Κατσαρού Όλγα Παθολόγος Νοέμβριος 2014
1985:(CDC). Το NHL περιλαμβάνεται στα νοσήματα που καθορίζουν το AIDS. 1987-1992: Αυξάνεται ο ρυθμός των θανάτων από HIV NHL από 3.9% σε 5.7%. 60-250 φορές υψηλότερος κίνδυνος εμφάνισης NHL από τον κοινό πληθυσμό. 3%-4% πιθανότητα ανάπτυξης NHL στον HIV+ πληθυσμό. 1995-1997(Έναρξη cart): Δραματική πτώση των περιστατικών AIDS
Silverberg et al. AIDS 2009,23 (17):2337-2345
Πολυπαραγοντική απώλεια ελέγχου της ωρίμανσης των B-κυττάρων Δευτεροπαθής λοίμωξη από ογκογόνους ιούς (EBV, HHV-8) Απώλεια του ανοσορυθμιστικού ελέγχου έναντι των ιών Χρόνια ανοσολογική διέγερση Ανώμαλη παραγωγή Κυτταροκινών (IL-6, IL-10, NFβ) Διέγερση ογκογονιδίων (c-myc)
Polesel J et al, AIDS 2008: 22;301-306
HIV λεμφώματα κατάταξη (κατά WHO) Λεμφώματα που εμφανίζονται σε ανοσοεπαρκείς (90%) διάχυτα από μεγάλα κύτταρα (DLΒCL)(50%) κεντροβλαστικά ανοσοβλαστικά (περιλαμβάνουν και τα Πρωτοπαθή ΚΝΣ) Burkitt -like λεμφώματα(40%) Εξωαδενικό λέμφωμα οριακής ζώνης (MALT)(σπάνιο) Κλασσική νόσος Hodgkin (HL) Λεμφώματα που εμφανίζονται ειδικά σεασθενείς με HIV λοίμωξη(10%) Πρωτοπαθή λεμφώματα κοιλοτήτων (PEL)(3%): εντόπιση σε κοιλότητες (υπεζωκοτική, καρδιακή) χωρίς ύπαρξη μάζας Πλασμαβλαστικά λεμφώματα της στοματικής κοιλότητας (3%) Συχνή εντόπιση και σε άλλες εστίες συνήθως εξωλεμφαδενικές Πολυκεντρική νόσος Castelman(MCD): αποτέλεσμα μεγάλης παραγωγής IL-6 από τον όγκο (Β συμπτώματα +ηπατοσπληνομεγαλία
Εμφάνιση σε προχωρημένο στάδιο Εξωαδενικές εντοπίσεις (95%) - μυελός οστών (20%) - ΚΝΣ και μήνιγγες - Γαστρεντερικό(75%)- στόμαχος και λεπτό έντερο - Ήπαρ και σπλήνας (25%) - Ασυνήθεις εντοπίσεις μαλακά μόρια, κοιλότητες, ορθό, δέρμα Συχνά Β συμπτώματα Πυρετός, νυκτερινοί ιδρώτες Απώλεια βάρους>10%
Βιοψία μάζας ή λεμφαδένα με εκτομή για ιστολογική εξέταση Κυτταρική μορφολογία Ανοσοϊστοχημικές χρώσεις Κυτταρομετρία ροής FISH για μετατοπίσεις χρωμοσωμικές ανοσοφαινότυπος
DLBCL BL PCNSL PEL PBL/MCD EBV + 50% +30% + 100% +> 50% + HHV-8 - - - +100% +60-100% CD20 + + - C-myc +30% +70% - - - BCL6 20% των κεντροβλα στικών 30% Μέση τιμή CD4 100 200 <30 90
Κλινική εξέταση και PS Ολόσωμο CT η Χρησιμότητα του PET scan αμφιλεγόμενη Βιοψία μυελού με ανοσοφαινότυπο Έλεγχος γαστρεντερικού Βιοχημικός έλεγχος Ηπατικά ένζυμα, LDH, νεφρική λειτουργία, ηλεκτρολύτες, ουρικό οξύ Εκτίμηση ΚΝΣ με ΟΝΠ: DLBCL: >2 εξωλεμφαδενικές εντοπίσεις, LDH, εντόπιση σε παραρρίνια, όρχεις, μυελό BL: σε όλους
