Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΩΝ 2009-2010 Μάθημα 9 ο 15 Ιουνίου 2010 ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ: Κων/νος Παπανικολάου Παθολόγος - Εξειδικευόμενος Λοιμώξεων, Γ.Ν.Α Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ Γεώργιος Μηναδάκης Ιατρός Βιοπαθολόγος, Εργαστήριο Κλινικής Βακτηριολογίας, Παρασιτολογίας, Ζωονόσων και Γεωγραφικής Ιατρικής Πανεπιστημίου Κρήτης Με την ευγενική χορηγία των εταιρειών Διοργάνωση: Focus on Health

Νέος Άνδρας με Επίμονη Κεφαλαλγία Κων/νος Παπανικολάου Παθολόγος - Εξειδικευόμενος Λοιμώξεων Γ.Ν.Α ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ ΙΣΤΟΡΙΚΟ Άνδρας 25 ετών εμφανίστηκε στα Επείγοντα αιτιώμενος βρεγματιαία κροταφική αμφοτερόπλευρη κεφαλαλγία από εβδομάδος και πυρετό ως 38 o C. Δεν ανέφερε εμέτους, πυρετό ή άλλο συνοδό σύμπτωμα. Ατομικό Ιστορικό: Ελεύθερο Αντικειμενικά ευρήματα Πυρετός 38 o C Ζωτικά σημεία: φυσιολογικά Νευρολογική εξέταση: χωρίς μηνιγγικά, χωρίς εστιακά νευρολογικά σημεία Λοιπή φυσική εξέταση: κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα πελμάτων 1

Εξάνθημα πελμάτων Οσφυονωτιαία Παρακέντηση Γενική ΕΝΥ: 30 κύτταρα / μl, υπεροχή λεμφοκυττάρων Λεύκωμα: 100 mg / dl Σάκχαρο: φυσιολογικό Gram χρώση: αρνητική Χρώση για οξεάντοχα: αρνητική Latex S. pneumoniae: αρνητικό India ink και Ag κρυπτοκόκκου: αρνητικά Εργαστηριακά - Απεικονιστικά Γενική αίματος και βιοχημικά ρουτίνας: εντός φυσιολογικών ορίων PCR ΕΝΥ για ιούς HSV, Echo, Coxsackie: αρνητική Καλλιέργεια ΕΝΥ: αρνητική MRI εγκεφάλου: χωρίς ευρήματα Elisa HIV: θετική CD4 = 340 /μl Ιϊκό Φορτίο = 44500 copies / ml Ορολογικά tests για Σύφιλη - VDRL = 1 / 8 -FTA Abs:+++ - TPHA = 1 / 1280 - VDRL ΕΝΥ: αρνητική 2

Ανασκόπηση Ο ασθενής εισήχθη με τη διάγνωση Άσηπτης Μηνιγγίτιδας Κατά το διαγνωστικό έλεγχο προέκυψε Θετική Elisa HIV Ο ασθενής ανήκε σε ομάδα υψηλού κινδύνου (MSM) Ανέφερε Αρνητική Elisa HIV προ 6 μηνών Δεν ανακαλούσε συμπτώματα ενδεικτικά πρωτολοίμωξης Ανέφερε όμως σεξουαλική επαφή υψηλού κινδύνου (χωρίς προφύλαξη) περίπου 6 εβδομάδες προ της εμφάνισης της κεφαλαλγίας Είχε θετικές μη τρεπονηματικές και τρεπονηματικές δοκιμασίες σύφιλης Εξέλιξη Ο ασθενής βρίσκεται σε καλή κατάσταση, είναι απύρετος και προγραμματίζεται η έναρξη αγωγής, όμως Υποκειμενικά Ο ασθενής παραπονείται για εμμένουσα, έντονη μετωπιαία κεφαλαλγία Έχει προστεθεί άλγος στο αριστερό ημιθωράκιο Αντικειμενικά Ευαισθησία στη ψηλάφηση της 8 ης πλευράς Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα πελμάτων Διερεύνηση Απλή ακτινογραφία θώρακος: φυσιολογική Σπινθηρογράφημα οστών με 99m Tc: αυξημένη πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου, ενδεικτική περιοστίτιδας, - στο προσθιοπλάγιο τμήμα της 7 ης, 8 ης και 10 ης πλευράς αριστερά, 3

- και στο κρανίο Σύνοψη Διαφορική Διάγνωση Οασθενήςπαρουσιάζει Άσηπτη μηνιγγίτιδα Πρόσφατη HIV λοίμωξη Σύφιλη + Εξάνθημα πελμάτων (Δευτερογόνο Σύφιλη?) Περιοστίτιδα κρανίου και πλευρών Η Κεφαλαλγία μπορεί να οφείλεται σε HIV - related μηνιγγίτιδα (πρωτολοίμωξη) Συφιλιδική μηνιγγίτιδα Συφιλιδική περιοστίτιδα Έχει Νευροσύφιλη; 4

