Νεώτερα Φάρμακα για Ειδικές Περιπτώσεις Στέλλα Μπρίλη. Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Αθηνών

Transcript

1 Νεώτερα Φάρμακα για Ειδικές Περιπτώσεις Στέλλα Μπρίλη Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Αθηνών

2

3 Πνευμονική Υπέρταση Οι πνευμονικές αρτηρίες αναδιαμορφωνονται. Η πίεση του αίματος στις πνευμονικές αρτηρίες αυξάνεται Η δεξιά πλευρά της καρδιάς μεγεθύνεται Η πνευμονική υπέρταση είναι η παθολογική αύξηση της πνευμονικής αρτηριακής πίεσης του αίματος Rosenblum WD. Cardiol Rev 2010;18:

4 Κατηγοριοποίηση Πνευμονικής Υπέρτασης 5 Κατηγορίες της Πνευμονικής Υπέρτασης με βάση την αιτιολογία της νόσου 4

5 Κλινικός Ορισμός Πνευμονικής Υπέρτασης Βάσει Αιμοδυναμικών Παραμέτρων 5

6 Σημαντικός ο ρόλος του Μονοξειδίου του Αζώτου στο Καρδιαγγειακό Σύστημα The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998 Robert F. Furchgott Prize share: 1/3 Louis J. Ignarro Prize share: 1/3 Ferid Murad Prize share: 1/3 "for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system" Physiology or Medicine Press Release. Nobelprize.org. Available at: Follmann M et al. Angew Chem Int Ed 2013:52;2 23.

7

8 Το μονοξείδιο του αζώτου (NO) μειώνεται στους πνεύμονες των ασθενών με πνευμονική υπέρταση Προσυμπτωματική Συμπτωματική Φθίνουσα CO Η δυσλειτουργία του ενδοθήλιου επιδεινώνεται καθώς εξελίσσεται το νόσημα της πνευμονικής υπέρτασης PAP PVR Ανεπάρκεια Δεξιάς Καρδιάς CO, καρδιακή παροχή - PAP, πνευμονική αρτηριακή πίεση - PVR, πνευμονική αγγειακή αντίσταση. Χρόνος 8

9 Διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ διεγερτικών και ανασταλτικών παραγόντων σε μοριακό επίπεδο Απορρύθμιση πολλαπλών μορίων στον πνεύμονα μετατοπίζει την ισορροπία προς την αγγειοσυστολή και την αυξημένη πίεση στις πνευμονικές αρτηρίες Αναπαράχθηκε κατόπιν έγκρισης από τη Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Cardiology (O Callaghan et al. 2011;8:526 38), copyright (2011). O Callaghan DS et al. Nat Rev Cardiol 2011;8:

10 Τέσσερις κατηγορίες θεραπειών με τέσσερις διαφορετικούς στόχους, για την Πνευμονική Υπέρταση Διέγερση Ανάλογα προστακυκλίνης Διεγέρτες της sgc Διεγείρουν την AC για να αποκαταστήσουν την camp Διεγείρουν την sgc για να αποκαταστήσουν την cgmp Αναστολή Ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης Αναστολείς της PDE5 Μπλοκάρουν την επίδραση της αυξημένης ενδοθηλίνης-1 Μπλοκάρουν την επίδραση της PDE5 AC: αδενυλική κυκλάση, camp: κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη, cgmp: κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη, PDE5: φωσφοδιεστεράση τύπου 5, sgc: διαλυτή γουανυλική κυκλάση. O Callaghan DS et al. Nat Rev Cardiol 2011;8: Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30: Ghofrani HA et al. Παρουσίαση στο American College of Chest Physicians (CHEST), Ατλάντα, ΗΠΑ, Οκτωβρίου

