Τελμπιβουδίνθ και νεφρικι λειτουργία Ειδικά προφίλ αςκενϊν

Τελμπιβουδίνθ και νεφρικι λειτουργία Ειδικά προφίλ αςκενϊν Ιωάννθσ Γ Γουλισ Επίκουροσ Καθηγητήσ Γαςτρεντερολογίασ ΑΠΘ 32 ο Πανελλινιο Συνζδριο Γαςτρεντερολογίασ Ακινα, 30 Νοεμβρίου 2012

Διεκνισ οριςμόσ χρόνιασ νεφρικισ βλάβθσ Σηάδιο Πεπιγπαθή GFR Σε αςξημένο κίνδςνο Παπάγονηερ κινδύνος για νεθπική νόζο (πτ., διαβήηης, συηλή ΑΠ, οικογ ιζηορικό, μεγάλη ηλικία, εθνικόηηηα) > 90 1 Νεθπική βλάβη (πρωτεϊνουρία ) και υυσιολογική GFR > 90 2 Νεθπική βλάβη και ήπια μείωζη ηηρ GFR 60 to 89 3 Μέηπια μείωζη ηηρ GFR 30 to 59 4 Σημανηική μείωζη ηηρ GFR 15 to 29 5 Νεθπική ανεπάπκεια (Ανάγκη αιμοκάθαρζης ή μεηαμόζτεσζης νεθρού) < 15 K/DOQI : National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266. KDIGO : Levey AS et al. Definition and classification of CKD: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2005 Jun;67(6):2089-100.

Παγκόςμιοσ επιπολαςμόσ νεφρικισ δυςλειτουργίασ Chen et al 2005, de Lusignan et al 2005, Coresh et al 2005

Νεφρικι βλάβθ ςτθ χρόνια θπατίτιδα Β H.B.V Membranous glomerulonephritis MGN Αντιικά υάρμακα Nucleotides analogues Nucleosides analogues? Συννοσηρότητα Αλλα υάρμακα

Kφριεσ ςυννοςθρότθτεσ και κεραπείεσ που προκαλοφν νεφρικι βλάβθ ςε αςκενείσ με χρ θπατίτιδα Β Ηλεκτρολυτικζσ διαταρχζσ (υπονατριαιμία) Ηπατονεφρικό ςφνδρομο Χειρουργικι επζμβαςθ για αποφρακτικό ίκτερο Βακτθριακι λοίμωξθ Σπειραματονεφρίτιδα (MN, IgAN, κρυοςφαιριναιμία, MPGN) Καρδιακι ανεπάρκεια Διαβιτθσ Υπζρταςθ Παχυςαρκία Κάπνιςμα ΜΗ (Claudio Ponticelli, Humanitas Hospital Milan, 2012)

Θα πρζπει να μασ απαςχολεί θ νεφρικι λειτουργία αςκενϊν με HBV λοίμωξθ; Φυςικά, γιατί θ ΗΒV λοίμωξθ ςχετίηεται με νεφρικι νόςο που χρειάηεται ειδικι κεραπεία Γιατί θ νεφρικι δυςλειτουργία αποτελεί παράγοντα κινδφνου για αυξθμζνθ κνθτότθτα ςε αυτοφσ τουσ αςκενείσ Γιατί θ δοςολογία των φαρμάκων τροποποιείται ςε νεφρικι ανεπάρκεια Γιατί οριςμζνα φάρμακα είναι δυνθτικά νεφροτοξικά

Τοξικότθτα νουκλεοτιδικϊν αναλόγων In vitro τοξικότθτα νουκλεοτιδίων ςε ανκρϊπεια κφτταρα εγγφσ νεφρ ςωλθναρίων Cihlar et al. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2001;20:641-8.

Η νεφροτοξικότθτα των NUCs οφείλεται ςτον ενεργθτικό μθχανιςμό απζκκριςθσ Tubular Lumen Organic Anions MDR Na+ Dicarboxylate Apical membrane ATP ADP Dicarboxylate Tubular cell Organic Anions Metabolism Basolateral membrane Dicarboxylate Dicarboxylate Blood vessel Dicarboxylate OAT-1 Organic Anions Na+ Dicarboxylate Inui K-I, et al. Kidney International 2000;58:944 958. Atta MG, et al. Seminars in Nephrology 2008;28:563-575.