Σύφιλη -HIV Η παρουσία της μιας λοίμωξης διευκολύνει τη μετάδοση της άλλης Η παρουσία της μιας λοίμωξης επιβάλλει έλεγχο για πιθανή συνύπαρξη της άλλης Συχνότερα πολλαπλά έλκη Συχνότερα επικάλυψη 1ου 2ου σταδίου Πιθανόν, ταχύτερη εξέλιξη σε όψιμα στάδια Κλινική εμφάνιση Σύφιλης σε ασθενή με HIV Λοίμωξη (Ι) Πρωτογόνος Σύφιλη 2-3 εβδομάδες μετά τη σεξουαλική επαφή εμφανίζεται το μαλακό, ανώδυνο έλκος (πολλαπλά έλκη πιθανά). Δευτερογόνος Σύφιλη 3 6 εβδομάδες μετά την αποδρομή του 1 ου σταδίου. Mπορεί να συνυπάρχει με το έλκος. - Μη ειδικά συμπτώματα: κακουχία, μυαλγίες, κεφαλαλγία, κυνάγχη, απώλεια βάρους, χαμηλός πυρετός - Ειδικά συμπτώματα: εξάνθημα, βλεννογονικές βλάβες, πλατέα κονδυλώματα, αλωπεκία, γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια - Σπάνιες εκδηλώσεις: σκληρίτιδα, πρόσθια ραγοειδίτιδα, οστεΐτιδα / περιοστίτιδα, αρθρίτιδα, ηπατίτιδα, σπειραματονεφρίτιδα, νεφρωσικό σύνδρομο Κλινική εμφάνιση Σύφιλης σε ασθενή με HIV Λοίμωξη (ΙΙ) Τριτογόνος ή Όψιμη Σύφιλη Κομμιωματώδης σύφιλη: κοκκιωματώδης αντίδραση σε μικρό αριθμό σπειροχαιτών, συνήθως σε σκελετό Σ.Σ και βλεννογόνους Καρδιαγγειακή σύφιλη: ενδαρτηρίτιδα των τροφοφόρων αγγείων της αορτής (ανεπάρκεια αορτικής, στεφανιαία νόσος, αορτίτιδα) Νευροσύφιλη: λοίμωξη του ΚΝΣ που μπορεί να εμφανιστεί κάθε στιγμή μετά τη μετάδοση Λανθάνουσα Σύφιλη (ασυμπτωματική) Πρώιμη: διάρκεια < 1 έτος Όψιμη: διάρκεια > 1 έτος ή άγνωστη 5

Εργαστηριακή διάγνωση - ορολογικές εξετάσεις Μη τρεπονηματικές δοκιμασίες Ανίχνευση μη ειδικών αντισωμάτων VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) RPR (Rapid Plasma Reagin) Πτώση τίτλου ¼ σε έξι μήνες μετά θεραπεία! Τρεπονηματικές δοκιμασίες Ανίχνευση ειδικών τρεπονηματικών αντισωμάτων FTA-Abs (ανοσοφθορισμός) T.P.H.A. (παθητική αιμοσυγκόλληση) Syphillis EIA IgG Διαγνωστικές δοκιμασίες Κλασικός Αλγόριθμος: προηγείται το μη - τρεπονηματικό test αν θετικό επιβεβαιώνεται με τρεπονηματικό test Και τα δύο tests θετικά ενεργός σύφιλη Οτίτλοςτωνμη- τρεπονηματικών tests υποχωρεί μετά την επιτυχή θεραπεία και αρνητικοποιείται ή μπορεί να παραμείνει χαμηλός (π.χ 1 : 2) Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο παρελθόν και παρουσιάζουν νέα λοίμωξη, ο τίτλοςτωνμητρεπονηματικών tests θα αυξηθεί κατά 4 φορές Ερμηνεία Ψευδώς Θετικά μη τρεπονηματικά tests 1 2 % του πληθυσμού στις Η.Π.Α Κύηση και Παροδικά σε οξείες λοιμώξεις (π.χ ενδοκαρδίτιδα, ρικετσίωση) Χρονίως σε αυτοάνοσα (ΣΕΛ), IVDU, χρόνιες ηπατοπάθειες Ψευδώς Θετικά τρεπονηματικά tests ΣΕΛ, Lyme, Ελονοσία, Λοιμ. Μονοπυρήνωση, Λεπτόσπειρα Ψευδώς Αρνητικά tests Πρώιμο test, προ της ανάπτυξης αντισωμάτων Φαινόμενο Προζώνης (< 2 % επί των ασθενών με σύφιλη) 6

