Θεραπεία ANCA θετικής Αγγειίτιδας

Ανασκόπηση EΛΛΗΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2010,21(4):239-243 Θεραπεία ANCA θετικής Αγγειίτιδας Λάζαρος Σακκάς 1 Χριστίνα Κατσιάρη 2 1,2 Ρευματολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Θεσσαλίας, Τμήμα Ιατρικής Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας Λάρισα 41110, Ελλάδα Ελληνική Ρευματολογία 2010, 21(4):239-243 Η θεραπεία της ANCA θετικής αγγειίτιδας (AAV) έχει εξελιχθεί με την πάροδο των χρόνων, από θεραπεία μεμονωμένη για τα μέλη κάθε ομάδας ασθενών που πάσχουν π.χ. από κοκκιωμάτωση Wegener (WG), από σύνδρομο Churg- Strauss (CSS), από μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA), σε ενιαία αντιμετώπιση για όλους τους ασθενείς. Για αρκετά χρόνια, η θεραπεία για WG περιελάμβανε κορτικοστεροειδή και από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη (CyP), η οποία ήταν αποτελεσματική αλλά είχε υψηλή συχνότητα από ανεπιθύμητες ενέργειες 1. Λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως της καταστολής του μυελού των οστών και των λοιμώξεων, οι οποίες περιελάμβαναν ευκαιριακές λοιμώξεις, αιμορραγική κυστίτιδα, τοξικότητα των γονάδων, και των όγκων, αναζητήθηκαν άλλες θεραπείες. Λόγω της έντονης ανοσοκαταστολής με τη CyP, αυτή χρησιμοποιείται μόνο για την επαγωγή της ύφεσης της νόσου και έπειτα για τη διατήρηση αυτής χρησιμοποιούνται άλλα φάρμακα με λιγότερες παρενέργειες, όπως είναι η αζαθειοπρίνη (AZA) και η μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ). Επιπρόσθετα, η αγωγή για την επαγωγή της ύφεσης εξατομικεύεται ανάλογα με τις εκδηλώσεις της νόσου. Επαγωγή της Ύφεσης Τα φαρμακευτικά σκευάσματα που χρησιμοποιούνται για την επαγωγή της ύφεσης περιλαμβάνουν την πρεδνιζολόνη, τη CyP, τη ριτουξιμάμπη, το mofetil της μικοφαινολάτης (MMF) και τη ΜΤΧ. Στους ασθενείς που δεν έχουν άμεσα απειλητικές για τη ζωή ή για κάποιο όργανο εκδηλώσεις της νόσου, ο χρυσός κανόνας για την επαγωγή της ύφεσης είναι η λήψη πρεδνιζολόνης (αρχικά 1mg/Kg/day) μαζί με κυκλοφωσφαμίδη (2mg/Kg/day). Μη 239

Θεραπεία ANCA θετικής Αγγειίτιδας Table 1. Induction of remission in ANCA-associated vasculitis Drug Dosage Comments Prednisolone 60mg/day for 1/12, Use IV methylprednisolone 500-1,000mg/day tapered to 15mg/day at 3/12 for 3 days in critical organ manifestations Cyclophosphamide 15mg/Kg 2-weekly for 3 pulses, Adjust dose according to age and serum (CyP) IV pulse then 3-weekly for 3-6 pulses creatinine. If creatinine < 3.4mg/dL, use 12.5mg/Kg/ pulse at age 60-70 years, and 10mg/Kg/ pulse at age >70 years. If creatinine 3.4-5.7 mg/dl, use 12.5 mg/ Kg/pulse at age <60 years, 10 mg/kg/pulse at age 60-70 years, and 7.5 mg/kg/pulse at age >70 years. Alternatively, oral CyP (2mg/Kg/day) might be used adjusted to keep WBC >3,000/µL Methotrexate (MTX) Starting dose 15mg/week, Use in non critical organ manifestations increased to 20-25mg/week (normal serum creatinine) at 2/12 Rituximab IV 375mg/m 2 /week for 4 pulses Use in intolerance to CyP and in young patients with non-severe critical organ manifestations Mycophenolate mofetil 2g/day In patients with moderate renal involvement who cannot take CyP Plasmapheresis Use in critical organ manifestations (serum creatinine >5.7mg/dL, lung hemorrhage) ελεγχόμενες και ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες (RTC) προσπάθησαν να μειώσουν την αθροιστική δόση των φαρμάκων και με αυτό τον τρόπο να μειώσουν τις ανεπιθυμήτες ενέργειες. Οι ασθενείς με AAV και νεφρική συμμετοχή, που έλαβαν ενδοφλέβιες ώσεις με κυκλοφωσφαμίδη 0,75g/m 2 /month (αρχική δόση 0,5g/m 2 ) για έξι μήνες είχαν τη ίδια αποτελεσματικότητα στην επαγωγή της ύφεσης όπως και οι ασθενείς που λάμβαναν από το στόματος κυκλοφωσφαμίδη 2. Οι συστάσεις της EULAR 3 αναφέρουν ότι η θεραπεία για την AAV είναι ο συνδυασμός πρεδνιζολόνης (1mg/Kg/day ή 60mg/day για ένα μήνα, η οποία μειώνεται σε 15mg/day στους 3 μήνες και σε 7,5 mg/day στους 12 μήνες) και ενδοφλέβιων ώσεων CyP (15mg/Kg 2 εβδομαδιαίως για 3 ώσεις, έπειτα 3 εβδομαδιαίως για 3-6 ώσεις). Η ενδοφλέβιες ώσεις CyP 15mg/Kg κάθε 2-3 εβδομάδες είναι τόσο αποτελεσματικές όσο και η από του στόματος χορήγηση CyP (2mg/Kg/day) 4. Η δόση της CyP πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία και την ηλικία του ασθενούς. Σε ασθενείς με πρόσφατη διαγνωσμένη AAV με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και χωρίς σημαντικές εκδηλώσεις από άλλα όργανα, η από του στόματος λήψη CyP μπορεί να αντικατασταθεί με ΜΤΧ (20-25mg/day), αλλά η ύφεση της νόσου επέρχεται λίγο αργότερα 5. Η ριτουξιμάμπη, ένα αντι-cd20 μονοκλωνικό αντίσωμα (375mg/m 2 / εβδομάδα για 4 εβδομάδες), μπορεί να αντικαταστήσει τη CyP σε ασθενείς νέας ηλικίας και σε ασθενείς που δεν ανέχονται τη κυκλοφωσφαμίδη 6,7. Στην AAV νεφρική αγγειίτιδα με κρεατινίνη ορού <5,7mg/dL, το mofetil της μικοφαινολάτης (MMF) μπορεί να επάγει την ύφεση της νόσου 8 (Πίνακας 1). 240

Λάζαρος Σακκάς, Χριστίνα Κατσιάρη Κρίσιμες Εκδηλώσεις Οργάνων Οι ασθενείς με απειλητικές για τη ζωή και/ή ζωτικές για ένα όργανο εκδηλώσεις της νόσου, όπως είναι η διάχυτη πνευμονική αιμορραγία, η σοβαρή ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα (κρεατινίνη ορού >5,6mg/dL), σπειραματονεφρίτιδα με θετικά MPO-ANCA αντισώματα μαζί με θετικά αντισώματα για τη βασική μεμβράνη των σπειραμάτων, απαιτούν επείγουσα και επιθετική θεραπεία. Σε αυτές τις περιπτώσεις στην θεραπεία με CyP προστίθεται η πλασμαφαίρεση και ενδοφλέβιες ώσεις με μεθυλοπρεδνιζολόνη (500-1000mg/ day για 3 ημέρες) 9. Επιπρόσθετα οι ασθενείς με διάχυτη πνευμονική αιμορραγία ίσως χρειαστούν μετάγγιση αίματος και μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, ενώ οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ίσως χρειαστούν αιμοδιάλυση. Προφυλάξεις Θα πρέπει να υπάρχει επαγρύπνηση για τις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται (CyP, ριτουξιμάμπη, ΜΤΧ, IV Ig, πλασμαφαίρεση). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για φυματίωση με ακτινογραφίες θώρακος και το δερματικό τέστ PPD, και οι ασθενείς με λανθάνουσα φυματίωση θα πρέπει να λαμβάνουν χημειοπροφύλαξη με ισονιαζίδη και βιταμίνη Β6. Οι ασθενείς που κάνουν ενδοφλέβιες ώσεις CyP πρέπει να λαμβάνουν αντιεμετικό φάρμακο (ondaserton), αμέσως πριν και 8 ώρες μετά την ώση με CyP. Την ημέρα της ενδοφλέβιας ώσης με CyP οι ασθενείς λαμβάνουν ενδοφλέβια ενυδάτωση με 2-3 λίτρα υγρών. Επίσης, λαμβάνουν με ενδοφλέβια έγχυση 2-μερκαπτοαιθανοσουλφιδικό (mesna) (20% της δόσης της CyP), αμέσως πριν και 2, 4 και 8 ώρες μετά τη λήψη της CyP, με σκοπό τη μείωση της διέγερσης της ουροδόχου κύστεως. Στις νεαρές γυναίκες που δεν έχουν