Καρδιολογία EUGENE BRAUNWALD. êå öü ëáéï ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ

Transcript

1 Καρδιολογία EUGENE BRAUNWALD êå öü ëáéï 1 Οι διαταραχές του καρδιαγγειακού συστήματος αποτελούν τις πιο συνηθισμένες αιτίες θανάτου και σοβαρής νοσηρότητας στο βιομηχανοποιημένο κόσμο. Στις Ηνωμένες Πολιτείες περίπου θάνατοι, δηλαδή περισσότερο από 40% του συνόλου των θανάτων, οφείλονται σε καρδιαγγειακά νοσήματα. Αυτές οι καταστάσεις δυνητικά ευθύνονται περίπου για 5 εκατομμύρια «έτη-θανάτους». Παρά τη σοβαρότητα των στατιστικών παρατηρήσεων, η πρόοδος στην καρδιολογία είναι τεράστια και επιταχύνεται συνεχώς τα τελευταία χρόνια. Η κατανόηση της παθοβιολογίας των περισσότερων καρδιοπαθειών προχωρά σταθερά, ενώ έχουν γίνει σημαντικά βήματα προόδου στη διάγνωση, τη θεραπεία και την πρόληψη των καρδιαγγειακών διαταραχών. Για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια μιας δεκαετίας ( ), η συνολική θνητότητα των καρδιαγγειακών νοσημάτων μειώθηκε κατά 26%, ενώ η θνητότητα του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου μειώθηκε κατά 32%. Παρόμοια πρόοδος έχει σημειωθεί και σε άλλους σημαντικούς τομείς, όπως η υπέρταση, οι βαλβιδοπάθειες, οι συγγενείς καρδιοπάθειες, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και οι αρρυθμίες. Οι ιατροί που φροντίζουν ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα τόσο ιατροί της πρωτοβάθμιας φροντίδας όσο και ειδικοί- έχουν τώρα στη διάθεσή τους μεγάλο αριθμό δημοσιεύσεων για την ενημέρωσή τους σε εξαίρετα περιοδικά και συγγράμματα με αφάνταστη ποικιλία ως προς το μέγεθος, το αντικείμενο και το βάθος της γνώσης. Για να αναπτύξουμε νέες στρατηγικές για τη μετάδοση πληροφοριών σχετικά με αυτά τα νοσήματα, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε ότι η καρδιολογία αποτελεί ένα τομέα της ιατρικής, που η απεικόνιση έχει πρωτεύοντα ρόλο. Η διάγνωση των καρδιαγγειακών νοσημάτων βασίζεται στην αναγνώριση και την κατανόηση μιας ποικιλίας κυματομορφών, εικόνων, διαγραμμάτων και μικροσκοπικών τομών. Η θεραπευτική αντιμετώπιση όλο και περισσότερο σχηματοποιείται σε αλγορίθμους. Επίσης, η μηχανική διόρθωση των βλαβών είτε με τη χρήση καθετήρα είτε χειρουργικά αποδίδεται καλύτερα με την εικόνα. Σ αυτό το κεφάλαιο περιγράφονται απεικονιστικά οι τομείς της καρδιολογίας που παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον για τον παθολόγο. 1

2 ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ: ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-1 Μηχανισμοί στο σχηματισμό των αρτηριοσκληρυντικών βλαβών. Πολλοί παράγοντες κινδύνου και παθολογικές καταστάσεις έχουν συσχετισθεί με τον αρχικό σχηματισμό της βλάβης και την εξέλιξή της. Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι όλοι αυτοί οι παράγοντες προκαλούν λειτουργική διαταραχή του αρτηριακού ενδοθηλίου με αποτέλεσμα είτε αυξημένη εισροή λιπιδίων είτε έναρξη μίας φλεγμονώδους αντίδρασης στο αγγειακό τοίχωμα. Η διεργασία αυτή ενισχύεται από την επιπρόσθετη συσσώρευση φλεγμονωδών κυττάρων, όπως μονοκυττάρων, εντός του αγγειακού τοιχώματος. Συνεπώς, υ- πό τη συνεχή επίδραση του επιβλαβούς παράγοντα (ή παραγόντων), η χρόνια φλεγμονή επιμένει οδηγώντας σε ανεπαρκή επούλωση της αρχικής βλάβης. Τελικά, επέρχεται απόφραξη του αγγείου από θρόμβο. LDL: low density lipoprotein (λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας). (Προσφορά των Marschall S. Runge και Andreas R. Huber). 2

3 ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-2 Προϊόντα αιμοπεταλίων, μακροφάγων και λείων μυϊκών ινών στο ενδοθήλιο ως απάντηση στη βλάβη του αγγειακού τοιχώματος. Κατά τη διάρκεια της αθηρογένεσης το ενδοθήλιο αλληλεπιδρά με μακροφάγα, αιμοπετάλια, λεία μυϊκά κύτταρα και λεμφοκύτταρα. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις έχουν ως αποτέλεσμα την έκφραση και την έκκριση ποικίλων διαμεσολαβητών, που εν δυνάμει ευθύνονται για το σχηματισμό της αγγειακής βλάβης. Τα μακροφάγα παράγουν ενδοθηλιακά μιτογόνα, όπως ο αυξητικός παράγοντας του αγγειακού ενδοθηλίου (vascular endothelial growth factor, VEGF), ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών (fibroblast growth factor, FGF), η ιντερλευκίνη-1 (IL-1) και ο μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας-α και β (transforming growth factor, TGF-α και TGF-β). Η IL-1 και οι TGF-α και ΤGF-β αναστέλλουν την υπερπλασία του ενδοθηλίου και επάγουν τη δευτερογενή γονιδιακή έκφραση από το ενδοθήλιο αυξητικών παραγόντων, όπως ο αυξητικός παράγοντας, που προέρχεται από τα αιμοπετάλια (platelet-derived growth factor, PDGF) και άλλοι εν δυνάμει ρυθμιστές της διεργασίας της βλάβης του αγγειακού τοιχώματος. Επιπρόσθετα ο TGF-β επάγει τη σύνθεση και την έκκριση συνδετικού ιστού από το ενδοθήλιο. Το ενδοθήλιο και τα μακροφάγα παράγουν οξειδωμένη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητος (ox-ldl), προκαλώντας έτσι περεταίρω βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Τα αιμοπετάλια παράγουν TGF-α και TGF-β, καθώς και τον αυξητικό παράγοντα των ενδοθηλιακών κυττάρων (platelet-derived endothelial cell growth factor, PD- ECGF), ο οποίος έχει ισχυρή μιτογόνο δράση. Η θρομβίνη και ο παράγοντας Χα, που βρίσκονται στο πλάσμα, προκαλούν μια «προπηκτική» κατάσταση στο ενδοθήλιο. Πολλά από τα ίδια μόρια, που εκκρίνονται από τα μακροφάγα και τα αιμοπετάλια, παράγονται επίσης από τα λεία μυϊκά κύτταρα στο αρτηριακό τοίχωμα ή στις υπενδοθηλιακές αθηρωματικές βλάβες. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα αγγείων, που έχουν υποστεί βλάβες, εκφράζουν μόρια που ρυθμίζουν την αύξηση, όπως εκείνα που ευθύνονται για την υπερπλασία του συνδετικού ιστού (PDGF, bfgf, TGF-β) και εκείνα που επάγουν τη δευτερογενή γονιδιακή έκφραση του PDGF στις λείες μυϊκές ίνες και τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Επίσης, τα ενδοθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν τους παράγοντες διέγερσης των αποικιών των μακροφάγων (macrofage colony stimulating factor, Μ-CSF), και των κοκκιοκυττάρων (granulocyte-macrofage colony stimulating factor, GM-CSF), καθώς και ox-ldl, που δρουν ως μιτογόνα και ενεργοποιούν τα υποκείμενα μακροφάγα. Επιπρόσθετα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα παράγουν ισχυρούς χημειοτακτικούς παράγοντες, που επηρεάζουν τη χημειοταξία των λευκοκυττάρων, όπως η ox-ldl και η χημειοτακτική πρωτεΐνη-1 των μονοκυττάρων (monocyte chemotactic protein-1, MCP-1) και τροποποιούν τον αγγειοκινητικό τόνο διαμέσου του σχηματισμού μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και προστακυκλίνης PGI2). Έτσι, έχουν διαπιστωθεί πολλαπλές αλληλεπιδράσεις μεταξύ αιμοπεταλίων, μκακροφάγων και λείων μυϊκών κυττάρων οι οποίες πιθανόν ευθύνονται για τη δημιουργία περιβάλλοντος φλεγμονής και εντόνου κυτταρικού πολλαπλασιασμού, που είναι απαραίτητο για την επανόρθωση της βλάβης του αγγειακού τοιχώματος. Οι ίδιοι μηχανισμοί είναι πιθανόν υπεύθυνοι για το σχηματισμό παθολογικών αλλοιώσεων στο τοίχωμα μη φυσιολογικών αρτηριών. Ag: αντιγόνο, EGF (epidermal growth factor): αυξητικός παράγοντας της επιδερμίδας, PGE: προσταγλανδίνη Ε, TNF (tumor necrosis factor): παράγοντας νέκρωσης των όγκων. (Προσαρμογή μετά από άδεια, από Ross και συν [1]). 3