Συγκριτική ευαισθησία οροαντιδράσεων σύφιλης Στάδιο VDRL-RPR FTA Abs TPHA Πρωτογόνος 76 86 53 Δευτερογόνος 100 100 100 Πρώιμη λανθάνουσα 95 99 99 Όψιμη λανθάνουσα 72 96 96 Νευροσύφιλη 70 97 97 Ανάπτυξη αντισωμάτων κατά τη Σύφιλη Συφιλιδική περιοστίτιδα (Ι) Αιματογενής διασπορά, περιαγγειακή διήθηση του οστού από πλασματοκύτταρα και λεμφοκύτταρα Εκδήλωση με οστικά ( οστεοκόπα ) άλγη Υπερπλαστική περιοστίτιδα εστιακή οστεΐτιδα οστεομυελίτιδα Πλέον ευαίσθητο test για τη διάγνωση το σπινθηρογράφημα, ιδίως στο αρχικό στάδιο Η βιοψία συνήθως αναδεικνύει μη ειδικές αλλοιώσεις, αποκλείει όμως νεοπλάσματα (μεταστατικά, πρωτοπαθή), λευχαιμία, λέμφωμα, φυματίωση Διάγνωση με την κλινική εικόνα και το θεραπευτικό κριτήριο 7

Συφιλιδική περιοστίτιδα (ΙΙ) Συχνότητα Σε ανασκόπηση 10,000 περιπτώσεων με πρώιμη σύφιλη από 1919 1940, βρέθηκαν 15 άτομα (0.15 %) με καταστρεπτικές οστικές βλάβες (8 με προσβολή κρανίου) Reynolds F, Wasserman H. Arch Intern Med 1942 Σε αναδρομική ανασκόπηση 854 ασθενών με δευτερογόνο σύφιλη, 2 (0.2 %) είχαν οστεΐτιδα Mindel A et al., Genitourin Med 1989 Παρόλο που η βελτίωση των συμπτωμάτων είναι ταχεία, οι οστικές βλάβες μπορούν να επιμείνουν για 7 11 μήνες Νευροσύφιλη - Διάγνωση Συμβατή περίπτωση Βέβαιη περίπτωση Πλειοκύτωση (Λευκά ΕΝΥ > 10 / mm 3 ) και Λεύκωμα ΕΝΥ > 0.50 g/l Θετική VDRL ΕΝΥ VDRL ΕΝΥ: Χαμηλή ευαισθησία < 50 %, Ψευδώς θετική σε αιματηρή ΟΝΠ FTA Abs ΕΝΥ: Υψηλή ευαισθησία, Χαμηλή Ειδικότητα Φυσική ιστορία της Νευροσύφιλης 8

Νευροσύφιλη και HIV λοίμωξη Πρώιμη Νευροσύφιλη Ασυμπτωματική νευροσύφιλη Συμπτωματική μηνιγγίτιδα: συνήθως στο 1 ο έτος από τη μετάδοση, μπορεί στο 10 % να συνυπάρχει με το εξάνθημα. Εκδήλωση με: κεφαλαλγία, σύγχυση, ναυτία, εμέτους, αυχενική δυσκαμψία, διαταραχές όρασης και κρανιακών νεύρων, αγγειίτιδα έμφρακτα, υδροκέφαλο. ΕΝΥ: Λεμφοκύτταρα 200 400, Λεύκωμα 100 200 mg/dl, VDRL σχεδόν πάντα θετική Μηνιγγοαγγειακή σύφιλη: ισχαιμία, θρόμβωση, έμφρακτα Όψιμη Νευροσύφιλη Γενικευμένη παράλυση, Άνοια, Αλλαγή προσωπικότητας Νωτιάδα φθίση, Αισθητική αταξία Θεραπεία Σύφιλης Πρώιμη Σύφιλη Βενζαθινική Πενικιλλίνη G 2.4 M.U I.M άπαξ Όψιμη Σύφιλη Βενζαθινική Πενικιλλίνη G 2.4 M.U I.M /εβδ. για 3 εβδομάδες Νευροσύφιλη Πενικιλλίνη G 3-4 M.U I.V x 4 για 10 14 ημέρες Θεραπευτικό σχήμα στον ασθενή μας Έλαβε Πενικιλλίνη G 3 M.U I.V x 6 και σε 5 ημέρες ήταν ασυμπτωματικός (συνολικά 14 ημέρες). 1 ½ μήνα μετά: στο σπινθηρογράφημα παραμένει η περιοστίτιδα κρανίου. 9

