T- ερματικά Λεμφώματα (CTCL)

T- ερματικά Λεμφώματα (CTCL) 1 Κλινική Σταδιοποίηση Σ.Μ.,ΣS (ISCL-EORTC 2007) T 1 T 2 T 3 T 4 Κηλίδες, βλατίδες +/-πλάκες <10% επιφάνειας σώματος Τ 1 α μόνο κηλίδες, Τ 1 b κηλίδες+/πλάκες Όπως Τ 1 σε έκταση >10% επιφάνειας σώματος Τ 2 α, Τ 2 b 1 ή περισσότεροι όγκοι (δ 1cm) Ερυθροδερμία 80% BSA N 0 N 1 N 2 N 3 Μη ψηλαφητή λεμφαδενοπάθεια Λεμφαδενοπάθεια με ιστολογική εικόνα Gr 1 (Dutch) ή LNO-2 (NCI) N 1 a TCR(-) N 1 b TCR(+) Λεμφαδενοπάθεια με ιστολογική εικόνα Gr 2 ή LN3 N 2 a TCR(-) N 2 b TCR(+) Λεμφαδενοπάθεια με ιστολογική εικόνα Gr 3-4 ή LN4 ανεξαρτήτως TCR Νx Λεμφαδενοπάθεια χωρίς ιστολογική εξέταση Μ 0 Μ 1 Όχι σπλαχνική νόσος Σπλαχνική νόσος (περιγραφή του οργάνου και ιστολογική τεκμηρίωση) Β 0 Β 1 Β 2 Β Ο a: 5% άτυπα κύτταρα τύπου Sezary, TCR(-), Β 0 b: 5% άτυπα κύτταρα, TCR(+) Άτυπα κύτταρα >5%, B 1 a TCR(-), B 1 b TCR(+) αλλά δεν πληρεί το Β2 Μεγάλο φορτίο νόσου στο αίμα (Sezary 1000/μλ) με TCR(+) 2 1

Κλινική Σταδιοποίηση ΣM και ΣΣ 3 Κλινικά Στάδια ΣΜ και ΣΣ και Επιβίωση Κλινικό Στάδιο 5-ετής επιβίωση (%) IA T1 N0 M0 96 100 IB T2 N0 M0 73 86 IIA T1 2 N1 M0 49 73 IIB T3 N0 1 M0 40 65 III T4 N0 1 M0 40 57 IVA T1 4 N2 3 M0 15 40 IVB T1 4 N0 3 M1 0 15 ΣΣ: T4 N1 or N3 M0 B1 4 2

CTCL-Πρόγνωση Ο πιο σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση είναι η έκταση νόσου, οι εξωδερματικές εκδηλώσεις και η ηλικία Μετατροπή σε μεγάλα κύτταρα ( 25%) Όγκοι LDH Μεγάλο φορτίο κυττάρων Sezary στο αίμα Απώλεια των δεικτών Τ κυττάρων, όπως το CD5 και το CD7 Τ μονοκλωνικός πληθυσμός στο αίμα 5 Τ- ερματικά Λεμφώματα ΣΠΟΓΓΟΕΙ ΗΣ ΜΥΚΗΤΙΑΣΗ 50%-70% των ΤΛ Συνήθως χαρακτηρίζεται από επίπεδες ερυθηματώδεις κηλίδες ή ελαφρά επηρμένες πλάκες με λεπτή απολέπιση λεπτές ή πιο παχιές, καλώς αφοριζόμενες βλάβες-πλάκες όγκοι που έχουν τάση εξέλκωσης. 6 3

ερματικά Λεμφώματα ΣΠΟΓΓΟΕΙ ΗΣ ΜΥΚΗΤΙΑΣΗ ΜΕ ΠΛΑΚΕΣ Αιματολογικό Τμήμα, Α Παθολογική Κλινική 7 ερματικά Λεμφώματα ΘΥΛΑΚΙΟΤΡΟΠΟΣ ΣΠΟΓΓΟΕΙ ΗΣ ΜΥΚΗΤΙΑΣΗ Αρχείο Μ. Σιακαντάρη 8 4

ερματικά λεμφώματα Σπογγοειδής μυκητίαση με όγκους Willemze R, ASH 1997 9 ερματικά Λεμφώματα Σύνδρομο Sezary Ερυθροδερμία Λεμφαδενοπάθεια Τ-λεμφοκύτταρα στο αίμα, δέρμα, λεμφαδένες Κριτήρια διάγνωσης: Απόλυτος αριθμός Sezary 1000/mm 3 Απώλεια ενός ή περισσότερων δεικτών Τ- κυτταρικής προέλευσης ή CD4(+), ώστε CD4/CD8 10. TCR αίματος (+) 10 5

