Izločanje zdravilnih učinkovin iz telesa preko ledvic: fiziološki vidik

Transcript

1 Univerza v Ljbljani Faklteta za farmacijo Izločanje zdravilnih činkovin iz telesa preko ledvic: fiziološki vidik Biofarmacija s farmakokinetiko Univerzitetni programa Farmacija doc. dr. Tomaž Vovk, mag.farm. November, 2009 VSEBINA PREDAVANJA Uvod glavne poti izločanja Eliminacija preko ledvic Fiziologija ledvic Mehanizmi izločanja preko ledvic (GF, TS, TR) Očistek Eliminacija činkovin pri pacientih z okvaro ledvic Izven telesna eliminacija činkovin

2 OSNOVNA LITERATURA Pharmacokinetics: processes, mathematics, and applications, 2 th Ed., Welling P.G. et al. Applied Biopharmacetics & Pharmacokinetics, 4 th Ed., Shergel L. et al. inical Pharmacokinetics, Concepts and applications, 3 th Ed., Rowland M. et al. članki ELIMINACIJA ZDRAVIL METABOLIZEM BIOTRANSFORMACIJA Presnova ( kemična pretvorba činkovine v metabolit eliminacija činkovine) EKSKRECIJA Izločanje (eliminacija nespremenjene oblike činkovine) rin, feces, žolč, slina, izdihan zrak, znoj, mleko, lasje Renalna eliminacija

3 RENALNA ELIMINACIJA LEDVICA Fnkcija ledvic ravnavanje osmolarnosti in volmna telesnih tekočin ravnovesja elektrolitov acido-baznega ravnotežja izločanje endogenih in eksogenih snovi tvorba in izločanje hormonov (renin, prostaglandinov, vitamin D3, eritropoetin) RENALNA ELIMINACIJA LEDVICA Anatomija ledvic Sestava ledvic: ovojnica - capsla znanja skorja cortex sredica medla osnovna enota nefron nefroni cortexa jxtamedlarni nefroni

4 NEFRON Anatomska zgradba Ledvično telesce glomerlna kapsla ledvični glomerls Ledvično cevke proksimalni tbli enlejeva zanka distalni tbli Zbiralca NEFRON Krvni obtok (fnkcionalni in ntritivni): renalna arterija interloblarna arterija aferentne arteriole glomerls v Bowmanovi kapsli (GF) eferentne arteriole peritblarne kapilare (vasa recta) vene

5 NEFRON Krvni obtok in nastajanje rina Renalni krvni pretok (RBF) ml / min (hematokrit ~ 0.45) GFR = 130 ml min -1 Renalni plazemski pretok ml / min itrost glomerlne filtracije (GFR) ml / min Pretok rina = 1 ml min -1 Delež filtrirane plazme v glomerlno kapslo = 20% Fiziološka hitrost nastajanja rina rate 1 ml min -1, kar pomeni, da se 129/130 (>99%) filtrirane plazme iz tblov reabsorbira TRANSPORTNI SISTEMI V LEDVICA Glomerlaren: glomerlarna filtracija pasiven transport hidrodinamska sila majhna selektivnost moleklarna velikost Tblaren: tblarna reabsorpcija + tblarna sekrecija glaven transport Na + in 2 O aktivni transporti Oblike transporta Pasiven Aktiven 1. Enostavna difzija 4. ATP/niport 2. difzija preko kanalčka 5. kotransport/simport 3. difzija preko prenašalca 6. antiport Pasiven Aktiven

6 TRANSPORTNI SISTEMI V LEDVICA: Na +, - in 2 O Glomerl. kapsla: filtracija (pasivno) P. tbl: reabsorpcija 60-70% Na + in 2 O -Na + / + (Gl, AK) - Na/K ATP enlijeva zanka: - descendenti del reabsorpcija 2 O (pasivno) - ascendentni del 30% Na + reabsorbira (Na + /K + /2 - ) (Na/K ATP) D. tbl: aktivna reabsorpcija Na + in - -Na + / - - Na/K ATP Zbiralca: reabsorpcija Na + in 2 O - aldosteron (Na + / K + ) - AD ( 2 O) ELIMINACIJA UČINKOVIN V LEDVICA Glava pot izločanje nehlapnih, vodotopnih, nizkomoleklarnih činkovine, ki se slabo metabolizirajo; Procesi izločanja č. preko ledvic vkljčjejo: GLOMERULNO FILTRACIJO TUBULARNO SEKRECIJO TUBULARNO REABSORPCIJO