11 Νεότερα Φάρμακα στην Πνευμονική Υπέρταση Διέγερση της sgc 11

12 Το μονοξείδιο του αζώτου δεσμεύεται από τη sgc, το ένζυμο που βελτιώνει τη σύνθεση του σηματοδοτικού μορίου cgmp Υγιής πνευμονική αγγείωση sgc GTP cgmp cgmp: κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη, GTP: τριφωσφορική γουανοσίνη, NO: μονοξείδιο του αζώτου, sgc: διαλυτή γουανυλική κυκλάση. Stasch J-P & Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191: Stasch J-P et al. Circulation 2011;123: Evgenov OV et al. Nature Rev Drug Disc 2006;5:

13 Το Riociguat διεγείρει άμεσα την sgc μέσω διαφορετικού σημείου δέσμευσης, ανεξάρτητα από το NO GTP sgc GTP sgc cgmp cgmp GTP cgmp GTP cgmp GTP GTP cgmp: κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη, GTP: τριφωσφορική γουανοσίνη, NO: μονοξείδιο του αζώτου, sgc: διαλυτή γουανυλική κυκλάση. Stasch J-P & Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191: Stasch J-P et al. Circulation 2011;123: Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6: Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:

14 Σε αντίθεση με τους αναστολείς PDE5, η δράση του riociguat είναι ανεξάρτητη από το μονοξείδιο του αζώτου Stasch J-P et al. Circulation 2011;123: Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20: O Callaghan DS et al. Nat Rev Cardiol 2011;8: Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6: Evgenov OV et al. Nature Rev Drug Disc 2006;5:

15 Χρόνια Θρομβοεμβολική Πνευμονική Υπέρταση (CTEPH) CTEPH: Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension 15

16 Θεραπευτικός αλγόριθμος στη CTEPH Galiè N et al. Eur Respir J 2015;46: Mayer E et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141: Kim NH et al. J Am Coll Cardiol 2013;62:D92 9.

17 Το riociguat είναι η πρώτη και η μόνη εγκεκριμένη φαρμακευτική αγωγή για την CTEPH Πνευμονική υπέρταση (Ταξινόμηση Dana Point) ΟΜΑΔΑ 1 PAH ΟΜΑΔΑ 2 Σχετική με την αριστερή καρδιά ΟΜΑΔΑ 3 Σχετική με τον πνεύμονα/υποξαιμία ΟΜΑΔΑ 4 CTEPH ΟΜΑΔΑ 5 Άλλη Αναστολείς Ασβεστίου (CCBs) Εποπροστενόλη Κανένα εγκεκριμένο φάρμακο Κανένα εγκεκριμένο φάρμακο Μόνο το Riociguat είναι εγκεκριμένο Κανένα εγκεκριμένο φάρμακο Τρεπροστινίλη Ιλοπρόστη Βοσεντάνη Αμπρισεντάνη Σιλδεναφίλη Ταδαλαφίλη Μασιτεντάνη Ριοσιγουάτη CCBs : Calcium Channel Blockers Galiè N et al. European Heart Journal 2015; doi: /eurheartj/ehv317 17

18 Το riociguat είναι η πρώτη και η μόνη εγκεκριμένη φαρμακευτική αγωγή για την CTEPH Galiè N et al. European Heart Journal 2015; doi: /eurheartj/ehv317 18

19 CTEPH και Κλινικά Δεδομένα Riociguat

20 Μελέτη CHEST Σχεδιασμός Ανάλυση των πρωτευόντων και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων την 16 η εβδομάδα Πολλαπλή τυχαιοποίηση CHEST-1 CHEST-2 Τιτλοποίηση 8 εβδομάδες Συντήρηση 8 εβδομάδες 8 εβδομάδες 2 1 Riociguat μέχρι 2.5 mg tid Placebo Ψευδής τιτλοποίηση Τιτλοποίηση μέχρι 2.5 mg tid Μακροπρόθεσμη φάση ανοικτής ετικέτας με χρόνια δόση μέχρι 2.5 mg Τυφλή φάση 24 εβδομάδων tid: τρεις φορές ημερησίως. Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:

21 Μελέτη CHEST Στόχοι και σχεδιασμός Στόχοι Εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του riociguat στη θεραπεία ασθενών με μη χειρουργήσιμη CTEPH ή με επίμονη/επανεμφανιζόμενη πνευμονική υπέρταση μετά τη χειρουργική αγωγή. Σχεδιασμός Πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, ελεγχόμενη με placebo (CHEST-1). 261 ασθενείς, 89 κέντρα σε 26 χώρες στην Ευρώπη, Νότιο Αμερική, Βόρειο Αμερική, Ασία και Αυστραλία. Οι ασθενείς που συμπλήρωσαν την CHEST-1 είχαν την επιλογή να ενταχθούν σε μια μακροπρόθεσμη μελέτη επέκτασης (CHEST-2). Αποτελέσματα Πρωτεύον τελικό σημείο Αλλαγή στην 6MWD από τη ένταξη στη μελέτη, στην 16 η εβδομάδα. Δευτερεύοντα τελικά σημεία Πνευμονική αγγειακή αντίσταση NT-proBNP Λειτουργική τάξη WHO Χρονικό διάστημα μέχρι την κλινική επιδείνωση Βαθμός δύσπνοιας Borg Αξιολογήσεις ποιότητας ζωής Μεταβλητές ασφάλειας 6MWD: απόσταση που καλύπτεται κατά την 6λεπτη δοκιμασία βάδισης, NT-proBNP:, N-τελική προορμόνη του εγκεφαλικού νατριουρετικού πεπτιδίου, WHO: Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:

22 Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στη δοκιμασία 6MWD (m) Μελέτη CHEST Επίτευξη του κύριου καταληκτικού σημείου m p<0,001 (95% ΔΕ: m) Riociguat (n=173) Placebo (n=88) Οι μπάρες εκφράζουν το μέσο όρο της ομάδας και το τυπικό λάθος. Διορθωμένη για το εικονικό φάρμακο μέση επίδραση θεραπείας ελαχίστων τετραγώνων από την ανάλυση ANCOVA. Τελευταία παρατηρηθείσα τιμή (μη συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης) για τους ασθενεις που ολοκλήρωσαν τη μελέτη ή αποσύρθηκαν, εκτός του υπολογισμού της χειρότερης τιμής σε περίπτωση θανάτου ή κλινικής επιδείνωσης χωρίς επίσκεψη τερματισμού ή μέτρηση στην επίσκεψη τερματισμού. 6MWD: δοκιμασία βάδισης απόστασης 6 λεπτών. Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:319-29

23 Μελέτη CHEST Βελτίωση σε μη χειρουργήσιμους ασθενείς αλλά και σε ασθενείς με επανεμφανιζόμενη νόσο και μετεγχειρητικά με το riociguat Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: συνολικός πληθυσμός (n=173/88) Πληθυσμός με επίμονη/επανεμφανιζόμενη PH μετά την PEA (n=52/20) +27 m (95% CI: m) +46 m p< (95% CI: m) Μη χειρουργήσιμος πληθυσμός(n=121/68) +54 m (95% CI: m) 6MWD: απόσταση που καλύπτεται κατά την 6λεπτη δοκιμασία βάδισης, PEA: πνευμονική ενδαρτηρεκτομή. Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:

24 Μελέτη CHEST Το riociguat βελτίωσε σημαντικά μια σειρά καρδιοπνευμονικών παραμέτρων Παράμετρος Riociguat σε σύγκριση με placebo, αξία p PVR < NT-proBNP < WHO FC Χρόνος μέχρι την κλινική επιδείνωση α Βαθμός δύσπνοιας Borg α EQ-5D α < LPH α α Ιεραρχικές δοκιμές. EQ-5D:, Ομάδα EuroQol Ερωτηματολόγιο Αυτοαναφοράς 5 Διαστάσεων, LPH: Ερωτηματολόγιο Η ζωή με Πνευμονική Υπέρταση, NT-proBNP: N-τελική προορμόνη του εγκεφαλικού νατριουρετικού πεπτιδίου, PVR: πνευμονική αγγειακή αντίσταση, WHO FC: Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας λειτουργική τάξη. Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:

