Ενδομήτρια δυστροφία και παιδική παχυσαρκία Χρήστος Τσακαλίδης Aναπληρωτής Καθηγητής Νεογνολογίας ΑΠΘ
IUGR ή SGA? Νεογνά με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης (IUGR) Δυναμικός όρος Συμμετρικό/ασύμμετρο Η διάγνωση βασιζεται σε βιομετρικές μετρήσεις (AC, HC, BD, FL) Βιοφυσικό profile (BPP) Ταχύτητες Doppler (ομφαλική αρτηρία, MCA, Cerebro-placenta ratio, ηπατικός πόρος) Ταξινόμηση (Mari et al) Στάδιο 0: EFW ή AC <10 η ΕΘ, Doppler UA, MCA φυσιολογικά Στάδιο Ι: EFW ή AC <10 η ΕΘ, Doppler UA, MCA παθολογικά Στάδιο II: EFW ή AC <10 η ΕΘ, Doppler UA, MCA απουσία/αναστροφή ροής Στάδιο III: EFW ή AC <10 η ΕΘ, Doppler ηπατικού πόρου απουσία/αναστροφή ροής Sharma et al, Intrauterine growth restriction: Antenatal and Postnatal aspects. Clinical Medical Insights: Pediatrics. 2016 Mari et al. Staging of intrauterine growth restricted fetuses. J Ultrasound Med. 2007
IUGR ή SGA? Νεογνά με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης (IUGR) Μετά τη γέννηση γίνεται εκτίμηση της νεογνικής θρέψης Ponderal index: βάρος (g) x 100 / ύψος (cm) 3 (φυσιολογικές τιμές >10) McLaren s index: Mid-Arm / Head Circumference (MAC/HC) (0.32-0.33) Clinical Assessment of Nutrition (CAN) score: Εκτίμηση θρέψης αξιολογόντας 9 παραμέτρους (1-4) (τρίχωση, παρειά, τράχηλος, πώγωνας, άνω άκρα, κάτω άκρα, γοφοί, θώρακας, κοιλιακή χώρα) (<25 ενδεικτικό υποθρεψίας) Κεφαλικός δείκτης (HC/BW) Sharma et al, Intrauterine growth restriction: Antenatal and Postnatal aspects. Clinical Medical Insights: Pediatrics. 2016
IUGR ή SGA? Νεογνά μικρά για την ηλικία κύησης (SGA) Στατικός όρος Βάρος γέννησης <10 η ΕΘ
IUGR ή SGA? Ένα νεογνό IUGR μπορεί να μην είναι SGA Ένα νεογνό SGA μπορεί να μην είναι IUGR Στη βιβλιογραφία συνήθως οι δύο όροι χρησιμοποιούνται ταυτόσημα
Επιδημιολογικά δεδομένα Στις ανεπτυγμένες χώρες υπολογίζεται σε 4-8% των γεννήσεων Στις αναπτυσσόμενες χώρες φτάνει μέχρι και το 25% των γεννήσεων Δεδομένα από το Child Health Epidemiology Reference Group (CHERG) υπολόγισαν πως: Οι γεννήσεις SGA υπολογίζονται σε 19.3% στις χαμηλού οικονομικού επιπέδου χώρες 22% των περιγεννητικών θανάτων αφορούσαν SGA νεογνά Reeves S, Galan HL. Fetal growth restriction. In:Maternal-fetal evidence based guidelines. 2nd ed. London: Informa Health Care; 2012. Gardosi J. Clinical strategies for improving the detection of fetal growth restriction. Clin Perinatol. 2011
Αιτιολογία Η αιτιολογία είναι πολυπαραγοντική και αφορά παράγοντες: Γενετικούς Εμβρυικούς Πλακουντιακούς Μητρικούς Sharma et al, Intrauterine growth restriction: Antenatal and Postnatal aspects. Clinical Medical Insights: Pediatrics. 2016
Μακροχρόνιες επιπλοκές Ο Barker παρατήρησε πως νεογνά που γεννήθηκαν το 1920 και 1930 και είχαν χαμηλό ΒΓ, είχαν στην ενήλικη ζωή τους: Μεγαλύτερη συχνότητα στεφανιαίας νόσου Σακχαρώδη διαβήτη Υπερινσουλιναιμία Υπερχοληστερολαιμία Barker et al (1990) Fetal and placental size and risk of hypertension in adult life. BMJ 301: 259-262.