7 ELIMINACIJA UČINKOVIN V LEDVICA Eliminacija= f (fizikalno kemijskih parametrov) GLOMERULNA FILTRACIJA (MM) TUBULARNA SEKRECIJA (pka, log D) TUBULARNA REABSORPCIJA (pka, log D) Izločanje činkovin v nespremenjeni obliki preko ledvic: % Učinkovina frosemid, gentamicin, metotreksat, atenolol, digoksin benzilpenicilin, cimetidin, oksitetraciklin, neostigmin ~50 propantelin, tbokrarin Pharmacokinetics and metabolism in drg discovery, Smith DA et al, 2ed, 31, 2006, str 72 Glomerlarna filtracija (GF) GFR ~ 125 ml/min (normalno, moški) 20 % glomerlanega plazemskega pretoka Mehanizem: Gonilne sile preko kapilar: hidrostatski tlak (P GC, P BS ) onkotski tlak ( GC, BS ) filtracijski koeficient (K f = f(površina, prevodnost) Rpnik M., Fiziologija ledvic, Med Razgl 2005, 44:

8 Glomerlarna filtracija (GF) Vpliv moleklske mase: enosmeren pasiven proces prosto prehajanje MM < MM > prehod = f (oblika, velikost, naboja) MM > prehod zmanjšan hitrost GF kazalci GF (moleklami, ki se le filtrirajo) inlin, kreatinin Glomerlarna filtracija (GF) Vpliv vezave na proteine GF ~ deležem proste č. Plazemski proteini: albmini MM ~ kisli glikoproteini MM~ imnogloblini MM > lipoproteini > Vezava na plazemske proteine plazemski proteini vezana činkovina rin prosta činkovina kri rin filtrirana prosta oblika č. v rin

9 Tblarna sekrecija (TS) aktiven transportni proces omejena kapaciteta transportnega sistema (satracija) dokazani različni sistema TS TS merimo s p-aminohiprno kislino (PA) ali iodopiracetatom PA in iodopiracetat = GF + TS TS ~ ml/min vezava č. na plazemske proteine - ne vpliva na eliminacijo č. s sekrecijo eliminacija vezane in proste č. (TS > K d ) - vpliva na eliminacijo č. s sekrecijo eliminacija proste č. Primer: penicilini f TS 17 Tblarna sekrecija (TS) Kompeticija za anionski prenašalec - amoksicilin in probenicid O O 3 C O O N S C 3 N S N 2 Amoksicilin pka= 2.60 O N O C 3 O 3 C O Probenicid pka= 3.60 O Amoksicilin: 500 mg p.o. + Probenicid: 1 g / 12h c pl (amoksicilina) kompeticija za TS

10 Tblarna sekrecija (TS) Renalni prenašalci transporter organskih anionov (OAT) Askorbat cefalosporin camp, cgmp frosemid Oksalat metotreksat Prostanglandini PA, probenicid Sečna kislina penicilini, salicilati transporter organskih kationov (OCT) acetilholin amiloride dopamin cimetidin adrenalin efedrin histamin procainamid serotonin morfin, noradrenalin metadon, trimetoprin Tblarna sekrecija (TS) Renalni prenašalci membranski ATP odvisni prenašalci P-glikoprotein vinka alkaloidi, cimetidin, digoksin, IV1 proteazni inhibitorji, hidrokortizon, antineoplastičen č. Mltidrg resistant protein anionski konjgati hidrofobnih sbstanc (konjgati s GS, glkronsko k.) nkleozidni prenašalci esencialni nkleozidi adenozin nkleozidni analogi (aciklovir, lamivdin, zidovdin )

11 Tblarna reabsorpcija (TR) aktiven ali pasiven proces neionizirane in nepolarne činkovine VPLIV LIPOFILNOSTI Pharmacokinetics and metabolism in drg discovery, Smith DA et al, 2ed, 31, 2006, str 84 Tblarna reabsorpcija (TR) VPLIV IONIZACIJE TR č. = f (p primarnega rina, pka č., pretoka rina) p pka log ionizirana neionizira anderson-asselbach-ova enačba za šibko kislino 10 fi 110 p pka p pka fi delež ionizirane č. U P prin pka pplazma pka Porazdelitev šibke kisline med rinom (U) in P (plazmo) p rina (kisel proteinska hrana; bazičen rastlinska hrana, oglj.hidrati) TR za neionizirane in nepolarne č. zastrpitev z č., ki se izloča s TR - nakisanje rina (N 4 ) za bazične č. - naalkaljenje rina (NaCO 3 ) za kisle č.