ερματικά Λεμφώματα Σύνδρομο Sezary Αιματολογικό Τμήμα, Α Παθολογική Κλινική 11 ερματικά λεμφώματα CD30-T-NHL από μεγάλα κύτταρα Willemze R, ASH 1997 12 6

ερματικά λεμφώματα CD30-T-NHL από μεγάλα κύτταρα Αρχείο Μ. Σιακαντάρη 13 ερματικά λεμφώματα ιάγνωση Ι Βιοψία δέρματος χειρουργική βιοψία punch βιοψία FNAB? slit skin smear? 14 7

Τ- ερματικά λεμφώματα ιάγνωση ΙΙ Οι βιοψίες δέρματος υποβάλλονται σε ιστολογική και ανοσοϊστοχημική μελέτη διάγνωση. Επιπρόσθετα, μπορούν να μελετηθούν με ανοσοφθορισμό, μέθοδος που συνδυάζει ζεύγη αντιγόνων λύση δύσκολων διαγνωστικών προβλημάτων. Προϋπόθεση: Νωπός Ιστός 15 ερματικά λεμφώματα ιάγνωση ΙΙΙ ΜΕΛΕΤΗ ΒΙΟΨΙΑΣ ΜΕ ΑΝΟΣΟΦΘΟΡΙΣΜΟ Gellrich S,2004 16 8

ερματικά λεμφώματα ιάγνωση ΙV Ανοσοφαινοτυπική Μελέτη: Μετά από ειδική επεξεργασία απομονώνεται η στιβάδα μονοπύρηνων κυττάρων, τα οποία επωάζονται με μονοκλωνικά αντισώματα (έκφραση αντιγόνων ειδικών για κάθε νόσο). Απομόνωση DNA από βιοψία δέρματος (νωπός ιστός, κατεψυγμένος ή και εγκλεισμένος σε κύβο παραφίνης) για μοριακή μελέτη: Ανίχνευση μονοκλωνικότητας με αναδιάταξη TCR ή/και ογκογονιδίων συμβατών με υπότυπους λεμφωμάτων. Μελέτη μεταλλάξεων μορίων προγνωστικής σημασίας, όπως το p53. 17 CTCL-Κλινική Προσέγγιση 1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων (ΙΑ, ΙΒ και ΙΙΑ) -PUVA -UVB - Τοπικά κορτικοειδή - Τοπική ακτινοβόληση - SEB (μέχρι 3-5 περιοχές) - HN2 - BCNU 18 9

EVALUATION OF PUVA TREATMENT IN 57 EARLY STAGE MYCOSIS FUNGOIDES PATIENTS. C ANTONIOU, MD, V NIKOLAOU, MD, M SIAKANTARIS, MD, A STRATIGOS, MD, A KATSAMBAS, MD, E PAPADAVID, MD. NATIONAL AND KAPODISTRIAN UNIVERSITY OF ATHENS 19 Patients characteristics 57 patients Gender= 36 males / 21 females Stage of disease 19/57 (33%) were stage IA 38/57 (67%) were stage IB Prior tx= topical steroids 20 10

42/57 (74%) ΠΥ: 95% (18/19) στάδιο IA 63% (24/38) στάδιο IB p=0.01 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 15/57 (26%) Χωρίς ΠΥ: 9% (5/57) μερική ύφεση 16% (9/57) σταθερή νόσος 2% (1/57) πρόοδος νόσου 21 ΘΕΡΑΠΕΙΑ MF-PUVA PUVA treatment produced an excellent response rate of 81% in early MF stages (CR 74%, PR 7%, SD 16%, PD 2%) Lower CR rates in stage IB compared to IA 2-year DFS for CRs: 56%; similar for both stages 53% of those who initially achieved CRs, re entered CR when PUVA was re-introduced for MF relapse 5- and 7-year overall survival 100% and 86% with only one death 22 11

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΡΧΙΚΩΝ ΣΤΑ ΙΩΝ MF ΜΕ PUVA Querfeld C, 2005 23 CTCL-Κλινική Προσέγγιση 1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων (ΙΑ, ΙΒ και ΙΙΑ) Συστηματικές θεραπείες και Ακτινοθεραπεία IFN-α + PUVA Ρετινοειδή + PUVA Bexarotene + PUVA 24 12

CTCL-Κλινική Προσέγγιση 1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων PUVA + IFN-α IFN-α MTX TSEB HN 2 or BCNU ECP PUVA + Ρετινοειδή 25 Studies of Interferons in Mycosis Fungoides and the Sezary Syndrome* Bunn, P. A. et. al. Ann Intern Med 1994;121:592-602 26 13