Αποτελεσματικότητα θεραπείας (Ι) Επιτυχής θεραπεία: η αρνητικοποίηση των αντισωμάτων ή η πτώση του τίτλου κατά 4 φορές (2 συγκεντρώσεις) Παρακολούθηση με ορολογικές δοκιμασίες: ανά 3 μήνες για 1 έτος (πρώιμη) ή ανά6 μήνες για 2 έτη (όψιμη) Ορολογική αποτυχία της θεραπείας σύφιλης González López et al., Clin Infect Dis 2009 Ghanem et al., Sex Transm Infect 2007 Διάμεσος χρόνος ως την απόκριση HIV (+) 37 / 125 (29.6 %) 22 / 129 (17 %) 278 ημ. HIV (-) 7 / 62 (11.2 %) 5 /168 (3 %) 126 ημ. Αποτελεσματικότητα θεραπείας (II) 1.206 HIV θετικοί ασθενείς 121 VDRL θετική, 100 FTA Abs θετικά 56 έλαβαν αγωγή και είχαν follow up 2 ετών, με Έκβαση: 28 είχαν ορολογικό test (+) 18 είχαν ορολογικό test (-) 10 υποτροπίασαν (αύξηση τίτλου): διάμεσος χρόνος 16 μήνες 3 συμπτωματικοί: 1 κρανιακή νευροπάθεια, 2 δευτερογόνος 4 ασυμπτωματική νευροσύφιλη Malone et al., Am J Med 1995 Oρολογική αποτυχία θεραπείας στους 6 μήνες σε ασθενείς με πρώιμη σύφιλη HIV (+): 15 / 69 (22 %) HIV (-): 42 / 257 (16 %) 1 περίπτωση κλινικής αποτυχίας [HIV (+), εξάνθημα] Rolfs et al., N Eng J Med, 1997 Συμπερασματικά Η σύφιλη συχνά συνυπάρχει ή συμμεταδίδεται με τον HIV Συχνά το πρώτο και δεύτερο στάδιο επικαλύπτονται Ασυνήθιστη και πρώιμη εκδήλωση είναι η περιοστίτιδα Πιθανή η ταχύτερη εξέλιξη σε νευροσύφιλη, η οποία μπορεί να εμφανιστεί κάθε στιγμή μετά τη μετάδοση Πιθανήηκαθυστερημένηορολογικήαπόκρισηήη υποτροπή Σπάνια η κλινικά σημαντική υποτροπή 10

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΒΑΚΤΗΡΙΟΛΟΓΙΑΣ ΠΑΡΑΣΙΤΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΟΝΟΣΩΝ ΚΑΙ ΓΕΩΓΡΑΦΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Laboratory of Clinical Bacteriology, Parasitology, Zoonoses and Geographical Medicine WHO Collaborating Centre Παρουσίαση περιστατικών λοίμωξης από Bartonella henselae MHNAΔΑΚΗ ΓΕΩΡΓΙΟΥ ΙΑΤΡΟΥ BIOΠΑΘΟΛΟΓΟΥ ΗΡΑΚΛΕΙΟ 2010 Περιστατικό 1 30 ετών αιφνίδια ελάττωση της όρασης χωρίς άλλα συμπτώματα Ιστορικό: θυρεοειδοπάθεια υπό αγωγή Περιβάλλον: παπαγάλος, καναρίνια, γάτες Κλινική εξέταση Ελάττωση οπτικής οξύτητας < 1/10 Οίδημα Σκληρά εξιδρώματα στην περιοχή της ωχρής κηλίδας Χοριο-αμφιβληστροειδίτιδα 11

Ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα Δυναμικό αποκρίσεων Φωτοπικές συνθήκες (photopic flash) ΔΟ : 57μV ( Φυσ/κή ~ 85-115) ΑΟ : 71μV (Φυσ/κή~ 85-115) Σκοτοπικές συνθήκες ΔΟ : 221 μv (Φυσ/κή ~ 170-500) ΑΟ: 275 μv (Φυσ/κή ~ 170-500) Λοιμώδη αίτια χορειοαμφιβληστροειδοπάθειας Ιοί Hepatitis B Herpes simplex Herpes zoster Epstein Barr virus Influenza A Mumps Coxackie B Παράσιτα Toxoplasma gondii Toxocara cannis Anylostoma caninum Μύκητες Histoplasma capsulatum Βακτήρια Bartonella henselae (64.3%) Rickettsia typhi Mycobacterium Tuberculosis Borrelia burgdoferi Treponema pallidum Leptospira interrogans Εργαστηριακές εξετάσεις Γενική αίματος, ΤΚΕ, ουρία, σάκχαρο, κ.φ. CRP, VDRL κ.φ. Τίτλοι αντισωμάτων για Chlamydia psittaci (-), Toxoplasma (-), και Treponema pallidum (-) Ανοσολογικές εξετάσεις για αυτοαντισώματα κ.φ. Ορμονικές για τον έλεγχο του θυρεοειδούς κ.φ 12

