηση 16

CMV και εγκυμοσύνη Πανταχού παρόν DNA ερπητοϊός Προκαλεί συμπτωματική ή ασυμπτωματική νόσο Εγκαθιστά χρονιότητα, πιθανή επανεργοποίηση, επαναλοίμωξη Ιαιμία κατά την εγκυμοσύνη μπορεί να προκαλέσει διαπλακουντιακή λοίμωξη του νεογνού Παράγοντες σχετιζόμενοι με οροθετικότητα Χαμηλή κοινωνικοοικονομική κατάσταση Διαβίωση σε αναπτυσσόμενη χώρα Φυλή Ηλικία>25 30 ετών Πολύτεκνη μητέρα Επαφή με παιδιά κάτω των 2 3 ετών, ιδίως αν πηγαίνουν σε παιδικό σταθμό Rev Med Virol. 2007;17(4):253. Reprod Toxicol. 2006;21(4):399 Clin Infect Dis. 2006;43(9):1143. Ετήσιος κίνδυνος ορομετατροπής οροαρνητικών ατόμων Γονείς που τα παιδιά τους εκκρίνουν στις εκκρίσεις του CMV: 24 % (95% CI 18 30% ) Εργαζόμενοι σε παιδικό σταθμό : 8.5 % (95% CI 6.1 11.6 %) Επαγγελματίες υγείας : 2,3% (95% CI 1.9 2.9 %) Rev Med Virol. 2010;20(5):311 Έγκυες γυναίκες: 2.3 % (95% CI 2.1 2.4%) 17

Οροθετικότητα γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας Στον αναπτυγμένο κόσμο 30 50% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας είναι επίνοσες και σε κίνδυνο να εμφανίσουν οξεία CMV λοίμωξη κατά την εγκυμοσύνη Στον αναπτυσσόμενο κόσμο οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας είναι ήδη οροθετικές σε ποσοστό >95%. Οι περισσότερες συγγενείς CMV λοιμώξεις οφείλονται σε αναζωπύρωση του ιού κατά την εγκυμοσύνη Clin Infect Dis. 2009 August 15; 49(4): 522 528 Πιθανότητα CMV λοίμωξης της μητέρας και μετάδοσης στο έμβρυο κατά την εγκυμοσύνη Am J Obstet Gynecol 2016. Πρωτογενής CMV λοίμωξη 1 4% των επίνοσων εγκύων θα εμφανίσουν οξεία CMV λοίμωξη 40% 50% των εμβρύων μητέρων με οξεία λοίμωξη θα μολυνθούν 10 15% θα είναι συμπτωματικά κατά την γέννηση Μέχρι 25% των ασυμπτωματικών νεογνών θα εμφανίσουν συμπτώματα σε ηλικία 2 5 ετών Επανεργοποίηση/επαναλοίμωξη CMV 1 14% των οροθετικών εγκύων θα εμφανίσουν επανεργοποίηση/επαναλοίμωξη 0,5 2% των εμβρύων μητέρων με επανεργοποίηση θα μολυνθούν <1% θα είναι συμπτωματικά κατά την γέννηση 8% θα εμφανίσουν συμπτώματα σε ηλικία 2 5 ετών Πιθανότητα μετάδοσης CMV στο έμβρυο σε οξεία λοίμωξη της μητέρας Νεογνά με μόνιμες συγγενείς βλάβες Πριν τη σύλληψη (2 μήνες 3 εβδομάδες): 5.2% Κατά την σύλληψη (3 εβδομάδες πριν και μετά ) 16,4% Πρώτο τρίμηνο : 36,5% Δεύτερο τρίμηνο: 40,1% Prenat Diagn. 2013 Aug;33(8):751-8. Τρίτο τρίμηνο: 65% 18

Διαγνωστικά εργαλεία για την διάγνωση της CMV λοίμωξης στην εγκυμοσύνη CMV IgG CMV IgΜ Ορομετατροπή σε διαδοχικά δείγματα ορού ενδεικτική οξείας λοίμωξης Η παρουσία τους μη ενδεικτική του χρόνου της οξείας λοίμωξης Παραμένουν θετικά μέχρι και ένα χρόνο μετά την οξεία λοίμωξη Θετικά μόνο στο 75-90% των γυναικών με οξεία λοίμωξη Μεταπίπτουν από αρνητικά σε θετικά σε γυναίκες με επανεργοποίηση ή επαναμόλυνση από άλλο στέλεχος του ιού Ψευδώς θετικά σε άλλες οξείες λοιμώξες (Epstein Barr) Διαγνωστικές δυσκολίες Σε έλλειψη επιβεβαιωμένης πρόσφατης ορομετατροπής είναι δύσκολο να γίνει διάκριση μεταξύ οξείας λοίμωξης, επανεργοποίησης, επαναλοίμωξης ή παλαιάς νόσου βάσει των θετικών IgM αντισωμάτων Άλλα διαγνωστικά εργαλεία CMVIgG avidity J Med Virol. 2000;60(3):324 Clin Infect Dis. 2013;56(10):1428 Χαμηλή συνάφεια είναι ενδεικτική πρόσφατης λοίμωξης προ 2 4 μηνών Τα όρια μεταξύ υψηλής και χαμηλής συνάφειας δεν είναι πλήρως καθορισμένα και διαφέρουν μεταξύ εργαστηρίων Η αξιολόγηση ενδιάμεσων τιμών μεταξύ υψηλής και χαμηλής συνάφειας δεν είναι απολύτως καθορισμένη 19

IgG+, IgM + σε έγκυο γυναίκα 1 Κύηση 12 εβδομάδων, CMV IgGavidity 21,5% 2 Κύηση 12 εβδομάδων, CMV IgGavidity 67% 3 Κύηση 32 εβδομάδων, CMV IgGavidity 67% Παρουσία IgM+, αξιολόγηση IgGavidity αναλόγως με την ηλικία κύησης Χαμηλό πριν την 16-18 η εβδομάδα Οξεία λοίμωξη α τριμήνου Υψηλό πριν την 12-16 η εβδομάδα Παλαιά λοίμωξη, χωρίς κίνδυνο μετάδοσης στο νεογνό Υψηλό κατά το 2 ο ή 3 ο τρίμηνο Χαμηλό σε οποιαδήποτε ηλικία κύησης Έλεγχος για σημεία ενδομητρίου λοίμωξης Έλεγχος για πιθανή ενδομήτρια λοίμωξη Clin Vaccine Immunol 2014 Oct; 21(10): 1377 1384. Μοριακές τεχνικές Ανίχνευση αντιγόνου Ποσοτική PCR H ιαιμία είναι πολύ μικρότερης διάρκειας στους ανοσοεπαρκείς ασθενείς Μικρή ευαισθησία για την διάγνωση κάθετης μετάδοσης από 4 η έως 30 η εβδομάδα 14,3% για το αντιγόνο, 47,6% για PCR 20

Προγεννητική διάγνωση συγγενούς CMV λοίμωξης Σε Οξεία CMV λοίμωξη της μητέρας (ορομετατροπή ή IgG, IgM+ και χαμηλό avidity ) Αμνιοπαρακέντηση και έλεγχος με PCRCMV στο αμνιακό υγρό >6 8 εβδομάδες από οξεία λοίμωξη μητέρας 21 η εβδομάδα κύησης Ο προγνωστικός ρόλος της PCR στο αμνιακό υγρό για συγγενή λοίμωξη Ευαισθησία : 90-98% Ειδικότητα : 92-98% J Prenat Med 2011 Jan-Mar; 5(1): 1 8. Αρνητική PCR στο αμνιακό υγρό δεν μηδενίζει την πιθανότητα κάθετης μετάδοσης Μεγάλη μείωση ευαισθησίας αν αμνιοπαρακέντηση πριν από <21 η εβδομάδα (45-80%) Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) Consult Series 2016 Άλλα αίτια ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων: ακατάλληλες συνθήκες μεταφοράς, δειγματοληψίας Αναστολή PCR από περιεχόμενο αμνιακού υγρού Ακατάλληλη τεχνική J Clin Microbiol 2009;47(3):660-5 Η κάθετη μετάδοση είναι σταδιακή διαδικασία που επηρεάζεται από υποδοχείς του πλακούντα και την μητρική ανοσία Clin Infect Dis (2012) 55 (4): 497-503 Ο προγνωστικός ρόλος της ποσοτικής PCR στο αμνιακό υγρό για συμπτωματική νόσο στο νεογνό Η ποσοτική PCR δεν σχετίζεται με την ύπαρξη ή μη συμπτωματικής νόσου στο νεογνό Υψηλότερες τιμές πιθανά σχετίζονται με τον ηλικία κύησης κατά την οξεία λοίμωξη και την χρονική στιγμή της αμνιοπαρακέντησης J Clin Microbiol 2009;47(3):660-5 Σημαντικά μεγαλύτερες τιμές σε συμπτωματικά νεογνά σε σχέση με μη συμπτωματικά (2,8χ10 5 έναντι 8χ10 3 P=0,014) J Clin Microbiol 2002;40(5):1767-72 10 3 :100% πιθανότητα μόλυνσης νεογνού 10 3 : 82% πιθανότητα μη μολυσμένου νεογνού 10 5 :100% πιθανότητα γέννησης συμπτωματικού νεογνού 10 5 :92% πιθανότητα γέννησης ασυμπτωματικού νεογνού Αm J Obstet Gynecol 2000 ;183:476 21