CTCL-Κλινική Προσέγγιση 1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων JEADV, 2011 27 CTCL-Κλινική Προσέγγιση 1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων CR+PR: 68% CR: 45% 28 14

CTCL-Κλινική Προσέγγιση 1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων 29 CTCL-Κλινική Προσέγγιση 1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων 30 15

CTCL-Κλινική Προσέγγιση Ολοσωματική θεραπεία με δέσμη ηλεκτρονίων (TSEB) (Ι) Αποτελεσματική θεραπεία για νόσο που περιορίζεται στο δέρμα Ηλεκτρόνια ενέργειας 4-7 MeV και σε πάχος 2-3mm, ώστε να απευθύνονται μόνο στην επιδερμίδα Σε ερυθροδερμία Sezary ή λεμφαδενική και σπλαγχνική συμμετοχή προστίθεται (25 MV) ακτινοβολία φωτονίων 31 CTCL-Κλινική Προσέγγιση TSEB (ΙΙ) Τοξικότης: Τοπικές αντιδράσεις που αποδράμουν πλήρως σε 2-3 εβδομάδες και αφορούν ερύθημα, οίδημα άκρων, υπέρχρωση δέρματος, αλωπεκία και ονυχόλυση. Μυελοτοξικότης μόνο σε περιπτώσεις TBI. CR 82-100% Maingon P et al, Rad Oncol 2000 32 16

CTCL-Κλινική Προσέγγιση TSEB (III) 33 CTCL-Κλινική Προσέγγιση TSEB (IV) 34 17

CTCL-Κλινική προσέγγιση Extranodal Photochemotherapy ή Photopheresis (PCP) Συνδυασμός peros 8-methoxypsoralen με εξωσωματική υπεριώδη Α ακτινοβόληση του αίματος Λεμφοκύτταρα νόσου + φυσιολογικά λεμφοκύτταρα θανατώνονται Προάγει την αντικλωνοτυπική ανοσολογική ανταπόκριση Βελτιώνει την ανισορροπία Th1/Th2 Ενισχύει τη δράση των Τ ρυθμιστικών κυττάρων 35 CTCL-Κλινική προσέγγιση Extranodal Photochemotherapy ή Photopheresis (ECP) Ερυθροδερμικά CTCL: RR 54%, CR 15% εν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες της μεθόδου με άλλες θεραπείες απανηρή μέθοδος, λίγα θεραπευτικά κέντρα Βελτίωση ανταπόκρισης όταν συνδυάζεται με IFN-α ή ρετινοειδή (RR ~70%) 36 18

Studies of Photopheresis in Mycosis Fungoides and the Sezary Syndrome Siakantaris et al, Transfus Apher Sci 2011 37 Studies of Photopheresis in Mycosis Fungoides and the Sezary Syndrome Siakantaris et al, Transfus Apher Sci 2011 38 19

CTCL-Κλινική Προσέγγιση 2ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Bexarotene Χημειοθεραπεία Denileukin diftitox IFN-α Alemtuzumab Χαμηλή δόση MTX 39 CTCL-Κλινική Προσέγγιση Bexarotene 94 ασθενείς προχωρημένων σταδίων 300-650 mg/m² RR 45-55% CR 6% ιάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 10 μήνες Duvic M, JCO 2001 40 20

CTCL-Κλινική Προσέγγιση Low-dose Bexarotene +PUVA 14 ασθενείς με ανθεκτική ή σε υποτροπή MF Στάδια Ι-ΙΙΙ τουλάχιστον 1 προηγηθείσα θεραπεία (PUVA, UVB, Intron-a, bexarotene, τοπικά κορτικοειδή) όση bexarotene 150-300mg/d Θεραπεία συντήρησης RR 67%, 4CR, 2PR Papadavid E, 2008 41 CTCL-Κλινική Προσέγγιση εδομένα Χημειοθεραπείας 42 21

CTCL-Κλινική Προσέγγιση Χημειοθεραπεία (Ι) Τα δερματικά λεμφώματα είναι ανθεκτικά στη ΧΜΘ ίσως λόγω δείκτη πολλαπλασιασμού μεταλλάξεις p53 CR ~50% με μικρή διάρκεια Μονοθεραπεία με χλωραμβουκίλη peros (διαλείπουσα χορήγηση 0.15-0.2mg/kg/day για 6-8 κύκλους) ΜΤΧ σε χαμηλή δόση ανά εβδομάδα (10-30mg) 43 CTCL-Κλινική Προσέγγιση Χημειοθεραπεία (ΙΙ) 2-δεοξυκορφομυκίνη Φλουνταραμπίνη (40mg/m/day για 5 ημέρες για 4-6 κύκλους) Συνδυασμός CHOP/CHOP like RR 90%, CR 38% και διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 5-41 μήνες Bunn PA, Ann Int Med 1994 44 22