τεκνοποιήσει, η προστασία των ωοθηκών θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και θα πρέπει να λαμβάνουν ανάλογα της GnRH ορμόνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενδοφλέβιες ώσεις CyP. Η επόμενη δόση της ενδοφλέβιας ώσης με CyP προσαρμόζεται έτσι ώστε τα λευκά αιμοσφαίρια να διατηρούνται στο κατώτερο σημείο (12-14 ημέρες μετά την ενδοφλέβια ώση CyP), >3000/ μl. Το ποσοστό της λευκοπενίας, των λοιμώξεων και της τοξικότητας των γονάδων, μειώνεται με την ενδοφλέβια ώση CyP συγκριτικά με την από το στόματος λήψη CyP 2,4. Η από του στόματος χορήγηση mesna είναι ωφέλιμη για τους ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος CyP. Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν CyP συνίσταται να λαμβάνουν και χημειοπροφύλαξη με τριμεθοπρίμη/ σουλφαμεθοξαζόλη (800/160mg 3 φορές εβδομαδιαίως) ενάντια στην Pneumonocystis jiroveci. Με αυτό τον τρόπο προλαμβάνουν και την πνευμονική υποτροπή της νόσου. Διατήρηση της Ύφεσης Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται περιλαμβάνουν τη χαμηλή δόση πρεδνιζολόνης μαζί με AZA (2mg/Kg/μέρα για τους 12 μήνες και έπειτα 1,5mg/Kg/μέρα) 11,12 είτε ΜΤΧ (20-25mg/ημέρα) 12, είτε λεφλουνομίδη (20-30mg/ημέρα), είτε MMF. Σε μελέτες παρατήρησης έχει διαπιστωθεί η ωφελιμότητα της ριτουξιμάμπης 14. Η προσθήκη ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης (IV Ig), με σκοπό τη σταθερή διατήρηση της θεραπείας (AZA και πρεδνιζολόνη), δεν προλαμβάνει τις υποτροπές 15. Η διάρκεια της συντήρησης δεν είναι επακριβώς γνωστή,αλλά θα πρέπει να είναι >24 μήνες 16. Υποτροπή Τα συμπτώματα και τα σημεία της υποτροπής της AAV, ειδικά σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, θα πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκονται από τις λοιμώξεις και τις κακοήθειες. Η υποτροπή μπορεί να αντιμετωπιστεί με, από του στόματος ή με ενδοφλέβιες ώσεις, χορήγηση CyP μαζί με πρεδνιζολόνη (60mg/ημέρα) 17. Οι ασθενείς που δεν έχουν καλή ανεκτικότητα στην CyP μπορούν να λάβουν είτε MMF 18 είτε ριτουξιμάμπη. Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IV Ig) (προστιθέμενη στη θεραπεία συντήρησης) μπορεί να αντιμετωπίσει την υποτροπή 19, και είναι ιδιαίτερα χρήσιμη μέχρι να αποκλειστεί η πιθανότητα λοίμωξης. 241

Θεραπεία ANCA θετικής Αγγειίτιδας Ανθεκτική Νόσος Οι ασθενείς που πάσχουν από ανθεκτική νόσο θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σε εξειδικευμένα κέντρα. Σε μελέτες παρατήρησης η ριτουξιμάμπη ήταν αποτελεσματική σε νόσο ανθεκτική στην CyP 20,21. Η δεοξυσπεργκουαλίνη (0,5mg/Kg/μέρα υποδόρια σε 6 κύκλους των 21 ημερών με διαλείμματα των 7 ημερών), ένας αντιπολλαπλασιαστικός παράγοντας, με άδεια από την Ιαπωνία για την οξεία απόρριψη σε μεταμόσχευση νεφρού, δίνει ελπιδοφόρα αποτελέσματα στη μελέτη φάσης ΙΙ που βρίσκεται σε εξέλιξη 22. Η ινφλιξιμάμπη (infliximab), ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα για τον TNFa παράγοντα, ήταν επωφελής σε ανθεκτική νόσο σύμφωνα με κάποιες μελέτες παρατήρησης 23, αλλά όταν προστίθενται στη σταθερή θεραπεία για την ύφεση της νόσου δεν έχει καμία διαφορά 24. Ειδικά Θέματα Α) Τελευταίου Σταδίου Νεφρική Νόσο (ESRD) Η υποτροπή της AAV σε ασθενείς με ESRD είναι σημαντικά λιγότερο συχνή (0,08 επεισόδια/ άτομο-χρόνο) συγκριτικά με τους ασθενείς που διατηρούν τη νεφρική τους λειτουργία (0,16-0,20 