Οπόζημα ζηη θεπαπεία ηηρ ηπαηίηιδαρ Β

Transcript

1 Οπόζημα ζηη θεπαπεία ηηρ ηπαηίηιδαρ Β Ιωάννηρ. Κοζκίναρ Καθηγηηήρ Παθολογίαρ - Ηπαηολογίαρ Β Παθολογική Κλινική Ιαηπικήρ σολήρ, Ιπποκπάηειο Νοζοκομείο, Αθήνα Θεζζαλονίκη

2 ηόσοι ζηη θεπαπεία ηηρ HBV λοίμωξηρ Παπάμεηποι Σελικοί ζηόσοι κλινικά ζηοισεία ιζηολογικά ππόλητη επιπλοκών (κίππυζη, ΗΚΚ ) θςζιολογικό ήπαπ αναζηποθή ίνυζηρ ιολογικά HBV-DNA (-), cccdna (liver) (-) οπολογικά βιοσημικά HBeAg(-)/anti-HBe (+) μεηαηποπή HBsAg (-)/anti-hbs (+) μεηαηποπή Φςζιολογικοί δείκηερ θλεγμονήρ/ζςνθεηικήρ ικανόηηηαρ

3 FAMILY/DRUG NAME Θεπαπεία HBV λοίμωξηρ Ι) Βπασείαρ διαπκείαρ MECHANISM COMPANY STATUS Interferons - Mimic naturally-occurring, infection-fighting immune substance produced in the body Intron A (Interferon alfa-2b) Immunomodulator Merck, Whitehouse Station, NJ FDA Approved 1991 Pegasys (Peg-Ιnterferon alfa-2a) Immunomodulator Genentech, South SanFrancisco, CA FDA Approved 2005

4 Nucleoside Analogues - Interfere with the viral DNA polymerase enzyme Epivir/Zeffix (Lamivudine) Θεπαπεία HBV λοίμωξηρ ΙΙ) Μακπάρ διαπκείαρ Inhibits viral DNA polymerase GlaxoSmithKline Philadelphia, PA FDA Approved 1998 Hepsera (Adefovir Dipivoxil) Baraclude (Entecavir) Inhibits viral DNA polymerase Inhibits viral DNA polymerase Gilead Foster City, CA Bristol-Myers Squibb Princeton, NJ FDA Approved 2002 FDA Approved 2005 Tyzeka/Sebivo Telbivudine Inhibits viral DNA polymerase Novartis, Switzerland FDA Approved 2006 Viread (Tenofovir) Inhibits viral DNA polymerase Gilead Foster City, CA FDA Approved 2008

5 Αποτελεσματικότητα (NUCs/ PegIFNa σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς) Μείωζη HBV DNA (log10 ανηίγπαθα/ml) ,5-3,6-3,7-5,2-5,5-4,5-4,5-4,1-7 -6,9-6,2-6,5-8 Liaw Antiviral Therapy, 2009 HBeAg+ αζζελείο HBeAg - αζζελείο

6 Studies 102/103 Αποτελεσματικότητα Ιολογική ανταπόκριση τον 7 ο χρόνο - Tenofovir Response HBeAg- Patients (Study 102) HBeAg+ Patients (Study 103) Year 6 Year 7 Year 6 Year 7 HBV DNA < 400 copies/ml Intent-to-treat *, % (n/n) 81.4 (281/345) 77.3 (269/348) 62.5 (157/251) 60.3 (149/247) HBV DNA < 400 copies/ml On treatment, % (n/n) 99.6 (283/284) 99.3 (271/273) 96.8 (167/169) 99.4 (159/160) HBV Resistance * LTE-TDF (missing = failure/addition of FTC = failure) Observed (missing = excluded/addition of FTC = included) HBeAg loss/seroconversion rates of 55% and 40%, respectively, through 7 years 12% of HBeAg+ patients had confirmed HBsAg loss (10% with seroconversion) Marcellin P, et al. AASLD 2013; Washington, DC. #926.