Φλουραγγειογραφία 1 σκληρά εξιδρώματα στην περιοχή της ωχράς κηλίδας Ορολογικές εξετάσεις (+) τίτλοι αντισώματων για B. henselae: IgM 1/80, IgG 1/256 (IgM 1/40 και IgG 1/512 θεωρούνται θετικοί) PCR με στόχο την Bartonella 16S-23S intergenic spacer region (ITS) (-) Θεραπεία Ενδοφθαλμική έγχυση 0.5mg INNranibizumab [αντι-αγγειογενετικός παράγων (vascular endothelial growth factor VEGF-A)] Doxycycline (200mg/d) για 21 ημέρες Cortisone (64mg/d) PO για 1 εβδομάδα & tapering για 2 ½ μήνες 13

Πορεία νόσου Προοδευτική ελάττωση των εξιδρωμάτων και αποκατάσταση της οπτικής οξύτητας Πλήρης αποκατάσταση όρασης μετά από ένα χρόνο Περιστατικό 2 Αγόρι 10 ετών προσήλθε λόγω πυρετού από 15ημέρου Παρούσα νόσος: Πυρετός συνεχής, 39 0 C Πιο συχνά τις απογευματινές και νυκτερινές ώρες Συνοδευόμενος από άφθονες εφιδρώσεις & ρίγος Τις 10 πρώτες ημέρες του πυρετού είχε λάβει p.o. κεφαλοσπορίνη 2ης γενιάς Χωρίς άλλα συνοδά ευρήματα Ατομικό αναμνηστικό Α/Α: χωρίς προηγούμενο ιστορικό, πλήρως εμβολιασμένο Φαινοτυπικά υγιείς γονείς Κληρονομικό ιστορικό ετερόζυγης β- μεσογειακής αναιμίας Περιβάλλον: γάτες και σκύλοι στο σπίτι 14

Αντικειμενική Εξέταση Όψη: γενική κατάσταση μέτρια επηρεασμένη, αναφερόμενη απώλεια βάρους Διόγκωση ήπατος και σπληνός ~1.5 cm κάτω από τα πλευρικά τόξα Μπλοκ λεμφαδένων ΑΡ μασχάλη 2.5x2 cm Τραχηλική λεμφαδενοπάθεια: Πέντε λεμφαδένες ΑΡ & δύο κατά την μεσότητα του τραχήλου ΔΕ Ελαφρά επώδυνοι και ευκίνητοι, 0,8-1,5 cm Κοιλιά και θώρακας χωρίς παθολογικά ευρήματα Εργαστηριακός έλεγχος Υπόχρωμη μικροκυτταρική αναιμία ΤΚΕ 80mm CRP 8mg/dL Λοιπός Ε/Ε έλεγχος αρνητικός ΚΦ WBC, ηπατικά ένζυμα, ηλεκτρολύτες, επίχρισμα περιφερικού αίματος, ανοσοσφαιρίνες ορού,, C3, C4 Ιολογικός έλεγχος (-) για HepB, HepC,, CMV, EBV, HIV ΚΦ CEA, AFP, β-hcg Έλεγχος (-) για Leismania donovani, οροαντίδραση Wright, Mantoux, Κ/Α αίματος & ούρων, μυελός των οστών (-) για παράσιτα και κακοήθη κύτταρα Ορολογικός έλεγχος για Bartonella IgM 1/160, IgG 1/512 διαγνωστικός οξείας λοίμωξης (IgM 1/40 και IgG 1/512 θεωρούνται θετικοί) Απεικονιστικές εξετάσεις Α/α θώρακοςχωρίς παθολογικά ευρήματα US ήπατος-σπληνός: Πολλαπλές υπόηχες, ασαφώς αφοριζόμενες βλάβες σε ήπαρσπλήνα, διαμέτρου ~1 cm Δεν παρατηρήθηκαν διογκωμένοι λεμφαδένες ή άλλη ενδοκοιλιακή εξεργασία MRI άνω κοιλιάς: Αποστήματα ήπατος-σπληνός Βιοψία λεμφαδένων: Πολυμορφοπυρηνική διήθηση Διέγερση λεμφοζιδίων Χρώση Warthin Starry αργυρόφιλα βακτηρίδια της Bartonella henselae 15

Εικόνα 2: Μαγνητική τομογραφία άνω κοιλίας Τ1 ακολουθία με ΕΦ σκιαγραφικό. Διακρίνονται τα αποστήματα ήπατος-σπληνός Εικόνα 1 : Υπερηχογραφική εικόνα αποστήματος ήπατος και σπληνός Η χρώση αργύρου κατά Warthin Starry έδειξε την ύπαρξη των αργυρόφιλων βακτηριδίων της Bartonella henselae εντός των βλαβών του παρεγχύματος του λεμφαδένα Τελική Διάγνωση Συστηματική λοίμωξη από Bartonella henselae με ηπατοσπληνικά αποστήματα σε ανοσοϊκανό παιδί Αυτή η κλινική συνδρομή συμβαίνει τυπικά σε ανοσοκατεσταλμένους και είναι πολύ σπάνια σε ανοσοϊκανά άτομα 16