Μακροχρόνιες επιπλοκές Παιδιά που γεννήθηκαν στην Ολλανδία κατά το διάστημα 1944-1945 και ήταν SGA παρουσίασαν υψηλότερη συχνότητα παχυσαρκίας στην παιδική ηλικία Hattersley et al (1999) The fetal insulin hypothesis: An alternative explanation of the association of low birth weight with diabetes and vascular disease. Lancet 353: 1789-1792.
Υπόθεση 1 Υπόθεση εμβρυικής ινσουλίνης και νεανικού διαβήτη (MODY) Hattersley et al Γονιδιακή σύνδεση χαμηλού βάρους γέννησης και ΣΔ τύπου 2 Η αντοχή στην ινσουλίνη οδηγεί στη μειωμένη ινσουλινοεξαρτώμενη ανάπτυξη του εμβρύου Η αντοχή στην ινσουλίνη στην ενήλική ζωή οδηγεί σε ΣΔ τύπου 2 Μεταλλάξεις στα γονίδια της γλουκοκινάσης που παρατηρούνται σε ασθενείς με MODY υποστηρίζουν την υπόθεση αυτή Hattersley et al (1999) The fetal insulin hypothesis: An alternative explanation of the association of low birth weight with diabetes and vascular disease. Lancet 353: 1789-1792.
Υπόθεση 2 Υπόθεση λιτού γονότυπου Neel Τα γονίδια που είναι υπέυθυνα για την πρόκληση ΣΔ υπάρχουν σε όλους τους ανθρώπους αλλά βρίσκονται υπό καταστολή λόγω φυσικής επιλογής Είναι υπεύθυνα για την κατακράτηση λίπους σε περιπτώσεις υποθρεψίας Σε καταστάσεις υπερθρεψίας ή έλλειψης άσκησης ενεργοποιούνται με αποτέλεσμα πρόκληση παχυσαρκίας Neel JV (1962) Diabetes mellitus: A thrifty genotype rendered detrimental by progress? Am J Hum Genet 14: 353-362.
Υπόθεση 3 Υπόθεση λιτού φαινότυπου Barker Οι συνθήκες του περιβάλλοντος στην κύηση έχουν επίδραση στη μετέπειτα ζωή Όταν οι συνθήκες είναι εχθρικές το έμβρυο προσαρμόζεται ώστε να επιβιώσει Ανακατανομή άρδευσης στον εγκέφαλο Μειωμένη παραγωγή και ευαισθησία στην ινσουλίνη Προσαρμογή του άξονα υποθαλάμου υπόφυσης Μεταβολικός προγραμματισμός (επιγενετικές αλλαγές) Barker DJ, Osmond C (1986) Infant mortality, childhood nutrition and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet 1: 1077-1081. Barker DJ, Osmond C, Golding J, Kuh D, Wadsworth ME (1989) Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life and mortality from cardiovascular disease. BMJ 298: 564-567.
