ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΟΓΚΟΛΟΓΩΝ ΠΑΘΟΛΟΓΩΝ ΕΛΛΑΔΟΣ (ΕΟΠΕ)

ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΟΓΚΟΛΟΓΩΝ ΠΑΘΟΛΟΓΩΝ ΕΛΛΑΔΟΣ (ΕΟΠΕ) ΤΙΤΛΟΣ: ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΔΙΑΧΕΙΡΗΣΗΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΝΕΦΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ Κωδικός μελέτης: 2011/1 Έκδοση πρωτοκόλλου: 1.0 Ημερομηνία: ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ 2011 Φάση μελέτης: Χορηγός της μελέτης: Κύριοι Ερευνητές: ΙV (Παρατήρησης) Εταιρεία Ογκολόγων Παθολόγων Ελλάδος Διεύθυνση: Λ. Αλεξάνδρας 105, Αθήνα.. Τηλέφωνο: Φαξ: email: hesmo@otenet.gr 1) Ιωάννης Μπουκοβίνας Παθολόγος-Ογκολόγος Β Παθολογική-Ογκολογική Κλινική, ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ Αντικαρκινικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης Τηλ: Φαξ: email: 2) Γιώργος Λαϊνάκης Παθολόγος-Ογκολόγος Τηλ: 210 6862183/ 6976930925 Φαξ:2109215398 e-mail: lainakis@yahoo.com Ημερομηνία Έναρξης της Μελέτης: Μάρτιος 2011 Σελίδα 1 από 31

ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ 1. ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΝΕΦΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ...4 2. ΕΙΣΑΓΩΓΗ...6 3. ΣΚΟΠΟΣ...12 4. ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΚΑΙ ΤΕΛΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ...13 4.1 Κύριος στόχος...13 4.2 Δευτερεύοντες στόχοι...14 5. ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΣΘΕΝΩΝ...14 5.1 Πληθυσμός της μελέτης...14 5.2 Κριτήρια εισαγωγής...15 5.3 Κριτήρια Αποκλεισμού...15 6. ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟΣ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ...16 6.1 Συνολικός σχεδιασμός της μελέτης...16 6.2 Αξιολογήσεις της μελέτης...17 6.2.1 Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας...17 6.2.2 Αξιολόγηση της ασφάλειας...18 6.2.3 Εργαστηριακές εκτιμήσεις...19 6.3 Συγχορηγούμενες θεραπείες...19 6.3.1 Άλλη αντικαρκινική ή ερευνητική θεραπεία...19 6.3.2 Αυξητικοί παράγοντες...19 6.3.3 Άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα...20 6.3.4 Ακτινοθεραπεία...20 7. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ...20 7.1 Καθορισμός μεγέθους δείγματος...20 7.2 Στατιστικές και αναλυτικές μέθοδοι...20 7.3 Διάρκεια της μελέτης...21 8. ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΚΑΙ ΔΙΑΣΦΑΛΙΣΗ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ...21 8.1 Συλλογή δεδομένων...21 8.2 Εκπαίδευση του προσωπικού...22 Σελίδα 2 από 31

8.3 Επιτήρηση μελέτης...22 8.4 Διαχείριση δεδομένων...23 8.5 Διασφάλιση της ποιότητας...23 9. ΗΘΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΑΝΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ...23 9.1 Επιστημονικό Συμβούλιο/Εθνική Επιτροπή Δεοντολογίας...23 9.2 Διεξαγωγή της μελέτης σύμφωνα με την δεοντολογία...24 9.3 Ενημέρωση και συγκατάθεση ασθενούς...24 9.4 Κανονιστική έγκριση...24 9.5 Εμπιστευτικότητα...24 10. ΔΙΑΔΙΚΑΣΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ...25 10.1 Χρήση των πληροφοριών και δημοσίευση...25 10.2 Τεκμηρίωση της μελέτης και αρχειοθέτηση δεδομένων...25 10.3 Τροποποιήσεις του πρωτοκόλλου...26 11. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ...27 Σελίδα 3 από 31

1. ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΝΕΦΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ Πρόκειται για μελέτη ανασκόπησης των φακέλων (ιατρικών αρχείων) ασθενών οι οποίοι έχουν ήδη λάβει (μετά την 1/04/2010) ή πρόκειται να λάβουν (μέχρι τις 30/05/2012) θεραπεία 1 ης γραμμής για μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνο. Η μελέτη θα βασισθεί στη συλλογή δεδομένων από ηλεκτρονικά ή έντυπης μορφής ιατρικά αρχεία με διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς που πληρούν τα ακολούθως αναφερόμενα κριτήρια καταλληλότητας και έχουν ξεκινήσει θεραπεία με μετά την 1 η Απριλίου 2010. Όλες οι απαραίτητες πληροφορίες για τους σκοπούς της παρούσας μελέτης θα συλλεχθούν με τη χρήση Εντύπου Καταγραφής Περιστατικών έντυπης μορφής (CRF). Θα ζητηθεί από τον ερευνητή/θεράποντα ιατρό να παρέχει τα ακόλουθα δεδομένα ξεχωριστά για κάθε ασθενή που θα κριθεί κατάλληλος για ένταξη στην παρούσα μελέτη, βάσει των ιατρικών αρχείων, και να καταγράψει τα εν λόγω δεδομένα στο CRF έντυπης μορφής: Αρχικά ασθενή και ημερομηνία γέννησης Κοινωνικο-δημογραφικά χαρακτηριστικά ασθενή (συμπεριλαμβανομένων σωματικού βάρους, φυλής, μορφωτικού επιπέδου) Ιατρικό Ιστορικό Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου Ημερομηνία αρχικής διάγνωσης του καρκίνου του νεφρού και ιστοπαθολογικά δεδομένα κατά την αρχική διάγνωση (παθολογοανατομική/χειρουργική σταδιοποίηση [ptnm], ιστολογικός τύπος, βαθμός κακοήθειας κλπ) (Μόνο ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωση θα ενταχθούν στη μελέτη). Ημερομηνία διάγνωσης μεταστατικού καρκίνου, μεταστατική(ες) εστία(ες) Προηγούμενη θεραπεία (επικουρική/παρηγορητική), δηλ., χημειοθεραπεία, βιολογική θεραπεία, χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία. Ημερομηνία έναρξης της θεραπείας. Σελίδα 4 από 31

Συγχορηγούμενες θεραπείες. Ημερομηνία διακοπής της θεραπείας και αιτιολόγηση της διακοπής Κλινική έκβαση κατά τη διακοπή της θεραπείας, δηλ., πλήρης ύφεση/ανταπόκριση (CR), μερική ύφεση/ανταπόκριση (PR), σταθερή νόσος (SD), εξέλιξη (επιδείνωση ή θάνατος) (σε περίπτωση θανάτου, θα πρέπει να καταγραφεί τυχόν συσχέτιση με τον καρκίνο του παχέος εντέρου). Στη περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας 1 ης γραμμής, θα καταγράφεται η επόμενη θεραπεία 2 ης γραμμής (οσάκις αυτή εφαρμόζεται). Σελίδα 5 από 31

2. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο Καρκίνος του Νεφρού ( Renal Cell Cancer- RCC), ανήκει στην Ομάδα των Σπανίων Ογκων, καθώς αντιπροσωπεύει το 2-3% όλων των νεοπλασιών (1), με τη μεγαλύτερη επίπτωσή του να παρατηρείται στις δυτικές χώρες. Παγκοσμίως καταγράφεται αύξηση 2% στην επίπτωση, αν και στη Δανία και τη Σουηδία παρατηρείται συνεχής ετήσια μείωση τα τελευταία 20 χρόνια. (2). Η πλειοψηφία των ασθενών (70-80%) παρουσιάζεται με εντοπισμένη νόσο και μπορεί να επιτευχθεί πλήρης ίαση με χειρουργική αντιμετώπιση, που αποτελεί και τη θεραπεία εκλογής. Παρόλα αυτά, ασθενείς που παρουσιάζουν νεοπλάσματα με ιδιαίτερα χαρακτηριστικά, όπως χαμηλή διαφοροποίηση, διήθηση της κάτω κοίλης φλέβας ή/και του περινεφρικού λίπους, παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης μεταστατικής νόσου. Επιπρόσθετα, περίπου 10% των ασθενών παρουσιάζει μεταστατική νόσο κατά τη διάγνωση. Συνολικά, περίπου 50% των ασθενών με καρκίνο του νεφρού θα αναπτύξει μεταστατική νόσο. (3, 4) Απαραίτητο πριν τη θεραπευτική απόφαση για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του νεφρού είναι να γίνει η κατηγοριοποίηση της νόσου με βάση συγκεκριμένους παράγοντες κινδύνου. Το πιο γνωστό και εύχρηστο μοντέλο είναι αυτό του Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Περιλαμβάνει: υψηλά επίπεδα LDH (>1.5φορές παραπάνω από το φυσιολογικό όριο), υψηλό επίπεδο ασβεστίου (>10mg/dl), αναιμία (αιμοσφαιρίνη <10 mg/dl), χρόνος από τη διάγνωση και μέχρι την ανάγκη συστηματικής θεραπείας μικρότερος από 12 μήνες, κακή φυσική κατάσταση (Karnofsky score <80% ). Εάν δεν υπάρχει κανένας από τους παραπάνω παράγοντες, οι ασθενείς θεωρούνται καλής προγνώσεως, εάν υπάρχουν 1 με 2 Σελίδα 6 από 31

θεωρούνται μέτριας προγνώσεως, ενώ εάν υπάρχουν 3 ή παραπάνω παράγοντες τότε θεωρούνται κακής πρόγνωσης.(5) Μέχρι πρόσφατα, οι συστηματικές θεραπείες για το μεταστατικό καρκίνο του νεφρού, περιορίζονταν στις θεραπείες με κυτοκίνες. Για ασθενείς με μεταστατικό, υποτροπιάζοντα ή ανεγχείρητο καρκίνο του νεφρού, διάφοροι συνδυασμοί και δοσολογικά σχήματα Ιντερλευκίνης 2 (IL-2) και ιντερφερόνης έχουν δοκιμαστεί σε κλινικές μελέτες.τα ποσοστά ανταπόκρισης κυμαίνονται από 7 έως 27% ενώ περίπου 5% παρουσιάζει πλήρη ύφεση (6, 7, 8). Οι μελέτες έχουν δείξει την υπεροχή της IL-2 σε υψηλές δόσεις σε σχέση με τις χαμηλές δόσεις (9). Παρόλα αυτά, η τοξικότητα είναι σημαντική με συνέπεια η θεραπεία αυτή να αποτελεί μια πιθανή επιλογή μόνο για ασθενείς σε καλή φυσική κατάσταση ( Karnofsky score >80%). Εν τούτοις, φαίνεται ότι μόνο τα διαυγοκυτταρικά καρκινώματα απαντούν στη συγκεκριμένη θεραπεία. Θα πρέπει να σημειωθεί εδώ ότι δεν υπάρχουν στη βιβλιογραφία δεδομένα σύγκρισης μεταξύ της IL-2 και της βέλτιστης υποστηρικτικής θεραπείας (Best Supportive Care-BSC) (10). Η ιντερφερόνη άλφα (Interferon-alpha- IFN-a) έχει δείξει υπεροχή στην επιβίωση συγκρινόμενη με ορμονοθεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (mrcc) (11). Επίσης, η μονοθεραπεία με IFN-a έχει σαν αποτέλεσμα ποσοστά ανταπόκρισης πού κυμαίνονται μεταξύ 6% και 15% με, παράλληλη, μείωση του κινδύνου προόδου νόσου κατά 25% και μέτρια αύξηση της επιβίωσης (3-5 μήνες) συγκρινόμενη με placebo (5, 11). Παρόλα αυτά, η μονοθεραπεία με ιντερφερόνη άλφα δεν ενδείκνυται πλέον σαν πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο νεφρού ενώ σε ασθενείς κακής ή μέτριας πρόγνωσης δεν έχει αποδειχθεί να παρέχει κλινικό όφελος. (12). Θ μπορούσε να χρησιμοποιηθεί μόνο σε Σελίδα 7 από 31

ασθενείς με καλής πρόγνωσης χαρακτηριστικά που έχουν μικρό φορτίο νόσου, περιορισμένο κυρίως σε πνεύμονες, λεμφαδένες ή μαλακά μόρια.(13) Η πρόοδος που έχει πραγματοποιηθεί σε μοριακό επίπεδο οδήγησε στην ανάπτυξη αρκετών νέων παραγόντων για τη θεραπεία mrcc. Ετσι, στη σποραδική μορφή του διαυγοκυτταρικού RCC, η συσσώρευση του παράγοντα HIF (Hypoxia-inducible factor) λόγω της απενεργοποίησης του γονιδίου von Hippel Lindau (VHL), συνεπάγεται την υπερέκφραση των παραγόντων VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) και PDGF (platelet-derived growth factor) που προάγουν την νεοαγγειογένεση. (14, 15, 16 ). Η διαδικασία αυτή συμβάλλει σημαντικά στον πολλαπλασιασμό και την επέκταση του RCC. Πέντε στοχευτικοί φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν εγκριθεί προς το παρόν (FDA στις ΗΠΑ και EMEA στην Ευρώπη), για τη θεραπεία του mrcc ενώ, πρόσφατα, ένας ακόμη μόνο από το FDA. Το Sorafenib, ένας από του στόματος αναστολέας πολλαπλών κινασών, με δραστικότητα έναντι των Raf-1 serine/threonine kinase, B-Raf, vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2), platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT-3) και του c-kit. Μια μελέτη φάσης III που σύγκρινε το sorafenib με placebo, μετά από αποτυχία συστηματικής ανοσοθεραπείας ανέδειξε 3μηνη βελτίωση στην ελεύθερη προόδου επιβίωση (Progression-Free Survival PFS) υπέρ του (17). Η επιβίωση βελτιώθηκε ακόμη και σε ασθενείς που πέρασαν από τη θεραπεία με placebo σε sorafenib(18). Σελίδα 8 από 31