Υπερηχογραφικά σημεία συγγενούς λοίμωξης μεταξύ 20 ης 23 η εβδομάδας Ενδοκρανιακές βλάβες Διάταση κοιλιών εγκεφάλου>15mm Υδροκέφαλος Υπερηχογένεια περικοιλιακά Μικροκεφαλία Ήπια διάταση κοιλιών Ενδοκράνιες ασβεστώσεις Κύστεις υπό το επένδυμα, χοριοειδές πλέγμα Εξωκρανιακές βλάβες Υπερηχογενές έντερο Ηπατοσπληνομεγαλία Υπολειπόμενη ανάπτυξη εμβρύου Παθολογικός όγκος αμνιακού υγρού Ασκίτης και εμβρυϊκός ύδρωπας Διόγκωση πλακούντα Reviews Obstet Gynecol 2010;3(4):172 9 Feasibility of predicting the outcome of fetal infection with cytomegalovirus at the time of prenatal diagnosis Severe US brain abnormalities Mild US brain abnormalities, Extracerebral US abnormalities Normal US AF PCR was adjusted to the time interval between seroconversion and amniocentesis by linear regression and presented in multiples of the median. Abnormal fetal blood results = PLTs 114,000 and/or CMV DNA load 4.93 log10 IU/mL. Bivariate analysis combining ultrasound results and either adjusted viral load in amniotic fluid or fetal blood profile showed that these were independent prognostic factors of a symptomatic status at birth Υπερηχογραφική μελέτη Θετική προγνωστική αξία για ανάδειξη συμπτωματικής νόσου σε έμβρυα Με γνωστή συγγενή λοίμωξη: 78.3% Στο σύνολο των εμβρύων μητέρων με οξεία cmv λοίμωξη: 35.3% Am. J Obstet Gynecol 2008;198(4):380 22

Προγνωστική δυνατότητα συνδυασμού δεδομένων λοίμωξη για συμπτωματική λοίμωξη στο νεογνό PPV NPV Σοβαρές διαταραχές στο Echo 100% 100% Μέτριας βαρύτητας διαταραχές Echo 20 24 η εβδομάδα μόνο 60% 93% Μέτριας βαρύτητας διαταραχές στο Echo και υψηλό σταθμισμένο φορτίο στο αμνιακό υγρό Μέτριας βαρύτητας διαταραχές στο Echo και παθολογικές εμβρυϊκές τιμές από παρακέντηση 78% 90% 79% 91% American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2016;215(3):342 Συμπεράσματα για την συμβουλευτική την 21 η 24 η εβδομάδα Οι σοβαρές υπερηχογραφικές διαταραχές είναι συμβατές με συμπτωματικό νεογνό Η απουσία διαταραχών ή η ύπαρξη διαταραχών μέτριας βαρύτητας στο Echo με χαμηλό φορτίο στο αμνιακό υγρό ή χωρίς κακούς προγνωστικούς από το εμβρυϊκό αίμα έχει NPV 93%. 7% των γυναικών θα παρουσιάσουν υπερηχογραφικές βλάβες αργότερα στην εγκυμοσύνη και θα έχουν συμπτωματικό νεογνό Σε φυσιολογικό Echo χωρίς κακούς προγνωστικούς παράγοντες η πιθανότητα απώτερων επιπλοκών αφορά ετερόπλευρη βαρηκοϊα Αλγόριθμος παρακολούθησης με υπερηχογραφικό έλεγχο εμβρύου με συγγενή λοίμωξη JOGC 2010 Θετική PCR στο αμνιακό υγρό με αμνιοπαρακέντηση 7 εβδομάδες μετά τη λοίμωξη της μητέρας και μετά την 21 η εβδομάδα κύησης. Αναζήτηση ποσοτικής PCR Επανάληψη υπερηχογραφήματος κάθε 2 4 εβδομάδες 23

MRI: συμπληρωματικό διαγνωστικό εργαλείο; Διενεργείται σε μεγαλύτερη ηλικία κύησης (31 η 33 η εβδομάδα ) Όταν υπερηχογράφημα και ΜRI είναι θετικά αυξάνεται η θετική προγνωστική αξία για συμπτωματικό νεογνό Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32: 900 905 Καλύτερη αρνητική προγνωστική αξία έχει το υπερηχογράφημα (93,5% έναντι 79,5%) Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32: 900 905 Σε ύπαρξη διαταραχών εκτός εγκεφάλου στο υπερηχογάφημα η MRI πιθανά μπορεί να αναδείξει εγκεφαλικές βλάβες Prenat Diagn 2008; 28: 753 758 Πιθανά δυσκολία διακοπής κύησης Δυνατότητα συμβουλευτικής Μεμονωμένα παθολογικά σήματα στην MRI είναι δύσκολο να εκτιμηθούν και δεν πρέπει να οδηγούν σε συμβουλευτική για διακοπή κύησης Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36: 709 717 Πρεπει να γίνεται προγεννητικός έλεγχος για CMV; Δεν πρέπει/ δεν συνιστάται Δεν συνιστάται ο καθολικός έλεγχος των εγκύων με ορολογικό έλεγχο έναντι CMV( BI) Ορολογικός έλεγχος έναντι CMV μπορεί να συσταθεί σε γυναίκες που εμφανίζουν ιογενές σύνδρομο ή βλάβες στο υπερηχογράφημα συμβατές με CMV λοίμωξη Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) Consult Series 2016 Clin Microbiol Rev 2002;15:680 715 Πρέπει/αξίζει να γίνεται Ο έλεγχος πρέπει να γίνεται νωρίς στην εγκυμοσύνη ή και πριν σε προγραμματισμένη εγκυμοσύνη Σε οροαρνητικό έλεγχο πρέπει να επαναλαμβάνεται σε τακτά χρονικά διαστήματα Τακτικός καθολικός έλεγχος έναντι CMV λοίμωξης Σε οροαρνητικές γυναίκες μπορεί να δοθούν οδηγίες αποφυγής λοίμωξης Ορολογικός έλεγχος στην πρώτη προγεννητική επίσκεψη. Έλεγχος πριν την εγκυμοσύνη επιτρέπει την ΔΔ μεταξύ πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς λοίμωξης Καθολικός έλεγχος είναι οικονομικά αποτελεσματικός (cost effective) Μεγάλη μείωση της ορομετατροπής μετά οδηγίες αποφυγής έκθεσης στον ιό J Clin Virol (2009), doi:10.1016/ Διάγνωση 82% των συγγενών CMV λοιμώξεων J Pediatr 2005;146:194 7. Εάν υπάρχει θεραπευτικός χειρισμός που μειώνει κατά 47% την συγγενή νόσο American Journal of Obstetrics & Gynecology 2009 24

N Engl J Med 2005;353:1350 62. J Maternal Fetal Neonatal Med 2009; 22: 169 Pregnancies with seroconversion during the first 14 weeks of pregnancy 55 pregnancies with positive amniotic fluid 31 treated with CMV HIG once. 14 non treated with CMVHIG (200 IU/Kg). Additional doses if Echo abnormal 1 (3%) with congenital infection 7 (50%) with congenital infection P < 0,001 84 pregnancies without amniocentesis 37 treated with CMV HIG 47 non treated with CMVHIG (100 IU/Kg) every month until delivery 6 (16%) with congenital infection 19 (40%) with congenital infection P= 0,04 Νigro et al N Engl J Med 2005;353:1350 62. 2007 2010 31 treated 36 nontreated 4 (13%) symptomatic infection with poor outcome 2002 2007 16 (43%) symptomatic infection with poor outcome CID 2012 Μη τυχαιοποιημένη μελέτη 2002 2010 CMV λοίμωξη πριν την 17 η εβδομάδα και θετική PCR στο αμνιακό υγρό P < 0,01 Μικρότερης βαρύτητας βλάβες, νευροαισθητήριος βαρηκοΐα 25

Use of cytomegalovirus hyperimmunoglobulin for prevention of congenital cytomegalovirus disease: a retrospective analysis 30 νεογνά χωρίς λοίμωξη (77%) 38 γυναίκες με οξεία CMV λοίμωξη 9 νεογνά με λοίμωξη (23%) 4 γυναίκες με θετική PCRCMV στο αμνιακό υγρό Ασυμπτωματικά 3 (75%) Συμπτωματικό 1 (25%) Ασυμπτωματικά 8 Διακοπή κύησης 1 Συμπτωμα τικά 0 J. Perinat. Med. 40 (2012) 439 446 Immunoglobulin Therapy of Fetal Cytomegalovirus Infection Occurring in the First Half of Pregnancy A Case Control Study of the Outcome in Children J Infect Dis (2012) 205 (2): 215 227. 32 παιδιά με νευρολογικά ελλείμματα 84 παιδιά με συγγενή CMV λοίμωξη ηλικίας 1 5 ετών Ηλικία κύησης κατά την λοίμωξη, ηλικία παιδιού κατά την εξέταση 32 φυσιολογικά παιδιά 4 μητέρες έλαβαν υπεράνοσο σφαιρίνη P= 0.001 Τα παιδιά με νευρολογικά ελλείμματα είχαν μολυνθεί νωρίτερα και πήραν σφαιρίνη αργότερα P=0.02 27 μητέρες έλαβαν υπεράνοσο σφαιρίνη A Randomized Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus N Engl J Med 2014; 370:1316 1326 124 γυναίκες με οξεία λοίμωξη τις προηγούμενες 6 εβδομάδες 61 γυναίκες υπεράνοσο σφαιρίνη 100 IU/kg/ 4 εβδομάδες Μέχρι θετική PCR σε αμνιοπαράκέντηση ή 36 η εβδομάδα ή αποβολή 62 γυναίκες placebo Μετάδοση : 18/61 (30%) 32% μείωση κινδύνου μετάδοσης P= 0,13 Μετάδοση : 27/62 (44%) 26

Σημαντικά σημεία στη μελέτη Διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη Σχεδιασμός για έλεγχο της πρόληψης της μετάδοσης Χωρίς δεδομένα για την κλινική έκβαση των θετικών νεογνών Πιθανή αύξηση ανεπιθύμητων συμβαμάτων με σφαιρίνη (πρόωρος τοκετός) Prevention of Maternal Fetal Transmission of Cytomegalovirus Μεταανάλυση δύο μελετών 108 γυναίκες που δεν πήραν σφαιρίνη 98 γυναίκες που πήραν σφαιρίνη 42% συγγενής μετάδοση Clin Infect Dis (2013) 57 (suppl_4 P = 0.0046 24% συγγενής μετάδοση Μελέτες σε εξέλιξη: A Randomized Trial to Prevent Congenital Cytomegalovirus (CMV) Study Type: Interventional Study Design: Allocation: Randomized Intervention Model: Parallel Assignment Masking: Double Blind (Subject, Investigator) Primary Purpose: Prevention Estimated Enrollment: 800 Study Start Date: April 2012 Estimated Study Completion Date: December 2018 27

