FIZIOPATOLOGIE HEPATICA Ionela Lăcrămioara Serban, Dragomir N. Serban, Cristina Oprişa, Mihai M. Hogaş BIBLIOGRAFIE B. Frizzell: Handbook of Pathophysiology, Springhouse 2001 L. Goldman, A. I. Schafer: Cecil's Textbook of Medicine, Saunders 2012 C. J. Merkle: Handbook of Pathophysiology, LWW 2012
Hepatite non-virale - inflamaţie a ficatului, fără o etiologie virală - de obicei datorită expunerii la anumite substanţe - majoritatea se vindecă; - posibil hepatită fulminantă sau ciroză - medicamente sau alte substanţe hepato-toxice (tetraclorură de carbon, acetaminofen, toxine din ciupercile otrăvitoare, vinil-carbon, etc.) inflamaţie şi leziuni tisulare hepatice (inclusiv ca răspuns autoimun); necroza hepato-celulară, hiperplazia celulelor Kupffer şi inflitraţii monocitare. Alcool, anorexie, afecţiuni hepatice pre-existente efecte toxice Medicamente hepato-toxice iniţial reacţie de hipersensibilitate (puţin probabil hepatită toxică) în cazul niacinei, halotanului, sulfonamidelor, izoniazidei, acetaminofenului, metil-dopa, fenotiazinelor (hepatite induse de colestază). Disfuncţie hepatică oricând în cursul administrării sau după; în mod obişnuit după 2-5 săptămâni de terapie.
Fig. 1. Ciroza hepatică
Fig. 1. Ciroza hepatică
boală cronică distrucţie difuză + regenerare fibr. necroză fibroză afectare parenchim şi vascularizaţie insuficienţa funcţională b/f ~2; incidenţă : malnutritie, alcoolism cronic, vârste peste 50 Fig. 1. Ciroza hepatică tipuri clinice // etiologia diversă Boala hepato-celulară - ciroza postnecrotică 10-30% din hepatitele virale sau toxice - ciroza Laennec, (portală, alcoolică); ţesut fibros în aria portală, alterarea irigaţiei - boli autoimune (sarcoidoza, boli inflamatorii intestinale)
Boli colestatice Sunt incluse boli ale arborelui biliar (ciroza biliară apare ca urmare a întreruperii fluxului biliar în boli ale canaliculelor biliare) şi colangitelor sclerozante. Fig. 1. Ciroza hepatică Boli metabolice Sunt incluse boala Wilson, deficitul de α1- antitripsina, hemocromatoza. Alte tipuri de ciroză Sunt incluse sindromul Budd- Chiari (dureri epigastrice, hepatomegalie, ascită prin obstrucţia venei hepatice), ciroza cardiacă şi ciroza criptogenică.
cicatrici sau fibroză hepatică ca urmare a dezvoltării componentelor matricei extracelulare (colagen, proteoglicani, fibronectină şi acid hialuronic locul de depunere a colagenului variază în funcţie de etiologie contracţia cel. ITO contribuie la distrugerea arhitecturii lobulare şi la obstrucţia fluxului sanguin şi biliar Fig. 1. Ciroza hepatică
Fig. 2. Insuficienţa hepatică
Insuficienţa hepatică = etapa finală a oricărei boli hepatice. Instalarea // apariţia unui complex de sindroame ca urmare a afectării funcţiilor hepatice (encefalopatia portală, sindromul hepato-renal) hepatite virale (A-E, Cytomegalovirus, Herpes simplex, Paramyxovirus, Epstein-Barr); forme fulminante în special la gravide substanţe medicamentoase: acetaminofen (Paracetamol) susceptibilitate mare hepatotoxicitate insuficienţă hepatică la alcoolici; antivirale, antidepresive, etc droguri; Fitoterapice Ginseng, Teucrium polium, etc. toxine: A. phalloides, B. cereus, Cyanobacterium, CCl4, fosfor af. vasculare: ischemie (ex: hipotensiune severă, embolizare de tumori hepatice), tromboza venei hepatice (sindr. Budd-Chiari), tromboza venei porte, ocluzia venelor hepatice, tromboza arterială hepatică; afecţiuni metabolice: deficitul de alfa-1-at, intoleranţa la fructoză, galactozemia, deficitul de LCAT, tirozinemia, boala Wilson; boli autoimune; tumori hepatice maligne
Apariţia: tulburărilor metabolice (proteice, glucidice, lipidice), a tulburărilor acido-bazice şi hidroelectrolitice, hepatocitolizei, icterului, encefalopatiei portale, insuficienţei organice multiple Encefalopatia portală = multiple tulburări SNC afectarea detoxifierii Disfuncţia hepatică şi circulaţia colaterală care şuntează trecerea sângelui prin ficat permit toxinelor absorbite la nivelul tractului gastrointestinal să ajungă în circulaţia generală şi de aici la creier: NH 3, acizi graşi cu lanţ scurt, serotonina, triptofanul. Sindromul hepato-renal = insuficienţa renală // afectarea hepatică - rinichi cu aspect normal // funcţie puternic afectată - hipervolemie, acumulare H +, afectare a echilibrului hidro-electrolitic - acumulare substanţe vasoconstrictoare (răspuns compensator al hipertensiunii portale) cantonarea sângelui în sectorul splenic arteriole renale filtrare glomerulară oligurie
Hipertensiunea portală normal 4-8 mm Hg. combinaţie factori: rezistenţa traiect portal, debit arterial splahnic obstrucţii: prehepatice (tromboza venei porte), posthepatice (insuficienţa cardiacă dreaptă, percardită constrictivă), intrahepatice: - presinusoidale: hepatite cronice, ciroză biliară primară, tuberculoză, leucemie; - sinusoidale: hepatite acute, ciroză alcoolică, amiloidoză; - postsinusoidale ocluzii: vene hepatice (intra şi extrahepatice), VCI