International Prognostic Index (IPI) Ηλικία (>60 vs <60 aaipi) Στάδιοκατά Ann Arbor (III, IV) Performance status >2 LDH παθολογική Εξωλεμφαδενικές εντοπίσεις>2 κίνδυνος 0-1 χαμηλός 2 χαμηλός/ ενδιάμεσος 3 υψηλός/ενδιάμεσος 4-5 υψηλός CD4<100/μl
Bower M. et al Ann Intern Med. 2005;143(4):265-27 82% 47% 20% 15%
DLBCL/BL χαμηλού κινδύνου CHOP / R-CHOP Κυκλοφωσφαμίδη,δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, πρενδιζολόνη ±Rituximab EPOCH, DA-EPOCH/R-EPOCH Σχήμα συνεχούς έγχυσης με ετοποσίδη, πρενδιζολόνη, βινκριστίνη, κυκλοφωσφαμίδη,δοξορουβικίνη ±Rituximab CR OS 49-70% 56% (3y) 69-76% 63-68% (5y) CDE/R-CDE Συνεχής έγχυση κυκλοφωσφαμίδης, δοξορουβικίνης, ετοποσίδης ±Rituximab 64% 59%
BL υψηλού κινδύνου CODOX-M/IVAC Κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, μεθοτρεξάτη/ ισοφωσφαμίδη, ετοποσίδη, και υψηλές δόσεις κυταραβίνης, RR 67% DFS 60% PBL/ MCD, PEL Στοιχεία από μικρές σειρές ασθενών R-EPOCH, R-CHOP, CODOX-M/IVAC OS <1 έτος Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις Bortezomib, Lenalidomide Η MCD απαντά καλά στη χορήγηση Rituximab
Ο ρόλος του αντι-cd20 Rituximab Επιτείνει την ανοσοκαταστολή? H συγχορήγηση cart κατά τη διάρκεια της XΜΘ Τοξικότητα Αλληλεπιδράσεις με ΧΜΘ φάρμακα
1456 ασθενείς Barta et al, Blood 2013
ΗIV NHL Αντιμετώπιση Ο ρόλος της cart Hανοσολογική αποκατάσταση βοηθά σε: Ελάττωση των ευκαιριακών λοιμώξεων κατά τη διάρκεια της τοξικότητας της ΧΜΘ Χορήγηση πλήρων και περισσότερο εντατικοποιημένων σχημάτων Συνολικά μεγαλύτερα ποσοστά πλήρους ύφεσης (CR)και συνολικής επιβίωσης (OS) Bower M. et alann Intern Med.2005;143(4):265-27
Η προσθήκη Rituximab στα CD20+ λεμφώματα αυξάνει τα ποσοστά CR και της συνολικής επιβίωσης, χωρίς να αυξάνει το κίνδυνο θανάτου από λοιμώξεις 1,2 Αρνητικός προγνωστικός παράγοντας CD4<50/μl. Τα σχήματα συνεχούς έγχυσης ( EPOCH), φαίνεται να υπερέχουν του CHOP 1,3 H συνεχής χορήγηση cart σχετίζεται με βελτίωση της κλινικής έκβασης. 1 1. Barta S et al, Blood 2013, 122:3251-3262 2. Wyen C et al, AIDS 2012, 26:457-464 3. Sparano et al, Blood 2010, 115:3008-3016
Η συγχορήγηση CART με ΧΜΘ φαίνεται να είναι καλά ανεκτή Προσοχή σε αυξημένη μυελοτοξικότητα (ΑΖΤ) Αναστολείς του CYP3A (PIs) Αλληλεπιδράσεις με άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα (αντιβιοτικά, αντιμυκητιασικά) Σχήματα που περιλαμβάνουν αναστολείς της ιντεγκράσης φαίνεται να ασφαλή με καλό φαρμακοκινητικό προφίλ. 1 1. Ban o n S et al. Journal of the International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3):19590