Adefovir 4 ςπειραματικι διικθςθ και ενεργθτικι ςωλθναριακι απζκκριςθ Τelbivudine: το μόνο ΝΑ χωρίσ ενεργθτικι ςωλθναριακι απζκκριςθ Νεφρικι απζκκριςθ Lamivudine 1 ενεργθτικι απζκκριςθ οργανικϊν κατιόντων Entecavir 2 ςπειραματικι διικθςθ και ενεργθτικι ςωλθναριακι απζκκριςθ Telbivudine 3 πακθτικι ςπειραματικι διικθςθ Tenofovir 5 ςπειραματικι διικθςθ και ενεργθτικι ςωλθναριακι απζκκριςθ 1: Zeffix SmPC; 2: Baraclude SmPC; 3: Sebivo SmPC; 4. Hepsera SmPC; 5. Viread SmPC - All SmPCs available at http://www.emea.europa.eu/humandocs/humans/epar

HBV & αξιολόγθςθ νεφρικισ λειτουργίασ EASL 2009 EASL 2012 NUCs are cleared by the kidneys, and appropriate dosing adjustments are recommended for patients with reduced creatinine clearance (A1). NAs are cleared by the kidneys, and appropriate dosing adjustments are recommended for patients with creatinine clearance <50 ml/min (A1). Therefore, all patients starting NA therapy should be tested for serum creatinine levels and estimated creatinine clearance before treatment (A1). EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol (2012)

Γιατί είναι απαραίτθτοσ ο προςδιοριςμόσ κάκαρςθσ κρεατινίνθσ? 1.2 mg/dl «Στα ανώτερα φυσιολογικά όρια» 100 kg 30 ετών Cl CR = 95 ml/mn 55kg 60 ετών Cl CR = 40 ml/mn

EASL-2012: παράγοντεσ κινδφνου για νεφρικι δυςλειτουργία Μθ αντιρροποφμενθ κίρρωςθ Κάκαρςθ κρεατινίνθσ <60ml/min Πτωχά ρυκμιηόμενθ υπζρταςθ Αρρφκμιςτοσ ςακχαρϊδθσ διαβιτθσ Συγχορθγοφμενα νεφροτοξικά φάρμακα Σπειραματονεφρίτιδα Μεταμόςχευςθ οργάνων EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol (2012)

EASL-2012: Παρακολοφκθςθ νεφρικισ λειτουργίασ Ολα τα φάρμακα για τθν ΧΗΒ και ιδιαίτερα τα NA πρζπει να χρθςιμοποιοφνται με προςοχι ςε αςκενείσ με νεφρικι δυςλειτουργία Η νεφρικι λειτουργία πρζπει να παρακολουκείται κατά τθ διάρκεια τθσ αντιικισ αγωγισ Απρόοπτθ επιδείνωςθ νεφρικισ λειτουργίασ κατά τθ διάρκεια αντιικισ αγωγισ χριηει τροποποίθςθσ τθσ δοςολογίασ ι αλλαγι κεραπείασ EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol (2012)

EASL: Παρακολοφκθςθ νεφρικισ λειτουργίασ Η νεφροτοξικι δράςθ φαίνεται να είναι υψθλότερθ για τα νουκλεοτιδικά ανάλογα, ιδιαίτερα για τθν αδεφοβίρθ (B1). Creat οροφ (egfr) & P οροφ κατά τθ κεραπεία με αδεφοβίρθ ι τενοφοβίρθ ςε όλουσ τουσ αςκενείσ με ΧΗΒ Creat οροφ (egfr) κατά τθ κεραπεία με νουκλεοςιδικά ανάλογα ςε αςκενείσ με ΧHB με παράγοντεσ κινδφνου για νεφρικι δυςλειτουργία (C1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol (2012)

Νεφρικι δυςλειτουργία ςε αςκενείσ με χρόνια θπατίτιδα Β υπό αγωγι με Adefovir Dipivoxil Παράγοντεσ μείωςθσ egfr >20% από Baseline Χαρακτθριςτικά αςκενϊν Ανδρεσ ΑΥ και/ι ΣΔ HR (95% CI) 0.46 (0.25 0.86) 1.47 (0.77 2.80) P-value ADV είναι ανεξάρτθτοσ προγνωςτικόσ παράγοντασ επιδείνωςθσ 3.02 Ηλικία >50 0.004 (1.42 6.44) τθσ νεφρικισ λειτουργίασ Ηπια νεφρικι δυςλειτουργία baseline ADV 0.43 (0.21 0.88) 2.30 (1.16 4.59) 0.14 0.246 0.021 0.018 *Model inclusive of age, sex, presence of HTN and/or DM, presence of mild renal impairment at baseline (50 ml/minute egfr 80 ml/minute), and therapy with ADV. Ha N, et al. Hepatology 2009;50:727-734. 1 Ha NB, et al. Hepatology 2009;50:727-734.

