FARMAKOKINETIKA. Hitrosti procesov Farmakokinetični ni parametri Aplikacija. Tatjana Irman Florjanc

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "FARMAKOKINETIKA. Hitrosti procesov Farmakokinetični ni parametri Aplikacija. Tatjana Irman Florjanc"

Λήδα Μεσσηνέζης
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 FARMAKOKINETIKA Hitrosti procesov Farmakokinetični ni parametri Aplikacija Tatjana Irman Florjanc Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, MF, Univerza v Ljubljani

2 V praksi - kontrola farmakokinetike zdravila posredno (ni mogoče meriti konc. na mestu delovanja) spremljanje koncentracije zdravila - v plazmi (serumu) - v urinu T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, MF, Univerza v Ljubljani

3 Hitrosti procesov Kinetika prvega reda (ali linearna kinetika) Velja za večino zdravil; farmakokinetične spremembe so predvidljive Kinetika ničelnega reda Pazljivo doziranje!

4 Kinetika 1. reda dc dt = k. c hitrost k 3 k 2 k 1 koncentracija k 1 < k 2 < k 3 k...hitrostna konstanta

5 Eliminacija zdravila Kinetika 1. reda (linearna k.) dc dt = -k. c c c = c 0. e -kt ln c k... hitrostna konstanta eliminacije [h -1, min -1,...] naklon: k i.v. bolusna injekcija čas čas če log c namesto ln c: k = 2,3. naklon (ker ln e 10 = 2,3)

6 kinetika ničelnega reda dc dt = k k ng/min, hitrost c = c 0 k.t c c log c k, t 1/2 se spreminjata! čas čas

7 Kinetika 1. reda dc dt kc tudi da dt ka da k dt. A sprememba količine (A) zdravila k... hitrostna konstanta (ura -1, min -1,...) k hitrost izloč količ zdravila v telesu Kinetika 0. reda da dt = k k konstanta (ng/min, )

8 Hitra porazdelitev c 0 ln c naklon = -k model čas doza V k c = c 0. e -kt

9 Počasna porazdelitev ln c A - B - c 0 = A + B (naklon) c = A. e -.t + B. e - t t 1/2α = 0,7 α model doza k 12 V 1 V 2 čas t 1/2 = 0,7 k 21 k el Lipidotopnost zdravila, hitrost metabolizma vpliv na razliko med in na izbiro modela.

10 Razpolovni čas zdravila dc dt kc dc / c = - k. dt c = c 0. e -k.t ln c t -lnc 0 = -k.t c t c 0 = e -k.t ln c t c 0 = - k. t t = ln c 0 c t k t 1/2 = ln c 0 c 0 /2 k t 1/2 = ln2 k t 1/2 = 0,7 k t 1/2 = 0,693 k

11 t 1/2 ni odvisen od doze! t 1/2 se med terapijo ali pri nekaterih stanjih lahko spremeni! karbamazepin induktor: 1. doza 36 ur kasneje ~ 20 ur! cimetidin (Cl r = 650 ml/min, Cl h = 200 ml/min): t 1/2 ~ 2 uri polovico zmanjšano delovanje ledvic ~ 3,3 ure odpoved ledvic (elim. samo z metabolizmom) ~ 8,7 ur

12 (1) praktični pomen t 1/2 kdaj ravnotežna koncentracija c infuzija 4 5 t 1/2 c r i.v. injekcija čas velik t 1/2 dolgo do c r

13 velik t 1/2 dolgo do c r primeri zdravil: digoksin (39 ur) digitoksin (161 ur) amiodaron ( dni!!) psihofarmaka (antidepresivi; karbamazepin 36 ur 20 ur ) diazepam (do 50 ur; aktivni metabolit ur!) antiepileptiki Li - soli digoksin (39 ur); Cl = 130 ml/min, V d = 640 l digitoksin (161 ur); Cl = 4 ml/min, V d = 38 l

14 c c r infuzija i.v. bolusna injekcija c r ravnotežna koncentracija (koncentracija dinamičnega ravnotežja) čas ravnotežje: hitrost vstopanja = hitrost izstopanja Cl = hitrost eliminacije cr hitrost vstopanja = Cl. c r

15 velik t 1/2 dolgo do c r POLNILNA DOZA c pl V d = D c pl D p = c žel. V d D p = c t. V d F čas (ure) D p neodvisna od Cl!!

16 (2) praktični pomen t 1/2 interval med dozami c pl AKUMULACIJA (dokler ni dosežena c r ) čas (ure) Interval predolg NI AKUMULACIJE interval: < 3 x t 1/2! Usklajevanje med t 1/2 in intervalom omogoča čim bolj konstantno raven.

