Farmakokinetični modeli. Aleš Mrhar

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Farmakokinetični modeli. Aleš Mrhar"

Αἰκατερίνη Βλαχόπουλος
5 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Farmaoineični modeli Aleš Mrhar

2 Ena odmere zdravila?

3 Cefalor

4 Volumen porazdelive

6 Genamicin

7 Očise

8 Od sruure do učina

9 Farmaoineia/Farmaodinamia Farmaoineia: Prehod učinovin sozi elo v prosorsem in časovnem smislu. Difuzija 2. Konvecija Biofaza (Tarče) Farmaodinamia: Ineracije med učinovinami in arčami. Receporji 2. Encimi 3. Ionsi anali 4. Prenašalci

10 Farmaologija farmaodinamia farmaoineia

11 Farmaoineia/Farmaodinamia

12 Farmaoineični parameri Očise (Cl) Volumen porazdelive (V d ) Biološa razpolovna doba ( /2 ) Vezava na plazemse proeine (f u ) Biološa uporabnos ( a, F)

13 Kao različni dejavnii (preo rvi sozi organ, encimsa aivnos, vezava na plazemse proeine) vplivajo na plazemso oncenracijo učinovine? Kao velios odmera, inerval odmerjanja, način apliacije in vrsa farmacevse oblie vplivajo na časovni poe oncenracije učinovine? Kao e prilagodii posameznemu bolniu? Kašne so prednosi farmacevsih obli s prirejenim sproščanjem učinovine? Kaj se laho zgodi pri sočasnem zdravljenju z več zdravili?

14 Očise Določa hiros izločanja učinovine iz elesa. Predsavlja volumen elesne eočine, i se v časovni enoi očisi učinovine (l/h, ml/min). Je odvisen od fiz.-em. lasnosi učinovine in fiziol. sanja bolnia. Pri posamezniu je običajno onsanen.

15 Osnovna farmaoineična enačba Celoupni plazemsi očise v l/h (Cl p ) dx d Cl C() Plazemsa oncenracija učinovine v času (mg/l) Celoupna hiros izločanja učinovine v mg/h

16 dx Hiros izločanja sozi ledvica d ClR Renalni očise dx Hiros izločanja sozi jera d ClH Hepaični očise... Cl CL + P R Cl H

17 dx d dx Cl P C() () X Cl C d 0 P Površina pod rivuljo, i priazuje odvisnos plazemse oncenracije od časa AUC 0 0 Celona oličina učinovine, i se je izločila iz elesa.

18 Inravensi odmere Cl P Cl P D iv AUC F D po AUC iv Neinravensi odmere 0 F po Biološa uporabnos Obseg absorpcije Predsavlja delež odmera i pride v cenralni rvni obo Predsisemsi meabolizem, nepopolna absorpcija, razgradnja učinovine na mesu apliacije

19 Cp (mg/l) iv po (h)

20 Določanje AUC β nalon ermialnega dela rivulje AUC Cp + Cp 2 ( ) AUC 0 AUC las 0 + Cp β las

21 Očise Je najpomembnejši farmaoineični parameer Primarni farmaoineični parameer Je neodvisen od volumna porazdelive, biološe uporabnosi in biološe razpolovne dobe

22 AUC 0 AUC C τ ss τ Inerval odmerjanja C ss, max 25 Cp (mg/l) 20 5 C ss C ss, min 0 5 AUC 0 AUCτ (h) τ Sacionarno sanje nasopi po peih biološih razpolovnih dobah

23 Klinični pomen Od očisa je odvisen vzdrževalni odmere v sacionarnem sanju. D [mg/ h] m C [mg/l] Cl[l/ h] ss Željena oncenracija v sacionarnem sanju Vzdrževalni odmere

24 Volumen porazdelive Genamicin (ECF) 0,25 l/g Fenazon (TBW) 0,6 l/g Ciproflosacin,8 l/g Aziromicin 3 l/g

25 Od V d je odvisno nihanje oncenracije v sacionarnem sanju C ss, max 25 Cp (mg/l) 20 5 C ss C ss, min 0 5 τ (h)

26 Klinični pomen V neaerih siuacijah želimo aoj doseči želeno oncenracijo učinovine v plazmi. D [ mg ] C[ mg / l ] V [ l i d ] Željena oncenracija Polnilni odmere

27 Hirosna onsana in biološa razpolovna doba Kineia prvega reda dx ClC d () () dc d Cl C V d () C() el

28 dc d () el C() C () C e el 0 el ln ( 2) / 2 Biološa razpolovna doba

29 Kvaniaivna farmaologija farmaomeria

30 Maemaični model dx.x +m.y dy f.x

31 Farmaoineični modeli BIOFAZA merive niso možne + A + - D Laho merimo PLAZMA Vnos zdravila C B VZORCI PLAZME KLINIČNI UČINKI ČAS Cilj: Opis procesov, i niso neposredno merljivi. Napovedovanje oncenracijsih profilov/liničnih učinov za različne režime odmerjanja s pomočjo farmaoineičnih paramerov.