Νεφρικι δυςλειτουργία ςε αςκενείσ με χρόνια θπατίτιδα Β υπό αγωγι με Adefovir Dipivoxil Ha N, et al. Hepatology 2009;50:727-734. Ha NB, et al. Hepatology 2009;50:727-734.

Mean GFR (ml/min/1.73 m 2 ) van Bömmel, et al. AASLD 2009; Oral # 221. Mean GFR (ml/min) Μεταβολι GFR ςε αςκενείσ υπό αγωγι με TDF (εκτίμθςθ με MDRD & Cockcroft-Gault Formula) GFR εκηίμηζη με MDRD formula GFR εκηίμηζη με Cockroft-Gault formula 130.00 120.00 110.00 100.00 90.00 80.00 130.00 120.00 110.00 100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 40.00 10.3 ml/min/1.73m 2 = 11% P = 0.01 70.00 60.00 50.00 40.00 16 ml/min = 13% P = 0.002 30.00 30.00 20.00 20.00 10.00 10.00 0.00 Month 0 Month 12 Month 24 Month 36 Month 48 Month 60 0.00 Month 0 Month 12 Month 24 Month 36 Month 48 Month 60 Διάπκεια θεπαπείαρ με TDF Αζθενείρ ςπό παπακολούθηζη (n): 181 181 134 97 54 34 Διάπκεια θεπαπείαρ με TDF Αζθενείρ ςπό παπακολούθηζη(n): 181 181 134 97 54 34

Νουκλεος(τ)ιδικά Ανάλογα ςε αςκενείσ με μθ αντιρροποφμενθ κίρρωςθ Μελέηη Fontana Schiff Liaw Schiff Shim Ασθενείς 154 226 191 112 70 100 91 45 45 22 Αντιικό υάρμακο LAM ADV ETV (1 mg ) Vs ADV TDF TVD ETV ETV (0.5 mg) Ασυάλεια Εξαπζη νόζος με ανάδςζη LAM-R ζηελεσών Νεθπική δςζλειηοςπγία 6% Νεθπική δςζλειηοςπγία 17% 24% Νεθπική δςζλειηοςπγία 9% 7% 5% 7% επιδείνωζη ηπαηικήρ νόζος

Telbivudine EASL 2012 abstracts Gane et al, EASL 2012

GLOBE: μεταβολζσ egfr (MDRD) ςθμαντικότερεσ ςε αςκενείσ με παράγοντεσ κινδφνου Gane et al, EASL 2012

Μελζτθ REAL LIFE 38 αςκενείσ με ιολογικι διαφυγι ςε ςχιματα LAM ι LAM+ADV Τυχαιοποίθςθ ςε: LDT + TDF (n=12) LAM +TDF (n=19) HBV DNA & egfr (MDRD) baseline και w6, 12, 24 Gane et al, EASL 2012

Telbivudine EASL 2012 abstracts Piravisuth et al, EASL 2012

Telbivudine EASL 2012 abstracts Piravisuth et al, EASL 2012

Προοπτικι μελζτθ τθσ ςτρατθγικισ Roadmap EFFORT Study Ελεγχοσ ςυμμόρφωςθσ @Week 12 Πρϊιμθ απόφαςθ @Week 24 Κφριοσ ςτόχοσ @Week 52 Group I LdT ROADMAP Telbivudine, N=300 Week 0 24 weeks 300 copies/ml Telbivudine + Adefovir, Week 24 104 <300 copies/ml, Telbivudine, Week 24 104 Προςκικθ Adefovir για ιολογικι διαφυγι Group II LDT Real clinical practice Telbivudine, N=300, Week 0 104 Hou JL et al EASL 2012.

Βελτίωςθ GFR μετά χοριγθςθ LDT (ι ςυνδυαςμοφ με ADV) για 76-Week Telbivudine Telbivudine + Adefovir Baseline, N Week 76, N <60 60 90 >90 <60 0 0 0 0 60 90 42 1 9 32 >90 316 0 12 304 <60 0 0 0 0 60-90 25 0 9 16 >90 217 0 7 210 Baseline GFR 60-90 ml/min:βελτίωςθ GFR με telbivudine ςε (32/42) (76.2%) αςκενείσ Baseline GFR 60-90 ml/min: Βελτίωςθ GFR με telbivudine + adefovir ςε (16/25) (64.0%) αςκενείσ Hou J et al EASL 2012 poster. 27