Η δική μας εμπειρία 2009: Το 2009 λειτούργησε με πρωτοβουλία της καθηγήτριας κ. Ε. Γιαμαρέλλου στο Παν. Γ.Ν.ΑΤΤΙΚΟΝ το Επιστημονικό Κέντρο για τις λοιμώξεις στην κύηση, με στόχο κυρίως την παροχή συμβουλευτικών υπηρεσιών σε μαιευτήρες και έγκυες γυναίκες και με κύρια ενασχόληση περιστατικά με πιθανή οξεία τοξοπλάσμωση και λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό 2017 Συνεργαζόμενα ιατρεία ΠΓΝΑ ΑΤΤΙΚΟΝ, ΔΠΠΚ ΝΟΣ ΥΓΕΙΑ ΠΓΝΑ ΑΤΤΙΚΟΝ, ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Στόχοι του ιατρείου σε σχέση με CMV λοίμωξη κατά την εγκυμοσύνη Συμβουλευτική Διάγνωση Πρόληψη Θεραπεία Παρακολούθηση νεογνών 28

Η πρακτική μας : διάγνωση ΟΞΕΊΑ ΛΟΙΜΩΞΗ ορομετατροπή ή/και χαμηλοί τίτλοι CMVIgG avidity (<40% το πρόσφατο cut off), ή/και θετική PCRCMVDNA στο αίμα ΠΙΘΑΝΗ ΟΞΕΙΑ IgG/IgM είναι θετικά και οι τίτλοι του CMVIgG avidity βρίσκονται στην γκρίζα ζώνη(20 80% παλιά, πρόσφατα 40 60%) Πρωτόκολλο αντιμετώπισης γυναίκας με οξεία ή πιθανή οξεία λοίμωξη πρώτου τριμήνου Χορήγηση υπερανόσου σφαιρίνης 200 IU/kg /3 4 εβδομάδες Αμνιοπαρακέντηση την 21 η 22 η εβδομάδα Υπερηχογράφημα β επιπέδου PCRCMV ( ) αμνιακού υγρού και avidity > 60% : διακοπή σφαιρίνης PCRCMV (+) αμνιακού υγρού / μη διενέργεια αμνιοπαρακέντησης : συνέχιση σφαιρίνης μέχρι 32 η 33 η εβδομάδα Επανάληψη υπερηχογραφήματος κάθε 3 4 εβδομάδες ή και MRI Όλα τα νεογνά ελέγχονται με PCRCMV στα ούρα ή και στο αίμα τις δύο πρώτες εβδομάδες της ζωής 2009 2014 Η δική μας εμπειρία : προφύλαξη 212 γυναίκες επισκέφθηκαν το κέντρο 101 οξεία λοίμωξη, 61 πιθανή οξεία 87 γυναίκες από 5 η 36 η εβδομάδα έλαβαν σφαιρίνη Σε 24 μετάδοση του ιού στο έμβρυο 27% P = 0.002 από ιστορικά controls P= 0.02 από Revello 29

2009 2014 η δική μας εμπειρία : θεραπεία 23 νεογνά με συγγενή λοίμωξη 22 ασυμπτωματικά κατά την γέννηση 22 ασυμπτωματικά κατά την παρακολούθηση (6 μήνες 4 χρόνια ) Δεν παρουσιάστηκαν παρενέργειες ή επιπλοκές στην εγκυμοσύνη στις έγκυες που έλαβαν την ειδική γ σφαιρίνη Είναι απαραίτητη η πρόληψη της CMV λοίμωξης η έρευνα για εμβόλιο αντιμετωπίζεται σαν προτεραιότητα Εμβόλιο έναντι της γλυκοπρωτείνης Β του ιού έφτασε σε μελέτες φάσεως ΙΙ, με 50% αποτελεσματικότητα. Δεν αναμένεται σύντομα JID 2011;203;1513 6, 1534 41 ΝEJM 2009;360:1191 99 McVoy M. Clin Infect Dis 2013 30

Συμπεράσματα για το σπίτι Εάν εφαρμόζετε ορολογικό έλεγχο έναντι CMV στην εγκυμοσύνη πρέπει να γίνεται νωρίς και να επαναλαμβάνεται κάθε 4 6 εβδομάδες Σε οροαρνητικές εγκύους δώστε οδηγίες πρόληψης μετάδοσης Σε οροθετικές εγκύους χρειάζεται τεκμηρίωση οξείας λοίμωξης Υπάρχουν ενδείξεις ότι η παθητική ανοσοποίηση μειώνει σημαντικά την πιθανότητα μετάδοσης και την πιθανότητα συμπτωματικής νόσου στο νεογνό 31

ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 2016-2017 Εγκυμοσύνη και λοιμώξεις ΚΟΙΝΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ TORCH(ΛΟΙΠΕΣ) STDS A. Aντωνιάδου 21.03.2017 Εγκυμοσύνη και Λοιμώξεις Οι λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της κυήσεως αποτελούν κατά το πρώτο τρίμηνο σημαντικό αίτιο αποβολών(κάποιες και συγγενών βλαβών του εμβρύου) και κατά το υπόλοιπο της κυήσεως κύριο αίτιο πρόωρης ρήξεως των μεμβρανών, προώρου τοκετού, ή νεογνού χαμηλού σωματικού βάρους Κοινές λοιμώξεις της κοινότητας RTI, UTI, μαλακά μόρια, οδοντικές λοιμώξεις, διαρροϊκά TORCH Λοιμώξεις που ενέχουν κυρίως κίνδυνο στο έμβρυο Κοινές λοιμώξεις της κοινότητας με ιδιαιτερότητες στην εγκυμοσύνη Καταπίεση T helper 1 ανοσολογικής απάντησης (IL12, Ifnγ) και της Τ κυτταροτοξικής δραστηριότητας Ενίσχυση της T helper 2ανοσολογικής απάντησης (ΙL4,IL 10) Eνίσχυση δραστηριότητας παραγωγής ανοσοσφαιρινών Αύξηση φαγοκυττάρων και πολυμορφοπυρήνων. Αύξηση συμπληρώματος και πρωτεϊνών οξείας φάσης Ευαισθησία σε ενδοκυτάρια παθογόνα Λευκοκυττάρωση και αύξηση CRP Θετικοποίηση ψευδώς ορολογικών αντιδράσεων (IgM) Ύφεση κατά την κύηση χρονίων αυτοανόσων νοσημάτων (π.χ. RA, MS, θυρεοειδίτις) Σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης μετά τον τοκετό Clin Infect Dis 2007;45:1192 9 32

Εγκυμοσύνη και Λοιμώξεις Απόλυτα ενδεδειγμένη η θεραπεία και η πρόληψη των λοιμώξεων που βελτιώνει την υγεία της μητέρας και την πρόγνωση της κυήσεως Ανάγκη η σωστή επιλογή αντιμικροβιακής αγωγής Αποτελεσματική θεραπεία Ανοχή από την έγκυο,μικρότερη τοξικότητα για το κύημα Εγκυμοσύνη και Λοιμώξεις Επιλογή αντιβιοτικού: βασικές αρχές Προτιμώνται αντιβιοτικά που υπάρχουν αρκετό καιρό στην αγορά και για τα οποία υπάρχουν εμπειρικά δεδομένα Προτιμώνται αντιβιοτικά που δεν σχετίζονται με κίνδυνο για το έμβρυο Προτιμάται η μονοθεραπεία της συνδυασμένης θεραπείας Όταν είναι δυνατό προτιμάται η από του στόματος θεραπεία Προσαρμογή δοσολογίας Arch Gynecol Obstet 2010;Sep Εγκυμοσύνη και Λοιμώξεις Επιλογή αντιβιοτικού: βασικές αρχές Κανένα φάρμακο δεν θεωρείται απόλυτα ασφαλές στην κύηση αλλά Ακόμα και για αντιβιοτικά που αντενδείκνυνται στην κύηση, η χορήγησή τους δεν δικαιολογεί διακοπή της κυήσεως Arch Gynecol Obstet 2010;Sep 33

Εγκυμοσύνη και Λοιμώξεις Επιλογή αντιβιοτικού: διαβάθμιση κινδύνου (FDA) Α : ελεγχόμενες μελέτες σε ανθρώπους δεν αποδεικνύουν κίνδυνο Β : μελέτες σε πειραματόζωα δεν δείχνουν κίνδυνο αλλά απουσιάζουν τα δεδομένα στον άνθρωπο, ή μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν κίνδυνο, αλλά ελεγχόμενες μελέτες σε ανθρώπους δεν επιβεβαιώνουν τον κίνδυνο C : δεν υπάρχουν αρκετές μελέτες σε πειραματόζωα ή τον άνθρωπο ή μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν κίνδυνο για το έμβρυο αλλά απουσιάζουν τα δεδομένα για τον άνθρωπο D : υπάρχουν ενδείξεις κινδύνου για το ανθρώπινο έμβρυο αλλά το όφελος μπορεί να υπερκαλύψει τον κίνδυνο σε ορισμένες περιπτώσεις Χ : αποδεδειγμένος κίνδυνος για το έμβρυο που δεν αντισταθμίζεται από κανένα όφελος ΑΠΟΥΣΙΑΖΟΥΝ ΠΑΝΤΕΛΩΣ ΟΙ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΙ Α ΚΑΙ Χ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΟ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΣΧΟΛΙΟ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Β Αντιβιοτικά πρώτης γραμμής NIΤΡΟΦΟΥΡΑΝΙΑ Β Αντιβιοτικό πρώτης γραμμής στις UTI ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ, ΑΖΤΡΕΟΝΑΜΗ ΚΑΡΒΑΠΕΝΕΜΕΣ Β Β Β Η ιμιπενέμη είναι C ΕΡΥΘΡΟΜΥΚΙΝΗ ΑΖΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ Β Β C Όχι η εστολική ΚΟΤΡΙΜΟΞΑΖΟΛΗ C Αντιβιοτικό δεύτερης γραμμής. Αν είναι δυνατό να αποφεύγεται στο γ τρίμηνο ΚΛΙΝΔΑΜΥΚΙΝΗ B ΜΕΤΡΟΝΙΔΑΖΟΛΗ B Να αποφεύγεται στο α τρίμηνο ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ D Αντενδείκνυνται ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ C Αντενδείκνυνται ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ C/D Αν χρειαστεί προτιμάται η γενταμικίνη ΓΛΥΚΟΠΕΠΤΙΔΙΑ C ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ, ΤΙΓΕΚΥΚΛΙΝΗ,ΝΤΑΠΤΟΜΥΚΙΝΗ C Δεν συνιστώνται λόγω απουσίας δεδομένων Arch Gynecol Obstet 2010;Sep ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΟ Ριφαμπικινη Εθαμβουτόλη, ισονιαζίδη Πυραζιναμίδη Αζόλες Βορικοναζόλη Εχινοκανδίνες Αμφοτερικίνη Ακυκλοβίρη,Bαλακυκλοβίρη Γανκυκλοβίρη ΚΑΤΗΓΟΡΙ Α ΚΙΝΔΥΝΟΥ C C D C D C B B C ΣΧΟΛΙΟ Arch Gynecol Obstet 2010;Sep 34