4 ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-3 Ανάπτυξη και εντόπιση της αθηρωματικής πλάκας. Η εξέλιξη της βλάβης μιας αθηρωματικής πλάκας στην αριστερή πρόσθια κατιούσα στεφανιαία αρτηρία ενός άνδρα 51 ετών, ο οποίος απεβίωσε από ισχαιμικό καρδιακό επεισόδιο. Η έκκεντρη ινολιπώδης α- σβεστοποιημένη πλάκα καταλαμβάνει περίπου τα δύο τρίτα της περιφέρειας της αρτηρίας. Προς την πλευρά του αυλού υπάρχει σχετικά κυτταροβριθής ινομυϊκός ιστός, που προέρχεται από συγκεντρικό κυτταρικό πολλαπλασιασμό και χρωματίζεται ελαφρότερα από την υποκείμενη πλάκα. Παρόμοιος ινομυϊκός ιστός ε- κτείνεται μεταξύ του ινώδους καλύμματος της αρχικής πλάκας (FC) και του μέσου χιτώνα (αστερίσκος) διά μέσου μιας εμφανούς ρωγμής (F) στην άκρη της αρχικής πλάκας. Εκτός από το ότι η αθηρωματική πλάκα αποτελεί θέση ανάπτυξης ιστού (συγκέντρωση μονοκυττάρων), οι άκρες της εμφανίζουν επίσης σημαντική νεοαγγείωση (αγγειογένεση). Σ αυτές τις θέσεις, οι πλάγιες μηχανικές διατοιχωματικές δυνάμεις δευτερογενείς, ως συνέπεια του καρδιακού κύκλου- εμφανίζουν τη μέγιστη έντασή τους, μάλλον λόγω διαφοράς της ενδοτικότητας του πάσχοντος αρτηριακού τοιχώματος σε σχέση προς το μη πάσχον. Ρωγμές παρουσιάζουν επίσης οι αθηρωματικές πλάκες, στις οποίες ο λιπώδης πυρήνας εβρίσκεται έκκεντρα [2]. Η αντίδραση του αρτηριακού τοιχώματος στην παρουσία ρωγμής μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη ιστού είτε μέσω πολλαπλασιασμού των κυττάρων του έσω χιτώνα είτε μέσω οργάνωσης θρόμβου, ο οποίος σχηματίζεται στη θέση της ρωγμής της αθηρωματικής πλάκας. Στην διατομή, που παρουσιάζεται στην εικόνα, δεν υπάρχουν σημεία προηγηθέντος θρομβωτικού επεισοδίου (εναπόθεση αιμοσιδηρίνης, νεοαγγείωση). Η υπόθεση της θρομβογένεσης ή της δημιουργίας εσχάρας θεωρεί ότι η εναπόθεση ινικής και η οργάνωση θρόμβου επί της αθηρωματικής πλάκας μπορεί να παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη της πλάκας. Υπάρχουν ενδείξεις με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων, τα οποία αναγνωρίζουν την ινική, το ινωδογόνο και τα προϊόντα αποδομής του, ότι η ενσωμάτωση θρόμβου συμβάλλει στην αύξηση της αθηρωματικής πλάκας [3]. Αυτή η περίπτωση υποδεικνύει σαφώς ότι η αθηρωματική πλάκα δεν είναι ένας στατικός σχηματισμός, αλλά υπόκειται σε μεταβολές είτε μέσω α- νάπτυξης ιστού είτε μέσω δυναμικών μηχανισμών και ανασχηματισμού (αρχική μεγέθυνση Χ 80). Α: adventitia, C: ασβέστωση, Ε: ενδοθήλιο, ΙΕ: έσω ε- λαστικός χιτών, ΜΡ: μυοϊνοβλαστικός πολλαπλασιασμός. (Παραχώρηση smichael B. Gravanis). ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΧΑΜΗΛΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ (LOW-DENSITY LIPOPROTEINS) ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-4 Η διαδικασία της αθηροσκλήρωσης Α: Αρτηρία στην οποία απεικονίζεται πρώιμη εναπόθεση λίπους. Β: 1) Μέσα στον υπενδοθηλιακό αρτηριακό χώρο η LDL υφίσταται οξείδωση. 2) Κυκλοφορούντα μονοκύτταρα προσελκύονται στον υπενδοθηλιακό χώρο από χημικές ουσίες (μεταξύ αυτών και η οξειδωμένη LDL). 3) Τα μονοκύτταρα αυτά υφίστανται διαφοροποίηση και γίνονται μακροφάγα (κύτταρα που κατατρώγουν ουσίες), τα οποία αναγνωρίζουν και συσσωρεύουν την οξειδωμένη LDL. 4) Τα μακροφάγα, πλήρη λιπιδίων, μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα, τα οποία συγκεντρώνονται κάτω από το ενδοθήλιο σε σχηματισμούς, που προβάλουν μέσα στον αυλό της αρτηρίας. 5) Αυτοί οι σχηματισμοί ονομάζονται λιπώδεις εναποθέσεις και είναι τα πρώτα εμφανή σημεία της αθηροσκληρωτικής μεταβολής. Γ: Τομή αρτηρίας με αθηροσκληρωτική βλάβη και στενωμένο αυλό. (Παραχώρηση από Merrell Dow Pharmaceuticals Inc, Cincinnati, OH). 4

