Staranje. Referenčna točka. Variabilnost kliničnih učinkov zdravil Vpliv starosti, telesne mase, ledvične in jetrne funkcije ter sočasnih obolenj

Transcript

1 Variabilnost kliničnih učinkov zdravil Vpliv starosti, telesne mase, ledvične in jetrne funkcije ter sočasnih obolenj Iztok Grabnar Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani Staranje novorojenčki (do 1 mesec) dojenčki (1 mesec do leti) otroci (-1 let) najstniki ( let) odrasli (-65 let) starostniki Ontogeneza razvoj organizma od oplojene jajčne celice do smrti, osebni razvoj organizma Referenčna točka Običajni režim odmerjanja za odraslega bolnika Odrasel bolnik tipičen odrasel bolnik z indikacijo za izbrano zdravilo Režim odmerjanja zdravila, ki pri tipičnem odraslem bolniku vodi do optimalnega razmerja med želenimi in neželenimi kliničnimi učinki Večina bolnikov je srednjih let 55 let 1

2 Farmakokinetika digoksina pri bolnikih s srčnim popuščanjem Zdravi mladi prostovolj ci Bolniki s srčnim popuščanj em Staros t (leta) 8 54 Telesna teža (kg) Biološka uporabn ost (%) Vd (L) Ledvični očistek (L/h) 8,5 3,5 Neledvični očistek (L/h) 3,5 1,4 Koup JR, Greenblatt DJ, Jusko WJ, Smith TW, Koch-Weser J. Pharmacokinetics of digoxin in normal subjects after intravenous bolus and infusion dose. J Pharmacokinet Biopharm, 3: , Sheiner LB, Rosenberg B, Marthe VV. Estimation of population characteristics of pharmacokinetic parameters from routine clinical data. J Pharmacokinet Biopharm, 5: , Vpliv na farmakodinamiko Hillov model Učinek Koncentracija A B C E = E Max C ν C 5ν + C ν Ciljna koncentracija proste učinkovine Vpliv starosti na dnevni odmerek varfarina Običajno neodvisna od starosti (antiepileptiki in digoksin) Neželeni učinki pri mlajših običajno nastopijo pri višjih koncentracijah kot pri starejših (višja toleranca) Pri nekaterih učinkovinah se farmakodinamika s starostjo spreminja (benzodiazepini, jakost je pri starostnikih višja; varfarin) Dnevni odmerek varfarina (mg/dan) moški ženske < > 85 Starost (leta)

3 Absorpcija Absorpcija učinkovin se s starostjo redko spreminja. Vplivi: ph v prebavnem traktu (starostniki ) Praznjenje želodca (starostniki ) Motiliteta prebavnega trakta (starostniki ) Pretok krvi (starostniki ) Običajno vpliv na hitrost in ne na obseg absorpcije. Izjema so nekatere učinkovine z visokim ekstrakcijskim razmerjem (velik obseg predsistemskega metabolizma, zato nizka biološka uporabnost). Pri starostnikih je obseg absorpcije po peroralnem dajanju lahko večji. Vpliv starosti na telesno maso Volumen telesnih tekočin, mišična masa, pretok krvi skozi organe in njihova funkcija so odvisni od telesne mase. Enako sta od telesne mase odvisna tudi volumen porazdelitve in očistek. Enake koncentracije dosežemo s prilagajanjem režima odmerjanja zdravila. 3% odstopanje od povprečne telesne teže pri odraslih (prilagajanje odmerjanja pri otrocih in debelih). Začetni odmerek (loading dose) 6 V nekaterih situacijah želimo takoj doseči želeno koncentracijo učinkovine v plazmi. D[mg] i = C[mg/l] V[l] d 5 koncentracija (mg/l) 4 3 Željena koncentracija t (h) Začetni (polnilni) odmerek 3

4 Prilagajanje začetnega odmerka Volumen distribucije nevezane učinkovine (V u ) je običajno proporcionalen telesni teži in neodvisen od starosti, zato je začetni odmerek lahko proporcionalen telesni teži. Pomen fizikalno-kemijskih lastnosti učinkovine. Razlog za spremenjeno telesno težo (polarne učinkovine odmerjanje glede na telesno težo brez maščob LBW) Plasma and interstitial fluid Ionised substance Unionised substance Protein bound substance Unionised substance Plasma Intracellular and interstitial fluid fluid Ionised substance Unionised substance Protein bound substance Intracellular components Site of action Storage sites Telesne tekočine Pravilo tretjin Human (7 kg) /3 water (46.7 l) * * Varies with age, sex and adipose tissue Females:45-5% Males: 5-6% Infants: 77% 1/3 solids (3.3 kg) /3 intracellular (31.1 l) 1/3 extracellular (15.6 l) /3 interstitial (1.4 l) 1/3 blood (5. l) Plasma: 1-Hct Volume of distribution Gentamicin (ECF) (logp=-.35) Phenazone (TBW) (logp=.73) Ciprofloxacine (logp=1.31) Azithromycin (logp=3.33),5 l/kg,6 l/kg 1,8 l/kg 31 l/kg 4