- gradientul de presiune venoasă hepatică (GPVH) >8 mm Hg apariţia ascitei hipoalbuminemia presiunea oncotică a plasmei sinteza de albumină - GPVH >12 mmhg varice esofagiene hemoragii - dezvoltarea circulaţiei colaterale (varice esofagiene, hemoroizi, colaterale periombilicale sau la nivelul peretelui abdominal); asocierea varicelor esofagiene cu trombocitopenie şi deficit de producere de factori de coagulare determină un risc major de sângerări masive ce pun viaţa pacientului în pericol - splenomegalia, care apare în cazurile de hipertensiune portală severă; duce la creşterea presiunii în venele splenice - eliberarea de substanţe vasodilatatoare (glucagon, VIP, substanţa P, prostaciclinele, oxidul nitric) în circulaţia generală determină la o scădere accentuată a presiunii arteriale sistemice care, va determina creşterea debitului cardiac şi o hiperperfuzie a organelor abdominale
Fig. 4. Tipuri de icter bilirubină plasmatică normală 17 µmol/l (1 mg/dl) > 30 µmol/l icter Hb Bilirubina (~230 mg/zi) hepatocite + 1 sau 2 glucuronid conjugat hidrosolubil secretat biliar 85% eliminat prin fecale restul de 15% din bilirubina conjugată reabsorbită intestinal din nou la ficat prin circuitul hepato-entero-hepatic
a. prehepatic = producţie bilirubină datorită - hemolizei exagerate (anemie hemolitică) - eritropoezei neadecvate (anemie megaloblastică) - transfuziei masive - hematoamelor mari bilirubină neconjugată b. intrahepatic = defect al - preluării de către hepatocite (sindom Gilbert) - conjugării (icter neo-natal, sindrom Crigler-Najjar) Fig. 4. Tipuri de icter - secreţiei în canaliculii biliari (sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor) bilirubină conjugată sau neconjugată, funcţie de mecanism c. posthepatic = blocare canale biliare extrahepatice (de obicei, calculi), tumori (carcinom de cap de pancreas) sau colangite/pancreatite bilirubină conjugată
blocarea fluxului biliar prin: - ocluzie canal extrahepatic, fibroza chistică, granulomatoză - efecte secundare ale unor medicamente (allopurinol, sulfonamida), concentraţii mari de estrogen (sarcină, contraceptive orale)
canalicule biliare lărgite, permeabilitatea membranei celulare canaliculare este redusă, marginea în perie a celulelor epiteliale canaliculare este deformată sau absentă în totalitate; funcţia citoscheletului şi motilitatea canaliculară sunt compromise. retenţie bilirubină icter; retenţie colesterol depunere: piele, tendoane, rinichi, hepatocite, renale, eritrocitare; retenţie săruri biliare prurit Absenţa bilei în intestin malabsorbţie şi steatoree Fig. 5. Mecanismele şi consecinţele colestazei
Fig. 6. Raportul anormal colesterol / săruri biliare
Litiaza biliară ~75% pacienţi - calculi de natură colesterolici (mai frecvent la femei) ~25% pacienţi - calculi pigmentari care conţin bilirubină neconjugată ambii puţin solubili în apă; normal colesterolul nu precipită deoarece realizează miceliil cu sărurile biliare şi fosfatidilcolina colesterol soluţie micelară suprasaturată în colesterol, cu formare de cristale de colesterol = precursorii pentru calculi Creşterea rap. colesterol/săruri biliare + fosfatidilcolină se datorează: colesterol (ca urmare a sintezei crescute de colesterol sau a inhibării procesului de esterificare a colesterolului (de exemplu, de către progesteron în cursul sarcinii, ca urmare a inhibării acetil-coacolesterol acetil transferaza - ACAT) producţiei de săruri biliare: boala Crohn, rezecţii intestinale, alimentaţie parenterală reducerii secreţiei de fosfatidilcolină: în alimentaţia vegetariană.
Fig. 7. Cauzele de producere a calculilor pigmentari Calculi pigmentari = bilirubinat de calciu negru-maroniu bilirubină neconjugată anemia hemolitică, capacitatea redusă de conjugare a ficatului (ciroza hepatică), tulburări de conjugare (non)enzimatică
Fig. 8. Rolul veziculei biliare în litiaza biliară
Rabsorbţia apei concentrarea bilei rol important în formare calculi Tulburările de golire ale veziculei biliare se datorează: - eliberării unei cantităţi insuficiente de CCK contractilitatea musculaturii netede din pereţii veziculei biliare este redusă - vagotomiei neselective absenţa ACh (mediator stimul contracţie) - progesteron în ultimul trimestru de sarcină Absenţa golirii, golirea ocazională sau incompletă staţionează mai mult în veziculă, precipitarea cristalelor şi formarea calculilor secreţie de mucus (prin PG) nr. nuclei cristalizare calculi
Fig. 9. Consecinţele litiazei biliare a. colica biliară datorată blocării tranzitorii de către un calcul a canalului cistic sau hepatic comun; creşterea presiunii şi a peristaltismului în canaliculele biliare b. colecistita acută ca urmare a traumatizării epiteliului biliar de către calculi; febră şi leucocitoză c. colangita microbiană când fluxul biliar este oprit datorită litiazei biliare; are loc o creştere a presiunii în canaliculele biliare şi dilatarea acestora; evoluţie către colestază posthepatică şi pancreatită biliară d. cancer al veziculei biliare, rar