7 Ινινγηθή αληαπόθξηζε % 100 Αποτελεσματικότητα VIRGIL: ιολογική ανηαπόκπιζη ζηην ETV 93% Χωξίο θίξξωζε n=274 Κίξξωζε n=89 p = 0,62 Με αληηξξνπνύκελε θίξξωζε n=9 Ιολογική ανηαπόκπιζη (VR): HBV DNA <80 IU/ml Χξόλνο (εβδνκάδεο) Αζζελείο ζε θίλδπλν (n): Η αζξνηζηηθή πηζαλόηεηα επίηεπμεο VR ήηαν 93% ηην εβδομάδα 144 ηεο ζεξαπείαο κε ETV Σα ποζοζηά VR δεν επηπεάζηηκαν από ηην βαπύηηηα ηηρ ηπαηοπάθειαρ ζηελ έλαξμε ηεο κειέηεο (p=0,62) Οπομεηαηποπή HBeAg επηηεύρζεθε ζε 26/154 (17%) HBeAg(+) αζζελείο θαη Κάζαξζε HBsAg επηηεύρζεθε ζε 6 αζζελείο θαη δελ δηέθεξε αλάκεζα ζηηο νκάδεο (p=0,81) Zoutendijk R, et al. Gut 2012

8 ΑΦΑΛΔΙΑ (NUCs και ΝΔΦΡΟ) 70% unchanged

9 Study 0108: Αςφάλεια TDF vs FTC/TDF vs ETV ςε αςθενείσ με μη αντιρροπούμενη κίρρωςη Επίπεδα κρεατινίνησ Median Creatinine (mg/dl) Pts at Risk, n TDF FTC/TDF ETV No cases of lactic acidosis reported in any treatment arm Liaw YF, et al. Hepatology. 2011;53: TDF 0.90 TDF/FTC 0.80 ETV Wks on Study

10 Θεπαπεία HBV λοίμωξηρ Πόζο σπήζιμορ είναι ο ποζοηικόρ πποζδιοπιζμόρ ηος HBsAg? HBsAg standardization by WHO (IU/mL): 1 IU/mL 1-10 ng/ml 2x10 8 copies/ml Transfusion 2008;48: Architect (Abbott Lab), Elecsys (Roche Diagnostics):

11 Θεπαπεία HBV λοίμωξηρ IFN treatment: Σημανηική μείωζη ηων επιπέδων ηοσ HBsAg (ιδιάιηερα ζηοσς μόνιμα ανηαποκριθένηες) HBeAg + : πηωρή αληαπόθξηζε ηελ 12ε wk ζπζρεηίδεηαη κε κε-αληαπόθξηζε θαη θαιή αλαπόθξηζε ηελ 24 ε wk ζπζρεηίδεηαη κε θαιή αληαπόθξηζε HBeAg - : ε κε κείωζε ηωλ επηπέδωλ ηνπ HBsAg θαη ηνπ HBV DNΑ (<2log) ηελ 12 η εβδομάδα απνηειεί κανόνα διακοπήρ NΑ treatment: Μικρού βαθμού μείωζη ηων επιπέδων ηοσ HBsAg Οτι άμεζη πρακηική ζημαζία

12 Πποθύλαξη ενεπγοποίηζηρ ηος HBV Αζθενείρ με HBsAg(+) ή HBsAg(-) HBsAg(+) HBsAg (-) anti-hbc (+) and/or anti-hbs (+) HBV ΕΝΕΡ/ΗΗ 20-50% ζηη ζςμβαηική σημειοθεπαπεία 80% ζηη με rituximabσημειοθεπαπεία % ζηη ζςμβαηική σημειοθεπαπεία % ζηη με rituximabσημειοθεπαπεία Kusumoto S. J Gastroenterol 2011, AASLD 2013 > 50% ζηη HSCT* 14-20% ζηη HSCT* *HSCT : Hematopoietic stem cell transplantation 23

13 Δνεπγοποίηζη ηος HBV ζε αζθενείρ με HBsAg(+) vs HBsAg(-) HBsAg(+) HBsAg (-) anti-hbc (+) and/or anti-hbs (+) Κάθε αζθενήρ πος ππόκειηαι να ςποβληθεί ζε σημειοθεπαπεία ή αζθενήρ πος 20-50% ζηη ζςμβαηική % ζηη ζςμβαηική ππόκειηαι να ςποβληθεί ζε θεπαπεία με βιολογικούρ παπάγονηερ ή μακπά σημειοθεπαπεία σημειοθεπαπεία σοπήγηζη κοπηικοζηεποειδών ππέπει HBV 80% ζηη με rituximabσημειοθεπαπείσημειοθεπαπεία % ζηη με rituximab- ΕΝΕΡ/ΗΗ 1) να ελέγσεηαι για ηην παποςζία δεικηών HBV λοίμωξηρ 2) να λαμβάνει ανηι-ιική αγωγή για πποθύλαξη με ιζσςπά θάπμακα > 50% ζηη HSCT* 14-20% ζηη HSCT* Kusumoto S. J Gastroenterol 2011, AASLD 2013 *HSCT : Hematopoietic stem cell transplantation 23