Πορεία Νόσου Αzithromycin 15 ημέρες ΤΚΕ & CRP Νέος ορολογικός έλεγχος για Bartonella 1 μήνα μετά: IgM (-), IgG 1/512 εικόνα συμβατή με αποδρομή λοίμωξης Επαναληπτικά US άνω κοιλίας: 20 ημέρες μετά τη θεραπεία: Εξάλειψη ηπατικών βλαβών Παραμονή μικρής σπληνομεγαλίας και 2 βλαβών στο σπλήνα 2 μήνες μετά τη θεραπεία: Μέγεθος σπλήνα εντός φυσιολογικών ορίων Εξάλειψη αλλοιώσεων από το σπλήνα και το ήπαρ Το γένος Bartonella είναι Gram(-) βακτήρια που ανήκουν στην άλφα-2 υποομάδα της τάξης των Πρωτεοβακτηρίων της κατηγορίας των Rhizobiales Οι μπαρτονέλλες έχουν στενή σχέση με μέλη των γενών Brucella, Agrobacterium και Rhizobium Εικόνα 1: Κατάταξη των μπαρτονελλών εντός της άλφα-2 υποομάδας των Πρωτεοβακτηρίων Φυλογενετικά δέντρα για τις περισσότερες Μπαρτονέλλες που έχουν ανακαλυφθεί μέχρι σήμερα είναι βασισμένα στις αλληλουχίες του γονιδίου groel και του 16S rrna 17

Οι μπαρτονέλλες είναι μικρά (0,3-0,6 0,6μm m x 1-1,7μm), Gram(-), αερόβια, απαιτητικά, οξειδάση και καταλάση(-) Η B. henselae, Β. quintana έχουν κίνηση συστροφική εξ αιτίας φιμπριών (Bartonella adhesin A) Χρωματίζονται με Warthin-Starry silver Στα ερυθροκύτταρα με τη χρώση May-Grünwald Giemsa Από το άγαρ με τη χρώση Gimenez (στέλεχος bada+) Τεταρτοταγής δομή BadA Είναι η μεγαλύτερη βακτηριακή πρωτείνη που έχει ανακαλυφθεί μέχρι σήμερα Καλλιέργεια Columbia άγαρ με αίμα προβάτου σε θερμοκρασία 35 C - 37 C, ατμόσφαιρα 5% CO2, με υγρασία 40% Αργή ανάπτυξη: στην πρωτοκαλλιέργεια η αποικία εμφανίζεται τουλάχιστον μετά 12-15 μέρες Επανειλημμένες ανακαλλιέργειες μειώνουν το χρόνο επώασης στις 3-5 ημέρες Αποικίες δύο ειδών μπορεί να συνυπάρχουν στην ίδια καλλιέργεια (i) ανώμαλου σχήματος, επηρμένες, λευκάζουσες, αδρής υφής (σαν κουνουπίδι) και (ii) μικρότερες, κυκλοτερείς, μαύρες και υγρές στην όψη, στερεά προσφυόμενες στο άγαρ, με τάση να προκαλούν «λακούβα» στο άγαρ Μορφολογία αποικιών της B.henselae 18

Και τα 30 γνωστά είδη μπαρτονελλών μεταδίδονται μέσω ενός αρθρόποδου-μεταβιβαστή και επιβιώνουν σε θηλαστικά- ξενιστές Προκαλούν ενδοκυττάρια λοίμωξη στον άνθρωπο Εκκριτικό σύστημα VirB11/VirB4 ο λιποπολυσακχαρίτης (LPS) B.henselae Αιμοτροπικές μολύνσεις στους ξενιστές με αποίκιση των ερυθροκυττάρων CD34+ Τα μικρόβια ενδοκυττώνονται μέσω φαγοσωμάτων(invasome) στα ενδοθηλιακά κύταρα (primary niche) Στάδια ενδοκύτωσης της B.henselae στα ενδοθηλιακά κύταρα Αρθρόποδα-Μεταβιβαστές ο ψύλλος της γάτας Ctenocephalides felis για την B. henselae, ψείρα του ανθρώπινου σώματος Pediculus humanus corporis για την B. quintana O ψύλλος της γάτας Ctenocephalides felis ΗψείραPediculus humanus corporis άμεση επαφή σε συνθήκες συνωστισμού, ειδικά όταν πολλά άτομα κοιμούνται μαζί στον ίδιο χώρο. 19