5 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΥΨΗΛΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ (HIGH-DENSITY LIPOPROTEINS) ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-5 Η μελέτη Frammingham Heart Study : Κίνδυνος στεφανιαίας νόσου ανάλογα με τα επίπεδα των LDL και ΗDL χοληστερόλης. Διάφορες επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποδείξει οριστικά ότι τα επίπεδα της ο- λικής και της LDL χοληστερόλης είναι ευθέως ανάλογα με την εμφάνιση κλινικής αθηροσκλήρωσης των στεφανιαίων αρτηριών [4]. Έχει αποδειχθεί επίσης η αντιστρόφως ανάλογη συσχέτιση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης με καρδιαγγειακές επιπλοκές τόσο από συγχρονικές διασταυρούμενες όσο και από προοπτικές επιδημιολογικές μελέτες [5]. Στην Frammingham Heart Study, η συσχέτιση μεταξύ LDL και HDL χοληστερόλης και του σχετικού κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου είναι εντυπωσιακή [6]. Σε άτομα με HDL χοληστερόλη ίση ή λιγότερη από 45 mg/dl, ο κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου αυξάνεται παράλληλα με την αύξηση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης. Πάντως, ασθενείς με αυξημένη HDL χοληστερόλη φαίνεται ότι προστατεύονται. Η προστασία αυτή είναι εντυπωσιακή όταν τα επίπεδα HDL χοληστερόλης είναι 65 mg/dl, ενώ όταν είναι 85 mg/dl ακόμα και μεγάλες συγκεντρώσεις LDL μπορεί να μην αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου παρά μόνον σε μέτριο βαθμό. Γι αυτό, μεγάλες συγκεντρώσεις HDL χοληστερόλης στο αίμα σχετίζονται με σημαντικά μικρότερο κίνδυνο αγγειακής νόσου. (Παραχώρηση από H. Bryan Brewer, Jr και Jeffrey M. Hoeg). ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΠΛΟΥΣΙΕΣ ΣΕ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-6 Η επίπτωση των επιπλοκών της στεφανιαίας νόσου, όπως είναι το έμφραγμα του μυοκαρδίου και ο θάνατος, βρέθηκε ότι είναι μεγαλύτερη τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες, όταν τα τριγλυκερίδια είναι πάνω από το μέσο όρο του πληθυσμού. Η αύξηση της επίπτωσης είναι περισσότερο εμφανής όταν τα αρχικά επίπεδα ανέρχονται από 150 περίπου έως 350 mg/dl. Η σχέση τριγλυκεριδίων πλάσματος προς τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου είναι συχνά μεγαλύτερη στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες, όπως βρέθηκε στην Frammingham Heart Study [6]. (Παραχώρηση από Ngoc-Anh Le και W. Virgil Brown). 5

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Κίνδυνος με βάση την παρουσία παραγόντων κινδύνου για στεφανιαία νόσο, εκτός από την LDL χοληστερόλη (πρωτογενής προφύλαξη) Θετικοί παράγοντες κινδύνου Ηλικία Άνδρες 45 ετών Γυναίκες 55 ετών είτε πρώιμη εμμηνόπαυση χωρίς θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα Οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου σε νεότερη ηλικία (οριστική διάγνωση εμφράγματος ή αιφνιδίου θανάτου του πατέρα ή άλλου άρρενος συγγενούς πρώτου βαθμού σε ηλικία μικρότερη των 55 ετών είτε της μητέρας ή άλλης θήλεος συγγενούς σε ηλικία μικρότερη των 65 ετών) Ενεργός καπνιστής Υπέρταση ( 140/90 mmhg ή αντιυπερτασική αγωγή) Χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης (<35 mg/dl, 0,9 mmol/l) Αρνητικός παράγων κινδύνου Υψηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης ( 60 mg/dl, 1,7 mmol/dl) ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-7 Οδηγίες για φαρμακευτική θεραπεία αθηροσκλήρωσης. Μεγάλος κίνδυνος ορίζεται ο συνδυασμός δύο ή περισσοτέρων παραγόντων κινδύνου για στεφανιαία νόσο και απαιτεί εντατική θεραπεία. Η ηλικία (διαφορετική για άνδρες και γυναίκες) αντιμετωπίζεται ως παράγοντας κινδύνου, γιατί τα ποσοστά είναι μεγαλύτερα για τους ηλικιωμένους σε σχέση με νεότερα άτομα και για τους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες. Η χρήση α- ντιυπερτασικών φαρμάκων δεν έχει αποδώσει την αναμενόμενη ελάττωση του κινδύνου στεφανιαίας νόσου κι έτσι η ανάγκη για αντιυπερτασική θεραπεία συνεχίζει να είναι παράγοντας κινδύνου. Η HDL χοληστερόλη ελαττώνει τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου και γι αυτό αφαιρείται ένας παράγοντας κινδύνου. Παρ όλο που η παχυσαρκία δεν περιλαμβάνεται στον κατάλογο των παραγόντων κινδύνου, αφού λειτουργεί μέσω άλλων παραγόντων κινδύνου που περιλαμβάνονται (υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, ελαττωμένη ΗDL χοληστερόλη και σακχαρώδης διαβήτης), πρέπει να λαμβάνεται υπ όψη ως στόχος παρέμβασης. Ομοίως η απουσία σωματικής δραστηριότητας δεν περιλαμβάνεται στον κατάλογο των παραγόντων κινδύνου. Παρ όλα αυτά πρέπει να θεωρείται και αυτή ως α- ντικείμενο που χρειάζεται αντιμετώπιση. (Παραχώρηση Donald B. Hunninghake). ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-8 Ο μεταβολισμός των λιποπρωτεϊνών [7]. Παρουσιάζονται οι πέντε κυριότερες θέσεις δράσης των φαρμάκων που σχετίζονται με τις λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL) ή τα τριγλυκερίδια. Ο κύριος μηχανισμός για την ελάττωση των LDL είναι η αύξηση του αριθμού των υποδοχέων των LDL (3). Η αύξηση αυτή συμβαίνει όταν ελαττώνεται η χοληστερόλη, που περιέχεται σε ηπατικά άλλα κύτταρα. Αυτό μπορεί να γίνει είτε μέσω ελάττωσης του ενζύμου, που περιορίζει τον ρυθμό σύνθεσης της χοληστερόλης (αναγωγάση του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο-συνένζυμου Α [HMG-CoA] ) (1) είτε μέσω αύξησης της απέκκρισης των χολικών οξέων με τα κόπρανα, με αποτέλεσμα την μείωση του συνολικού ποσού χολικών αλάτων (2). Η αυξημένη δραστηριότητα των υποδοχέων (3) αυξάνει την α- πομάκρυνση των LDL και των ουσιών, που μετατρέπονται σε LDL, των υπολειμμάτων των λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) και των λιποπρωτεϊνών ενδιάμεσης πυκνότητας (IDL). Έτσι μπορεί και με αυτό τον μηχανισμό να ελαττωθεί ο σχηματισμός LDL. Τα υπολείμματα VLDL και οι IDL περιέχουν επίσης τριγλυκερίδια και μπορεί έτσι να παρατηρηθεί μέτρια ελάττωση των τριγλυκεριδίων. Η αναστολή της σύνθεσης λιποπρωτεϊνών (4) ελαττώνει τη σύνθεση ή την έκκριση VLDL, που είναι η κύρια λιποπρωτεΐνη μεταφοράς τριγλυκεριδίων. Κατά δεύτερο λόγο ελαττώνεται ο σχηματισμός υπολειμμάτων VLDL, IDL, και LDL και μειώνονται τόσο η LDL χοληστερόλη όσο και τα τριγλυκερίδια. Η αυξημένη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (5) ευνοεί την απομάκρυνση των τριγλυκεριδίων τόσο από τα χυλομικρά όσο και από τις VLDL. Αυτά είναι μικρότερα σωματίδια και μπορεί να απομακρυνθούν από την κυκλοφορία μέσω του υποδοχέως υπολειμμάτων. Επίσης, τα υπολείμματα VLDL μπορεί να προωθηθούν προς τον σχηματισμό IDL και LDL, τα οποία μπορεί να απομακρυνθούν μέσω των υποδοχέων των LDL. Ακετυλ-CoA: α- κετυλο συνένζυμο Α, HTGL: ηπατική τριγλυκεριδική λιπάση. MVA: μεβαλονικό οξύ. (Παραχώρηση Donald B. Hunninghake). Αυτή η περίπτωση παρουσιάζει με σαφήνεια το γεγονός ότι η αθηρωματική πλάκα δεν είναι ένας στατικός σχηματισμός, αλλά υπόκειται σε μεταβολές είτε μέσω ανάπτυξης ι- στού είτε μέσω δυναμικών μηχανισμών και ανασχηματισμού (αρχική μεγέθυνση Χ 80). Α: adventitia, C: ασβέστωση, Ε: ενδοθήλιο, ΙΕ: έσω ελαστικός χιτών, ΜΡ: μυοϊνοβλαστικός πολλαπλασιασμός. (Παραχώρηση Michael B. Gravanis). 6