επεισόδια/άτομο-χρόνο), αλλά οι λοιμώξεις, μία σημαντική αιτία θανάτου, έχουν σχεδόν διπλάσια συχνότητα στους ασθενείς με ESRD 25. Επομένως, στους ασθενείς με ESRD η ανοσοκαταστολή θα πρέπει να περιορισθεί συγκριτικά με τους ασθενείς με ενεργή αγγειίτιδα. Β) Μεταμόσχευση Νεφρού Οι ασθενείς με ESRD έχουν τη δυνατότητα να κάνουν μεταμόσχευση νεφρού. Η συνολική 5ετής επιβίωση των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού είναι 90% 26 και η δεκαετής 70% 27. Σε μία μελέτη αποδείχθηκε ως παράγοντας κινδύνου, για απόρριψη του νεφρικού μοσχεύματος, η διενέργεια της μεταμόσχευσης σε διάστημα λιγότερο από 12 μήνες, μετά την υποτροπή της αγγειίτιδας. Γ) Υπογλωττιδική Στένωση Οι ασθενείς με ενεργή νόσο λαμβάνουν επιθετική θεραπεία με πρεδνιζολόνη και CyP, και διενεργείται τραχειοστομία εάν είναι αναγκαίο. Η ριτουξιμάμπη επίσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περίπτωση που η απάντηση στη CyP δεν είναι αρκετή. Σε ανενεργή νόσο, έγχυση κορτικοστεροειδών εντός της βλάβης μαζί με υπογλωττιδική διαστολή είναι γενικά αποτελεσματικά 28. Δ) Όγκος του οφθαλμικού κόγχου Η επιθετική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και CyP είναι η καθιερωμένη θεραπεία. Η ριτουξιμάμπη είναι αποτελεσματική σε ανθεκτική νόσο. Ε) Εμβολιασμοί Οι ασθενείς που είναι ανοσοκατεσταλμένοι δεν πρέπει να εμβολιάζονται με εμβόλια με εξασθενημένους ζωντανούς μικροοργανισμούς. Αυτοί οι ασθενείς μπορούν και πρέπει να εμβολιαστούν με νεκρά παθογόνα. Οι ασθενείς με WG εμφανίζουν επαρκή αντισώματα 29 και κυτταρικής μεσολάβησης 30 ανοσολογική απόκριση, στα εμβόλια κατά της γρίπης. Ηellenic Rheumatology 2010, 21(4):239-243 Βιβλιογραφία 1. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. Wegener s granulomatosis:an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992; 116:488-98 2. Haubitz M, Schellong S, Gobel U, et al. Intravenous pulse administration of cyclophosphamide versus daily oral treatment in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis and renal involvement. A prospective randomized study. Arthritis Rheum 1998; 41:1835-44 3. Makhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68:310-7 4. De Groot K, Harper L, Jayne DRW, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis. A randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150:670-80. 5. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remissionin early systemic antineu- 242

Λάζαρος Σακκάς, Χριστίνα Κατσιάρη trophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005; 52:2461-9 6. Jones RB, Tavaert JWC, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. New Engl J Med 2010; 363:211-20 7. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis. New Engl J Med 2010; 363:221-32 8. Hu W, Liu C, Xie H, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for inducing remission of ANCA vasculitis with moderate renal involvement. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1307-12 9. Jayne DRW, Gaskin G, Rasmussen N et al. Randomized trial of plasma exchange or high dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18:2180-8 10. Zycinska K, Wardyn KA, Zielonka TM, et al. Cotrimoxazole and prevention of relapses of PR3-ANCA positive vasculitis and pulmonary involvement. Eur J Med Res 2009; 14(suppl4):265-7 11. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated withantineutrophil cytoplasmic antibodies. New Engl J Med 2003; 349:36-44 12. Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, et al. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. New Engl J Med 2008; 359:2790-803 13. Metzler C, Miehler N, Manger K, et al. Elevate drelapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener s granulomatosis. Rheumatology 2007; 46:1087-91 14. Rhee EP, Laliberte KA, Niles JL. Rituximab as maintenance therapy for anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:1394-400 15. Fortin PM, Tejani AM, Bassett K, Mucini VM. Intravenous immunoglobulin as adjuvant therapy for Wegener s granulomatosis. Cochrane Database Syst Rev 2009; Jul 8(3):CD007057 16. Lapraik C, Watts R, Bacon P, et al. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology 2007; 46:1615-6 17. The Wegener s granulomatosis etanercept trial research group. Etanercept plus standard therapy for Wegener s granulomatosis. New Engl J Med 2005; 352:351-61. 18. Stassen PM, Taevaert JWC, Stegeman CA. Induction of remission in active anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with mycophenolate mofetil in patients who cannot be treated with cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 2007; 66:798-802 19. Martinez V, Cohen P, Pagnoux C, et al. Intravenous immunoglobulins for relapses of systemic vasculitides associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. Arthritis Rheum 2008; 308-17 20. Keogh KA, Wylan ME, Stones JH, et al. Induction of remission in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005; 52:262-8 21. Jones RB, Ferraro AJ, Chaudhry AN, et al. A multicenter survey of rituximab therapy for refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2009; 60:2156-68 22. Flossman O, Basland B, Bruchfeld A, et al. Deoxyspergualin in relapsing and refractory Wegener s granulomatosis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1125-30. 23. Josselin L, Mahr A, Cohen P, et al. Infliximab efficacy and safety against refractory systemic necrotizing vasculitides: long-term follow-up of 15 patients. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1343-6 24. Morgan MD, Drayson MT, Savage CO, et al. Addition of infliximab to standard therapy for ANCA-associated vasculitis. Nephron Clin Pract 2010; 117:c89-c97 25. Lionaki S, Hogan SL, Jenette CE, et al. The clinical course of ANCA small vessel vasculitis on chronic dialysis. Kidney Int 2009; 76:644-51 26. Gera M, Griffin MD, Specks V, et al. Recurence of ANCA-associated vasculitis following renal transplantation in the modern era of immunosuppression. Kidney Int 2007; 71:1296-301 27. Little MA, Hasan B, Jacques S, et al. Renal transplantation in systemic vasculitides: when is it safe? Nephrol Dial Transplant 2009; 24:3219 28. Hernadez-Rodriguez J, Hoffman GS, Koening CL. Surgical interventions and local therapy for Wegener s granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 2010; 22:29-36 29. Holvast A, stegeman CA, Benne CA, et al. Wegener' granulomatosis patients show an adequate antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2009; 68:873-8 30. Holvast A, de Haan A, van Assens et al. Cell-mediated immune responses to influenza vaccinations in Wegener s granulomatosis. Ann Rheum Dis 2010; 69:924-7 243