12 Tblarna reabsorpcija (TR) VPLIV IONIZACIJE Izračnaj porazdelitev šibke kisline med rinom in plazmo glede na podan pka in p rina. Pri katerem p rina bi dosegel minimalno trblarno reabsorpcijo za kisline A, B in C? inical pharmacokinetics : concepts and applications, Rowland M. et al., 3ed, 1995, str 174 Tblarna reabsorpcija (TR) VPLIV p URINA Metotreksat pka 1 =4.8; pka 2 = 5.5 eliminacija: 7-33% z metabolizmom (7 O), ledvica nefrotoksičnost p odvisna topnost v seč; preprečevanje kristalizacije alkalizacija rina + hidracija pacienta O MODEL Literatra 3 10 h p=5 Ctoksična > g/l 24h 72h p=7 24

13 Tblarna reabsorpcija (TR) VPLIV PRETOKA URINA pomemben le za č., ki se v znatni meri reabsorbirajo fenobarbital (pka=7.2) alkalen rin kisel rin izločanje odvisno od pretoka rina manitol, diretiki ( direzo) p Pogoji za spešno detoksifikacijo s pospešeno direzo: 1. Renalna eliminacija 2. TR 3. kontrola p + direze KVANTITATIVNA OPREDELITEV RENALNE ELIMINACIJE OČISTEK (klirens) [] ITROSTNA KONSTANTA ELIMINACIJE [k el ] RAZPOLOVNA DOBA [t 1/2 ] OČISTEK volmen tekočine, ki se v časovni enoti očisti činkovine (L/h, ml/min) primarni farmakokinetični parameter določa hitrost izločanja snovi iz telesa neodvisen od volmna porazdelitve, odmerka, intervala odmerjanja in načina dajanja zdravila, pri posameznik je običajno konstanten, pri bolezenskih stanjih se spreminja

14 Očistek () Osnovni definiciji: 1. volmen tekočine, ki se v časovni enoti očisti činkovine [ml/min] 2. (hitrost eliminacije č.) / (plazemska konc. č.) hitrost eliminacije količina činkovine ki se eliminira iz telesa na enoto časa [mg/min] hitrost eliminacije plazemska koncentracija dde / dt Cp dde / dt Cp k elcpvd C p kelv D izločanje č. porazdelitev č. Očistek () Povezava z biološko razpolovno dobo kelvd t 1 / 2 ln 2 kel VD ln 2 t1/2 t1/2 - čas v katerem se bo činkovina izločila iz telesa; (~ 10 t 1/2 Cp 0) Gentamicin t 1/2 = 2 h ke = 0,347 h -1 Ciprofloksacin t 1/2 = 3 h ke = 0,213 h -1 Azitromicin t 1/2 = 70 h ke = 0,010 h -1 porabnejši parameter od t 1/2 za podajanje izločanja činkovin t1/2=f (V D, )

15 Očistek () Biološka razpolovna doba, volmen porazdelitve Očistek () Fiziološki farmakokinetičen model obravnavajo v vsakem organ ali tkiv individalno QCa QCv Q(Ca-Cv) Q( ER) Q( Ca Cv) / Ca Q pretok krvi skozi organ ER ekstrakcijsko razmerje Ca kon. č., ki vstopa v organ Cv kon. č. ki izstopa iz organa 0 < ER > 1 -č se ne izloča oz. se popolnoma izloča iz krvi fiziološko farmakokinetični modeli predpostavljajo da je odvisen od pretoka krvi organa in sposobnosti organa odstranjevanja č. problem merjenja po tej definiciji invazivne tehnike