Το Sunitinib, ένας επίσης από του στόματος αναστολέας τυροσινικής κινάσης (TKΙ) που αναστέλλει εκλεκτικά τους παράγοντες PDGFR, VEGFR, KIT και FLT-3. Έχει τόσο αντινεοπλασματική όσο και αντιαγγειογενετική δραστηριότητα. Οι μελέτες φάσης II με το sunitinib σαν 2 ης γραμμής μονοθεραπεία σε ασθενείς με mrcc έδειξε μερική ανταπόκριση (partial response) σε 34-40% των ασθενών και σταθεροποίηση νόσου > 3 μήνες σε 27-29% των ασθενών (19). Σε μία μελέτη φάσης III, όπου το sunitinib συγκρίθηκε με IFN-alpha σαν 1 ης γραμμής μονοθεραπεία, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη επιβίωση ελεύθερη νόσου στους ασθενείς πού έλαβαν sunitinib σε σχέση με αυτούς πού έλαβαν IFN-alpha (11 έναντι 5 μηνών αντίστοιχα, p<0.000001). Η θεραπεία με IFN-alpha αποδείχθηκε υποδεέστερη του sunitinib σε χαμηλού και μέσου κινδύνου ασθενείς με mrcc. Επίσης, η συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στους ασθενείς που έλαβαν sunitinib συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν IFN-alpha (p= 0.05). Σε ασθενείς που πέρασαν από την θεραπεία με IFN-alpha σε sunitinib η μέση επιβίωση ήταν, επίσης, σημαντικά μεγαλύτερη (26.4 έναντι 20.0 μηνών: p=0.03). Τέλος, στους ασθενείς που δεν πήραν θεραπεία μετά τη μελέτη, η διάμεση συνολική επιβίωση έφτασε τους 28.1 μήνες στο σκέλος με το sunitinib έναντι 14.1 μήνες στο σκέλος με την IFN-alpha(p= 0.003) (20). Το Bevacizumab είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται με τις ισομορφές του VEGF-A. Σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στην ανοσοθεραπεία (IL2. IFN-alpha), η χορήγησή του συνοδεύθηκε από αύξηση της συνολικής επιβίωσης (10%) και της ελεύθερης νόσου επιβίωσης έναντι του placebo. (21). Πρόσφατα, σε διπλή τυφλή μελέτη φάσης III, συγκρίθηκε ο συνδυασμός bevacizumab + IFN-alpha με την IFN-alpha. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 31% στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 13% στο σκέλος της μονοθεραπείας με IFN-alpha (p<0.0001). Η Σελίδα 9 από 31

διάμεση ελεύθερη νόσου επιβίωσε παρουσίασε, επίσης, σημαντική αύξηση (από 5.4 μήνες στη μονοθεραπεία σε 10.2 μήνες με το συνδυασμό: p<0.0001), αλλά μόνο σε χαμηλού και μέσου κινδύνου ασθενείς, ενώ στους υψηλού κινδύνου δε φάνηκε να παρέχει ιδιαίτερο όφελος (22). Το Pazopanib είναι ένας νέος από του στόματος αντιαγγειογενετικός παράγοντας που στοχεύει τον VEGFR 1, 2 και 3, τον PDGFR-α και β καθώς και το c-kit. Πρόσφατα εγκρίθηκε από το FDA για τη θεραπεία προχωρημένου νεφροκυτταρικού καρκίνου, καθότι παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αποτελεσματικότητα με καλή ανοχή σε μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ (23,24)..Σε μία μελέτη μάλιστα, συγκρινόμενο με placebo, η διάμεση ελεύθερη νόσου επιβίωση ήταν 9.2μήνες (έναντι 4.2 με το placebo). Σε ασθενείς που δεν είχε προηγηθεί καμία θεραπεία, η διάμεση επιβίωση ήταν 11.1μήνες έναντι 2.8 του placebo, ενώ σε όσους είχε προηγηθεί θεραπεία με κυτοκίνες ήταν 7.4 μήνες έναντι 4.2 με placebo. Το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 30% με το pazopanib, σημαντικά υψηλότερο σε σχέση με το 3% με το placebo (p<0.001) (24). Ο στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mammalian target of rapamycin -mtor) είναι μία κινάση σερίνης/θρεονίνης και αποτελεί κεντρικό στοιχείο σε κυτταρικά μονοπάτια που ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση, το μεταβολισμό, την αγγειογένεση και την απόπτωση. Οι αναστολείς τής mtor (temsirolimus και everolimus) είναι αλλοστερικοί αναστολείς του συμπλέγματος mtor/raptor (mtorc1). Το Temsirolimus ενδείκνυται σαν πρώτης γραμμής θεραπεία, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνο. Συγκρινόμενο με IFN-α, βελτίωσε σημαντικά τη συνολική επιβίωση (10.9 μήνες έναντι 7.3 στο Σελίδα 10 από 31

σκέλος με την IFN-α). Αντίθετα, δεν διαπιστώθηκε να προσφέρει κάποιο επιπλέον όφελος επιβίωσης όταν συνδυάζεται με IFN-alpha, το πιθανότερο λόγω του αυξημένου αριθμού ανεπιθύμητων συμβαμάτων (25). Από την άλλη μεριά, το Everolimus έχει εγκριθεί σαν θεραπεία διάσωσης σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με sorafenib ή sunitinib. Στη μελέτη RECORD-1 η βελτίωση στην μέση ελεύθερη νόσου επιβίωση ήταν 4 μήνες συγκρινόμενη με placebo (1.9 months: p<0.001). Τα τελικά αποτελέσματα της συγκεκριμένης μελέτης, πού παρουσιάσθηκαν πρόσφατα, επιβεβαίωσαν τα παραπάνω αποτελέσματα. (27). Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τους προαναφερθέντες δραστικούς βιολογικούς παράγοντες και τη γραμμή θεραπείας στην οποία ενδείκνυται η χρήση τους. Συμπερασματικά, και με βάση τις κατευθυντήριες γραμμές του European Association of Urology για το 2009, οι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης αυξάνουν την επιβίωση ελεύθερη νόσου και/ή την συνολική επιβίωση τόσο σαν πρώτης όσο και σαν δεύτερης γραμμής θεραπείες του mrcc. Το Sorafenib παρουσιάζει αποτελεσματικότητα σαν 2 ης γραμμής θεραπεία μετά από αποτυχία στη δράση των κυτοκινών. Το Sunitinib είναι περισσότερο αποτελεσματικό από την IFN-alpha σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει καμία θεραπεία πριν και που είναι χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου. Η χορήγηση bevacizumab μαζί με IFN-alpha είναι περισσότερο αποτελεσματική από την IFNalpha σε ασθενείς που δεν έχουν πάρει καμιά προγενέστερη θεραπεία και που είναι επίσης χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου. Το Temsirolimus σε μονοθεραπεία είναι αποτελεσματικότερο από την IFN-alpha αλλά και από το συνδυασμό temsirolimus + IFN-alpha σε υψηλού κινδύνου mrcc. Το Everolimus, αποτελεί θεραπεία εκλογής στη 2 η γραμμή μετά από αποτυχία ΤΚΙs ή bevacizumab, αφού έχει αποδειχθεί ότι παρατείνει την επιβίωση ελεύθερη νόσου (28). Σελίδα 11 από 31