25 Μελέτη CHEST Συμπεράσματα της μελέτης Το riociguat βελτίωσε σημαντικά την 6MWD και την αιμοδυναμική σε ασθενείς με μη χειρουργήσιμη CTEPH και με επίμονη /επανεμφανιζόμενη πνευμονική υπέρταση μετά την ενδαρτηρεκτομή. Το riociguat βελτίωσε μια σειρά παραμέτρων αιμοδυναμικής, συμπεριλαμβανομένων της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης, της μέσης πνευμονικής αρτηριακής πίεσης, και του καρδιακού δείκτη. Βελτιώσεις στην αιμοδυναμική παρατηρήθηκαν και στη μη χειρουργήσιμη υποομάδα και στην υποομάδα με επίμονη/επανεμφανιζόμενη πνευμονική υπέρταση, αν και οι βελτιώσεις ήταν κάπως μεγαλύτερες στη μη χειρουργήσιμη υποομάδα. Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:319-29

26 PAH και Κλινικά Δεδομένα Riociguat

27 Μελέτη PATENT Σχεδιασμός μελέτης Ανάλυση των πρωτευόντων και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων την 12 η εβδομάδα Πολλαπλή τυχαιοποίηση PATENT-1 PATENT-2 Τιτλοποίηση 8 εβδομάδες Συντήρηση 4 εβδομάδες 8 εβδομάδες 4 2 Riociguat μέχρι 2.5 mg tid Placebo Ψευδής τιτλοποίηση Τιτλοποίηση μέχρι 2.5 mg tid Μακροπρόθεσμη φάση ανοικτής ετικέτας με χρόνια δόση μέχρι 2.5 mg 1 Riociguat μέχρι 1.5 mg tid Τιτλοποίηση μέχρι 2.5 mg tid Σκέλος διερευνητικής δόσης tid: τρεις φορές ημερησίως. Τυφλή φάση 20 εβδομάδων Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

28 Μελέτη PATENT Στόχοι και σχεδιασμός Στόχοι Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ανεκτικότητας του riociguat κατά τη θεραπεία των πρωτοθεραπευόμενων ασθενών με PAH ή εκείνων που υποβάλλονται σε σταθερή θεραπεία με έναν ERA ή με μη ενδοφλέβια PCA. Σχεδιασμός Πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη (PATENT-1) 443 ασθενείς,124 κέντρα σε 30 χώρες στην Ευρώπη, Νότιο Αμερική, Βόρειο Αμερική, Ασία και Αυστραλία. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την PATENT-1 είχαν την επιλογή να ενταχθούν σε μια μακροπρόθεσμη μελέτη επέκτασης (PATENT-2). Αποτελέσματα Πρωτεύουσα έκβαση: Αλλαγή στην 6MWD από ένταξη στη μελέτη στη 12 η εβδομάδα. Δευτερεύουσες εκβάσεις: Πνευμονική αγγειακή αντίσταση Επίπεδα NT-proBNP WHO λειτουργική τάξη Χρόνος μέχρι την κλινική επιδείνωση Βαθμός δύσπνοιας κατά τη κλίμακα Borg Αξιολογήσεις ποιότητας ζωής Μεταβλητές ασφάλειας 6MWD: απόσταση που καλύπτεται κατά την 6λεπτη δοκιμασία βάδισης, ERA: ανταγωνιστής του υποδοχέα της ενδοθηλίνης, PCA: ανάλογα προστακυκλίνης, NT-proBNP: Ν-τελική προορμόνη του εγκεφαλικού νατριουρετικού πεπτιδίου, WHO: Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