14 HBV λοίμωξη ίνωζη- Rx Δίναι δςναηή η ςποζηποθή ηηρ ίνωζηρ/κίππωζηρ μεηά από θεπαπεία? pre post

15 Ηπαηική ίνωζη- Ο πόλορ ηηρ θλεγμονήρ

16 Percentage of patients Studies 102/103 5 έηη θεπαπείαρ με TDF ιζηολογική βεληίωζη Ασθενείς με Ishak score 4: 38% (219/348) ζηην απσή, (42/348) 12% το 5ο έτος Ασθενείς με κίρρωση (Ishak score 5): 28% (96/348) στην αρχή, 7% (25/348) το 5 ο έτος P < P < Baseline Year 1 Year 5 Ishak Fibrosis Scores Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381:

17 Θεπαπεία HBV λοίμωξηρ Η θεπαπεία με NUCs μειώνει ηον κίνδςνο ανάπηςξηρ ΗΚΚ?

18 ΗΠΑΣΟΚΑΡΚΙΝΟΓΔΝΔΗ-HBV Δνζωμάηωζη Σος Ιού ηο DNA ξενιζηή Γιαηαπασέρ κύκλος Δνεπγοποίηζη ογκογονιδίων Χπωμοζωμιακέρ αλλαγέρ HBV: ΠΟΣΔ ΓΔΝ Δ ΞΔΧΝΩ

19 HCC diagnosis (%) No. at risk Studies 102/103 HCC Incidence Based on Cirrhosis Status at Baseline Week Non-cirrhotic * Cirrhotic * Cirrhotic n=6 4.5% Non-cirrhotic n=8 1.5% *Patients completing 336 weeks in study as defined by protocol Kim WR, et al. J Hepatol 2013 Supp 1;58(43):S19 - Oral#43 REACH-B is a risk calculator developed in non-cirrhotic patients so it may underestimate the risk

20 Cumulative probability of HCC by disease severity 0.40 logrank test: p<0.001 No cirrhosis Cirrhosis Dec. cirrhosis Annual HCC rate (n=780) 0.5% (n=359) 4% (n=43) 6% % 29.7% 20.9% % 5.8% 2.5% 1.2% 2.5% 0.8% Years since NUC initiation 4 5 G Papatheodoridis et al. AASLD 2013

21 NUCs και ΗΚΚ Η μακποσπόνια θεπαπεία με NUCs δεν αποηπέπει ηο κίνδςνο ανάπηςξηρ ΗΚΚ ζε αζθενείρ με σπονία HBV λοίμυξη Η μεγάλη ηλικία (>60), ηο άππεν θύλο, και η παποςζία κίππυζηρ παπαμένοςν οι ανεξάπηηηοι παπάγονηερ κινδύνος για ανάπηςξη ΗΚΚ Η ιολογική ύθεζη δεν μειώνει ζημανηικά ηο κίνδςνο Δπιηήπηζη ανάπηςξηρ ΗΚΚ αζθενών ζε κιππυηικούρ με σπονία αζθενείρ HBV λοίμωξη και κίππωζη Σε μη ανεξαπηήηωρ κιππυηικούρ αζθενείρ ηηρ ιολογικήρ η ύθεζηρ ππολαμβάνει με NUCs ηην ανάπηςξη κίππυζηρ U/s + (ανεξάπηηηορ afp κάθε 6 μήνερ παπάγονηαρ κινδύνος) και μειώνει ηο κίνδςνο ανάπηςξηρ ΗΚΚ

22 Θεπαπεία HBV λοίμωξηρ Πόηε είναι εθικηή η διακοπή ηηρ θεπαπείαρ με NUCs?? Ππογνυζηικοί δείκηερ : Ιολογικοί, οπολογικοί, ανοζολογικοί? Σηο ήπαπ, ζηον οπό?

23 EASL Clinical Practice Guidelines. Management of chronic HBV infection J Hepatology 2012 ΣΑΔΙΟ ΝΟΟΤ HBV DNA ΕΠΙΠΕΔΑ ΕΝΔΕΙΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ «PROFILE» ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΑΝΣΟΥΗ ΚΑΙ ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΙΚΟΣΗΣΑ ΚΟΣΤΟΣ