Διάφορες μελέτες πού εξετάζουν τη σειρά με την οποία χορηγούνται οι διάφοροι βιολογικοί παράγοντες δεν έχουν ακόμα καταλήξει σε σαφή συμπεράσματα. Επίσης, ακόμη είναι σε εξέλιξη μελέτες που εξετάζουν νέους παράγοντες αλλά και τον συνδυασμό των υπαρχόντων μεταξύ τους. Φαίνεται, βέβαια, πως ακόμη δεν μπορούμε να μιλάμε για ίαση στο μεταστατικό καρκίνο του νεφρού, και ότι οι περισσότερες θεραπείες αφορούν τη σταθεροποίηση της νόσου για ένα σημαντικό χρονικό διάστημα. Ως εκ τούτου, αποτελεί επίσης βασικό στόχο η επίτευξη της ισορροπίας μεταξύ του προφίλ τοξικότητας και της ποιότητας ζωής του ασθενούς, παράμετροι απαραίτητοι για όλους τους κλινικούς στο σχεδιασμό οποιασδήποτε θεραπείας. 3. ΣΚΟΠΟΣ Στην Ελλάδα επί του παρόντος, όπως και στις περισσότερες χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης, δεν υπάρχουν συγκεκριμένες κατευθυντήριες οδηγίες για την επιλογή της θεραπείας πρώτης γραμμής τού μεταστατικού καρκίνου του νεφρού καθώς, επίσης, και με ποια σειρά χορηγούνται όλοι αυτοί οι βιολογικοί παράγοντες όταν η νόσος υποτροπιάζει. Επιπλέον, δεν είναι σαφή τα κριτήρια πού χρησιμοποιούνται προκειμένου να επιλεγεί η εκάστοτε θεραπεία πρώτης ή δεύτερης γραμμής. Τέλος, είναι αδιευκρίνιστο εάν το προφίλ της τοξικότητας των φαρμάκων αυτών επηρεάζει τη λήψη της θεραπευτικής απόφασης. Η ανάγκη λοιπόν της καταγραφής των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του νεφρού, και συγκεκριμένων πληροφοριών που αφορούν τη νόσο αλλά και των εφαρμοζόμενων θεραπειών πρώτης και δεύτερης γραμμής, καθίσταται αναγκαία, στα Σελίδα 12 από 31

πλαίσια της προσπάθειας σύνταξης ενός θεραπευτικού αλγορίθμου ο οποίος θα προέρχεται από την κλινική εμπειρία των θεραπόντων ιατρών και τα κλινικά δεδομένα από τη πορεία των ασθενών πού αντιμετωπίζονται για το μεταστατικό τους νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, Προς τον σκοπό αυτό, η Εταιρεία Ογκολόγων παθολόγων Ελλάδος συγκρότησε μία ομάδα εργασίας προκειμένου να προχωρήσει στη διοργάνωση μίας μελέτης παρατήρησης/καταγραφής των στοιχείων διαχείρησης της νόσου και της θεραπευτικής αγωγής στην οποία υποβάλλονται ασθενείς με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Τα στοιχεία θα προέλθουν από τους φακέλλους των ασθενών πού αντιμετωπίζονται στα διάφορα Παθολογικά-Ογκολογικά Τμήματα των νοσηλευτικών ιδρυμάτων της χώρας, οι ιατροί των οποίων είναι μέλη της Εταιρείας. Προϋπόθεση για τη καταγραφή των στοιχείων είναι η συγκατάθεση τόσο των ιατρών αλλά κυρίως των ασθενών. Θα συλλεγούν τόσο αναδρομικά (1 έτους πριν από την έναρξη της μελέτης) όσο και προοπτικά (δύο ετών) δεδομένα, η επεξεργασία και στατιστική ανάλυση των οποίων θα βοηθήσουν στο καθορισμό ενός εύχρηστου και βάσιμου επιστημονικά θεραπευτικού αλγορίθμου. 4. ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΚΑΙ ΤΕΛΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ 4.1 Κύριος στόχος 1) Να καταγραφεί η κλινική πρακτική αντιμετώπισης των ασθενών με μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, τα επιλεγόμενα θεραπευτικά σχήματα και οι λόγοι επιλογής τους. 2) Η εκτίμηση της χρησιμοποίησης των κριτηρίων του Memorial Sloan-Kattering Cancer Center (MSKCC) στη καθημερινή θεραπευτική πρακτική Σελίδα 13 από 31

3) Η ασφάλεια και η ανοχή των χρησιμοποιουμένων βιολογικών θεραπειών και η έκβαση των ασθενών μετά από χορήγηση θεραπείας 1 ης, 2 ης κλπ γραμμής). 4.2 Δευτερεύοντες στόχοι Οι δευτερεύοντες στόχοι της μελέτης είναι: 1. H τήρηση κανόνων evidence-based medicine στη θεραπευτική επιλογή στη καθημερινή πρακτική. Η καταγραφή του ελεύθερου νόσου διαστήματος (PFS), τού διαστήματος μέχρι την επιδείνωση της νόσου (time to tumor progression-ttp). H αξιολόγηση του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rate-orr). Ως πλήρης ύφεση/ανταπόκριση (CR) θα ορισθεί η πλήρης εξαφάνιση όλων των μετρήσιμων βλαβών, ενώ ως μερική ύφεση/ανταπόκριση (PR) θα ορισθεί η 50% μείωση του αθροίσματος των μέγιστων διαμέτρων των μετρήσιμων βλαβών, καμία αύξηση του μεγέθους των βλαβών και μη εμφάνιση νέων βλαβών. H εκτίμηση της διάρκειας της ανταπόκρισης (duration of response-dor). H καταγραφή της συνολικής επιβίωση (overall survival OS) Η καταγραφή των «θεραπευτικών» (R0: curative resections) μετά από τη θεραπεία σε ασθενείς με αρχικώς ανεγχείρητη μεταστατική νόσο. 5. ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΣΘΕΝΩΝ 5.1 Πληθυσμός της μελέτης Υπολογίζεται ότι θα απαιτηθούν 250-350 μη-προθεραπευμένοι ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνο στην παρούσα μελέτη από όλη την Ελλάδα. Σελίδα 14 από 31

5.2 Κριτήρια εισαγωγής Για να θεωρηθεί ένας ασθενής κατάλληλος για καταγραφή στη μελέτη, θα πρέπει να πληροί όλα τα παρακάτω κριτήρια: 1. Ιστολογικά τεκμηριωμένος μεταστατικός ή τοπικά προχωρημένος μη χειρουργήσιμος νεφροκυτταρικός καρκίνος. 2. Να μην έχει λάβει συστηματική θεραπεία 1 ης γραμμής για μεταστατική νόσο. 3. Ηλικία > 18ετών. 4. Μία ή περισσότερες μετρήσιμες βλάβες ( 1cm στην μεγαλύτερη διάμετρο με ελικοειδή υπολογιστική τομογραφία ή 2cm με συμβατικές τεχνικές) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (τα κριτήρια RECIST περιγράφονται αναλυτικά στο παράρτημα ΙV του παρόντος πρωτοκόλλου). 5. Επαρκής αιματολογική, ηπατική και νεφρική λειτουργία: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων 1.500/μl, Hb 10g/dl, αιμοπετάλια 100.000/μl, κρεατινίνη ορού < 1.25 x ανώτερη φυσιολογική τιμή (ΑΦΤ), χολερυθρίνη <1.5 x ΑΦΤ και τρανσαμινάσες < 3 x ΑΦΤ (<5 αν υπάρχουν ηπατικές μεταστάσεις). 6. Πρωτεΐνη ούρων < 2+ (dipstick). 7. Προσδόκιμο επιβίωσης > 12 εβδομάδες. 8. Γραπτή συγκατάθεση του ασθενούς. 5.3 Κριτήρια Αποκλεισμού Ασθενείς οι οποίοι δεν πληρούν έστω και ένα από τα παρακάτω κριτήρια θα αποκλείονται από τη συμμετοχή τους στη μελέτη: 1. Προηγηθείσα χημειοθεραπεία 1 ης γραμμής. Αν ο ασθενής έχει υποβληθεί σε συμπληρωματική θεραπεία θα πρέπει να έχει υποτροπιάσει σε διάστημα μεγαλύτερο των 6 μηνών από το τέλος της θεραπείας. 2. Προηγηθείσα ακτινοθεραπεία σε βλάβες-στόχους. 3. Ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις και/ή καρκινωματώδη μηνιγγίτιδα. 4. Μεταστατική διήθηση του ήπατος σε ποσοστό >50% του παρεγχύματος. Σελίδα 15 από 31