Αρθρόποδα-Μεταβιβαστές ΙΙ. Και ο κρότωνας Ixodes ricinus για τα τρωκτικά Τυπικό παράδειγμα της πορείας του κύκλου μετάδοσης της B. bacilliformis στο θηλαστικό ξενιστή από την σκνίπα Lutzomyia verrucarum Τρόπος μετάδοσης Κοπρανώδες υλικό του ψύλλου της γάτας στο τρίχωμα της γάτας επιμολύνει τα νύχια της καθώς αυτή καθαρίζεται Προνύμφη ψύλλου της γάτας (η κόκκινη ταινία είναι αίμα της γάτας) μετατρέπονται σε νύμφες και σε ενήλικους ψύλλους που πηδούν σε ένα νέο ξενιστή. Μπαρτονελλώσεις στον άνθρωπο Ιστορικά στοιχεία 1889, Parinaud: περιγραφή ομώνυμου οφθαλμοαδενικού συνδρόμου 1950, Debre et al: περιγράφηκε το κλινικό σύνδρομο ΝΕΟΓ 1990: θεωρήθηκαν τα είδη Rochalimae σαν αίτια της ΝΕΟΓ 1991, Brenner et al: ο μικροργανισμός καλλιεργήθηκε και απομονώθηκε και ονομάστηκε Afipia felis 1992: το μικρόβιο Rochalimaea henselae απομονώθηκε από HIV-αρρώστους με βακτηριακή αγγειωμάτωση, ηπατική πελίωση, και πυρετικά σύνδρομα και υψηλοί τίτλοι για το αντιγόνο της R. henselae στην πλειοψηφία των κλινικά ύποπτων για ΝΕΟΓ αρρώστων 1993: τα γένη Bartonella and Rochalimaea ενοποιήθηκαν, με την ονομασία Bartonella να υπερέχει της Rochalimaea 20

Μπαρτονελλώσεις στον άνθρωπο Νόσος εξ ονύχων γαλής-νεογ (cat scratch disease, CSD) με αιτιολογικό παράγοντα την B. henselae Ασθένεια του Carrion, με αιτιολογικό παράγοντα την B.bacilliformis Πυρετός των χαρακωμάτων με αιτιολογικό παράγοντα την B.quintana Cat scratch disease (CSD) - Νόσος εξ ονύχων γαλής (ΝΕΟΓ) B. henselae Βακτηριακή αγγειωμάτωση, ηπατική πελίωση, κοκκιωματώδης ηπατίτιδα, μυοκαρδίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, βακτηριαιμία, οφθαλμικές λοιμώξεις, (χοριοαμφιβληστροειδίτις, κλπ) παρατεταμένο εμπύρετο, οστεομυελίτις, αρθρίτις, αρθραλγία, εγκεφαλοπάθεια ψευδοκαρκινοματώδεις βλάβες, οζίδια, ερύθημα, δερματικές πετέχειες, ραγοειδίτιδα, θρομβοκυτταροπενική πορφύρα, πειραματονεφρίτιδα, περιοδοντίτιδα, μυελίτιδα, ριζίτιδα και εγκεφαλική αταξία, σπληνίτιδα CSD Ηλικιακή & Εποχιακή κατανομή Η B. henselae έχει παγκόσμια διασπορά Η συχνότητα στους ανθρώπους είναι υψηλότερη σε θερμά και υγρά κλίματα Εξάρσεις το φθινόπωρο και νωρίς τον χειμώνα 1993: 24,000 άτομα νόσησαν στις ΗΠΑ κόστος $ 12 εκατ. Σε όλες τις ηλικίες αλλά το 80% σε άτομα ηλικίας < 21 ετών Νοσοκομειακές νοσηλείες παιδιών ΗΠΑ, 2000: 0.6 /100.000 παιδιά <18 ετών & 0.86 / 100 000 παιδιά < 5 ετών Συσσώρευση > από 3 περιστατικών σε μια οικογένεια συνέπιπτε με την απόκτηση κατοικίδιας γάτας 21

Cat scratch disease (CSD) Επώαση 3-10 ημέρες Αρχικά κηλιδοβλατιδώδης βλάβη στο σημείο της αμυχής φλύκταινα Χαρακτηριστικό της νόσου: κοκκιωματώδης λεμφαδενοπάθεια (ανοσοεπαρκή άτομα) Επιπλοκές 5-14%: οφθαλμοαδενικό σύνδρομο (σ.parinaud), οπτική νευρίτιδα, χοροαμφιβληστροειδίτιδα, οπτική θηλίτιδα, ηπατική ή σπληνική προσβολή, εμπλοκή ΚΝΣ, οστεομυελιτιδα Όταν δεν εμφανισθούν επιπλοκές, η νόσος θεραπεύεται εύκολα ή είναι συχνά αυτοϊάσιμη Διάρκεια νόσου ~2-3 μήνες και μέχρι 12 μήνες Επιπλοκές εμφανίζονται στο 5-14% Σύνδρομο Parinaud Χοριοαμφιβληστροειδίτιδα Οξεία θηλίτιδα Ιριδοκυκλίτιδα Απόστημα και οστεομυελίτιδα οφθαλμικού κόγχου Προσβολή του υαλοειδούς τοπική λεμφαδενίτιδα 22