7 ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-9 Μηχανισμός δράσης των στατινών [8,9]. Οι στατίνες αναστέλλουν το ένζυμο, που ενέχεται στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης, την αναγωγάση του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο-coα (HMG-CoA) (1). Τα κύρια όργανα, στα οποία γίνεται βιοσύνθεση χοληστερόλης, είναι το λεπτό έντερο και το ήπαρ. Η συνυπάρχουσα μείωση της η- πατικής και της ενδοκυττάριας χοληστερόλης διεγείρει την παραγωγή υποδοχέων των λιποπρωτεϊνών, οι οποίοι αυξάνουν τον ρυθμό απομάκρυνσης των υπολειμμάτων των λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητος (VLDL) και των λιποπρωτεϊνών ενδιάμεσης πυκνότητος (IDL), από τις οποίες σχηματίζονται LDL. Σε μερικούς α- σθενείς μπορεί να υπάρχει επίσης ελάττωση της σύνθεσης των λιποπρωτεϊνών (3). Η αυξημένη απομάκρυνση των υπολειμμάτων VLDL και των IDL και η αναστολή της σύνθεσης λιποπρωτεϊνών μπορεί να συμβάλλει στη μέτριου βαθμού μείωση των τριγλυκεριδίων, που προκαλούν οι στατίνες. Ακετυλ-CoA: ακετυλο συνένζυμο Α, HTGL: ηπατική τριγλυκεριδική λιπάση. (Παραχώρηση Donald B. Hunninghake). Συνιστώμενη συνδυασμένη θεραπεία αυξημένων λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας, χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων Στατίνη + νικοτινικό οξύ Η δράση δύο φαρμάκων είναι αθροιστική Συχνά η HDL είναι χαμηλή και το νικοτινικό οξύ αυξάνει την HDL χοληστερόλη Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι μικρός Στατίνη + παράγωγο ινικού οξέος (fibric acid) Αν δεν γίνεται καλά ανεκτό το νικοτινικό οξύ Το ινικό οξύ έχει μικρή δράση στα επίπεδα LDL χοληστερόλης, αλλά ελαττώνει τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL χοληστερόλη Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι μεγαλύτερος Χρήσιμος συνδυασμός επί μη ινσουλινοεξαρτώμενου σακχαρώδη διαβήτη Ινικό οξύ + νικοτινικό οξύ Η ανεκτή δόση νικοτινικού οξέος είναι συνήθως ανεπαρκής για να περιορίσει τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-10 Συνδυασμένη θεραπεία. Συνιστώμενοι συνδυασμοί φαρμάκων για ασθενείς με αυξήσεις τόσο της χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) όσο και των τριγλυκεριδίων ( mg/dl) [10]. (Παραχώρηση Donald B. Hunninghake). 7

8 ΟΞΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΟΞΕΑ ΙΣΧΑΙΜΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ Η ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΤΟΥ ΟΞΕΟΣ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-11 Υποθετικά στάδια κατά την πρόκληση θρόμβωσης των στεφανιαίων [11]. Η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας με σχηματισμό θρόμβου συμβαίνει σε μια κρίσιμη στιγμή, όταν ο συνδυασμός αιμοδυναμικών, προθρομβωτικών και αγγειοσυσπαστικών δυνάμεων υπερβεί ένα όριο μετά την ταχεία επέλευση εξωτερικών στρεσογόνων παραγόντων (οξεία εκδήλωση παραγόντων κινδύνου) κατά την διάρκεια μιας περιόδου ευαισθησίας της αθηρωματικής πλάκας. Η διαδικασία για την ανάπτυξη ευαισθησίας αυτού του είδους ίσως το κρισιμότερο στάδιο, που οδηγεί σε θρόμβωση των στεφανιαίων- δεν έχει γίνει επαρκώς κατανοητή. Αν η πρόκληση δεν δράσει κατά τη διάρκεια της ευαίσθητης κατάστασης της πλάκας, η πλάκα μπορεί να αλλάξει χαρακτήρες και να γίνει ανθεκτική. Η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας μπορεί να είναι τόσο σοβαρή ώστε να προκαλέσει την παραγωγή θρομβογόνου ερεθίσματος, αρκετά έντονου ώστε να οδηγήσει σε έμφραγμα μυοκαρδίου ή αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Μικρότερη ρήξη μπορεί απλά να οδηγήσει σε δημιουργία τοιχωματικού θρόμβου, ο οποίος μπορεί να μην προκαλέσει συμπτώματα ή να οδηγήσει σε ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα μυοκαρδίου χωρίς Q. (Παραχώρηση Sergio Waxman και James E. Muller). ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ ΟΞΕΟΣ ΙΣΧΑΙΜΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-12 Υπάρχουν διαφορές στη στερεότητα των στεφανιαίων αθηρωματικών πλακών και την ευαισθησία τους να υποστούν ρήξη. Παρ όλο που το σκληρυντικό στοιχείο της πλάκας, που είναι πλούσιο σε κολλαγόνο, είναι ισχυρό και σταθερό, το αθηρωματικό στοιχείο, που είναι πλούσιο σε λιπίδια, είναι μαλακό και ασταθές. Α και Β. Λεπτό κάλυμα από ινώδη ιστό (μεταξύ των βελών) παρεμβάλλεται μεταξύ του μαλακού, πλούσιου σε λιπίδια πυρήνα (αστερίσκος) και του αυλού. Αυτό το λεπτό ινώδες κάλυμα πάνω από τον εξωκυττάριο πυρήνα λιπιδίων, όταν διηθηθεί από μακροφάγα αφρώδη κύτταρα (που διακρίνονται σαφώς στην εικόνα Β) (είναι μηχανικά ασθενής και επιρρεπής σε ρήξη). Η παρουσία ερυθρών αιμοσφαιρίων ακριβώς κάτω από αυτό το κάλυμμα αποτελεί ένδειξη ότι το κάλυμμα ρήγνυται σε μικρή απόσταση. (Οι εικόνες Α και Β ελήφθησαν από τους Falk και Andersen [12] μετά από άδεια). 8