CTCL-Κλινική Προσέγγιση Denileukin Diftitox (Οntak) γενετικά κατασκευασμένη πρωτεiνη σύντηξης, αποτελείται από το πλήρες μόριο της IL-2 και το ενζυματικά ενεργό τμήμα της diptheria toxin. Αναγνωρίζει μόνο τους IL-2R του όγκου (α/p55/cd25) Εκτίμηση της έκφρασης CD25 με ανοσοϊστοχημεία ή κυτταρομετρία ροής 45 CTCL-Κλινική Προσέγγιση Denileukin Diftitox (Οntak) Για ενδοφλέβια χορήγηση Τοξικότης: πυρετός, κεφαλαλγία, αρθραλγίες, σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών RR 45-64% CR 10-27% Olsen E wt al, J Clin Oncol 2001 46 23

Overall response rate (ORR) in 144 patients who were randomly assigned to receive placebo, denileukin diftitox (DD) 9 μg/kg/d, or DD 18 μg/kg/d. Prince H M et al. JCO 2010;28:1870-1877 47 CTCL Προχωρημένων Σταδίων Denileukin Diftitox (Οntak) Το RXR ρετινοϊδές (bexarotene) σε δραστικές συγκεντρώσεις κάνει upregulation των p55 και p75 υπομονάδων του IL-2R O συνδυασμός Οntak και bexarotene σε ομάδα ασθενών με ανθεκτικό Τ-NHL οδήγησε σε αύξηση κατά 50% της έκφρασης του CD25 με 33% ΠΥ και 67% συνολική ανταπόκριση Foss F et al, Blood 2005 48 24

CTCL-Κλινική Προσέγγιση 1ης γραμμής Θεραπεία Σ.S. ECP IFN-α Denileukin diftitox Χλωραμβουκίλη + πρεδνιζόνη 49 CTCL-Κλινική Προσέγγιση 2ης γραμμής Θεραπεία Σ.S. Bexarotene Χημειοθεραπεία Alemtuzumab MTX 50 25

CTCL-Κλινική Προσέγγιση 2ης γραμμής Θεραπεία Σ.S. Alemtuzumab (Campath -1H): Mονοκλωνικό αντίσωμα έναντι μιας γλυκοπρωτεϊνης (CD52) που εκφράζεται στα Β και Τ φυσιολογικά λεμφοκύτταρα και σε πολλά παθολογικά εκτός από τα προγονικά αιμοποιητικά κύτταρα Αποτελεσματικό σε παθήσεις όπως ΧΛΛ, Τ-ΠΛΛ, Τ- δερματικά λεμφώματα και στην πρόληψη, αντιμετώπιση του GVHD στην αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών CR 50% ως 100% με διάρκεια μέχρι 4 έτη Dearden CE et al, Med Oncol 2002. Dearden CE, Cancer Biother 51 Radiopharm 2004 CTCL-Κλινική Προσέγγιση Alemtuzumab (Campath -1H)-Τοξικότης: τοπικές αντιδράσεις που υφίενται σε 1-2 εβδομάδες και παρατεταμένη λεμφοπενία που προδιαθέτει σε επανενεργοποίηση ιών (CMV, HV, adenovirus), TBC και PJP Mε κατάλληλη προφύλαξη και οδό χορήγησης (SC IV) λιγότερες επιπλοκές και δυνατότητα συνδυασμού με άλλους παράγοντες 52 26

CTCL-Κλινική Προσέγγιση Αναπλαστικό Λέμφωμα από Μεγάλα Λεμφοκύτταρα: Σε μεμονωμένες βλάβες θεραπεία εκλογής: χ/κή ή ακτινοθεραπεία (με ηλεκτρόνια ή κλασσική) RR 90% Πολυεστιακή νόσος: χαμηλή δόση MTX IV/w RR 87% Vonderheid EC, J Am Acad Dermatol 1996 Πολυεστιακή ανθεκτική νόσος: συνδυασμός ΧΜΘ 53 ερματικά Λεμφώματα Ερευνητικές Θεραπείες 54 27