32 Maemaično modeliranje dinamičnih sisemov VREDNOTENJE SIMULACIJSKO ORODJE časovni odzivi REALNI SISTEM podai MODELIRANJE MATEMATIČNI MODEL enačbe SIMULACIJA

33 Farmaoineična analiza FK šudija Obnašanje FO/ZU v elesu Hiros, obseg LADME procesov Rezula FK šudije Časovni poei oncenracije v elesnih eočinah (ri, urin) Cilj FK šudije Razvoj FK modela (modeliranje: določiev sruure in paramerov) Uporaba FK modela (simulacija: vpliv sprememb sruure in paramerov modela na časovne poee oncenracij )

34 Ampicilin IV bolus injecija Amosicilin per os Plazemsa oncenracija [mg/l] Vd33L Kel0,6h - (,2h) D250mg/6ur F0,9 Ka0,7h - Vd33L Kel0.6h - (.2h) D500mg/2 ur MIK2mg/L

35 Primerjava učinoviosi obeh apliacij z >MIK 2,4h 2,4h Čas nad MIK eom 2 ur: - za amosicilin per os: 3 4,9h (4%) - za ampicilin IV bolus: + 2 4,8h (40%) 4,9h

36 Farmaoineični modeli FIZIKALNI MODEL (realen sisem, npr. LADME) PROSTORNI FIZIOLOŠKI FARMAKOKINETIČNI MODEL MATEMATIČNI MODEL spreminjamo sruuro in paramere modela simulacija rešiev (ČASOVNI) ODZIV MODELA Model je definiran z: - STRUKTURO: definira odvisnos med spremenljivami v modelu (cf()) - PARAMETRI: oeficieni enačb

37 Deliev modelov Empirični: reducirajo informacijo podaov Espliaivni: zanimajo nas udi mehanizmi in noranja sruura Saični: časovno neodvisni sisemi (ravnoežja) Dinamični: čas je neodvisna spremenljiva Deerminisični: veličine modela so enolično določene Sohasični: spremenljivos paramerov zaradi iner-, inrasubjene variabilnosi, esperimenalnih napa Linearni: vrednosi in ševilo paramerov se s časom ne spreminjajo Nelinearni: spremenljivi parameri

38 Prosorni in fiziološi modeli Prosorni. Telo je sesavljeno iz prosorov v aere učinovina doea in iz aerih odea; prosori nimajo definirane anaomse sesave; prosori so povezani med seboj in zunanjosjo; v prosorih snovi ne nasajajo in ne izginjajo 2. Prosori so homogeni, hirosi procesov so največra prvega reda z izjemami na vhodu in izhodu dx/d -X (mg/h) Cl V (l/h)

39 Kineia procesov Niči (dc/d ons.) Prvi (dc/dt C ) Michaelis Menen

40 Encimsa ineia 0.red.red

41 U gi U plazma U iva absorpcija izločanje porazdeljevanje d plazma plazma ivo p plazma p ivo plazma e ivo p plazma p gi a plazma gi gi a gi V U C U U d du U U U U d du D U U d du + ) 0 ( ;

42 plazma mišice pljuča (A) injecija 0 mg/g; (B) injecija 20 mg/g e e b a CP α β + e e b a f f C U T T β α α β α β + ) ( ) (

43 Prosorni in fiziološi modeli Fiziološi. Telo je sesavljeno iz prosorov v aere učinovina doea in iz aerih odea; prosori imajo definirano anaomso sesavo; prosori so povezani med seboj in z zunanjosjo; v prosorih laho snovi izginjajo in nasajajo 2. Prosori so homogeni, hirosi procesov so odvisne od hirosi preoa rvi sozi organ dx/d QC (mg/h) Cl QE (l/h)

46 Prosorni modeli Predposave: prosorov je več in so povezani med seboj in zunanjosjo prosori so homogeni 0i 0j Maemaični model: i ij ji j dm d i n n ji x j i i ij x i i0 x i + m ( ) i i0 Rešiev: j0 λ m ( ) A i e λ + A 2i e λ A ni e n