16 Očistek () Ledvični očistek R hitrost eliminacije plazemska koncentracija Q( Ca Cv) R Ca QC Glede na fiziološki mehanizem ekskrecije: R hitrost GF C p ddu / dt Cp hitrost TS hitrost TR Cp R ledvični očistek D U izločena č. v rin C p plazemska kon. č. Q hitrost nastajanja rina C kon. č. v rin mehanizme izločanja č. določamo s primerjavo označevalcev (kreatinin, inlin, PA ) s č. Razmerje očistkov (CI č / inlina ) < 1 (CI č / inlina ) = 1 (CI č / inlina ) > 1 Predpostavljen mehanizem ren. eksk. č. se delno reabsorbira č. se le filtrira č. aktivno izloča s sekrecijo 31 Očistek () mehanizmi ledvične eliminacije itrost eliminacije R Cp GF hitrost glomerlen filtracije (GFR) = 125 ml/min izločanje le z GF itrost filtracije GFRCp f C Aktivna TS R > f GFR hitrost TS = ml/min lr GFRCp f GFR f Cp TR R < f GFR C lr UF Crin Cp UF pretok rina; UF=1-2- ml/min Crin = Cp prosta C lr f UF

17 Naloga: 32 letnem moškem bolnik, ki ima 78 kg in kreatininski očistek 122 ml/min apliciramo peroralno 250 mg antibiotika. V literatri smo našli podatek da je volmen distribcije enak 21% telesne teže in da je biološka razpolovna doba 2 ri. Biološka porabnost je 90%. V rin se izloči 70% činkovine v nespremenjeni obliki. a. Kakšen je celokpen telesni očistek činkovine? ( T = 94,6 ml/min) b. Kakšen je ledvičen očistek činkovine? ( R = 66,3 ml/min) c. Kakšen je najverjetnejši mehanizem renalne eliminacije? (GF + TR) Očistek () Fiziološki model jetrni očistek Faktorji, ki vplivajo na jetrni očistek ( h ) h,int Q h f intrinzični očistek činkovine odraža sposobnost jeter za metabolično odstranjevanje nevezane činkovine pretok krvi skozi jetra delež nevezane činkovine v krvi Model dobro premešanega prostora: well-stirred model Q c in c c in ot Q E Q Q f h,int f h,int

18 Očistek () Jetrni očistek Q cin c c in ot Q E Q Q f h,int f h,int 1) E h > 0,7 - visoko ekstrakcijsko razmerje visok intrinz. očistek f h,int Q Q a) je odvisen od pretoka krvi skozi jetra b) Učinkovine z nerestriktivnim ali perfzijsko omejenim mtb c) Nepolarne U: lidokain, metoprolol, morfin, pentazocin, petidin, propranolol, verapamil, midazolam d) Velik E, majhna F 2) E h < 0,3 nizko ekstrakcijsko razmerje nizek intrinz. očistek f h,int Q f h,int a) je odvisen od intrinzičnega in deleža nevezane U b) Učinkovine z restriktivnim ali difzijsko omejenim mtb, c) Polarne U: diazepam, lorazepam, ampicilin, cimetidin, tolbtamid, varfarin. d) Majhno E, velika F 3) 0,3 < E h < 0,7 a) je odvisen od Q h ter int in f b) Učinkovine kinidin, ciklosporin, izoniazid, paracetamol Očistek () Fiziološki model jetrni očistek

19 Očistek () Distribcija činkovin vpliv na eliminacijo je distribcija v tkiva, so konc. č.v plazmi in je navidezni volmen distribcije (Vd) (V d ) t 1/2 k el V d t 1/ 2 ln 2V d PRIMER: Makrolidni antibiotik: DIRITROMICIN V d = 800 L t 1/2 = 44 h t 1/2 zaradi močne distribcije =209 ml/min Očistek () Vezava na proteine vpliv na eliminacijo vezava na plazemske proteine V d, t 1/2 k el V d t 1/ 2 ln 2V d PRIMER: Nesteroidna protivnetna č: TENOKSIKAM 99% vezava na plazem. proteine V d = 9.6 L t 1/2 = 67 h t 1/2 zaradi vezave na plazem. proteine =1,8 ml/min

20 Očistek () Vezava na proteine vpliv na eliminacijo Očistek () Vezava na proteine vpliv na eliminacijo = Q ER ER ekstrakcijsko razmerje Restriktivna eliminacija: vezava na proteine omejje eliminacijo č. z vezavo na plazem. proteine in ER < deleža nevezane ZU v plazmi Nerestriktivna eliminacija ER > deleža nevezane č. v plazmi vezava na proteine ne omejje eliminacije omejjoč faktor je perfzija