Εγκυμοσύνη και Λοιμώξεις Διαφέρει η φαρμακοκινητική στην έγκυο γυναίκα; Αύξηση της κάθαρσης και απομάκρυνσης των φαρμάκων, μείωση της απορρόφησης λόγω ναυτίας και υπερεμεσίας, αύξηση του όγκου κατανομής, μείωση της πρωτεϊνοσύνδεσης, επαγωγή ή αναστολή ενζύμων μεταβολισμού Ενδείξεις για πιθανή τροποποίηση δοσολογίας για αμπικιλλίνη και κεφαλοσπορίνες α και β γενιάς Δεν υπάρχει σχετική οδηγία για τροποποίηση της δόσης: χρήση των μέγιστων συνιστώμενων δοσολογιών Best Practice Res Clin Obstet Gynaecol 2001;15:819 26 Εγκυμοσύνη και Λοιμώξεις : Εμβολιασμοί Αντενδείκνυνται όλα τα εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους ιούς Απόλυτα ενδεδειγμένος ο εμβολιασμός για τη γρίππη σε όλες τις έγκυες γυναίκες και σε όλες τις ηλικίες κύησης Οι έγκυες παραμένουν ευάλωτες σε επιπλοκές και μεγαλύτερη συχνότητα πνευμονίας, νοσηλειών και θνητότητας από την γρίππη (από οποιοδήποτε στέλεχος ιού) ο εμβολιασμός της εγκύου μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο νόσησης και νοσηλείας του νεογνού/βρέφους τους πρώτους 6 μήνες της ζωής Am J Obstet Gynecol 2009; December doi;10.1016, MMWR August 6, 2010 Αrch Pediatr Adolesc Med 2010, Oct 4 MMWR 2011; 60 (No. 2): 26 Εγκυμοσύνη και Λοιμώξεις : Σημειώσεις (Tips) Οι λοιμώξεις της κοινότητας αναπνευστικού και ουροποιητικού, μαλακών μορίων, αντιμετωπίζονται όπως και στο γενικό πληθυσμό αλλά είναι αναγκαία και σημαντική η συμπτωματική αγωγή που ανακουφίζει και το έμβρυο Πυρετός, άλγος Βήχας Ρινική συμφόρηση Διαρροια Λαμβάνουμε πάντα υπόψιν τη δυνατότητα ασφαλούς χορήγησης των φαρμάκων στην εγκυμοσύνη 35

Εγκυμοσύνη και Λοιμώξεις : Σημειώσεις (Tips) Η κύηση αποτελεί κριτήριο ομάδας υψηλού κινδύνου σε διαρροϊκό σύνδρομο (διάγνωση, θεραπεία) Η κύηση αποτελεί παράγοντα κινδύνου για συστηματική λοίμωξη από λιστέρια (διαρροϊκό, βακτηριαιμία, μηνιγγίτιδα), με κίνδυνο εμβρυικού Medicine 2002 ; 81: 260 69 θανάτου και αυξημένης νεογνικής νοσηρότητας Η κύηση αποτελεί στοιχείο επιπεπλεγμένης πυελονεφρίτιδας (θεραπεία 2 εβδομάδων και followup) Εγκυμοσύνη και Λοιμώξεις : Σημειώσεις (Tips) Kύηση δεν διακόπτεται ποτέ σε λοιμώξεις όπως φυματίωση και βρουκέλλωση Σε βρουκέλλωση η αγωγή περιλαμβάνει συνδυασμό κοτριμοξαζόλης και ριφαμπικίνης Στη φυματίωση χορηγείται τριπλός συνδυασμός με ισονιαζίδη, εθαμβουτόλη και ριφαμπικίνη Ιογενείς συνήθεις λοιμώξεις όπως από ιούς influenza, Coxsakie, EBV δεν αποτελούν λόγο διακοπής κυήσεως, ούτε αναζήτησης του ιογενούς αιτίου (Reproductive Toxicology 2006;21: 446 457) Η καντιτιασική αιδοιοκολπίτιδα αντιμετωπίζεται μόνο με τοπική θεραπεία με αζόλες για 7 ημέρες Εγκυμοσύνη και κοινές λοιμώξεις με ιδιαίτερη αντιμετώπιση Παρατηρείται στο 2 9% των κυήσεων Ηλικία κυήσεως με την μεγαλύτερη ευαισθησία ανίχνευσης η 16 η εβδομάδα Εργαλείο ανίχνευσης : η καλλιέργεια ούρων Αυξάνει κατά 20 30 φορές τον κίνδυνο πυελονεφρίτιδος (20 >40%) Κίνδυνος προώρου τοκετού και λιποβαρούς νεογνού Οι κίνδυνοι αναστρέφονται με επιτυχή θεραπεία Συνήθως απομονώνεται E.coli Urol Clin North Am 2006;2007;34:35 42 Clin Infect Dis 2005;40:643 54 Cochrane Database Syst Rev 2010;9:CD007855 36

Εγκυμοσύνη και κοινές λοιμώξεις με ιδιαίτερη αντιμετώπιση H εγκυμοσύνη αποτελεί πάντα ένδειξη θεραπείας της ASB Θεραπεία πάντα βάσει καλλιεργείας ούρων Αντιβιοτικά πρώτης γραμμής αμοξυκιλλίνη (και με αναστολέα), νιτροφουράνια και ακολούθως κεφαλοσπορίνες και κοτριμοξαζόλη Άγνωστη η καταλληλότερη διάρκεια αγωγής (3 7 ημέρες) Ακολούθως ή παρακολούθηση και επανάληψη θεραπείας επί θετικής κ/ας ή χημειοκαταστολή Urol Clin North Am 2006;2007;34:35 42 Clin Infect Dis 2005;40:643 54 Cochrane Database Syst Rev 2010;9:CD007855 Εγκυμοσύνη και κοινές λοιμώξεις με ιδιαίτερη αντιμετώπιση Ασυμπτωματική βακτηριουρία (ASB) ή αποικισμός κόλπου με στρεπτόκοκκο ομάδας Β H βακτηριουρία με στρεπτόκοκκο ομάδας Β(GBS), εκτός από την ένδειξη θεραπείας παρέχει και την ένδειξη βαρέος αποικισμού του κόλπου/ορθού από το μικρόβιο 10 30% των εγκύων έχουν αποικισμό από στρεπτόκοκκο Β και 2 4% εμφανίζουν βακτηριουρία Συνιστάται έλεγχος αποικισμού σε όλες τις έγκυες κατά τη 35η 37η εβδομάδα της κυήσεως και χορήγηση προφύλαξης κατά τον τοκετό (από το 2002) Verani J, Clin Perinatol 2010 ΜΜWR 2002 / Vol. 51 / No. RR-11 N Engl J Med 2009;360:2626-36. Εγκυμοσύνη και κοινές λοιμώξεις με ιδιαίτερη αντιμετώπιση ο GBS μετά το 1970 περιγράφεται σαν κύριος παράγοντας κινδύνου για νεογνική σήψη EARLY : κατά την πρώτη εβδομάδα της ζωής (80% ) LATE : τις πρώτες 7-90 της ζωής η θνητότητα έχει βελτιωθεί από 50% σε 5% παραμένει όμως ο κίνδυνος καταλοίπων(50%) η φορεία της μητέρας σε ορθό και κόλπο αποτελεί τον κύριο παράγοντα κινδύνου για early neonatal sepsis και <50% για late sepsis Verani J, Clin Perinatol 2010 ΜΜWR 2002 / Vol. 51 / No. RR-11 N Engl J Med 2009;360:2626-36. 37

Εγκυμοσύνη και λοιμώξεις : GBS κατά την κύηση Εκτός από τη φορεία και την ασυμπτωματική βακτηριουρία με GBS, ένδειξη για προφύλαξη έχουν: Οι έγκυες με προηγούμενο νεογνό με νόσο από GBS Aν ο τοκετός είναι πρόωρος (<37 weeks) Αν υπάρχει παρατεταμένη ρήξη μεμβρανών ( 18 h) Αν η έγκυος είναι εμπύρετος κατά τον τοκετό Προφύλαξη Penicillin : initially 5 MU IV continue with 2.5MU IV every 4 hours OR Ampicillin: initially 2g IV and continue with 1g every 4 hours OR Clindamycin : 900mg IV every 8 hours OR Vancomycin : 1g IV every 12 hours www.cdc.gov.groupstrep/about/prevention, last updated May 7, 2012 Verani J, Clin Perinatol 2010 Από την έναρξη του τοκετού μέχρι τη γέννηση Εγκυμοσύνη και λοιμώξεις : GBS κατά την κύηση Η προφύλαξη έχει μειώσει την πρώιμη σήψη κατά 90% (From 1:200 to 1:4000) Δεν επηρέασε την όψιμη σήψη που εξαρτάται από αντισώματα και αναμένει το εμβόλιο που βρίσκεται υπό έρευνα Εγκυμοσύνη και Λοιμώξεις OXOPLASMA THER (Hep B,C, Syphilis, VZV, Parvo B19, HIV) UBELLA MV ERPES 38