5. Παρουσία ή ιστορικό άλλου νεοπλάσματος εκτός από κατάλληλα θεραπευμένο βασικοκυτταρικό καρκίνο του δέρματος ή in situ καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. 6. Συμμετοχή του ασθενούς σε παρεμβατική κλινική μελέτη. 6. ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟΣ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ 6.1 Συνολικός σχεδιασμός της μελέτης Πρόκειται για μία πολυκεντρική μελέτη παρατήρησης φάσης IV καταγραφής των φακέλων (ιατρικών αρχείων) ασθενών, η οποία θα βασισθεί στη συλλογή δεδομένων από ηλεκτρονικά ή έντυπης μορφής ιατρικά αρχεία με διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς που πληρούν τα προαναφερθέντα κριτήρια καταλληλότητας και έχουν ξεκινήσει θεραπεία 1 ης γραμμής με βιολογικούς παράγοντες. Στη μελέτη θα ενταχθούν αναδρομικά ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία μετά την 1 η Απριλίου του 2010 και, προοπτικά, ασθενείς πού θα θεραπευθούν μέχρι τις 30 Μαρτίου του 2012. Όλες οι απαραίτητες πληροφορίες για τους σκοπούς της παρούσας μελέτης θα καταγραφούν με τη χρήση Εντύπου Καταγραφής Περιστατικών έντυπης μορφής (paper-crf). Περίπου 250-350 ασθενείς με μη-προθεραπευμένο, ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, μετά την έγγραφη συγκατάθεσή τους και τον έλεγχο καταλληλότητας, θα καταγραφούν για την ανάλυση των δεδομένων της μελέτης. Οι ασθενείς οι οποίοι ολοκλήρωσαν τη θεραπεία καθώς και εκείνοι οι οποίοι διέκοψαν πρόωρα την αγωγή, για λόγο άλλο εκτός από την επιδείνωση της νόσου, θα παρακολουθούνται για την τεκμηρίωση της επιδείνωσης της νόσου καθώς και για τη συνολική επιβίωση. Οι ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν επιδείνωση της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα παρακολουθούνται για τη συνολική επιβίωση. Σκοπός της μελέτης είναι να καταγράψει την έκβαση των ασθενών με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα πού αντιμετωπίζονται με βιολογικούς παράγοντες σαν θεραπεία 1ης ή άλλης γραμμής σύμφωνα με την ελεύθερη επιλογή του θεράποντος ιατρού. Σελίδα 16 από 31

Κύριο τελικό σημείο της μελέτης είναι η συμμόρφωση με τη συνιστώμενη θεραπεία, η ασφάλεια και η ανοχή της θεραπείας καθώς και η αποτελεσματικότητά της (ελεύθερο νόσου διάστημα (PFS), χρόνος μέχρι την επιδείνωση της νόσου (TTP), συνολική επιβίωση (OS), ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), ποσοστό R0 μεταστασεκτομών). 6.2 Αξιολογήσεις της μελέτης 6.2.1 Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας Κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας Η κύρια μεταβλητή είναι η ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (progression free survival-pfs). Η PFS θα μετράται από την ημερομηνία της διάγνωσης μεταστατικής νόσου μέχρι την ημερομηνία της αντικειμενικής επιδείνωσης ή του θανάτου (από οποιαδήποτε αιτία απουσία επιδείνωσης της νόσου). Οι ασθενείς που δεν έχουν παρουσιάσει επιδείνωση ή δεν έχουν καταλήξει κατά την στατιστική ανάλυση θα αξιολογηθούν σύμφωνα με την τελευταία αντικειμενική αξιολόγηση της νόσου. Σε αυτούς περιλαμβάνονται ασθενείς οι οποίοι έχουν χαθεί από τη παρακολούθηση ή έχουν αποσύρει τη συγκατάθεσή τους. Δευτερεύουσες μεταβλητές αποτελεσματικότητας Oι ακόλουθες μεταβλητές θα μετρηθούν ως δευτερεύουσες μεταβλητές για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του θεραπευτικού συνδυασμού: Ο χρόνος μέχρι την επιδείνωση της νόσου (time to tumor progression TTP): θα μετράται από την ημερομηνία έναρξης της θεραπείας μέχρι την ημερομηνία της αντικειμενικής επιδείνωσης. Οι ασθενείς που δεν έχουν παρουσιάσει επιδείνωση κατά την στατιστική ανάλυση θα αξιολογηθούν σύμφωνα με την τελευταία αντικειμενική αξιολόγηση της νόσου. Σελίδα 17 από 31

Η συνολική επιβίωση (overall survival-os): θα μετράται την ημερομηνία έναρξης της θεραπείας μέχρι την ημερομηνία του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία απουσία επιδείνωσης της νόσου. Οι ασθενείς που δεν έχουν καταλήξει κατά την στατιστική ανάλυση θα αξιολογηθούν σύμφωνα με την τελευταία ημερομηνία για την οποία ήταν γνωστό ότι ήταν ζωντανοί. Σε αυτούς περιλαμβάνονται ασθενείς οι οποίοι έχουν χαθεί από τη παρακολούθηση ή έχουν αποσύρει τη συγκατάθεσή τους. To ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rate-orr): είναι το συνολικό ποσοστό πλήρων και μερικών ανταποκρίσεων (complete and partial responses CR+PR) όπως υπολογίζεται με τη χρήση των κριτηρίων για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης των συμπαγών όγκων (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors RECIST). Τα κριτήρια RECIST περιλαμβάνονται στο πρωτόκολλο ως παράρτημα IV. H διάρκεια της ανταπόκρισης (duration of response-dor): θα μετράται από τη στιγμή της πρώτης τεκμηρίωσης της αντικειμενικής ανταπόκρισης (CR ή PR) μέχρι τη στιγμή της τεκμηρίωσης της επιδείνωσης της νόσου ή του θανάτου (από οποιαδήποτε αιτία απουσία επιδείνωσης της νόσου). 6.2.2 Αξιολόγηση της ασφάλειας Τα ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΣ) θα καταγράφονται και θα αξιολογούνται σε όλη τη διάρκεια της μελέτης. Η βαρύτητα των ΑΣ θα βαθμολογείται χρησιμοποιώντας τα κριτήρια NCI CTCΑΕ, έκδοση 3.0. Για κάθε επεισόδιο, στο CRF θα πρέπει να αναφέρεται ο υψηλότερος βαθμός βαρύτητας που σημειώθηκε στο συγκεκριμένο κύκλο. Το χρονοδιάγραμμα των εκτιμήσεων της ασφάλειας περιγράφεται στο τμήμα 3.1. Σελίδα 18 από 31

6.2.3 Εργαστηριακές εκτιμήσεις Οι ακόλουθες εργαστηριακές παράμετροι θα καταγραφούν για την παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας: Γενική εξέταση αίματος (αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης, ερυθρά, λευκά, λευκοκυτταρικός τύπος και αριθμός αιμοπεταλίων) [αρχική αξιολόγηση και μετά την ολοκλήρωση/διακοπή της θεραπείας]. Βιοχημικός έλεγχος: ολική χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση, τρανσαμινάσες, LDH, κρεατινίνη ορού, ουρία, ηλεκτρολύτες (νάτριο, κάλιο, ασβέστιο, φωσφόρος), ολική πρωτεΐνη, αλβουμίνη και γλυκόζη [αρχική αξιολόγηση και μετά την ολοκλήρωση/διακοπή της θεραπείας]. Ανάλυση ούρων για μέτρηση της πρωτεΐνης [αρχική αξιολόγηση και μετά την ολοκλήρωση/διακοπή της θεραπείας]. 6.3 Συγχορηγούμενες θεραπείες 6.3.1 Άλλη αντικαρκινική ή ερευνητική θεραπεία Δεν θα γίνει καταγραφή ασθενών οι οποίοι έλαβαν άλλη ερευνητική αντικαρκινική θεραπεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας της μελέτης. 6.3.2 Αυξητικοί παράγοντες Καταγραφή της χρήσης αυξητικών παραγόντων για την αντιμετώπιση ουδετεροπενίας ή εμπύρετης ουδετεροπενίας ή/και της προφυλακτικής τους χρήσης. Σελίδα 19 από 31