21 Očistek () Vezava na proteine vpliv na eliminacijo primer vpliva deleža nevezane činkovine na očistek frosemida GF + TS TS GF Eliminacija činkovin pri pacientih z okvaro ledvic okvara ledvic je posledica obolenje ledvic poškodbe ledvic zastrpitve z zdravili najpogostejši vzroki okvare ledvic okvara ledvic spremembe v distribciji č. ( V D, vezavi na proteine) spremembe v eliminaciji č. metabol., ren.ekskre. č t 1/2

22 okvara ledvic ima navadno za posledico T 1) R ( GF ali TS) 2) NR pacient potrebno prilagoditi terapijo zdravljenja predpostavke različnih pristopov (normalno stanje/okvara ledvic) (C p ali C tarčen organ ) normalno stanje = (C p ali C tarčen organ ) okvara ledvic R + nespremenjen NR nespremenjena vezava na proteine in volmen distribcije nespremenjena absorpcija v GIT A. Prilagoditev odmerka na osnovi č. (večkratna p.o. aplikacija) C av D N 0 N N T D 0 T D D D N N 0 T T 0 D N N N T 0 0 T Normalno stanje (N) Ledvična insficienca (U) C av - srednja kon. č. v stacionarnem stanj τ - dozirni interval B. Prilagoditev odmerka na osnovi kč. (večkratna p.o. aplikacija) N D k 0 D0 N k določitev k (celokpna konstanta eliminacije pri ledvični insficienci): predpostavke (normalno stanje/ledvično insficienco): -k R se manjša proporcionalno s padanjem ledvične fnkcije -k NR se ne spremeni - R so sorazmerne cr k k nr k R k V R R D k k nr 1 V D R renalni očistek č. v pacientih z insficienco ledvic težko merljiv spremljanje ledvične fnkcije s pomočjo markerjev GF (kreatinina - cr)

23 Merjenje hitrosti GF merimo jo s pomočjo markerjev GF molekle, ki se filtrirajo v glomerls zahteve za marker GF: prosto filtrati v glomerls brez TR in TS ne sme se metabolizirati ne sme se močno vezati na plazemske proteine ne sme vplivati na hitrost filtracije in renalno fnkcijo netoksičnen enostavna kvantifikacija v plazmi in rin hitrosti GF hitrosti filtracije markerja Inlin polisaharid frktoze standardna referenca za merjenje hitrosti GF nepraktičen za določanje i.v. infzija inlina v stacionarnem stanj izmerimo njegovo plazemsko koncentracijo (C ss p ) inlina hitrost infzije C ss p Kreatinin endogena sbstanca, ki nastane pri metabolizm mišic iz kreatinin fosfata nastajanje kreatinina = f (starosti, teže in spola človeka) v glavnem se filtrira, brez TR, majhen del se aktivno izloča s TS kreatinin > inlin Blood rea nitrogen (BUN) rea je končen prodkt metabolizma proteinov, izloča se preko ledvic normalne vrednosti 10 č 20 mg/dl višje vrednosti renalno obolenje številni faktorji vplivajo na povišane vrednosti (povečan vnos proteinov, znižanje pretoka krvi v ledvicah, hemoragičen šok ) rea GF + TR rea < kreatinin, inlin

24 Očistek kreatinina (1) normalno: nastajanje kreatinina = izločanj kreatinina C kreatinina p konstantna insficienca ledvic: nastajanje kreatinina >izločanj kreatinina C kreatinina p določanje kreatinina : A. Na osnovi rinskih podatkov izločanja kreatinina hitrost izloč. Cr kreatinan v rin sermska konc. kreatinina C, Cr Vrin Cpl, Cr T Npr: C, Cr = 55mg/dl; V rine =1000 ml; C p, Cr =1 mg/dl; T=24 h=1440 min Cr = 38 ml/min 24 rno merjenje izločenega kreatinina v rin in določitev sermske koncentracije kreatinina v srednjem čas (12 h) normiranje na telesno površino ali težo kreatinina = 108,813,5 ml/1,73 m 2 (ženske); 124,5 9,7 ml/1,73 m 2 (moški) ( ml/1,73 m 2 ) Neprimeren za rtinsko delo: težavno zbiranje 24 ali 12h rina (cirkadialen ritem!) Očistek kreatinina (2) B. Na osnovi sermske koncentracije kreatinina najpogosteje porabljen način številne metode predpostavke kreatinina = f (C kreatinin, starost (GF 65 letnika ~ ml/min, 80 letnika ml/min) spol, teža, višina) metode veljajo le pri normalnem delovanj jeter in odsotnosti obolenj mišic