Ερυθρά στην ενήλικο γυναίκα Γυναίκα 30 ετών, πρωτοτόκος, στην 10 η εβδομάδα της εγκυμοσύνης παραλαμβάνει και προσκομίζει τις απαντήσεις από τον αρχικό ορολογικό έλεγχο που έκανε Σημειώνονται σε αυτόν IgG και IgM αντισώματα για ερυθρά θετικά. Αναφέρει πρόσφατη λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού και ότι δεν θυμάται τί παιδικά εμβόλια έχει κάνει. Υπάρχει περίπτωση να έχει οξεία νόσηση από ερυθρά; 2000 2008 Η ερυθρά είναι σπάνια στην Ελλάδα αλλά όχι ανύπαρκτη Η μείωση της εμβολιαστικής κάλυψης μπορεί να αυξήσει τα κρούσματα Muskat et al, Vaccine 2012 Panagiotopoulos T, BMJ 1999 Ερυθρά στην ενήλικο γυναίκα 50% ασυμπτωματική Επώαση : 14 21 ημέρες Μετάδοση : με σταγονίδια Μεταδοτικότητα : 7 μέρες πριν και μετά την έκθυση του εξανθήματος J Clin Virol 2009; 46:98 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008; 57:1176 Kηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα κεφαλής καρφίδος Ξεκινά από το πρόσωπο και απλώνεται στον κορμό Διαρκεί 1 3 ημέρες Προηγείται συνδρομή που θυμίζει λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού για 5 ημ. Συνοδός λεμφαδενοπάθεια (υπινιακοί, προωτιαίοι) Πολυαρθρίτις, πολυαρθραλγίες (60 70% ενηλίκων γυναικών) 1 εβδομάδα μετά το εξάνθημα 39

Ερυθρά στην εγκυμοσύνη : Λοίμωξη του εμβρύου Ο ιός περνάει τον πλακούντα 25 100% ανάλογα με την ηλικία κυήσεως (>80% στο α τρίμηνο, 25% στο β τρίμηνο, 35 100% στο γ ) Η πιθανότητα σοβαρών συγγενών βλαβών ανάλογα με την ηλικία κυήσεως 90% <11 εβδομάδες <1% 16 20 εβδομάδες 0% >20 εβδομάδες Ερυθρά λίγο πριν τη σύλληψη δεν επηρεάζει το έμβρυο Uptodate, Feb 2016 Ερυθρά στην εγκυμοσύνη : Λοίμωξη του εμβρύου JOGC 2008 Ερυθρά στην εγκυμοσύνη: διάγνωση Η διάγνωση είναι ορολογική. Ελέγχεται δείγμα ορού 1 εβδομάδα και 3 4 εβδ. μετά την έκθυση του εξανθήματος Απαιτείται παρουσία του IgM και τετραπλασιασμός του τίτλου των IgG IgG avidity >60% σημαίνει λοίμωξη παλιά, τουλάχιστον προ 6μήνου, ή εμβολιασμό και μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν υπάρχει αμφιβολία για την ύπαρξη ερυθράς. Η εγκυμοσύνη είναι αιτία ψευδώς θετικού IgM Αν απαιτείται διάγνωση στο έμβρυο, έχει μεγάλη ευαισθησία η μοριακή μέθοδος σε αίμα από ομφάλιο λώρο ή βιοψία λάχνης (όχι αντισώματα στον ομφάλιο λώρο, όχι ευαισθησία της PCR στο αμνιακό υγρό) Το υπερηχογράφημα δεν βοηθά στη διάγνωση της συγγενούς ερυθράς JOGC 2008 Uptodate, Feb 2016 40

Ερυθρά στην εγκυμοσύνη Υπάρχει επαναλοίμωξη; ΝΑΙ. Αν ασυμπτωματική, κανένας κίνδυνος για το έμβρυο. Αν συμπτωματική πολύ μικρός κίνδυνος <1 8% Δεν υπάρχει θεραπεία Μόνη αντιμετώπιση η πρόληψη με εμβολιασμό. Το εμβόλιο υπάρχει από το 1969 Συνιστάται έλεγχος των εγκύων με IgG αντισώματα στο πρώτο τρίμηνο Το εμβόλιο αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη. Δεν διακόπτεται όμως αν γίνει και μετά διαγνωσθεί η εγκυμοσύνη Η γυναίκα που εμβολιάζεται μπορεί να μείνει έγκυος 1 μήνα μετά Uptodate, Feb 2016 Γυναίκα 22 ετών στην 16 η εβδομάδα της κυήσεως εμφανίζει ουλοστοματίτιδα με έλκη και τραχηλική λεμφαδενοπάθεια. Κυτταρολογική εξέταση στη βάση έλκους αποκαλύπτει HSV 1. Θα ανησυχήσουμε; Έγκυος γυναίκα 30 ετών, δευτεροτόκος παγματοποιεί την πρώτη επίσκεψη στο γυναικολόγο της μετά τη διαπίστωση ότι είναι έγκυος. Βρίσκεται στην 8 η εβδομάδα της κυήσεως. Ο σύζυγος αναφέρει ιστορικό έρπητα γεννητικών οργάνων στο παρελθόν, αλλά η ίδια δεν είχε ανάλογο επεισόδιο. Τι θα συστήσουμε; Έγκυος εμφανίζει επώδυνο φυσαλιδώδες εξάνθημα στα χείλη του αιδοίου ενώ διανύει την 28 η εβδομάδα της κυήσεως. Λαμβάνει θεραπεία με ακυκλοβίρη με ύφεση των βλαβών. Τι θα συστήσουμε για τη συνέχεια; Γιατι δυνητικά : Γιατί μας απασχολεί ο HSV κατά την εγκυμοσύνη; Μπορεί να μεταδοθεί στο έμβρυο στο πρώτο τρίμηνο και να προκαλέσει αποβολή ή συγγενείς ανωμαλίες (σπανίως, 1%) Μπορεί να μεταδοθεί στο γ τρίμηνο στο έμβρυο (30-50%) και να προκαλέσει πρόωρο τοκετό ή νεογνική λοίμωξη(δέρματος-στόματος-οφθαλμού, εγκεφαλίτιδα, διάσπαρτη νόσο) 41

Είναι συχνό πρόβλημα ; ΟΧΙ. Αναφέρεται συχνότητα 0.5-1.3/10,000 γεννήσεις και σχετίζεται με έρπητα γεννητικών οργάνων Στο 85-90% αφορά περιγεννητική μετάδοση 50% η πιθανότητα μετάδοσης στην πρωτογενή λοίμωξη της εγκύου (2-3% στην υποτροπιάζουσα) Συχνότερος και χειρότερος ο HSV 2 Αναδυόμενος στη γεννητική περιοχή ο HSV 1 Συνιστάται ο ορολογικός έλεγχος ρουτίνας των εγκύων; ΟΧΙ διεθνώς Απαραίτητο το ιστορικό λοίμωξης από HSV ειδικά της γεννητικής περιοχής από την έγκυο και το σύντροφό της Πρόληψη; Στις επίνοσες, ειδικά αν ο σύντροφος έχει θετικό ιστορικό συνιστάται προφυλαγμένη επαφή σε όλη την εγκυμοσύνη και ειδικά το τελευταίο τρίμηνο και αποφυγή στοματογεννητικής επαφής Αν ιστορικό υποτροπιάζοντος έρπητα γεννητικών οργάνων, χορήγηση προφύλαξης μετά την 36η εβδομάδα κυήσεως Αν επεισόδιο το β ή γ τρίμηνο, θεραπεία και παρακολούθηση Αν επεισόδιο λίγες εβδομάδες πριν τον τοκετό, θεραπεία και είτε καισαρική είτε παρακολούθηση των τραχηλικών εκκρίσεων και καισαρική επί θετικών την εβδομάδα πριν τον τοκετό 42

Πότε καισαρική τομή; Επί ορατών βλαβών ή συμπτωμάτων κατά τον τοκετό Αποφυγή τεχνητής ρήξης υμένων και χρήση συσκευών στο έμβρυο Πρωτοπαθής λοίμωξη από HSV Βλάβες στα πρώτα 2 τρίμηνα της εγκυμοσύνης Βλάβες τις τελευταίες 4 6 εβδομάδες της κυήσεως Παρακολούθηση κλινική και φυσιολογικός τοκετός αν ασυμπτωματική και χωρίς υποτροπές Θεραπεία με ακυκλοβίρη 400mgx3 ή 200mg x5 για 7 10 ημέρες Καισαρική τομή Παρακολούθηση τρ. εκκρίσεων και αν αρνητικές χωρίς τοπικές βλάβες και συμπτώματα, φυσιολογικός τοκετός Τοκετός δια του κόλπου, θεραπεία κατά τον τοκετό και θεραπεία του νεογνού Υποτροπιάζουσα λοίμωξη γεννητικών οργάνων από HSV Βλάβες στα πρώτα 2 τρίμηνα της εγκυμοσύνης Ενεργείς βλάβες κατά τον τοκετό Αντιιική θεραπεία μετά την 36η εβδομάδα απουσία βλαβών κατά τον τοκετό Τοκετός δια του κόλπου παρουσία βλαβών κατά τον τοκετό Καισαρική τομή με άθικτες μεμβράνες ή μέσα σε 4 6 ώρες από τη ρήξη των υμένων + Θεραπεία εγκύου + Θεραπεία νεογνού Suppressive therapy : acyclovir 400mg bid Episodic treatment : 400mgx3 x5d 800mg x2 x5d 800mg x3 x2d 43