6.3.3 Άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα Καταγραφή όλων των φαρμάκων που έχουν συγχορηγηθεί για τη διασφάλιση της υγείας και της ευεξίας του ασθενούς. Όλα τα συγχορηγούμενα φάρμακα θα καταγράφονται ξεκινώντας από 7 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας έως και 30 ημέρες μετά τον τελευταίο κύκλο της θεραπείας. Η χρήση τους θα καταγράφεται στα CRF. 6.3.4 Ακτινοθεραπεία Καταγραφή τυχόν χορηγηθείσας ακτινοθεραπείας για παρηγορητικούς σκοπούς. Οι ακτινοβολημένες βλάβες θα παρακολουθούνται ως προς την επιδείνωση της νόσου, αλλά δεν θα ληφθούν υπόψη στην αξιολόγηση της αντικειμενικής ανταπόκρισης. 7. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ 7.1 Καθορισμός μεγέθους δείγματος Λόγω της διερευνητικής φύσης της μελέτης δεν θα εφαρμοστεί καμία επίσημη στατιστική μέθοδος για τον υπολογισμό του μεγέθους του δείγματος. 7.2 Στατιστικές και αναλυτικές μέθοδοι Θα διενεργηθεί περιγραφική στατιστική ανάλυση για όλα τα δεδομένα της μελέτης και θα εφαρμοσθούν επιδημιολογικές μέθοδοι. Οι συνεχείς μεταβλητές θα συνοψισθούν με τη χρήση περιγραφικών στατιστικών μέτρων (μέσες τιμές, διάμεσες τιμές, ποσοστά κλπ.) και τα αποτελέσματα θα παρουσιαστούν σε πίνακες, όπως Σελίδα 20 από 31

κρίνεται κατάλληλο σε κάθε περίπτωση. Η ανάλυση για την εξέλιξη του όγκου θα εκτιμηθεί σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST. Συσχετισμοί μεταξύ των αρχικών χαρακτηριστικών και της ανταπόκρισης θα συγκριθούν με αμφίπλευρο τεστ ακριβείας Fisher ή με στατιστικό έλεγχο χ² για τις κατηγορικές μεταβλητές και με το τεστ Kruskal-Wallis για τις συνεχείς μεταβλητές. Θα γίνουν συσχετισμοί με τα τελικά σημεία που αφορούν το χρόνο έως την εμφάνιση κάποιου συμβάντος χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία log-rank, ενώ για τη γραφική αναπαράσταση της αντίστοιχης PFS θα χρησιμοποιηθεί η μέθοδος Kaplan-Meier. Θα χρησιμοποιηθεί μια μονομεταβλητή ανάλυση παλινδρόμησης Cox με λόγους κινδύνου και διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για την αξιολόγηση του συσχετισμού μεταξύ κάθε πιθανού προγνωστικού παράγοντα (βαθμός κακοήθειας του όγκου, μεταστατικές εστίες, κλπ.) και της PFS. Στη συνέχεια, αυτοί οι παράγοντες θα συμπεριληφθούν σε ένα πολυμεταβλητό μοντέλο αναλογικών κινδύνων (παλινδρόμησης) κατά Cox για την εκτίμηση της ανεξάρτητης σημασίας διαφορετικών μεταβλητών για την PFS. Οι τιμές p <0.05 θα θεωρηθούν στατιστικά σημαντικές για όλες τις συγκρίσεις. Λόγω της διερευνητικής φύσης της μελέτης και του μικρού μεγέθους δείγματος, τα αποτελέσματα αυτών των συγκρίσεων θα ερμηνευθούν με προσοχή και θα χρησιμοποιηθούν μόνο για τη δημιουργία υποθέσεων. 7.3 Διάρκεια της μελέτης Στη μελέτη θα καταγραφούν ασθενείς πού πήραν θεραπεία 1 ης γραμμής για μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνο από την 1 η Απριλίου 2010 (αναδρομική καταγραφή) μέχρι 30 Μαρτίου 2012 (προοπτική καταγραφή). 8. ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΚΑΙ ΔΙΑΣΦΑΛΙΣΗ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ 8.1 Συλλογή δεδομένων Ο χορηγός της μελέτης (Εταιρεία Ογκολόγων Παθολόγων Ελλάδος-ΕΟΠΕ) θα παρέχει στους ερευνητές τα έντυπα καταγραφής περιστατικού (Case Report Forms CRF) για τη συλλογή των δεδομένων που απαιτούνται από κάθε ασθενή. Οι ερευνητές θα πρέπει να συμπληρώσουν και να διατηρήσουν τα έντυπα αυτά, καθώς Σελίδα 21 από 31

και να τα υπογράψουν, να σημειώσουν την ημερομηνία και να τα επιστρέψουν στο χορηγό. Απαιτείται ένα CRF για κάθε ασθενή. Τα δεδομένα θα πρέπει να είναι σε απόλυτη συμφωνία με τα πρωτότυπα έγγραφα (source documents) του νοσοκομείου (φάκελος ασθενούς κ.ο.κ.) Τα συμπληρωμένα πρωτότυπα CRF αποτελούν αποκλειστική ιδιοκτησία της ΕΟΠΕ και δεν θα πρέπει να καθίστανται διαθέσιμα σε οποιαδήποτε μορφή σε τρίτα μέρη, χωρίς έγγραφη άδεια από το χορηγό, εκτός από τους εξουσιοδοτημένους αντιπροσώπους του ΕΟΦ. 8.2 Εκπαίδευση του προσωπικού Ο ερευνητής θα διασφαλίσει την παροχή κατάλληλης εκπαίδευσης αναφορικά με τη μελέτη σε όλα τα άτομα που συμμετέχουν στη μελέτη (ιατρικό, νοσηλευτικό και άλλο προσωπικό), και ότι διαβιβάζονται οιεσδήποτε σημαντικές νέες πληροφορίες αναφορικά με τη διεξαγωγή της μελέτης στο εμπλεκόμενο προσωπικό. 8.3 Επιτήρηση μελέτης Οι επιμελητές της μελέτης θα επιτηρούν τα συμμετέχοντα κέντρα με περιοδικές επισκέψεις σε αυτά και τηλεφωνική επικοινωνία. Σκοπός των επισκέψεων των επιμελητών είναι να διασφαλίσουν ότι η μελέτη διεξάγεται σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης, την εθνική νομοθεσία και τις οδηγίες ICH-GCP, καθώς επίσης και ότι τα δικαιώματα, η ασφάλεια και η ευεξία των ασθενών προστατεύονται. Η συχνότητα των επισκέψεων θα είναι επαρκής ώστε να ελέγχονται τα εξής: εισαγωγή/καταλληλότητα των ασθενών, τα έντυπα ενημέρωσης και συγκατάθεσης, η συμμόρφωση με τις διαδικασίες του πρωτοκόλλου, η πληρότητα και ακρίβεια των δεδομένων που εισάγονται στα CRF, η επαλήθευση έναντι των πρωτότυπων εγγράφων καθώς και εκδήλωση ΑΕ. Σελίδα 22 από 31