9 ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-13 Παθογένεση στεφανιαίου θρόμβου. Οι περισσότεροι θρόμβοι (περίπου τα τρία τέταρτα) αρχίζουν από τη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας, εκθέτοντας θρομβογόνο υλικό στην αιματική ροή. Η αθηρωματική μάζα φαίνεται ότι είναι έντονα θρομβογόνος. Ο θρόμβος είναι πλούσιος σε αιμοπετάλια και συνήθως στη θέση της ρήξης της πλάκας έχει χρώμα γκριζόλευκο. Εάν υπάρχει στένωση σοβαρού βαθμού, ευνοείται η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων λόγω τραυματισμού τους (λόγω διατμητικής τάσης, shear), με αποτέλεσμα τη θρόμβωση. Σύντομα τα αιμπετάλια περικλείονται από ινική και ο θρόμβος σταθεροποιείται. Ο σχηματισμός θρόμβου είναι δυναμική διαδικασία. Επαναθρόμβωση, θρομβόλυση και περιφερικός εμβολισμός συμβαίνουν ταυτοχρόνως με ή χωρίς ταυτόχρονο αγγειόσπασμο, με αποτέλεσμα την διαλείπουσα απόφραξη της ροής. Μη αποφρακτικοί θρόμβοι μπορεί να εκτείνονται μεταστενωτικά και αν ο θρόμβος, ο οποίος είναι πλούσιος σε αιμοπετάλια, αποφράξει το αγγείο, το αίμα πριν και μετά τη στένωση λιμνάζει και πήζει, προκαλώντας έτσι τη δημιουργία ενός ερυθρού θρόμβου, ο οποίος μοιάζει να προέρχεται από φλεβικό αίμα και εξαρτάται από την ινική. Ο θρόμβος αυτός επεκτείνεται είτε προς την κατεύθυνση της ροής του αίματος ή/και αντίθετα προς αυτήν. Θρόμβοι που επεκτείνονται αντίθετα προς την αιματική ροή, δεν αποφράσσουν μείζονες διακλαδώσεις. (Από Falk [13]). ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-14 Απόφραξη στεφανιαίας αρτηρίας: Δημιουργία θρόμβωσης. Ένας ε- ρυθρός, αδρανής θρόμβος μπορεί να δημιουργηθεί αντίθετα προς τη ροή του αίματος, δευτερογενώς λόγω ελάττωσης της ροής. Α και Β. Το ανώτερο τμήμα του προσθίου κατιόντος κλάδου της αριστεράς στεφανιαίας αρτηρίας (LAD) διατμήθηκε κατά τον επιμήκη άξονα. Στην Α, το βέλος δείχνει μια αθηρωματική πλάκα, που έχει υποστεί ρήξη και έναν φαιόλευκο θρόμβο (πλούσιο σε αιμοπετάλια), που προκαλεί απόφραξη (μεγέθυνση στην Β). Φαίνεται επίσης ένας ερυθρός θρόμβος (πλούσιος σε ερυθρά αιμοσφαίρια), ο οποίος ε- κτείνεται αντίθετα προς τη ροή του αίματος μέχρι την πρώτη διακλάδωση (DB). Α από Falk [13] μετά από άδεια, B προσφορά των Erling Falk και Prediman K. Shah). 9

10 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΞΕΟΣ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-15 Οι κύριοι στόχοι της φαρμακευτικής θεραπείας των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων. Οι προσπάθειες για πρωτογενή πρόληψη είναι κεφαλαιώδους σημασίας προκειμένου να αναστραφεί η επιδημία της στεφανιαίας νόσου στις βιομηχανικές χώρες. Μετά την εγκατάσταση της αθηροσκλήρωσης των στεφανιαίων αγγείων, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν χρόνια στηθάγχη προσπαθείας είτε ένα από τα χαρακτηριστικά του στεφανιαίου συνδρόμου: ασταθή στηθάγχη/ έμφραγμα μυοκαρδίου χωρίς Q ή έμφραγμα με Q. Ένας συνηθισμένος παθοφυσιολογικός μηχανισμός, που προκαλεί τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα, είναι η αποσταθεροποίηση μιας αθηρωματικής πλάκας λόγω δημιουργίας ρωγμής στην επιφάνειά της και έκθεση του περιεχομένου της στο τοπικό μικροαγγειακό περιβάλλον, καθώς επίσης λόγω διαφόρου βαθμού θρόμβωσης των στεφανιαίων αγγείων (υφολική απόφραξη στην περίπτωση της ασταθούς στηθάγχης και του εμφράγματος χωρίς Q και πλήρης θρόμβωση στην περίπτωση του εμφράγματος με Q). Οι ασθενείς εμφανίζουν συνήθως επιδεινούμενα παρατεταμένα επεισόδια ι- σχαιμικού άλγους κατά την ανάπαυση και διακρίνονται σε δύο κατηγορίες με βάση το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ). Στην μία κατηγορία δεν έχουν μόνιμη ανάσπαση του τμήματος ST του ΗΚΓ, ενώ έχουν ισχαιμία μυοκαρδίου με ή χωρίς νέκρωση μυοκαρδίου κάποιου βαθμού, και στην άλλη κατηγορία έχουν μόνιμη ανάσπαση του ST (δείκτης οξείας στεφανιαίας απόφραξης). Από αυτούς οι περισσότεροι αναπτύσσουν έμφραγμα με Q (συμπαγή βέλη). Η πρώτη ομάδα μπορεί να διακριθεί περαιτέρω σε εκείνους με ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα χωρίς Q με βάση τους βιοχημικούς δείκτες (π.χ. καρδιακά ένζυμα, πρωτεΐνες). Πάντως, αυτές οι δύο υποκατηγορίες συχνά εξετάζονται μαζί, γιατί έχουν παρόμοια κλινική εμφάνιση και χρειάζονται παρόμοια θεραπευτική στρατηγική και είναι δύσκολο να διακριθούν προοπτικά τα δύο σύνδρομα. Επί πλέον, μερικοί ασθενείς χωρίς ανάσπαση του ST στο αρχικό ΗΚΓ εμφανίζουν τελικά έμφραγμα με Q (διαυγή βέλη). Η πρόληψη της υποτροπιάζουσας καρδιακής βλάβης και ο αιφνίδιος καρδιακός θάνατος, όπως και ο περιορισμός της αθηροσκλήρωσης είναι κοινοί στόχοι της θεραπείας τόσο της ασταθούς στηθάγχης και του εμφράγματος χωρίς Q όσο και του εμφράγματος με Q, αλλά όταν πρόκειται για την αντιμετώπιση ασθενών, οι οποίοι βρίσκονται στα δύο άκρα του φάσματος, προκύπτουν επιπρόσθετοι προβληματισμοί. Οι ασθενείς με ασταθή στηθάγχη και έμφραγμα χωρίς Q διατρέχουν ιδιαίτερα μεγάλο κίνδυνο να επανεμφανίσουν ισχαιμία και έμφραγμα λόγω παρουσίας ασταθούς αθηρωματικής πλάκας και υποτροπιάζουσας ελάττωσης της αιματικής ροής, αποτέλεσμα της υφολικής απόφραξης των στεφανιαίων αρτηριών τους. Στους ασθενείς αυτούς, έχουν μεγάλη αξία οι προσπάθειες για σταθεροποίηση της αθηρωματικής πλάκας (αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία) και αναστολή της θρόμβωσης των στεφανιαίων, προκειμένου να ελαττωθεί η νοσηρότητα και η θνητότητα (οι οποίες εν μέρει οφείλονται στην ηλεκτρική αστάθεια). Στους ασθενείς με έμφραγμα με Q πρέπει να καταβληθεί προσπάθεια να περιοριστεί το μέγεθος του εμφράγματος, να προληφθεί η μεταβολή (remodeling) της δομής της αριστεράς κοιλίας (AΚ) και η εξ αυτής συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (με τη χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου) και επίσης να διατηρηθεί η βατότητα της αρτηρίας, που αποφράχθηκε (με ασπιρίνη, αντιθρομβίνες). Ελαττώνοντας το βαθμό δυσλειτουργίας της ΑΚ και ελαχιστοποιώντας το μέγεθος της ουλής του μυοκαρδίου, η οποία διαφορετικά οδηγεί σε ηλεκτρική αστάθεια, ο γιατρός μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την πρόγνωση των ασθενών με έμφραγμα με Q. (Παραχώρηση Elliot M. Antman). 10