Προοπτικι μελζτθ τθσ ςτρατθγικισ Roadmap Study CLDT600A2410 Πρϊιμθ απόφαςθ @Week 24 Κφριο τελικό ςθμείο @Week 52 Screening 6 weeks baseline Telbivudine, N=105 Week 0 24 weeks Χαρακτθριςτικά αςκενϊν HBeAg-(+) χρόνια θπατίτιδα B HBV DNA 5 log 10 copies/ml ALT (1.3 10 x ULN) 300 copies/ml Telbivudine + Tenofovir Week 24 104 <300 copies/ml Telbivudine Week 24 104 Follow-up Week 104 120 Follow-up Week 104 120 Piravisuth T et al, APASL 2011 28

GFR GFR Study A2410 (LDT vs. LDT + TDF): GFR in Patients with Baseline GFR <90 ml/min LDT Monotherapy, N=23 LDT + TDF Therapy, N=18 Baseline GFR Μεταβολι GFR vs. baseline Baseline GFR Μεταβολι GFR vs baseline 140 160 120 140 100 80 60 40 20 GFR (MDRD) Week 52 = +6.944 ml/min (P=0.0057) 120 100 80 60 40 20 GFR (MDRD) Week 52= +7.367 ml/min (P=0.0054) 0 0-20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23-20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 GFR of each patient GFR of each patient Piravisuth T et al, APASL 2011 29

Θεραπεία μθ αντιρροποφμενθσ HBV-κίρρωςθσ: Τυχαιοποιθμζνθ μελζτθ 2 ετϊν ςφγκριςθσ Telbivudine vs Lamivudine (Study A2301) n=288 αςκενείσ Ηλικία (median): 52 ζτθ 70% Αςιάτεσ HBeAg (-): 57% Gane EJ, EJ, et et al. al. J J Hepatol. Hepatol. 2010;52 2010;52 (Suppl (Suppl 1):S4 1):S4 (abstract (Abstract no.7). 7).

GFR Change from Baseline (MDRD, ml/min/1.73 m 2 ) Telbivudine vs Lamivudine ςε μθ αντιρροποφμενθ HBV κίρρωςθ: Μεταβολι GFR ITT Population (LOCF) 3 2 1 0-1 -2-3 -4-5 Telbivudine (n = 144) Lamivudine (n = 144) Gane EJ, et al. J Hepatol. 2010;52 (Suppl 1):S4 (abstract no.7). * * * * * * * * * * P <0.001 versus Lamivudine -6 BL 2 4 8 12 16 24 32 40 48 52 60 68 76 84 92 100 104 Week Baseline mean GFR value (MDRD formula): LDT group: 105 ml/min/1.73m 2 (N=114, ITT population) ; LAM group: 101 ml/min/1.73m 2 (N=114, ITT population)

Change from Baseline in GFR (ml/min/1.73 m 2 ) Telbivudine vs Lamivudine ςε μθ αντιρροποφμενθ HBV κίρρωςθ: Μεταβολι GFR 4 3 2 1 0-1 -2-3 -4-5 p=ns Telbivudine Lamivudine 3,3 P = 0.02 0,3-4,1-4,3 Cockroft-Gault MDRD p=0.02 Gane EJ, et al. J Hepatol. 2010;52 (Suppl 1):S4 (abstract no. 7).

Telbivudine για τθν πρόλθψθ αναηωπφρωςθσ HBV λοίμωξθσ μετά Χ/Θ 15 αςκενείσ με αιματολογικζσ κακοικειεσ υπό Χ/Θ Χοριγθςθ LDT 600mg για πρόλθψθ αναηωπφρωςθσ Διακοπι χοριγθςθσ 45-190d μετά ολοκλιρωςθ Χ/Θ 15/15 μθ ανιχνεφςιμο HBV DNA Tetova et al, AASLD 2012

Συμπεράςματα Οι περιςςότεροι αςκενείσ με χρόνια θπατίτιδα Β χρειάηονται ςιμερα μακροχρόνια αγωγι Η νεφρικι δυςλειτουργία δεν είναι ςπάνια ςε αςκενείσ με χρόνια θπατίτιδα Β Κίνδυνοσ εμφάνιςθσ ι επιδείνωςθσ νεφρικισ λειτουργίασ με νουκλεοτιδικά ανάλογα Η τελμπιβουδίνθ πικανϊσ να προφυλάςει από νεφρικι δυςλειτουργία Η προςτατευτικι δράςθ εμφανίηεται και ςε ςυνδυαςμό με νουκλεοτιδικά ανάλογα Ανάγκθ μελετϊν για να αποςαφθνιςκεί ο μθχανιςμόσ δράςθσ του φαρμάκου 34

Back up