Barker DJ, Osmond C (1986) Infant mortality, childhood nutrition and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet 1: 1077-1081. Barker DJ, Osmond C, Golding J, Kuh D, Wadsworth ME (1989) Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life and mortality from cardiovascular disease. BMJ 298: 564-567. Υπόθεση 3 Οι επιγενετικές αλλαγές αλληλεπιδρούν με το περιβάλλον μετά τη γέννηση μη φυσιολογική σωματική αύξηση παχυσαρκία
Παράγοντες που οδηγούν στην παχυσαρκία Διαταραχή ενεργειακής ισορροπίας Αυξημένη πρόσληψη ενέργειας Μειωμένη κατανάλωση ενέργειας Διαταραχή φαινοτύπου λιποκυττάρων Κυρίαρχος ο ρόλος της λεπτίνης που παράγεται από τα λιποκύτταρα και τον πλακούντα Στα IUGR έμβρυα επηρεάζεται (μειώνεται) τόσο η παραγωγή όσο και η δράση της λεπτίνης Cianfarani et al. Effect of intrauterine growth retardation on liver and long term metabolic risk. Int J Obesity. 2012 Desai et al. Fetal Programming of AdiposeTissue: Effects on IUGR and Maternal Obesity/high fat diet. Semin Reprod Med. 2011
Παράγοντες που οδηγούν στην παχυσαρκία Ο ρόλος του λιπώδη ιστού Ενδοκρινικό όργανο που δρά από την ενδομήτρια ζωή και εκκρίνει: Λεπτίνη Αδιπονεκτίνη Γρελίνη Κυττοκίνες (IL6, TNFa) Αδιποκυττοκίνες (απελίνη) Cianfarani et al. Effect of intrauterine growth retardation on liver and long term metabolic risk. Int J Obesity. 2012 Desai et al. Fetal Programming of AdiposeTissue: Effects on IUGR and Maternal Obesity/high fat diet. Semin Reprod Med. 2011 Briana et al. Intrauterine growth restriction and adult disease: the role of adipocytokines. Eur J Endocr. 2009
Ισπανία 2015 Αναδρομική μελέτη 1049 παχύσαρκων παιδιών στην ηλικία 10 ετών Τα παιδιά που είχαν γεννηθεί SGA (6.3%) είχαν σημαντικές διαφορές όσον αφορά: το μεταβολισμό των υδατανθράκων των τιμών της ινσουλίνης TG VLDL
ΗΠΑ 2014 EPOCH study Αναδρομική μελέτη 506 παιδιών στην ηλικία 10 ετών 46 παιδιά SGA: Catch-up στους 12 μήνες Μεγαλύτερη περίμετρο θώρακα Υψηλότερες τιμές ινσουλίνης Υψηλότερο δείκτη HOMA Χαμηλότερες τιμές αδιπονεκτίνης
Ανασκόπηση βιβλιογραφίας 47 μελέτες Σχέση IUGR παχυσαρκίας Η ενεργειακή ανεπάρκεια κατά την ενδομήτρια ζωή οδηγεί στον φαινοτυπικό επαναπρογραμματισμό και σχετίζεται με εκδήλωση παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή
PREMA study 2012 1270 παιδιά Εκτίμηση παραγόντων που οδηγούν στο μεταβολικό σύνδρομο Η χαμηλή ΠΚ (<10 η ΕΘ) Το χαμηλό ΒΓ (<10 η ΕΘ) Το ιστορικό παχυσαρκίας ενός τουλάχιστον γονεά Αποτελούν ισχυρούς παράγοντες που οδηγούν σε MetS
Early Childhood Obesity Programming by Intrauterine Growth Restriction ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03402139 Here, the investigators address major questions about early childhood obesity programming by studying purified subpopulations of CD3+ T-cells from intrauterine growth restricted (IUGR) newborns who have an increased risk for obesity and other metabolic disorders in adult life. The investigators will correlate altered CD3+ T-cell DNA methylation profiles in cord and peripheral blood samples and functional changes in CD3+ T- cells with adiposity in childhood. Study Type: Estimated Enrollment: Observational Model: Time Perspective: Official Title: Anticipated Study Start Date: April 1, 2018 Estimated Primary Completion Date: March 30, 2023 Estimated Study Completion Date: December 31, 2024 Observational 400 participants Cohort Prospective Molecular Basis of Early Childhood Obesity Programming by Intrauterine Growth Restriction
Ευχαριστώ!