11 ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-16 Συνολικά αποτελέσματα τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών που αφορούν ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου [14]. Α: Μετα-ανάλυση αρκετών κλινικών μελετών σχετικά με την επείγουσα θεραπεία οξέος εμφράγματος. Αυτή η γραφική παράσταση εμφανίζει το συνολικό υπολογισμό της πιθανότητας ελάττωσης (ή αύξησης) της θνητότητας με την θεραπευτική παρέμβαση έναντι μαρτύρων. Το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) κατά 95% γύρω από αυτούς τους αριθμούς είναι ανάλογο με το μήκος των οριζοντίων γραμμών. Οι θεραπείες, που ελαττώνουν τη θνητότητα, βρίσκονται στα αριστερά της κατακόρυφης γραμμής (Καλύτερα με την θεραπεία) και εκείνες, που αυξάνουν τη θνητότητα, δεξιά της γραμμής (Καλύτερα στους μάρτυρες). Για παράδειγμα, η ενδοφλέβια χορήγηση θρομβολυτικών φαρμάκων αξιολογήθηκε σε 60 κλινικές δοκιμές, στις οποίες έλαβαν μέρος συνολικά ασθενείς. Ο σχετικός κίνδυνος θανάτου ήταν 0,75 (CI 0,71-0,79), ενδεικτική ελάττωσης της πιθανότητας θανάτου κατά 25% περίπου στους ασθενείς, που αντιμετωπίστηκαν με θρομβόλυση σε σχέση με εκείνους, που έλαβαν εικονική θεραπεία. Αθροιστικά, τα αποτελέσματα από κλινικές μελέτες με ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου και προφυλακτική χορήγηση λιδοκαΐνης παρουσιάζουν τάση προς αύξηση της θνητότητας μεταξύ των ασθενών, που λάμβαναν πραγματική θεραπεία. Β: Μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων κλινικών δοκιμών, που αφορούν την δευτερογενή πρόληψη θνητότητας μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου, οι οποίες διενεργήθηκαν μεταξύ 1960 και 1990 [14]. Η μακροχρόνια θεραπεία με ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου δεν παρουσιάζει σημαντικό όφελος και τα αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας Ι (class I) συνδυάζονται με αυξημένη θνητότητα. Όλες οι άλλες θεραπείες, που μελετήθηκαν, σχετίζονται με βελτίωση της επιβίωσης, αν και δεν υπάρχουν οριστικές πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία σημαντικών φαρμάκων, όπως της βαρφαρίνης και της ασπιρίνης. Αυτό προκάλεσε την ανάγκη για νέες κλινικές μελέτες (π.χ. των μελετών CARS [Coumadin Aspirin Reinfarction Study] και CHAMP [Combination Hemotherapy and Mortality Prevention], οι ο- ποίες συνεχίζονται) προκειμένου να καθοριστεί περαιτέρω η καλύτερη δοσολογία και ο συνδυασμός φαρμάκων, που μπορούν να χρησιμοποιηθούν ευρέως για την αντιμετώπιση ασθενών με έμφραγμα. (Από Lau και συν. [14]). 11

12 ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-17 Αλγόριθμος για την εκτίμηση και αντιμετώπιση ασθενών με υποψία οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ). Το Αμερικανικό Κολέγιο Καρδιολογίας (American College of Cardiology) και η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία (American Heart Association) έχουν εκδόσει πρόσφατα οδηγίες για την αντιμετώπιση των ασθενών με ασταθή στηθάγχη και έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του τμήματος ST (non-st myocardial infarction) [15]. Σε ασθενείς, που προσέρχονται στο νοσοκομείο με συμπτώματα ΟΣΣ, οι πληροφορίες από το ιστορικό, την κλινική εξέταση, το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) 12 απαγωγών και τους αρχικούς βιοχημικούς καρδιακούς δείκτες επιτρέπουν στους γιατρούς να κατανείμουν τους ασθενείς σε τέσσερις κατηγορίες: μη καρδιολογική διάγνωση, χρόνια σταθερή στηθάγχη, πιθανό ΟΣΣ και βέβαιο ΟΣΣ. Ασθενείς με ΟΣΣ είναι εκείνοι με επεισόδιο θωρακικής δυσφορίας κατά την ηρεμία, που δεν είναι εξ ολοκλήρου τυπική της ισχαιμίας, οι οποίοι όμως δεν αναφέρουν πόνο κατά την αρχική εκτίμηση, έχουν φυσιολογικό ή αμετάβλητο ΗΚΓ και δεν παρουσιάζουν αύξηση των καρδιακών δεικτών. Ασθενείς με πρόσφατο επεισόδιο θωρακικής δυσφορίας τυπικό στηθάγχης, που είτε είναι σοβαρό είτε πρόσφατης έναρξης και επιδεινώνεται, θα πρέπει να θεωρούνται εξ αρχής ότι έχουν βέβαιο ΟΣΣ. Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να είναι χαμηλού κινδύνου, εάν το αρχικό ΗΚΓ δεν εμφανίζει διαγνωστικές αλλοιώσεις και η αρχική καρδιακή τροπονίνη είναι αρνητική [16-18]. Οι ασθενείς με βέβαιο ΟΣΣ αντιμετωπίζονται με βάση την εικόνα του ΗΚΓ 12 απαγωγών. Ασθενείς με ανάσπαση του τμήματος ST αντιμετωπίζονται είτε με εισαγωγή στο νοσοκομείο είτε με επιπλέον παρακολούθηση στο σπίτι. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, ασθενείς, οι οποίοι αναφέρουν υποτροπιάζουσα ισχαιμική δυσφορία, εμφανίζουν αλλοιώσεις σε επόμενο ΗΚΓ 12 απαγωγών ή αύξηση της καρδιακής τροπονίνης ή αναπτύσσουν επιδεινούμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, πρέπει να εισάγονται στο νοσοκομείο. Οι ασθενείς χαμηλού κινδύνου μπορούν ενδεχομένως να υποβάλλονται σε τεστ κοπώσεως για την πρόκληση ισχαιμίας, εάν δεν εμφανίζουν περαιτέρω ισχαιμική δυσφορία, ενώ τα επόμενα ΗΚΓ και η καρδιακή τροπονίνη μετά από 6 έως 8 ώρες παρακολούθησης παραμένουν φυσιολογικά. (Προσαρμογή από Braunwauld και συν. [15]). 12

13 ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-18 Οι οδηγίες του Αμερικανικού Κολεγίου Καρδιολογίας (Ame rican College of Cardio logy) και της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (American Heart Association) [15] για τη νοσοκομειακή φροντίδα των ασθενών με ασταθή στηθάγχη και έμφραγμα μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του τμήματος ST. Οι ασθενείς πρέπει κατ αρχήν να παραμένουν κατακεκλιμένοι, ενώ εκείνοι με κυάνωση, αναπνευστική δυσχέρεια ή άλλες εκδηλώσεις ενδεικτικές υψηλού κινδύνου πρέπει να λαμβάνουν συμπληρωματικό οξυγόνο. Οι ασθενείς πρέπει να βρίσκονται υπό συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφικό (ΗΚΓ) έλεγχο κατά την αρχική φάση της νοσηλείας τους. Ασθενείς, των οποίων τα συμπτώματα δεν υποχωρούν με τρία υπογλώσσια δισκία νιτρογλυκερίνης (NTG) χορηγούμενα ανά 5 λεπτά, πρέπει να τίθενται σε ενδοφλέβια (IV) χορήγηση NTG, εκτός εάν είναι υποτασικοί. Θειική μορφίνη (1 5 mg IV) συνιστάται σε ασθενείς, των οποίων τα συμπτώματα δεν υποχωρούν με τα τρία διαδοχικά δισκία NTG ή των οποίων τα συμπτώματα υποτροπιάζουν παρά την κατάλληλη αντι-ισχαιμική θεραπεία. Η αγωγή με β-αποκλειστές πρέπει να αρχίζει άμεσα απουσία αντενδείξεων (βραδυκαρδίας, καρδιακής ανεπάρκειας ή βρογχόσπασμου). Σε ασθενείς με επιμονή του πόνου σε ηρεμία, τα φάρμακα αυτά πρέπει να χορηγούνται ενδοφλεβίως και να ακολουθεί χορήγηση από το στόμα^ σε ασθενείς μέσου και χαμηλού κινδύνου, η χορήγηση από το στόμα μόνο είναι επαρκής. Ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς, που λαμβάνουν κατάλληλες δόσεις νιτρωδών και β-αποκλειστών επί εμμονής ή υποτροπής της ισχαιμίας, καθώς και σε ασθενείς, που δεν ανέχονται επαρκείς δόσεις φαρμάκων της μίας ή και των δύο παραπάνω κατηγοριών [16]. (Προσαρμογή από Braunwauld και συν. [15]). ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-19 Αναστολή του μετατρεπτικού ενζύμου. Αποτελέσματα με αναστολείς του μετατρεπτκού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ) μετά από οξύ έμφραγμα. Δύο μελέτες οξείας θεραπείας μη επιλεγμένων ασθενών (δηλ. με και χωρίς ενδείξεις δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας) έδειξαν ότι οι ΑΜΕΑ ελαττώνουν την θνητότητα στις 4 έως 6 εβδομάδες [19,20]. Αυτή η δράση παρατηρήθηκε σε δύο διαφορετικές ομάδες ανθρώπων, με δύο διαφορετικούς ΑΜΕΑ, την καπτοπρίλη (Α) και την λισινοπρίλη (Β), υποδεικνύοντας την εγκυρότητα και τη γενικότερη σημασία αυτών των παρατηρήσεων. Το μέρος Α ελήφθη από το ISIS-4 Collaborative Group [19] και το μέρος Β από το Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto Miocardico [20]). 13