Οι επιμελητές της μελέτης θα πρέπει να έχουν άμεση πρόσβαση στα πρωτότυπα έγγραφα, ενώ ο ερευνητής θα πρέπει να αφιερώνει τον απαραίτητο χρόνο για την επίλυση των θεμάτων που εγείρουν οι επιμελητές. 8.4 Διαχείριση δεδομένων Τα δεδομένα τα οποία καταγράφονται στα CRF θα συλλεχθούν από τους επιμελητές της μελέτης κατά τη διάρκεια των επισκέψεών τους στα συμμετέχοντα κέντρα. Θα γίνει εισαγωγή και επιβεβαίωση όλων των δεδομένων των CRF σε ηλεκτρονική βάση δεδομένων. Έλεγχοι εύρους, λογικών ανακολουθιών και συνέπειας σε σύγκριση με τα CRF θα πραγματοποιηθούν για αξιολόγηση της ακρίβειας και της πληρότητάς τους. 8.5 Διασφάλιση της ποιότητας Εκτός από τις συνήθεις επισκέψεις επιτήρησης που αναφέρθηκαν ανωτέρω, είναι πιθανό ο Ε.Ο.Φ να πραγματοποιήσει επιθεώρηση, ακόμη και μετά την ολοκλήρωση της μελέτης. Είναι απαραίτητο ο ερευνητής και η ομάδα της μελέτης να είναι διαθέσιμοι σε περίπτωση επιθεώρησης και να αφιερώσουν αρκετό χρόνο για τις σχετικές διαδικασίες. 9. ΗΘΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΑΝΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ 9.1 Επιστημονικό Συμβούλιο/Εθνική Επιτροπή Δεοντολογίας Αποτελεί ευθύνη του ερευνητή να λάβει έγκριση του πρωτοκόλλου της μελέτης/των τροποποιήσεων και του εντύπου ενημέρωσης και συγκατάθεσης από το αρμόδιο επιστημονικό συμβούλιο του νοσοκομείου του. Η αλληλογραφία με το συμβούλιο θα πρέπει να αρχειοθετείται από τον ερευνητή. Η Εταιρεία Ογκολόγων Παθολόγων Ελλάδος (ΕΟΠΕ) ως χορηγός της μελέτης θα καταθέσει το πρωτόκολλο της μελέτης και όλα τα απαιτούμενα από την Ελληνική νομοθεσία δικαιολογητικά, προς έγκριση στούς κάθ ύλην αρμόδιους Ρυθμιστικούς Φορείς (ΕΟΦ). Σελίδα 23 από 31

9.2 Διεξαγωγή της μελέτης σύμφωνα με την δεοντολογία Η μελέτη θα διεξαχθεί σύμφωνα με τις αρχές ICH-GCP, τη διακήρυξη του Ελσίνκι (2002) και την ισχύουσα κρατική νομοθεσία για τις κλινικές μελέτες. Η διακήρυξη του Ελσίνκι περιλαμβάνεται στο πρωτόκολλο ως παράρτημα Ι. 9.3 Ενημέρωση και συγκατάθεση ασθενούς Αποτελεί ευθύνη του ερευνητή να δώσει σε κάθε ασθενή (ή στον νομίμως εξουσιοδοτημένο εκπρόσωπό του), πριν από την εισαγωγή στη μελέτη, πλήρη και επαρκή προφορική και γραπτή ενημέρωση σχετικά με τους στόχους και τις διαδικασίες της μελέτης, καθώς και τους πιθανούς ενεχόμενους κινδύνους. (Παράρτημα V). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν σχετικά με το δικαίωμά τους να αποχωρήσουν από τη μελέτη σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή. Η διαδικασία ενημέρωσης και συγκατάθεσης πρέπει να λαμβάνει χώρα πριν από οποιαδήποτε διαδικασία η οποία σχετίζεται με τη μελέτη. Η γραπτή ενημέρωση του ασθενούς δεν πρέπει να μεταβάλλεται χωρίς προηγούμενη έγκριση της ΕΟΠΕ. Το έντυπο ενημέρωσης και συγκατάθεσης ασθενούς που θα χρησιμοποιηθεί πρέπει να εγκριθεί από τις ίδιες επιτροπές που εγκρίνουν τη διεξαγωγή της μελέτης. 9.4 Κανονιστική έγκριση Το πρωτόκολλο της μελέτης, το έντυπο ενημέρωσης και συγκατάθεσης ασθενούς καθώς και όλα τα απαιτούμενα έγγραφα, θα κατατεθούν προς έγκριση στον ΕΟΦ. 9.5 Εμπιστευτικότητα Όλα τα αρχεία θα τηρούνται σύμφωνα με την κρατική νομοθεσία και κατά τρόπο ώστε να διασφαλίζεται η ασφάλεια και η εχεμύθεια. Ο ερευνητής πρέπει να διασφαλίζει ότι τηρείται η ανωνυμία των ασθενών σε όλα τα έγγραφα που υποβάλλονται στην ΕΟΠΕ. Κάθε ασθενής θα αναγνωρίζεται στο CRF από έναν μόνο κωδικό αριθμό. Σελίδα 24 από 31

Ο ασθενής θα πρέπει επίσης να ενημερωθεί ότι τα δεδομένα θα αποθηκευτούν και θα αναλυθούν ηλεκτρονικά, ότι θα εφαρμοστεί η κρατική νομοθεσία που αφορά τα προσωπικά δεδομένα και ότι η αναγνώριση των στοιχείων του κάθε ασθενούς θα μπορεί να γίνει μόνο από τον ερευνητή. Επιπλέον, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν σχετικά με την πιθανότητα ελέγχου των σχετικών νοσοκομειακών αρχείων από εκπροσώπους της ΕΟΠΕ και τον ΕΟΦ. Το απόρρητο της ταυτότητας των ασθενών θα τηρείται σε κάθε περίπτωση. 10. ΔΙΑΔΙΚΑΣΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ 10.1 Χρήση των πληροφοριών και δημοσίευση Τα ευρήματα της μελέτης θα συνοψιστούν και θα συνταχθεί πλήρης αναφορά της μελέτης η οποία θα κατατεθεί στον ΕΟΦ. Η αναφορά θα περιλαμβάνει συζήτηση των στόχων, της μεθοδολογίας, των αποτελεσμάτων και των συμπερασμάτων της μελέτης. Δημοσιοποίηση δεδομένων (είτε γραπτή ή προφορική) δεν μπορεί να γίνει από τους ερευνητές χωρίς προηγούμενη συμφωνία με την ΕΟΠΕ. Οι συμμετέχοντες ερευνητές συμφωνούν να μην προβούν σε παρουσιάσεις ή δημοσιεύσεις με βάση τα δεδομένα που συγκεντρώθηκαν ατομικά ή από ομάδα ερευνητικών κέντρων, πριν από τη δημοσίευση του πλήρους χειρογράφου της μελέτης. 10.2 Τεκμηρίωση της μελέτης και αρχειοθέτηση δεδομένων Για να μπορούν να γίνουν περαιτέρω εκτιμήσεις ή/και έλεγχοι από τον ΕΟΦ ή τον χορηγό της μελέτης, ο ερευνητής συμφωνεί να τηρεί αρχεία, που θα περιλαμβάνουν ταυτοποίηση όλων των συμμετεχόντων ασθενών (επαρκείς πληροφορίες για τη σύνδεση των νοσοκομειακών φακέλων και των CRF), όλα τα πρωτότυπα υπογεγραμμένα έντυπα ενημέρωσης και συγκατάθεσης, αντίγραφα όλων των CRF καθώς και τα πρωτότυπα έγγραφα. Ο ερευνητής πρέπει να διατηρεί τα αρχεία για το διάστημα που ορίζει η κρατική νομοθεσία. Αν ο ερευνητής μετακινηθεί, συνταξιοδοτηθεί ή για οποιονδήποτε λόγο αποχωρήσει από τη μελέτη, η ΕΟΠΕ θα πρέπει να ενημερωθεί εκ των προτέρων. Τα αρχεία της Σελίδα 25 από 31