Αύξηση 38% στις ΗΠΑ την τελευταία τριετία των παιδιών που γεννιούνται με συγγενή σύφιλη (11.6/100,000 γεννήσεις) Σύμπτωση την ίδια χρονική περίοδο με αύξηση 22% των γυναικών που διαγιγνώσκονται με πρωτογενή ή δευτερογενή σύφιλη(1.1/100,000), (80% σε αναπαραγωγική ηλικία) 70 100% η πιθανότητα μετάδοσης στο έμβρυο (παραμένει υψηλή τα πρώτα 4 χρόνια της λοίμωξης, μέγιστη στην πρωτοπαθή/δευτερογενή σύφιλη) Bowen Vet al, MMWR 2015, Cheng Sex Transm Infect 2007, Wolff T Ann Intern Med 2009, Workowski MMWR 2015, Albright CM Obstet Gynecol 2015, Fiumara NJ Am J Obstet Gynecol 2002, Wendel GD 2002, Donders GG Sex Transm Dis 2007, Rac MW Am J Obstet Gynecol 2014 Παράγοντες κινδύνου για μόλυνση των νεογνών παρά τη θεραπεία Υψηλοί τίτλοι VDRL στην έναρξη της αγωγής και κατά τον τοκετό Γέννηση πριν την 36 η εβδομάδα Πρώιμο στάδιο της νόσου της μητέρας κατά τη κύηση Μικρό διάστημα μεταξύ θεραπείας και τοκετού (< 30 ημέρες ) Υψηλό τρεπονημικό φορτίο Σύφιλη στην εγκυμοσύνη : επίδραση στο έμβρυο Αποβολή Ενδομήτριος θάνατος Καθυστερημένη ανάπτυξη Εμβρυικός ύδρωπας Πρόωρος τοκετός Σοβαρή νόσος και θάνατος νεογνού Σιφυλιδικά στίγματα Bowen Vet al, MMWR 2015, Cheng Sex Transm Infect 2007, Wolff T Ann Intern Med 2009, Workowski MMWR 2015, Albright CM Obstet Gynecol 2015, Fiumara NJ Am J Obstet Gynecol 2002, Wendel GD 2002, Donders GG Sex Transm Dis 2007, Rac MW Am J Obstet Gynecol 2014 44

Πρώιμη συγγενής σύφιλη Όψιμη συγγενής σύφιλη Σύφιλη Διάγνωση στην έγκυο γυναίκα Screening α τριμήνου(υποχρεωτικό μέχρι την 12 w ) Κλασσσικά με μια μη τρεπονημική(ntt) ορολογική εξέταση (RPR, VDRL) Επιβεβαίωση με τρεπονημική(tt) ορολογική εξέταση (FTA Abs, ΤP PA) Προσοχή : η εγκυμοσύνη είναι αίτιο ψευδούς θετικοποίησης των μη τρεπονημικών εξετάσεων (5 20%, συνήθως χαμηλοί τίτλοι 1:4) Υπερηχογραφικός έλεγχος εμβρύου Bowen Vet al, MMWR 2015, Cheng Sex Transm Infect 2007, Wolff T Ann Intern Med 2009, Workowski MMWR 2015, Albright CM Obstet Gynecol 2015, Fiumara NJ Am J Obstet Gynecol 2002, Wendel GD 2002, Donders GG Sex Transm Dis 2007, Rac MW Am J Obstet Gynecol 2014 45

Traditional algorithm for diagnosis of syphilis in pregnancy, in which a nontreponemal test is used for the initial screening Lago et al. Cureus 2016 Reverse algorithm for diagnosis of syphilis in pregnancy, in which a treponemal test is used for the initial screening Lago et al. Cureus 2016 Σύφιλη στην εγκυμοσύνη : Θεραπεία Η θεραπεία της μητέρας με πενικιλλίνη (ολοκλήρωση μέχρι και 30 ημέρες πριν το τοκετό) προλαμβάνει ή θεραπεύει τη νόσο στο νεογνό στο 99% των περιπτώσεων. 1 2 ΙΜ ενέσεις βενζ. Πενικιλλίνης (2.4 ΜU) αν η νόσος <1 έτος, 3 εβδομαδιαίες ενέσεις αν η σύφιλη χρονολογείται >1 έτος ή είναι αγνώστου αρχής Αν αλλεργία στην πενικιλλίνη, απευαισθητοποίηση και θεραπεία με πενικιλλίνη (αναφορές αποτυχίας με εναλλακτικές θεραπείες) 40% πιθανότητα για άντίδραση Jarisch Herxheimer (συσπάσεις μήτρας αν στο δεύτερο μισό της εγκυμοσύνης) Δεν υπάρχει ένδειξη για ΟΝΠ Παρακολούθηση με τίτλους RPR ή VDRL Θεραπεία και του συντρόφου (ασχέτως ορολογικού ελέγχου) Bowen Vet al, MMWR 2015, Cheng Sex Transm Infect 2007, Wolff T Ann Intern Med 2009, Workowski MMWR 2015, Albright CM Obstet Gynecol 2015, Fiumara NJ Am J Obstet Gynecol 2002, Wendel GD 2002, Donders GG Sex Transm Dis 2007, Rac MW Am J Obstet Gynecol 2014 46

Parvo B19 και εγκυμοσύνη Εγκυος 23 ετών, στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Μετά από 4ήμερης διάρκειας συμπτώματα ιογενούς συνδρομής εμφανίζει εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, ιδιαίτερα έντονο στα μάγουλα με έντονες αρθραλγίες Σε μια εβδομάδα έχουν όλα υφεθεί Parvo B19 και εγκυμοσύνη Ο ιός είναι ισχυρός αναστολέας της αιμοποίησης προσβάλοντας τα πρόδρομα αιμοποιητικά κύτταρα Μεταδίδεται με σταγονίδια και μεταγγίσεις Παρουσιάζει επιδημικά κύματα 30-60% των ενηλίκων είναι οροθετικοί 35-45% των εγκύων είναι επίνοσοι και 3.5% θα νοσήσουν 50% η νόσηση της εγκύου είναι ασυμπτωματική J Clin Virol 2006;36:1 Semin Fetal Neonatal Med 2009;14:218 Diijkmans AC, Curr Opin Obstet Gynecol 2012 Parvo B19 και εγκυμοσύνη Συγγενής λοίμωξη από Parvo B19 μπορεί να γίνει μόνον επί οξείας νοσήσεως της εγκύου Η συχνότητα μετάδοσης στο έμβρυο είναι 30-50%. Η νοσηρότητα μικρότερη >25W(peak 17-24 εβδ.) H λοίμωξη του νεογνού μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή να προκαλέσει απλαστική αναιμία και ύδρωπα και εμβρυικό θάνατο(θνητότητα 11% στις πρώτες 20 εβδ., <1% >τις 20 εβδ.) Ο ύδρωπας χωρίς μετάγγιση έχει 80-100% θνητότητα σπάνια έχει συνδεθεί και με νευρολογικές ανωμαλίες J Clin Virol 2006;36:1 Semin Fetal Neonatal Med 2009;14:218 Diijkmans AC, Curr Opin Obstet Gynecol 2012 47

Parvo B19 και εγκυμοσύνη Πιθανή προσβολή ή έκθεση μητέρας Η διάγνωση απαιτεί ανίχνευση των ειδικών IgG και IgM αντισωμάτων (τα IgM παραμένουν θετικά για 3 μήνες περίπου και τα IgG δια βίου). Παρά την υψηλή ευαισθησία μπορεί να υπάρχει οξεία νόσηση χωρίς IgM Ανίχνευση ενεργού ιαιμίας με υψηλή συγκέντρωση DNA του ιού (10 8 10 12). Χαμηλού βαθμού ιαιμία μπορεί να παραμείνει επί μήνες αν ύποπτη λοίμωξη και αρνητικά αντισώματα επανάληψη μετά από 2 εβδομάδες J Clin Virol 2006;36:1 Semin Fetal Neonatal Med 2009;14:218 Diijkmans AC, Curr Opin Obstet Gynecol 2012 Parvo B19 και εγκυμοσύνη Προσβολή εμβρύου: αναιμία Η διάγνωση απαιτεί Παρουσία ύδρωπος:u/s: οιδήματος δέρματος ή κρανίου, περικαρδιακού ή πλευριτικού υγρού, ασκίτου, ηπατομεγαλίας, πλακουντομεγαλίας ή πολυυδραμνίου, καρδιομεγαλίας Κλινικά: αισθητή μείωση των κινήσεων του εμβρύου MCA-PSV(Peak systolic velocity μέσης εγκεφαλικής=αναιμία) Borna J Clin Ultrasound 2009 Parvo B19 και εγκυμοσύνη Οξεία ή πρόσφατη λοίμωξη εγκύου υπερηχογράφημα Παρουσία ύδρωπος Απουσία ύδρωπος Διαδερματική λήψη αίματος ομφαλίου λώρου U/S ανα εβδομάδα εως 20 εβδ.μετά την έκθεση Ht ΔΕΚ Απλασία σε υποχώρηση, δεν απαιτείται Θ Ht ΔΕΚ Ενδομήτρια μετάγγιση (1-5). Γίνεται μεταξύ 18 35 εβδομάδων J Clin Virol 2006;36:1 Semin Fetal Neonatal Med 2009;14:218 Diijkmans AC, Curr Opin Obstet Gynecol 2012 48