Θεραπεία διάσωσης με σχήματα υψηλών δόσεων και μεταμόσχευση Οι HIV + ασθενείς ανέχονται τη διαδικασία μεταμόσχευσης όπως οι ανοσοεπαρκείς, με παρόμοια ανταπόκριση Σημαντικός παράγοντας καλής έκβασης η καλά ελεγχόμενη HIV λοίμωξη Re A et all, Blood 2009 (GIGAT study)
Παρακολούθηση CD4 -προφύλαξη για ευκαιριακές λοιμώξεις Χορήγηση αντιβιοτικών αντιμυκητιασικών, αντιϊκών στην περίοδο της μυελοτοξικότητας Υποστήριξη με GCSF
H συχνότητα των HL στα HIV θετικά άτομα δεν μειώθηκε μετά την έναρξη της cart. Η συσχέτιση της διάγνωσης των HL με τα CD4 είναι πολύπλοκη και όχι γραμμική 3 Αύξηση της συχνότητας με αριθμό CD4 ~200/μl. Η διάγνωση ΗL συσχετίσθηκε με απώλεια CD4 το έτος πριν την διάγνωση. 1,2 Η μερική ανοσολογική αποκατάσταση που οδηγεί σε ενδιάμεσο επίπεδο ανοσοκαταστολής ευθύνεται πιθανώς για τον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης HL. 1.Bohlius J Blood 2011 117: 6100-6108 2. Gupta R PLoS ONE 9(2): e87442. 3. Biggar et al Blood 2006 108: 3786-3791
Συχνά «Β» συμπτώματα Εξωλεμφαδενικές εντοπίσεις (ήπαρ, σπλήνας) Διήθηση μυελού Προεξάρχει ο μικτός κυτταρικός και λεμφοπενικός τύπος ΕBV+ 100%
H αντιμετώπιση δεν διαφέρει από αυτή των ανοσοεπαρκών ABVD (1) ±Ακτινοβολία CR OS (δοξορουβικίνη, μπλεομυκίνη, 87% 76% βινμπλαστίνη, ντακαρβαζίνη) Stanford V (2) Δοξορουβικίνη, μπλεοκυκίνη, βιμπλαστίνη Ετοποσίδη, πρενδιζολόνη, βικριστίνη, ισοφοσμαμίδη 81% 59%(3y) BEACOPP (3) Αυξημένα ποσοστά μυελοτοξικότητας H συγχορήγηση cart είναι ασφαλής και αποτελεσματική Σχήματα διάσωσης /αυτόλογη μεταμόσχευση σαν θεραπεία δεύτερης γραμμής έχουν χρησιμοποιηθεί με αποτελέσματα παρόμοια των HIV - ασθενών 1.Levine et al, JAIDS 2000 3. Hentrich et al, J Clin Oncol 2012 2. Spina et al, Blood 2002
CD4<200/μl και IPS >3 ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για μικρότερη επιβίωση Castillo J et al, Cancer 2014
Παρατηρείται αυξημένη συχνότητα λεμφωμάτων σε συγκριτικά με τον HIV-πληθυσμό ακόμη και την εποχή της cart. Η ανοσολογική αποκατάσταση και η παρατεινόμενη ιϊκή καταστολή με τη χορήγηση της cart βελτίωσαν την έκβαση των λεμφωμάτων Τα σχήματα θεραπείας καθώς και η ανταπόκριση/επιβίωση πλησιάζουν αυτά των HIV- ασθενών. Οι νέες κατηγορίες αντιρετροϊκών είναι περισσότερο συμβατές και ασφαλείς για συγχορήγηση με τη XMΘ. Νεώτερες θεραπευτικές προσεγγίσεις αναμένονται για τους τύπους λεμφωμάτων με κακή πρόγνωση. Η απαιτούμενη στενή συνεργασία μεταξύ διαφόρων ειδικοτήτων μπορεί να επιτευχθεί με αντιμετώπιση των ασθενών με HIV λεμφώματα σε ειδικές μονάδες.
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