μελέτης μπορούν να μεταβιβαστούν σε κάποιο αποδεκτό, ειδικά εντεταλμένο πρόσωπο, όπως ένας άλλος ερευνητής, άλλο νοσηλευτικό ίδρυμα, ή στην εταιρεία. 10.3 Τροποποιήσεις του πρωτοκόλλου Πιθανές τροποποιήσεις στο τελικό πρωτόκολλο θα αποφασίζονται από τη συντονιστική ομάδα και τους κύριους ερευνητές πού εκπροσωπούν την ΕΟΠΕ. Όλες οι τροποποιήσεις θα κατατίθενται για έγκριση στις αρμόδιες επιτροπές οι οποίες ενέκριναν και το πρωτόκολλο της μελέτης. Οι αλλαγές στο πρωτόκολλο δεν θα εφαρμόζονται πριν από την έγκριση της τροποποίησης από τις αρμόδιες επιτροπές, εκτός από εκείνες που είναι απαραίτητες για την εξάλειψη άμεσου κινδύνου στους ασθενείς της μελέτης ή όταν η τροποποίηση αφορά διαδικαστικά και μόνο θέματα της μελέτης. Σελίδα 26 από 31

11. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. European Network of Cancer Registries. Eurocim version 4.0. European incidence database V2.3, 730 entity dictionary (2001), Lyon, 2001. 2. Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Scand J Surg 2004;93(2):88-96. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15285559 3. Cohen H, McGovern F. Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2005; 353:3477-3490 4. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, Tangen C, Van Poppel H, Crawford ED. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071-1076 5. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20(1):289-96 6. Rosenberg SA, Lotze MT, Yang JC, Topalian SL, Chang A E, Schwartzentruber DJ, Aebersold P,Leitman S, Linehan WM, Seipp CA et al. Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer. J Natl Cancer Inst 1993;21(85):622-32. 7. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, Sznol M, Parkinson DR, Louie AC. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 1995;13(3):688-96. 8. McDermott DF, Regan MM, Clark JI, Flaherty LE, Weiss GR, Logan TF, Kirkwood JM, Gordon MS, Sosman JA, Ernstoff MS, Tretter CP, Urba WJ, Smith, JW, Margolin KA, Mier JW, Gollob JA, Dutcher JP, Atkins MB. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23(1):133-41. Σελίδα 27 από 31

9. Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM, Topalian SL, Schwartzentruber DJ, Hwu P, Seipp CA, Rogers Freezer L, Morton KE, White DE, Liewehr DJ, Merino MJ, Rosenberg SA. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003;21(16):3127-32. 10. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, Kumpf J, Coldman A, Wilt T. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005; (1):CD001425. 11. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Lancet 1999; 353(9146):14-7. 12. Negrier S, Perol D, Ravaud A, Chevreau C, Bay JO, Delva R, Sevin E, Caty A, Escudier B; For The French Immunotherapy Intergroup. Medroxyprogesterone, interferon alfa-2a, interleukin 2, or combination of both cytokines in patients with metastatic renal carcinoma of intermediate prognosis: results of a randomized controlled trial. Cancer 2007; 110:2468-77. 13. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, Oudard S, Negrier S,Szczylik C, Kim ST, Chen I, Bycott PW, Baum CM, Figlin RA. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):115-24. 14. Patel PH, Chadalavada RS, Chaganti RS, Motzer RJ. Targeting von Hippel- Lindau pathway in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2006; 12(24):7215-20. Σελίδα 28 από 31

15. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, Steinberg SM, Chen HX, Rosenberg SA. A randomized trial of bevacizumab, an antivascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349(5):427-34. 16. Patard JJ, Rioux-Leclercq N, Fergelot P. Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49(4):633-43. 17. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, Negrier S, Chevreau C, Solska E, Desai AA, Rolland F, Demkow T, Hutson TE, Gore M, Freeman S, Schwartz B, Shan M, Simantov R, Bukowski RM; TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):125-34. 18. Bellmunt J, Negrier S, Escudier B, Awada A, Aapro M; SIOG Taskforce. The medical treatment of metastatic renal cell cancer in the elderly: position paper of a SIOG Taskforce. Crit Rev Oncol Hematol 2009; 69 (1):64-72. 19. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, Hudes GR, Wilding G, Figlin RA, Ginsberg MS, Kim ST, Baum CM, DePrimo SE, Li JZ, Bello CL, Theuer CP, George DJ, Rini BI. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24(1):16-24. Σελίδα 29 από 31

20. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Pili R, Bjarnason GA, Garcia-del-Muro X, Sosman JA, Solska E, Wilding G, Thompson JA, Kim ST, Chen I, Huang X, Figlin RA. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma.j Clin Oncol. 2009; 27(22):3584-90. 21. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, Steinberg SM, Chen HX, Rosenberg SA. A randomized trial of bevacizumab, an antivascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349(5):427-34. 22.Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, Chevreau C, Filipek M, Melichar B, Bajetta E, Gorbunova V, Bay JO, Bodrogi I, Jagiello-Gruszfeld A, Moore N; AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2007;370(9605):2103-11. 23.Hutson TE, Davis ID, Machiels JP, De Souza PL, Rottey S, Hong B, Epstein RJ, Baker KL, McCann L, Crofts T, Liu Y, Pandite L, Figlin RA. Efficacy and safety of pazopanib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2010; 28 (3):475 480. 24.Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szczylik C, Lee ES, Wagstaff J, Barrios CH, Salman P, Gladkov OA, Kavina A, Zarba JJ, Chen M, McCann L, Pandite L, Roychowdhury D, Hawkins RE. Pazopanib in locally advanced and/or metastatic Σελίδα 30 από 31

renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010;28 (6):1061 1068. 25. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, Staroslawska E, Sosman J,McDermott D, Bodrogi I, Kovacevic Z, Lesovoy V, Schmidt-Wolf IG, Barbarash O, Gokmen E, O TooleT, Lustgarten S, Moore L, Motzer RJ; Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(22):2271-81. 26. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, Grunwald V, Thompson JA, Figlin RA, Hollaender N, Urbanowitz G, Berg WJ, Kay A, Lebwohl D, Ravaud A; RECORD-1 Study Group.Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372(9637):449-56. 27. Kay, A., Motzer, R., Figlin, R., Escudier, B., Oudard, S., Porta, C. et al. (2009) Updated data from a phase III randomized trial of everolimus (RAD001) versus PBO in metastatic renal cell carcinoma (mrcc). In ASCO 2009 Genitourinary Cancers Symposium, Abstract 278 28. Ljungberg B., Hanbury D.C., Kuczyk M.A., Merseburger A.S.,Mulders P.F.A., Patard J-J., Sinescu I.C. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. http://www.uroweb.org/fileadmin/tx_eauguidelines/2009/pocket/rcc.pdf Σελίδα 31 από 31