Γυναίκα στον 5ο μήνα της εγκυμοσύνης επισκέπτεται την αδελφή της για το παιδικό πάρτυ γενεθλίων της 4χρονης ανηψιάς της. Μετά από 2 ημέρες η αδελφή της της τηλεφωνεί για να της πεί ότι η μικρή ανηψιά της έχει πυρετό και εξάνθημα και ο παιδίατρος μίλησε για ανεμευλογιά. Οι 2 αδελφές δεν θυμούνται να πέρασαν ανεμευλογιά. Μόνο 2% των περιπτώσεων ανεμευλογιάς σε ενήλικες, αλλά όλη η θνητότητα σε αυτές τις ηλικίες H ανεμευλογιά είναι σπάνια στην εγκυμοσύνη(1 5/10,000 κυήσεις) Ανεμευλογιά στην έγκυο μεταξύ 8 20 εβδομάδων έχει κίνδυνο προσβολής του εμβρύου και συγγενούς συνδρόμου ανεμευλογιάς. Πιθανότητα 2% Ουλές 70% Υποπλασία άκρων 68% Ανωμαλίες οφθαλμού 66% Χαμηλό βάρος γέννησης 50% Πνευματική καθυστέρηση 46% Eur J Epidemiol 2007;22:405 Med Microbiol Immunol 2007;196: 95 Clev Clin J Med 2007; 74:290 Austr N Zeal J Obstr Gynecol 2008;48:26 Ανεμευλογιά στη διάρκεια της εγκυμοσύνης συνδέεται επίσης με εμφάνιση έρπητα ζωστήρα στη βρεφική ηλικία Ανεμευλογιά λίγο πριν το τοκετό συνδέεται με εμφάνιση ανεμευλογιάς στο νεογνό που μπορεί να έχει σοβαρή μορφή η έγκυος με ανεμευλογιά έχει 10 20% κίνδυνο πνευμονίας με θνητότητα 3 14% με αντιική θεραπεία Ο έρπητας ζωστήρας δεν μεταδίδεται εύκολα στο έμβρυο. Συνιστάται η έγκυος να μην ακουμπά εξάνθημα ζωστήρα Eur J Epidemiol 2007;22:405 Med Microbiol Immunol 2007;196: 95 Clev Clin J Med 2007; 74:290 Austr N Zeal J Obstr Gynecol 2008;48:26 49

χωρίς αντισώματα IgG για VZV(1-4%) Με αντισώματα IgG για VZV(96-99%) Κίνδυνος για ανεμευλογιά (0.3-0.5%) Πνευμονία εγκύου >20η εβδομάδα 20% συχνότητα, 14% θνητότητα Νόσος εμβρύου/νεογνού Χωρίς κίνδυνο για ανεμευλογιά Κίνδυνος για ζωστήρα (χωρίς κίνδυνο για νόσο εμβρύου ή νεογνού) Ενδομήτριος θάνατος Σύνδρομο συγγενούς ανεμευλογιάς (0.4%- 2%, 2-20 w) Ανεμευλογιά νεογνού (17-30% με 30% θνητότητα,5d πριν εως 2d μετά τον τοκετό ) Επεισόδια ζωστήρα τη βρεφική-νηπιακή ηλικία(0.8-1.7%, περιγεννητική λ.25-36w ) Έκθεση σε ανεμευλογιά Χωρίς σαφές ιστορικό νόσου ή εμβολιασμού Έλεγχος αντισωμάτων Αρνητικά ή αδυναμία ελέγχου θετικά <10 ημέρες έκθεσης >10 ημέρες από έκθεσης Χωρίς κίνδυνο χορήγηση ειδικής ανοσοσφαιρίνης VariZIG 125IU/10kg (625IU) Παρακολούθηση και έγκαιρη έναρξη ακυκλοβίρης Παρακολούθηση για 2 εβδομάδες ή για 4 αν έχει χορηγηθεί σφαιρίνη 800mgx5x7d Η χορήγηση ανοσοσφαιρίνης δεν προλαμβάνει τη συγγενή νόσο του εμβρύου αν η έγκυος νοσήσει το α ή β τρίμηνο. Συνιστάται ο έλεγχος του εμβρύου για συγγενείς ανωμαλίες με U/S και PCR για VZVDNA στο αμνιακό [16-24 εβδομάδες)( 5 εβδ. Από τη νόσο της μητέρας)]. Αν το U/S είναι φυσιολογικό στις 24 εβδομάδες, το έμβρυο δεν κινδυνεύει Επί νοσήσεως της εγκύου προ τοκετού, θεραπεία με ακυκλοβίρη, απομόνωση και καθυστέρηση τοκετού. Ανοσοσφαιρίνη στο νεογέννητο και παρακολούθηση στο νοσοκομείο για 2 εβδομάδες για εμφάνιση νόσου. Eur J Epidemiol 2007;22:405 Med Microbiol Immunol 2007;196: 95 Clev Clin J Med 2007; 74:290 Austr N Zeal J Obstr Gynecol 2008;48:26 50

EMBΟΛΙΟ ΚΑΤΑ ΤΟΥ VZV : ΑΠΟΛΥΤΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Oι οροαρνητικές γυναίκες αναπαραγωγικήςς ηλικίας Όσοι έρχονται σε επαφή με εγκύους, νεογνά, ανοσοκατεσταλμένους, βαρέως πάσχοντες (ίδε και επαγγελματίες υγείας..) Eur J Epidemiol 2007;22:405 Med Microbiol Immunol 2007;196: 95 Clev Clin J Med 2007; 74:290 Austr N Zeal J Obstr Gynecol 2008;48:26 Έγκυος 29 ετών στην 24η εβδομάδα της κυήσεως, πρωτοτόκος Είναι θετική για HBsAg (δεν το γνώριζε πριν, ούτε έκανε νωρίτερα εξέταση). Οι τρανσαμινάσες της είναι φυσιολογικές. Ποιά η συμβουλή μας; Ετησίως 24000 γεννήσεις από μητέρες HBsAg (+) στις ΗΠΑ. Γενικά φορεία ανα τον κόσμο 2 20% 50% των χρόνια μολυσμένων ενηλίκων μολύνθηκαν περιγεννητικά ή στην πρώιμη παιδική ηλικία Οι ηπατίτιδες B και C έχουν συσχετισθεί με προωρότητα, χαμηλό βάρος γέννησης, διαβήτη της κυήσεως και πρόωρη ρήξη μεμβρανών Dunkelberg et al. J Perinatol 2014 Liver Intern 2009;29:S133 Swiss Med Wkly 2010;140:154-9 51

O κίνδυνος περιγεννητικής μετάδοσης είναι 10 40% και 40 70% των παιδιών που θα μολυνθούν θα αποκτήσουν χρόνια νόσο Αν το HBeAg (+) ή αν υπάρχουν ψηλοί τίτλοι HBVDNA η περιγεννητική μετάδοση αυξάνεται στο 90% και η χρονία νόσος στο παιδί πλησιάζει το 100% Από το 1988 είναι γνωστή η αποτελεσματική προφύλαξη με ενεργητική και παθητική ανοσοποίηση του νεογνού που γεννιέται από θετική μητέρα (μείωση της μετάδοσης σε επίπεδα 5 10%). Απαραίτητος ο συνδυασμός Dunkelberg et al. J Perinatol 2014 Στις έγκυες γυναίκες με ψηλό τίτλο HBVDNA (>200,000IU/ml ή >10 6 cop/ml) ή θετικό το HBeAg, η χορήγηση σφαιρίνης και εμβολίου έχει μεγάλη πιθανότητα αποτυχίας (8-30%) Dunkelberg et al. J Perinatol 2014 Σύσταση : Έλεγχος όλων των εγκύων το Α τρίμηνο Ή επανάληψη στην αίθουσα τοκετου ΗΒeAg, ALT 52

High ALT Threatened abortion Normal ALT Lamivudine, Tenofovir or Telbivudine at the 3 rd trimester Xρειάζεται να γινει καισαρική τομή; Δεν συνιστάται. Χωρίς δεδομένα ότι μειώνει γενικά τη μετάδοση. Περιορισμένα δεδομένα για μείωση της μετάδοσης όταν το HBVDNA είναι πολύ ψηλό ( 10 6 cop/ml) Clini Gastroenterol Hepatol. 2013; 11(10):1349 1355 Υπάρχει κάθετη μετάδοση; 3 10% Κυριώτερο αίτιο της χρόνιας ηπατίτιδας C στα παιδιά Level of HCV viremia (>600 000 IU /ml) HIV HCV co infection: fourfold increase Prolonged rupture of membranes (>6 h) Invasive fetal monitoring, scalp electrodes Παράγοντες κινδύνου για αύξηση της κάθετης μετάδοσης Dunkelberg et al. J Perinatol 2014 J Med Virol 2009;81:836 Semin Fetal Neonatal Med 2007;12:160 53

Ποιες έγκυες γυναίκες πρέπει να ελέγχονται; Exposure to blood products before 1992 History of intravenous drug use Dialysis patients HIV or HBV infection Sexual partners of people with HIV, HBV or HCV History of body piercing or tattoos Organ transplant before 1992 Unexplained elevation of AST or ALT Involved in in vitro fertilization from anonymous donors History of incarceration Dunkelberg et al. J Perinatol 2014 Γυναίκα 30 ετών προσέρχεται στη γενική εφημερία. Βρίσκεται σε φάση αρχόμενου τοκετού. Η κύηση είναι τελειόμηνος και η έγκυμονούσα δεν έχει παρακολουθηθεί καθόλου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Στον ταχύ έλεγχο που γίνεται βρίσκεται ότι είναι HIV (+) Χωρίς πρόληψη η πιθανότητα κάθετης μετάδοσης 12-40% Πριν, κατά και μετά τον τοκετό Curr Opin Pediatr 2009; 21:94 54

Βασικές αρχές στην πρόληψη της κάθετης μετάδοσης ΑCTG 076 NEJM 1994 Χορήγηση HAART στην έγκυο με στόχο πλήρη ιολογική και ανοσολογική ανταπόκριση Χορήγηση IV ΑΖΤ κατά τον τοκετό στην έγκυο Καισαρική τομή (Αν VL>1000) Χορήγηση προφύλαξης στο νεογνό με AZT για 6 εβδομάδες Αποφυγή θηλασμού ΜΕΤΑΔΟΣΗ <1% 2014 Όλες οι έγκυες γυναίκες ελέγχονται με ELISA για αντισώματα έναντι του HIV στο πρώτο τρίμηνο Αν βρεθούν θετικές, παραπέμπονται σε ειδικό κέντρο για παρακολούθηση και θεραπεία Αν είναι αρνητικές και ανήκουν σε ομάδα με συμπεριφορές υψηλού κινδύνου, πρέπει να επανελέγχονται και στο τρίτο τρίμηνο Συνιστάται το ταχύ τεστ σε όλες τις επίτοκες με άγνωστο ορολογικό έλεγχο για ΗΙV 55