14 ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-20 Θεραπεία με βαρφαρίνη. Η μελέτη WARIS (Warfarin Reinfarction Study) έδειξε ελάττωση της θνητότητας και του ποσοστού επανεμφράγματος σε ασθενείς, που έλαβαν πραγματική θεραπεία με βαρφαρίνη σε σχέση με εκείνους, που έ- λαβαν εικονικό φάρμακο. (Από Smith και συν. [21]). ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΤΗΣ ΑΠΟΦΡΑΞΗΣ ΚΑΙ ΕΠΑΝΑΙΜΑΤΩΣΗΣ ΤΩΝ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-21 Αποτελέσματα της θρομβολυτικής θεραπείας στη θνητότητα. Η κλινική μελέτη ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival [22]) επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα της GIS- SI-1 (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell Infarcto Miocardio [23]) βρίσκοντας μείωση της θνητότητας εντός των 5 πρώτων εβδομάδων από 12% με τη χρήση εικονικού φαρμάκου στο 9,2% με τη χρήση στρεπτοκινάσης, που σημαίνει μείωση κατά 25%. Επιπλέον, μόνη η χρήση ασπιρίνης προκάλεσε σχετική μείωση της θνητότητας κατά 23%, ενώ ο συνδυασμός στρεπτοκινάσης και ασπιρίνης είχε ακόμα περισσότερο εντυπωσιακό αποτέλεσμα με σχετική μείωση της θνητότητας από 13,2% σε 8%. (Από ISIS-2 Collaborative group [22] μετά από παραχώρηση). 14

15 ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-22 Στη μελέτη GUSTO εδείχθη ότι η χορήγηση ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-pa) συνδυάζεται με μικρότερη θνητότητα 30 ημερών (6,30%) σε σύγκριση με την χορήγηση στρεπτοκινάσης (ΣΚ) μαζί με ηπαρίνη υποδορίως (ΥΔ) (7,25%), με την χορήγηση ΣΚ μαζί με ηπαρίνη ενδοφλεβίως (ΕΦ) (7,35%), καθώς και με τη χορήγηση συνδυασμού ΣΚ και t-pa (7%) [24]. Το πρωτόκολλο επεδίωκε να αποδείξει ότι όλες οι ομάδες των ασθενών, που θα λάμβαναν ΣΚ, μπορούσαν να ενοποιηθούν εφ όσον δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ τους, προκειμένου να ληφθεί ένας περισσότερο αξιόπιστος υπολογισμός της συνολικής δράσης της στρεπτοκινάσης. Σε σύγκριση με τη χορήγηση στρεπτοκινάσης, υπήρξε μια σχετική μείωση της θνητότητας 30 ημερών με τη χορήγηση ενεργοποιημένου t-pa κατά 14% (Ρ<0,001). Αυτό αντιστοιχεί σε επιβίωση 10 επιπλέον ανθρώπων, οι οποίοι σώθηκαν με τη χρήση ενεργοποιημένου t-pa (συγκριτικά με τη χρήση ΣΚ) ανά 1000 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία ή την πρόληψη ενός ανά επτά θανάτους οι οποίοι θα είχαν συμβεί με τη χρήση ΣΚ. Το πλεονέκτημα στην επιβίωση μεταξύ των δύο τρόπων θεραπείας φαίνεται να προκύπτει από μια διαφορά στην διάνοιξη του αγγείου στα 90 λεπτά. (Παραχώρηση Christopher B. Granger). ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΘΡΟΜΒΩΣΗΣ ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-23 Διάγραμμα του αρτηριακού θρόμβου, ο οποίος είναι υπεύθυνος για την πρόκληση οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου (ΕΜ). Η προσκόλληση και η συσσώρευση αιμοπεταλίων συμβαίνει στο σημείο της ρήξης της αθηρωματικής πλάκας (λευκός θρόμβος). Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια εκδηλώνουν προπηκτική δράση και ενεργοποιείται ο καταρράκτης της πήξης. Ινική και ε- ρυθρά αιμοσφαίρια βρίσκονται κυρίως στον αυλό του αγγείου και προς τη φορά της ροής του αίματος στο «σώμα» και την «ουρά» του θρόμβου [25]. (Παραχώρηση Neal S. Kleiman). 15

16 ΧΡΟΝΙΑ ΙΣΧΑΙΜΙΚΗ ΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΣΤΗΘΑΓΧΗΣ ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-24 Η στένωση στεφανιαίας αρτηρίας ως αίτιο στηθάγχης. Σήμερα αναγνωρίζεται ότι η απόφραξη στεφανιαίας αρτηρίας μπορεί να μεταβάλει τη διάμετρό της και η στένωση ή σύσπαση ενός αγγείου με προϋπάρχουσα βλάβη μπορεί να προκαλέσει στηθάγχη και ισχαιμία μυοκαρδίου. Αν το τμήμα της στεφανιαίας αρτηρίας έχει αρκετά παχύ μυϊκό ιστό (στο μέσο χιτώνα), ο οποίος δεν εμπλέκεται στην αθηροσκληρωτική εξεργασία, το αγγείο μπορεί να διαταθεί ή να συσπασθεί στο σημείο της στένωσης. Γενικά, είναι πιθανότερο να συμβεί αγγειοσύσπαση, όταν υπάρχει έκκεντρη ή ασύμμετρη βλάβη, δηλαδή αθηροσκληρωτική πλάκα σε ένα τμήμα του τοιχώματος του στεφανιαίου αγγείου, με σχετικά άθικτο κάποιο μέρος του μέσου χιτώνα. Οι συγκεντρικές στενώσεις είναι πιθανότερο να συσπασθούν περισσότερο ή να διαταθούν. Στην περίπτωση της συγκεντρικής αθηροσκλήρυνσης, η αθηροσκληρωτική πλάκα προσβάλει περιφερικά όλη την περιοχή του αγγείου. Πιστεύεται ότι για να είναι δυνατή η κινητικότητα του αγγείου, ώστε να επέλθει στένωση, πρέπει να διατηρείται υγιές τουλάχιστον 25% ενός τόξου ή χείλους του μέσου χιτώνα. Αυτή η εικόνα δείχνει πώς η διάμετρος μιας στεφανιαίας αρτηρίας, που έχει έκκεντρη στένωση, μπορεί να μεταβληθεί όταν υπάρχει διαφορετικός βαθμός αντίστασης και επίσης την διαφορετική πιθανότητα πρόκλησης στηθάγχης. Παρουσιάζονται τόσο ο αυξημένος αγγειακός τόνος (πρώτα δύο παραδείγματα) όσο και ο μειωμένος αγγειακός τόνος (τρίτο παράδειγμα). Το φαινόμενο αυτό καλείται από μερικούς δυναμική στεφανιαία απόφραξη, για να δοθεί έμφαση στην ποικιλία και την παροδική φύση της πραγματικής «απόφραξης». (Από Epstein και Talbot [26]). 16

17 ΗΛΕΚΤΡΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΗΜΑ ΜΕ ΚΟΠΩΣΗ ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-25 Τυπικά ηλεκτροκαρδιογραφήματα (ΗΚΓ) κατά την ανάπαυση και κατά τη μέγιστη προσπάθεια. Ένας μέσος παλμός μετά από επεξεργασία με υπολογιστή αντιστοιχεί αδρά στο ΗΚΓ, που λαμβάνεται κατά την άσκηση. Τα ΗΚΓ αυτά αντιπροσωπεύουν τη βαθμιαία επιδείνωση λόγω ισχαιμίας μυοκαρδίου. Στη στήλη με τους παλμούς, που επεξεργάσθηκε ο υπολογιστής, η μετατόπιση 80 του ST (επάνω αριθμός) δείχνει το ύψος της μετατόπισης 80 ms μετά το σημείο J σε σχέση με το σημείο επαφής P και Q (αλλιώς σημείο E). Η μέτρηση της πτώσης του ST (κάτω αριθμός) δείχνει την πτώση του τμήματος ST σε δεδομένο χρόνο μετά το σημείο J προς τη μετρηθείσα μετατόπιση 80. Για να θεωρηθεί παθολογικό ένα ΗΚΓ κατά την άσκηση πρέπει τουλάχιστον τρία συμπλέγματα, εκτός των μετρούμενων από τον υπολογιστή, να πληρούν τα παθολογικά κριτήρια. Οι δύο πρώτες λήψεις δείχνουν ένα φυσιολογικό και ένα ST με ταχεία άνοδο. Αμφότερα αποτελούν φυσιολογική ανταπόκριση μετά την άσκηση. Μικρή κατάσπαση μπορεί να συμβεί μερικές φορές σε υπο-μέγιστη φόρτιση σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Στην εικόνα, το τμήμα ST παρουσιάζει κατάσπαση κατά 0,9 mm (0,09 mv) 80 ms μετά το σημείο J. Βραδεία άνοδος του τμήματος ST συχνά σημαίνει ισχαιμική αντίδραση σε ασθενή με γνωστή στεφανιαία νόσο ή με μεγάλο κλινικό κίνδυνο πριν α- πό την εξέταση. Τα κριτήρια για τη βραδεία άνοδο του τμήματος ST περιλαμβάνουν κατάσπαση του σημείου J και της κατάσπασης ST-80 κατά 1,5 mv/s ή μεγαλύτερη και άνοδο του ST από 0,7 σε 1,0 mv/s ή μεγαλύτερη. Τα κλασσικά κριτήρια ισχαιμίας του μυοκαρδίου περιλαμβάνουν οριζόντια κατάσπαση του τμήματος ST, η οποία παρατηρείται όταν η κατάσπαση του σημείου J και της κατάσπασης ST-80 είναι 0,1 mv ή μεγαλύτερη και η μετατόπιση του τμήματος ST είναι ± 0,7 έως 1,0 mv/s. Πτώση της κατάσπασης του τμήματος ST συμβαίνει όταν το σημείο J και η ST-80 είναι 1,0 mv ή μεγαλύτερα και η μετατόπιση του ST είναι 0,7 έως 1,0 mv/s ή μεγαλύτερη. Ανάσπαση του τμήματος ST σε απαγωγή περιοχής εμφράγματος χωρίς Q συμβαίνει όταν το σημείο J και η ST-60 είναι 1,0 mv ή μεγαλύτερα και αντιπροσωπεύει σοβαρή ισχαιμική αντίδραση. Ανάσπαση του ST σε απαγωγή περιοχής εμφράγματος (απαγωγή με Q) δείχνει βαριά διαταραχή της κινητικότητας του τοιχώματος και συνήθως δεν είναι ισχαιμική ανταπόκριση. (Παραχώρηση Bernard R. Chaitman). 17

18 ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΗΣ ΑΙΜΑΤΩΣΗΣ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ ÅÉ ÊÏ ÍÁ 1-26 Θεωρητική βάση της απεικονιστικής εξέτασης με ραδιοϊσότοπο για την διάγνωση της στεφανιαίας νόσου. Παρουσιάζονται 1) μια φυσιολογική στεφανιαία αρτηρία και μια αρτηρία με σημαντική στένωση (άνω), 2) η περιοχή του μυοκαρδίου (απεικόνιση της αιμάτωσης) και 3) το κοιλιακό τοίχωμα (απεικόνιση της κινητικότητας του τοιχώματος). Το γράφημα (κάτω) απεικονίζει την αιματική ροή στη στεφανιαία αρτηρία τόσο κατά την ηρεμία όσο και κατά την διάρκεια stress. Κατά την ηρεμία, η αιματική ροή στην στεφανιαία αρτηρία είναι παρόμοια στη φυσιολογική αρτηρία και στην αρτηρία με τη στένωση. Η στεφανιαία ροή κατά την ηρεμία στη πάσχουσα αρτηρία διατηρείται σε φυσιολογικό επίπεδο και επαρκεί ώστε να ανταποκρίνεται στις μεταβολικές ανάγκες του μυοκαρδίου λόγω της επιστράτευσης των εφεδρειών των στεφανιαίων (διάταση των περιφερικών αντιστάσεων) στο περιφερικό στεφανιαίο δίκτυο. Αν ο ασθενής δεν έχει στηθάγχη, η αιμάτωση του μυοκαρδίου από την στεφανιαία αρτηρία είναι ομοιογενής και σφαιρική, ενώ η λειτουργία της αριστερής κοιλίας είναι φυσιολογική. Κατά τη διάρκεια άσκησης, οι μεταβολικές ανάγκες του μυοκαρδίου αυξάνονται και απαιτείται περισσότερο αίμα για την θρέψη του. Οι στεφανιαίες εφεδρείες αυξάνονται ως αποτέλεσμα διάτασης των περιφερικών αντιστάσεων του στεφανιαίου δικτύου. Στην περιοχή της φυσιολογικής στεφανιαίας αρτηρίας, τα αγγεία αντίστασης διατείνονται και η στεφανιαία αιματική ροή αυξάνει κατά 2 έως 2,5 φορές. Στο παθολογικό στεφανιαίο δίκτυο, το οποίο είναι περιφερικά προς την σημαντική στένωση της στεφανιαίας, τα αγγεία αντίστασης έχουν ήδη διαταθεί και είναι δυνατή μικρή μόνον περαιτέρω ή καθόλου διάταση. Οι αυξημένες μεταβολικές α- νάγκες δεν μπορούν να ικανοποιηθούν και το σχετικά υποαρδευόμενο μυοκάρδιο γίνεται ισχαιμικό. Η κατανομή της αιματικής ροής στην συγκεκριμένη περιοχή του μυοκαρδίου είναι ανομοιογενής, δηλαδή στο ισχαιμικό μυοκάρδιο (μπλε περιοχή) ρέει λιγότερο αίμα σε σχέση με το φυσιολογικό μυοκάρδιο. Η ανομοιογένεια της άρδευσης του μυοκαρδίου μπορεί να γίνει ορατή χωρίς επεμβατικό τρόπο με τη χρήση α- πεικονιστικής μεθόδου με ραδιοϊσότοπο Tl-201 ή Tc-99m δίκην «sestamibi. Όταν η ισχαιμία λόγω της άσκησης είναι αρκετά σοβαρή, προκαλείται τοπική και συνολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας. Αυτή η κατάσταση μπορεί να εκτιμηθεί με μη επεμβατικό τρόπο με τη χρήση ραδιοϊσοτοπικής κοιλιογραφίας, είτε με ραδιοϊσοτοπική αγγειοκαρδιογραφία κατά την πρώτη διέλευση της ουσίας είτε με εξισορροπιστική ραδιοϊσοτοπική αγγειοκαρδιογραφία. (Παραχώρηση Frans J. Th Wackers). 18