47 Prosorni modeli ) ( ) ( ) (, ) ln( )) ( ln( ) ( ) ( * n r p n p r p n n n n p n p n n p n n n n e A e A e A c e A c c A A c e A c e A e A e A e A c > > > > > λ λ λ λ λ λ λ λ λ λ λ λ λ λ λ

48 Inravensa injecija plazma Enoprosorni model U p, C p V p el lncp el du p d ln C p el ln C U 0 p p el C p C 0 p e el

49 Inravensa injecija plazma Dvoprosorni model B c e B e A c e A e A c p p p > + + β β α λ β λ α β α λ λ ln )) ( ln( ) ( ) ( lncp α β α disribuivna faza β eliminaivna faza el U s d -d U c, C c V c B A+B

50 (h) Cp (mg/l) 0, x x λ 2 A 2 ln( c2) ( 2 36mg / l ln( c ) ) 0,049 / h x x x x x x x

51 (h) rezidual C r (mg/l) 0, λ A ln( cr 2) ( 2 300mg / l ln( c ) r ) 0,66 / h / 3 2 x x x x 8 / 0 / 2 / x x x 5 4 x x 3 2 x x x x x

52 Peroralna apliacija plazma Enoprosorni model D U gi F a U p, C p V p el Navadno: a >> el lncp AB a el du d du d 2 gi p cp( ) A cp( ) λ λ a a U F el e B e a U λ el gi gi + A 2 el e A e U λ 2 a p A B V d F D ( a a el )

53 lag lncp el a A B 2. Zaasniveni čas ( lag ); A B A*B* ) ( * ) ( * * * ) ( ln lag a lag el lag a lag el p el a lag e A e B c e A A e B B B A. Flip-flop Posebnosi: a el p a el e B e A c el a >> 2 ) ( λ λ

54 Peroralna apliacija plazma Dvoprosorni model lncp abs. disr. elim. el F a U gi D U s U c d -d β λ α λ λ β α α β > > ) ( a a p s d c d c el gi a c C B A e C e A e B c U U U U F d du a

55 Inravensa injecija urin Enoprosorni model Ueu U p, C p V p eu eo U eu eu(nes) ln(ueu-ueu ) ln( U eu U eu ) lnu eu el el

56 Peroralna apliacija urin Enoprosorni model Ueu D U gi F a U p, C p V p eu eo U eu Navadno: a >> el U eu U eu U eu ( a el ) ( a e el el e a ) ln(ueu-ueu ) U U eu λ λ 2 eu U a el eu D el 0 U eu eu Ae el A B B e a

57 Cilji Ugoavljanje ineie in mehanizmov procesov LADME Določevanje paramerov modela Napovedovanje C p, U eu glede na različni režime odmerjanja (farmacevsa oblia/način apliacije, odmere, inerval odmerjanja, funcija ledvic/jeer)

58 Farmaoineični prosorni modeli Enrano odmerjanje Večrano odmerjanje I. Enoprosorni model I. Enoprosorni model. Inravasularna apliacija. Inravasularna apliacija..inravensa injecija..inravensa injecija...plazemsi oncenracijsi profil... Plazemsi oncenracijsi profil..2.urinsi umulaivni oličinsi profil.2. Kraorajna inravensa infuzija.2.inravensa infuzija.2.. Plazemsi oncenracijsi profil.2..plazemsi oncenracijsi profil 2. Esravasularna apliacija 2. Esravasularna apliacija 2.. Plazemsi oncenracijsi profil 2..Plazemsi oncenracijsi profil 2.2.Urinsi umulaivni oličinsi profil 2.3.Določevanje ineie absorpcije II. Dvoprosorni model. Inravasularna apliacija.. Inravensa injecija... Plazemsi oncenracijsi profil 2. Esravasularna apliacija 2.. Plazemsi oncenracijsi profil

Σχετικά έγγραφα

Aleš Mrhar. kinetični ni vidiki. Izraženo s hitrostjo in maso, dx/dt očistkom

Aleš Mrhar. kinetični ni vidiki. Izraženo s hitrostjo in maso, dx/dt očistkom Izločanje zdravilnih učinkovin u iz telesa: kinetični ni vidiki Biofarmacija s farmakokinetiko Univerzitetni program Farmacija Aleš Mrhar Izločanje učinkovinu Izraženo s hitrostjo in maso, dx/ k e U očistkom