ΜΗΤΕΡΑ ΜΕ ΘΕΤΙΚΟ HIV TEST KATA TH ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΤΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ ΟΡΟΘΕΤΙΚΗ ΜΗΤΕΡΑ ΧΩΡΙΣ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΙΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΤΟΚΕΤΟΣ ΜΕ ΚΑΙΣΑΡΙΚΗ ΤΟΜΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΩΣ AZT(RETROVIR) ΣΤΗ ΜΗΤΕΡΑ ΚΑΤΑ ΤΟΝ ΤΟΚΕΤΟ ΕΝΑΡΞΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ ΣΤΟ ΝΕΟΓΝΟ ΜΕ ΑΖΤ ΚΑΙ NEVIRAPINE (έναρξη τις πρώτες 6-12 ώρες μετά τη γέννηση). Διακοπή αντο επιβεβαιωτικό τεστ για HIV της μητέρας είναι αρνητικό ΟΧΙ ΘΗΛΑΣΜΟΣ Το νεογνό ελέγχεται με PCR τον δεύτερο μήνα της ζωής του (αφού τελειώσει η προφύλαξη) ΟΡΟΘΕΤΙΚΗ ΜΗΤΕΡΑ ΥΠΟ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΙΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗΣ Συνεχίζει την από του στόματος αντιρετροιική αγωγή που λαμβάνει ήδη ΟΧΙ ΘΗΛΑΣΜΟΣ Μέτρηση ιικού φορτίου κατα την 34 η 36 η εβδομάδα της κυήσεως ΑΝΙΧΝΕΥΣΙΜΟ ΤΟΚΕΤΟΣ ΜΕ ΚΑΙΣΑΡΙΚΗ ΤΟΜΗ (38 η ΕΒΔΟΜΑΔΑ ΚΥΗΣΕΩΣ) ΧΟΡΗΓΗΣΗ AZT(RETROVIR) ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΩΣ ΚΑΤΑ ΤΟΝ ΤΟΚΕΤΟ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ ΣΤΟ ΝΕΟΓΝΟ ΜΕ ΑΖΤ (έναρξη τις πρώτες 6 12 ώρες μετά τη γέννηση) ΜΗ ΑΝΙΧΝΕΥΣΙΜΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΤΟΚΕΤΟΣ ΟΧΙ ΑΖΤ(RETROVIR) ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΤΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ ΣΤΟ ΝΕΟΓΝΟ ΜΕ ΑΖΤ (έναρξη τις πρώτες 6 12 ώρες μετά τη γέννηση) ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΟΥ AZT(RETROVIR) ΓΙΑ ΤΗ ΜΗΤΕΡΑ ΚΑΤΑ ΤΟΝ ΤΟΚΕΤΟ 2mg/Kg βάρους σε μια ώρα έγχυσης, εφάπαξ. Αν ο τοκετός παραταθεί >2 ώρες, επανάληψη της χορήγησης σε δόση 1mg/Kg βάρους/6ωρο μέχρι το τέλος του τοκετού 56

ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΑΖΤ (RETROVIR) ΣΤΟ ΝΕΟΓΝΟ ΗΛΙΚΙΑ ΚΥΗΣΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΓΕΝΝΗΣΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 35 εβδομάδες 4mg/Kg/12ωρο po ή 3mg/Kg/12ωρο IV 6 εβδομάδες 30 και <35 εβδομάδες 2mg/Kg/12ωρο po ή 1.5mg/Kg/12ωρο IV 6 εβδομάδες Αύξηση σε 3mg/Kg/12ωρο po (ή 2.3mg/Kg/12ωρο IV)σε ηλικία 15 ημερών <30 εβδομάδες 2mg/Kg/12ωρο po ή 1.5mg/Kg/12ωρο IV Αύξηση σε 3mg/Kg/12ωρο po (ή 2.3mg/Kg/12ωρο IV) μετά την ηλικία των 4 εβδομάδων 6 εβδομάδες Προσθήκη Nevirapine αν η μητέρα δεν έλαβε καθόλου αντιρετροιικά στην εγκυμοσύνη. Έναρξη μέσα στις πρώτες 48 ώρες μετά τη γέννηση. Χορήγηση 3 δόσεων συνολικά, ανα 48ωρο. Δόση 8mg σε νεογνά με βάρος γέννησης έως 2 Kg, και 12 mg αν το βάρος γέννησης είναι >2 Κg Εγκυμοσύνη και Λοιμώξεις Υπόλοιπα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα 57

Mη ειδική κολπίτις (bacterial vaginosis) και εγκυμοσύνη Η μη ειδική κολπίτιδα έχει συσχετισθεί με πρόωρο τοκετό/ρήξη μεμβρανών, χοριοαμνιονίτιδα και ενδομητρίτιδα μετά τον τοκετό. Σεξουαλικώς συνδεόμενο νόσημα Συνιστάται η θεραπεία των συμπτωματικών εγκύων Αντικρουόμενα τα δεδομένα για έλεγχο και θεραπεία των ασυμπτωματικών εγκύων υψηλού κινδύνου για αποβολή ή πρόωρο τοκετό. Δεν συνιστάται screening Τριχομοναδική λοίμωξη και εγκυμοσύνη Κίνδυνοι : πρόωρη ρήξη των υμένων, πρόωρος τοκετός, χαμηλού βάρους νεογνό Ένδειξη θεραπείας η συμπτωματική έγκυος Στην ασυμπτωματική θεραπεία >37 η εβδομάδα Θεραπεία : 2gr εφάπαξ μετρονιδαζόλης Στο θηλασμό : διακοπή τη μέρα θεραπείας και 12 24 ώρες μετά Δυνητικές επιπλοκές Γονόρροια και εγκυμοσύνη Σηπτική αποβολή Πρόωρος τοκετός Πρόωρη ρήξη μεμβρανών Χοριοαμνιονίτιδα Επιλόχειος λοίμωξη Θεραπεία εγκύου με γονοκοκκική λοίμωξη Στο νεογνό : Γονοκοκκική οφθαλμία (τύφλωση) Νεογνική σήψη (μηνιγγίτις) Αποστήματα (κρανίου) 58

Γονόρροια και εγκυμοσύνη Πρόληψη γονοκοκικής οφθαλμίας Χορηγείται σε όλα τα νεογνά ανεξαρτήτως είδους τοκετού (καισαρική ή ΦΤ), αμέσως μετά τη γέννηση Αν η μητέρα έχει αυξημένο κίνδυνο να έχει γονόρροια ή έχει τεκμηριωμένη γονόρροια, το νεογνό λαμβάνει preemptive θεραπεία με κεφτριαξόνη 25 50 mg/kg IV or IM (μέγιστη δόση 125 mg) εφάπαξ Xλαμυδιακή λοίμωξη γεννητικών οργάνων και εγκυμοσύνη Συχνότερη σε γυναίκες 25 ετών, με πολλαπλούς συντρόφους και συχνά ασυμπτωματική Αμφιλεγόμενη η δυνατότητα προώρου τοκετού ή πρόωρης ρήξης υμένων Νοσηρότητα νεογνού(πιθανότητα μετάδοσης 60 70%) Οφθαλμία (1 ου μήνα) Πνευμονία (1 ου τριμήνου απύρετη, υποξεία με ηωσινοφιλία) Xλαμυδιακή λοίμωξη γεννητικών οργάνων και εγκυμοσύνη Έλεγχος με ΝΑΑΤ ενδοτραχηλικού δείγματος ή ούρων στην πρώτη επίσκεψη της εγκυμοσύνης Αρνητικός Επανάληψη ελέγχου στο τρίτο τρίμηνο αν 25 ετών ή υψηλού ρίσκου Θετικός για χλαμύδια Θεραπεία εγκύου Έλεγχος εκρίζωσης σε 3 εβδομάδες Αποχή για 7 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της αγωγής Έλεγχος ή θεραπεία συντρόφου Επανάληψη ελέγχου σε 3 μήνες 59

Xλαμυδιακή λοίμωξη γεννητικών οργάνων και εγκυμοσύνη θεραπεία εγκύου Η χορήγηση τοπικής αγωγής στο νεογνό για την πρόληψη της γονοκοκκικής οφθαλμίας δεν προφυλάσσει από τα χλαμύδια HPV και εγκυμοσύνη H λοίμωξη από HPV δεν επηρεάζει τη γονιμότητα της γυναίκας ούτε τη δυνατότητα να ολοκληρώσει μια εγκυμοσύνη χωρίς επιπλοκές Το προφυλακτικό μειώνει αλλά δεν εξαφανίζει την πιθανότητα μόλυνσης Τα κονδυλώματα μπορεί να αυξηθούν σε μέγεθος και αριθμό και να γίνουν εύθρυπτα κατά την εγκυμοσύνη Μπορούν να αφαιρεθούν κατά την εγκυμοσύνη, με μικρότερη ανταπόκριση και μεγαλύτερη πιθανότητα υποτροπής HPV και εγκυμοσύνη Υπάρχει μικρός κίνδυνος για εμφάνιση αναπνευστικής θηλωμάτωσης σε βρέφη και παιδιά που γεννώνται από μητέρες με κονδυλώματα. Η ακριβής οδός μετάδοσης δεν είναι καθορισμένη (διαπλακουντιακά, περιγεννητικά ή μετά τη γέννηση) Η καισαρική τομή ενδείκνυται μόνο επί κονδυλωμάτων που αποφράσσουν το γεννητικό σωλήνα και αυξάνουν την πιθανότητα αιμορραγίας κατά τον τοκετό 60