25 Odrasli (20 80 let): 1. Jellife-ova metoda - pri ženskah izračnani množimo z 0,9 2. Crockcroft in Galt-ova metoda - pri ženskah izračnani množimo z 0,85 kreatinin kreatinin 98 0,8( starost 20) C kreatinina 140 starost( leta) telesna teža (kg) 72C kreatinina - starost > 18 let - indeks telesne teže (IBW) sme odstopat ± 30% IBW moški = (t 60); t višina ( inči ) IBW ženske = (t 60) - pacienti z nizko mišično maso (poškodbe hrbtenjače, IV, podhranjeni ) - nizka prodkcija Cr (težko natančno določljiv; Ccr < 1 mg/dl): predpostavljena vrednost Ccr = 1 mg/dl Otroci: 1. Schwartz-ova metoda kreatinin 0,55 telesna višina (cm) C kreatinina Nomogrami hitra ocena kreatinina

26 Programski paketi ki omogočajo izračn Cr Npr: Lexi-Online Odmerjanje glede na Cr Cr ~ ml/min zmerna prilagoditev Cr ~ ml/min srednja prilagoditev Cr 15 ml/min znatna prilagoditev Prilagoditev odmerka (D) /dozirnega intervala (τ) /oboje npr: p.o. običajno τ i.v. D č. z ozkim terapevtskim intervalom (aminoglikozidi, vankomicin) D + τ Cp (mg/l) D; τ - nespremenjen Območje Čas (h) Cp (mg/l) τ; D - nespremenjen Območje Čas (h)

27 Izven telesna eliminacija činkovin porabljamo pri pacientih z močno oslabljeno fnkcijo ledvic in pri zastrpitvi z zdravili Metode: A. Peritonealna dializa B. emodializa C. emoperfzija D. emofiltracija Namen: hitra odstranitev neželene č. in njenih metabolitov brez poršenja elektrolitskega ravnotežja in sprememb v telesnih tekočinah Dializni metodi Dializa je meten proces s katerim odstranjjemo akmlirane činkovine in metabolične prodkte iz telesa v dializno tekočino gonilana sila koncentracijski gradient semipermeabilna membrana (metna filtri; peritonej peritonealna dializa) kri dializna tekočina odstranitev dializne tekočine (č., met ) dializna tekočina: voda + dekstroza + elektroliti (K, Na,, CO 3, Ca, C 3 COO,)

28 Peritonealna dializa peritonej delje kot filter prehajajo molekle < ; pretok 1200 (70)ml/min preko katetra črpamo dializno tekočino v peritonealno votlino difzija črpanje dializne tekočine iz telesa emodializa (hitra odstranitev č. pri zastrpitvah/predoziranj) dializna aparatra filtrira kri preko metne membrane faktorji, ki vplivajo na eliminacijo č. emodializa emoperfzija odstranjevanje č. s pomočjo adsorbentov (aktivno oglje, Amberit polimer stirena) za hitro odstranitev č. pri zastrpitvah ali predoziranj zdravil emofiltracija proces v katerem telesne tekočine, elektrolite in majhne molekle odstranimo s pomočjo filtracije z nizkim pretokom skozi metne membrane

29 Prilagoditev odmerjanja pri dializi odstranjevanje činkovin iz telesa Naloga: Starejši moški (52 let, 75 kg) ima dokazano gram negativno infekcijo, katero želimo zdraviti s gentamicinom slfatom. Sermska koncentracija kreatinina pacienta znaša 2.4 mg/dl. Normalno odmerjanje gentamicina pri odraslih z normalno fnkcijo ledvicje 1 mg/kg vsakih 8 r z intravensko injekcijo. Gentamicin slfat je na voljo v 2ml vialah, ki vsebjejo 40 mg gentamicina na ml. Izračnajte: a) kreatiniski očistek pacienta s pomočjo Cockroft Galtove metode! (=38,2 ml/min) b) strezen dozirni režim gentamicina slfata za bolnika v mg/ml! (pri enakem ; D=22,9 mg) (pri enakem D; =26 h)