5 Očistek Kreatinin Spremembe GFR TBW Očistek kreatinina Starost > 19 let M Ž Cl Cl Cr Cr [ ml / min ] = ( 14 Age ) WT 7 WT [ ml / min ] = ( 14 Age ) 85 Starost,WT 9, 6 55, 7, 7 M (ml/min) Ž (ml/min) 35 ml/min 7 99 Alometrija Kleiberjevo pravilo Metab Rate =.75 abw Alometrija ln Cl = ln a + b *ln BW ln V = ln c + d * ln BW b.75 d 1 a in c sta lastnost učinkovine 5

6 Vpliv telesne mase AUC 35 = AUC = C τ ss τ Interval odmerjanja 3 C ss, max ln (V d ) k = 1 k = 3/4 ln (Cl) Cp (mg/l) 5 15 C ss C ss, min 1 5 AUC t (h) AUCτ τ ln (telesna teža) Stacionarno stanje nastopi po petih bioloških razpolovnih dobah Vzdrževalni odmerek Idealna telesna teža Od očistka je odvisen vzdrževalni odmerek v stacionarnem stanju. D [mg/ h] = m C [mg/l]cl[l/h] ss M Ž IBW IBW [ kg ] = ( ht [ cm ] 15 ) [ kg ] = ( ht [ cm ] 15 ) Vzdrževalni odmerek Željena koncentracija v stacionarnem stanju Glukuronidacija! 6

7 Telesna površina BSA WT.7 Minutni volumen srca, pretok krvi skozi jetra in ledvica in glomerulna filtracija pri otrocih in mladih odraslih bolje korelirajo s telesno površino kot telesno težo. BSA D( otrok ) = 1.4 D tip 1.8 Tipični odmerek za odraslega (55 let) BSA tipičnega odraslega (7 kg, 55 let) Splošna enačba (Rowland &Tozer) Vzdrževalni odmerek: D = (14-55) 7.7 ( Age [ leta ])( WT [ kg ]) D tip Tipičen odmerek za odraslega (55 let) (14 - )/(14 55) Ledvična funkcija pomemben dejavnik pri učinkovinah, ki se izločajo skozi ledvici ocenjujemo jo s hitrostjo glomerulne filtracije: merjenje očistka eksogenih markerjev merjenje ali ocena kreatininskega očistka (CrCL): merjenje: UCr Vurin SCr T ocena: različne metode (Cockcroft-Gault, Salazar- Corcoran, MDRD, Jelliffe) Metode ocenjevanja ledvične funkcije metoda Cockcroft Gault (starejši od 18 let, telesna teža znotraj +/- 3% idealne) (14 AGE) WT - za moške: 7 SCr S Cr [mg/dl] - za ženske:,85 (14 AGE) WT 7 SCr metoda Salazar Corcoran (kadar telesna teža večja od idealne teže + 3%) - za moške: - za ženske: + (137 AGE) (, 85 WT ) (1,1 HT ) 51 SCr + (146 AGE) (, 87 WT ) (9,74 HT ) 6 SCr 7

8 Cockroft-Gault ( 14 Age [ leta ]) SCr [ μmol L] CL = Cr / Konst 1.3 M 1.4 Ž WT Konst Metode ocenjevanja ledvične funkcije metoda MDRD (razvita kasneje, upošteva še raso) 1,154,3 * ** GFR = 175 SCr AGE (, 74 ) (1, 1 ) * - če je bolnik ženskega spola ** - če je bolnik črnske rase metoda Jelliffe (nestabilna ledvična funkcija) - za moške: ( SCr SCr1) (9,3, 3 ) 1,35 (,337 Cravg AGE WT S ) 4 WT ΔT SCravg 14,4 - za ženske: BSA 1, 73 ( SCr SCr1) (5,1,175 ) 1,35 (,337 Cravg AGE WT S ) 4 WT ΔT SCravg 14,4 BSA 1, 73 BSA 1, 73 Jetrna funkcija Child-Turcotte-Pugh Score Ciroza Bolezenska stanja ASSESSMENT PARAMETERS ASSIGNED SCORE 1 POINT POINTS 3 POINTS ENCEPHALOPATHY GRADE 1 or 3 or 4 ASCITES ABSENT SLIGHT MODERATE BILIRUBIN (mg/dl) 1 3 > 3 ALBUMIN (gm/dl) > <.8 PROTHROMBIN TIME (seconds > control) > 1 CLASSIFICATION OF CLINICAL SEVERITY CLINICAL SEVERITY MILD MODERATE SEVERE TOTAL POINTS > 9 Stopnja A B C 8

9 Rasno pogojene razlike v farmakokinetiki Rosuvastatin BiDil (izosorbid dinitrat + hidralazin) 9