17 (3) praktični pomen t 1/2 interval med dozami način doziranja t1/2 < 1h (zelo kratek) i.v. infuzija ali preparat (modif. sprošč.) benzilpenicilin, 0,5 ur 1 6h (kratek) enaki, enaka doza ali preparat teofilin, 3 ure salicilna kislina, 3,1 ure (2-19; doza!) metildopa, 1,8 ure 6 12h (srednje) enaki, enaka doza 12 24h (dolg) polnilna doza vzdrževalna doza tetraciklin, 11 ur > 24 h (zelo dolg) digoksin, 36 ur fenobarbiton, 5 dni digitoksin, 7-9 dni

18 Hitrost, s katero se zdravilo eliminira iz telesa določata dve, med seboj neodvisni spremenljivki t 1/2 V d Cl?

19 Povezava med parametri t 1/2 = 0,7 k k = 0,7 t 1/2 k hitrost izločanja količina zdravila v telesu hitrost eliminacije = Cl. c c = A/V d A... količina k = Cl. c A = Cl V d k = Cl V d Cl = V d. k t 1/2 = 0,7. V d Cl

20 t 1/2 = 0,7. V d Cl Povečan t 1/2 odraža povečan V d, če ni zmanjšana sposobnost eliminacije zdravila; (primer: spreminjanje t 1/2 diazepama s starostjo)

21 V d in Cl vpliv na t 1/2 vpliv na hitrost doseganja c r Obolenja jeter: Cl, V d pogosto t 1/2 c r kasneje!

22 Klinični pomen parametrov: V d. polnilna doza Cl. c r t 1/2 čas, da c doseže c r interval doziranja način doziranja D p = c žel. V d D p = c t. V d F c r = c r = hitrost infuzije Cl F. D Cl. τ

23 Hitrost infuzije Da dosežemo želeno ravnotežno konc. lahko izračunamo hitrost infuzije: hitrost = c r. Cl t 1/2 = 0,7 k t 1/2 = 0,7. V d Cl Cl = V d. k hitrost = cr. Vd. k

24 i.v. infuzija D T = Cl D. c r = Q (pri infuziji) T Q... hitrost c r = Q Cl = Q V d.k c Q. t 1/2 r = ali c V d. 0,7 r = t 1/2 = Q V d. 1,44. t 1/2 0,7.V d Cl t 1/2 = 0,7 k c r Q Q = c r. V d. k

25 Klinični primer: 35 kg otroku z obolenjem srca je treba hitro dati antiaritmik prokainamid. Pri 70 kg osebi je: V d = 130 L, Cl = 36 L/uro Kakšno polnilno i.v. dozo bi mu dali, da bi dosegli terapevtsko koncentracijo 5 mg/l? (65 x 5 = 325 mg) S kakšno hitrostjo bi mu s konstantno infuzijo nato dajali prokainamid, da bi vzdrževali terapevtsko koncentracijo 5 mg/l? Pri 35 kg otroku: Cl = 18 L/uro hitrost infuzije = hitrost eliminacije = Cl x c p hitrost infuzije = 18 L /uro x 5 mg/kg = 90 mg/uro

26 Eliminacija zdravila Cl - pomemben za vzdrževanje koncentracije dinamičnega ravnotežja (c r ) hitrost elimin. = Cl. c pl hitrost vstopanja = Cl. c r c r = c r = hitrost infuzije Cl F. D Cl.... Interval med dozami

27 Vpliv hitrosti vnašanja na c r c pl c r 3 c r 2 c r Razpolovni časi ravnotežje: hitrost vstopanja = hitrost izstopanja hitrost vstopanja = Cl. c r c r = hitrost infuz. Cl

28 c 4 5 t 1/2 c r Vpliv hitrosti vnašanja na c r čas c pl čas (ure) c r v plazmi ~ hitrosti infuzije (vnašanju zdravila)

29 i.v. infuzija c 4 5 t 1/2 c r konec infzije po ~ 3,3. t 1/2 doseženo 90% c r hitrost ct = (1 e -kt ) Cl ct = cr. e -kt čas

30 Parametri, aplikacije - dodatek t 1/2 = 0,7 k k = 0,7 t 1/2 Primer Nameravamo dati zdravilo iv, v infuziji, s konstantno hitrostjo. Ne bomo dali polnilne doze. k el = 0,35/h V približno kolikšnem času po začetku infuzije bo zdravilo doseglo c r? a) 0,7 h b) 1,2 h c) 3,5 h d) 9 h e) 24 h

31 Parametri, aplikacije - dodatek JETRA (1) Cl h če E nizek hitrost odvisna od koncentracije nevezanega zdravila, c n Cl temelji na koncentraciji nevezanega zdravila (Cln) hitrost elimin. = Cln.cn / :c Cl h = Cl n. f n fn...delež nevezanega zdravila

32 Parametri, aplikacije - dodatek JETRA (2) Cl int... intrinzični klirens zveza med Cl h, Q in Cl int : Cl = Q. Cl int Q+Cl int Q...pretok Cl int... sposobnost jeter, da metab. namesto Cl int vstavimo Cl int nevezanega x f n ali Cl int.f n Cl = Q. Cl int.f n Q+Cl int.f n

33 Parametri, aplikacije - dodatek JETRA (3) Cl = Q. Cl int.f n Q+Cl int.f n če Cl int.f n << Q Cl j = Clint. f n (E=nizek) če Cl int.f n >> Q Cl j = Q (E=visok)

Σχετικά έγγραφα

FARMAKOKINETIKA. Eliminacija zdravil. Tatjana Irman Florjanc

FARMAKOKINETIKA. Eliminacija zdravil. Tatjana Irman Florjanc FARMAKOKINETIKA Eliminacija zdravil Tatjana Irman Florjanc Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Eliminacija zdravila Glavne poti ekskrecije