CTCL-Κλινική Προσέγγιση Μονοκλωνικά Αντισώματα Zanolimumab (anti-cd4) Το CD4 εκφράζεται κυρίως από τα Τ κύτταρα, ασθενώς από τα μονοκύτταρα, μακροφάγα και Langerhans Η στόχευση του υποδοχέα CD4 με μονοκλωνικό αντίσωμα (πλήρως ανθρώπινο) μπορεί να έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα σε νοσήματα όπου υπάρχει ενεργοποίηση των CD4+ T κυττάρων ή νεοπλασματικός CD4 πληθυσμός 55 CTCL-Κλινική Προσέγγιση Μονοκλωνικά Αντισώματα Σε μικρές σειρές ασθενών (42) έχει ήδη δοκιμασθεί anti-cd4 : αρχικά στάδια MF με ανθεκτική και επίμονη νόσο ανθεκτική MF σταδίων ΙΙΒ-ΙV και SS RR 15% από τους MF που έλαβαν χαμηλή δόση και 56% από τους MF που έλαβαν υψηλή δόση RR 22% των SS Η απουσία των CD4 κυττάρων διαρκεί έως και 1 έτος Αντίδραση τύπου εκζέματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, λοιμώξεις δέρματος (σταφυλόκοκκος, HSV) και αναπνευστικού (CMV, candida) εύτερη νεοπλασία Kim YH et al, Blood 2007 56 28

CTCL-Κλινική Προσέγγιση Μονοκλωνικά Αντισώματα Anti-CD30 (Brentuximab vedotin) MF σε μετατροπή Πρωτοπαθές δερματικό αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα Τ κύτταρα (ALCL) Λεμφωματοειδής βλατίδωση Mελέτη φάσης ΙΙ: RR για MF: 54%, διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης: 39 εβδ. Για τις λοιπές: RR 100% Μελέτη φάσης ΙΙΙ (Alcanza) σε εξέλιξη 57 CTCL-Κλινική Προσέγγιση Αναστολείς απακετυλάσεων ιστονών (HDAC) Οι απακετυλάσες και ακετυλοτρανσφεράσες είναι ένζυμα που ρυθμίζουν την δομή της χρωματίνης και δρουν μέσω πρόσθεσης και αφαίρεσης της ακετυλομάδας από τη λυσίνη των ιστονών, που φτιάχνουν σύμπλοκα με το DNA του πυρήνα. Ογκοκατασταλτικά γονίδια αδρανοποιούνται από τα ανωτέρω ένζυμα σε νοσήματα όπως το CTCL. Οι HDAC αποκαθιστούν την έκφραση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων ή/και γονιδίων που ρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο. 58 29

CTCL-Κλινική Προσέγγιση Αναστολείς απακετυλάσεων ιστονών (HDAC) Vorinostat (SAHA) για CTCL ανθεκτικά σε 2 προηγηθείσες συστηματικές θεραπείες. Μελέτη φάσης ΙΙ, 33 ασθενείς 24% RR 42% ύφεση κνησμού Duvic M, Blood 2007 Romidepsin (depsipeptide) RR: 38% των ασθενών με προχωρημένου σταδίου CTCL και διάρκεια ανταπόκρισης>1 έτος CR 6% Piekarz RL, JCO 2009 Whittaker SJ, JCO 2010 59 CTCL-Κλινική Προσέγγιση Αυτόλογη μεταμόσχευση περιφερικών προγονικών κυττάρων Σε ασθενείς με ΣΜ στο στάδιο όγκου ή/και λεμφαδενική διήθηση Olavaria E et al, Br J Haematol 2001 CR 100% διάμεση διάρκεια 7 μήνες ιάμεση διάρκεια επιβίωσης μετά μεταμόσχευση: 11 μήνες T cell depletion 60 30

CTCL-Κλινική Προσέγγιση Αλλογενής μεταμόσχευση μυελού (Ι) Περιορισμένος αριθμός μελετών Το GVHD συμβαίνει συχνά στο δέρμα, την κύρια εντόπιση των CTCL Σχήματα μειωμένης έντασης μειώνουν την θνητότητα της α φάσης της αλλογενούς μεταμόσχευσης Εφαρμόσιμη μέθοδος σε ασθενείς έως και 65 ετών 61 CTCL-Κλινική Προσέγγιση Αλλογενής μεταμόσχευση μυελού (ΙΙ) Σχήμα προετοιμασίας μειωμένης έντασης με φλουνταραμπίνη/μελφαλάνη CR 100% 7/8 ασθενείς εν ζωή σε CR και με διάμεση διάρκεια 53 μήνες Molina A et al, J Clin Oncol 2005 Αναδρομική ανάλυση 11 ασθενών με διάμεση παρακολούθηση 36 μηνών: 2ετής ΕΧΕ 45%, θνητότης 27% Delioukina M, BMT 2011 62 31

ΣΥΝΕΧΙΖΟΥΜΕ? 63 32