Οστεομυελίτιδα -αρθρίτιδα 6 μήνες αφότου τον γρατζούνισε γατάκι. Σοβαρή αρθροπάθεια γονάτων, αγκώνων, καρπών και (ΑΡ) Αχίλλειος τενοντίτις Η B. henselae αποτελεί, με την B. quintana, το αίτιο της βακτηριακής αγγειωμάτωσης HIV ασθενείς με CD4 <100/mm³ και κάθε άλλη κατάσταση ανοσοκαταστολής (καρκινοπαθείς, μεταμοσχευμένοι) Εγκεφαλοπάθεια: η πιοσυχνή νευρολογική επιπλοκή (1-7%) διάμεση μυελίτιδα με παραπληγία και κατακράτηση ούρων, οξεία ημιπληγία, status epilepticus, παρεγκεφαλιδική αταξία, οξεία αδυναμία και μηνιγγισμός Αξιοσημείωτο είναι ότι όλαταπεριστατικά αφορούν παιδιά με ιστορικό επαφής με γάτα 23

Χοριοαμφιβληστροειδίτιδα από B. henselae Η παθογένεια είναι άγνωστη Εμπλέκονται και ο νευρικός και ο αμφιβληστροειδικός ιστός Σε πολλές περιπτώσεις τα οφθαλμολογικά σημεία είναι επέκταση μιας εκτεταμένης παθολογίας του ΚΝΣ Οι αλλαγές στον αμφιβληστροειδή είναι αποτέλεσμα είτε αγγειίτιδας είτε κατευθείαν μικροβιακής εισβολής στο αγγειακό σύστημα του αμφιβληστροειδούς Η οξεία απώλεια της όρασης προκαλείται από αμφιβληστροειδικό και περιθηλώδες οίδημα (και μάλλον όχι από δυσλειτουργία του οπτικού νεύρου) Δ/Δ υπερτασική αμφιβληστροειδοπάθεια, διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια Το σύμπτωμα του macular star (ακτινοειδή ασπροκίτρινα εξιδρώματα) και θολερότητα σταόριατηςοπτικήςθηλής εμφανίζεται 1-2 εβδομάδες μετά το οίδημα του οπτικού δίσκου Βαμβακοειδή εξιδρώματα στον αμφιβληστροειδή Ατροφικές ουλές στον αμφιβληστροειδή 24

Άλλες επιπλοκές CSD ηπατοσπληνική προσβολή δερματικές εκδηλώσεις (5%): κηλιδώδες, κηλιδοβλατιδώδες, πετεχιώδες, ιλαροειδές εξάνθημα,πολύμορφο ερύθημα, χρόνια κνίδωση,παρωνυχία, οζώδες ερύθημα ψευδολοιμώδης μονοπυρήνωση CSD μπορεί να μιμηθεί λέμφωμα σπληνός, παγκρεατικό καρκίνωμα κ.ά τύπους Ca Ενδοκαρδίτιδα Τέσσερα είδη: Β. henselae, B.quintana, Β.elizabethae, Β. vinsonii Acute infection 1:50 IgG 1:400 (Se varies depending on method) Chronic infection / Endocarditis Chronic bacteremia IgG 1:800 Endocarditis IgG 1:800 (97% PPV) ιστορικό επαφής με γάτα Β. henselae κοινωνικά υποβαθμισμένοι B.quintana χρήστες ναρκωτικών Β.elizabethae Fournier PE, et al. Clin Diagn Lab Immunol; 2002 Brouqui P et al. CMI 2004 Gouriet F, et al. Clin Microbiol Infect; 2008 Raoult D, Parola P, eds. Informa healthcare 2008 Θεραπεία CSD Η πλειοψηφία των περιπτώσεων CSD που απαντούν σε φυσιολογικά άτομα Συνήθως Δεν απαιτούν καμιά θεραπεία Αζιθρομυκίνη αντιβιοτικό επιλογής Σε επιπλοκές: δοξυκυκλίνη (100mg PO ή IV*2/24h) & ριφαμπικίνη (300mg*2/24h) ελαττώνουν την διάρκεια της νόσου 25

6 th th International Meeting on Rickettsiae and Rickettsial diseases, Heraklion,, Greece, 2011. www.infection.gr 26

Με την ευγενική χορηγία των εταιρειών "O όμιλος των εταιρειών Pfizer περιλαμβάνει πλέον μεταξύ των μελών του διεθνώς και όλες τις εταιρείες της Wyeth. Ωστόσο, η συγχώνευση σε τοπικό επίπεδο της Pfizer Ελλάς Α.Ε. και της Wyeth Ελλάς A.E., θυγατρικών πλέον εταιρειών του ομίλου Pfizer, θα απαιτήσει την πάροδο μερικών μηνών μέχρι την ολοκλήρωση των σχετικών νομικών και ρυθμιστικών διαδικασιών"