29 Μελέτη PATENT Αποτελέσματα: Επίτευξη στο πρωτεύον τελικό σημείο (6MWD) +36 m p< (95% CI: m) Οι ράβδοι αναπαριστούν τα μέσα και τα τυπικά σφάλματα των ομάδων. Το μέσο LS θεραπευτικό αποτέλεσμα διορθωμένο προς placebo ελήφθη από ANCOVA. Τελευταία τιμή που παρατηρήθηκε (μη συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης) για τους ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη ή αποσύρθηκαν, εκτός από την τεκμαρτή χείριστη τιμή σε περίπτωση θανάτου ή κλινικής επιδείνωσης χωρίς τελική επίσκεψη ή χωρίς λήψη μέτρησης κατά την τελική επίσκεψη. 6MWD: απόσταση που καλύπτεται κατά την 6λεπτη δοκιμασία βάδισης. Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

30 Μελέτη PATENT 6MWD: σταθερή βελτίωση σε πρωτοθεραπευόμενους και ασθενείς υπό αγωγή Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: συνολικός πληθυσμός (n=254/126) Πρωτοθεραπευόμενος πληθυσμός (n=123/66) +38 m (95% CI: m) +36 m p< (95% CI: m) Πληθυσμός υποβληθείς σε προ-θεραπεία (n=131/60) +34 m (95% CI: m) 6MWD: απόσταση που καλύπτεται κατά την 6λεπτη δοκιμασία βάδισης. Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

31 Μελέτη PATENT 6MWD: Σε συνδυαστική θεραπεία με ERAs ή PCAs Πληθυσμός υποβληθείς σε προ-θεραπεία (n=131/60) Πληθυσμός ERA (n=113/54)* +24 m (95% CI: 5 47 m) +34 m (95% CI: m) Πληθυσμός PCA (n=20/7) α +106 m (95% CI: m) α 3 ασθενείς που λάμβαναν συνδυασμό ERA/PCA μετρήθηκαν δύο φορές. 6MWD: απόσταση που καλύπτεται κατά την 6λεπτη δοκιμασία βάδισης, ERA: ανταγωνιστής του υποδοχέα της ενδοθηλίνης, PCA: ανάλογο προστακυκλίνης. Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

32 ΜΕΛΕΤΕΣ ΦΑΣΗΣ 3 ΓΙΑ ΤΟ RIOCIGUAT: PATENT-1 Αποτελέσματα: δευτερεύοντα τελικά σημεία Παράμετρος Riociguat σε σύγκριση με placebo, αξία p PVR < NT-proBNP < WHO FC Χρονικό διάστημα μέχρι την κλινική επιδείνωση Βαθμός δύσπνοιας Borg EQ-5D α LPH α α Ιεραρχικές δοκιμές. EQ-5D: Ομάδα EuroQol-Ερωτηματολόγιο Αυτοαναφοράς 5 Διαστάσεων, LPH: Ερωτηματολόγιο Η ζωή με πνευμονική υπέρταση, NT-proBNP: N-τελική προορμόνη του εγκεφαλικού νατριουρετικού πεπτιδίου, PVR: πνευμονική αγγειακή αντίσταση, WHO FC: Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας λειτουργική τάξη. Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

33 To riociguat έχει σύσταση ως μονοθεραπεία για ασθενείς με PAH Galiè N et al. European Heart Journal 2015; doi: /eurheartj/ehv317

34 To riociguat έχει σύσταση ως συνδυαστική θεραπεία με Αναστολέα Ενδοθηλίνης για ασθενείς με PAH Galiè N et al. European Heart Journal 2015; doi: /eurheartj/ehv317

35 Περίληψη Το Riociguat: Ανήκει σε μια νέα τάξη παραγόντων, των διεγερτών της sgc Στη μελέτη PATENT-1, επέδειξε ισχυρή αποτελεσματικότητα σε πολλαπλά καταληκτικά σημεία σε δύο ξεχωριστές ομάδες ασθενών με Πνευμονική Αρτηριακή Υπερταση Είναι αποτελεσματικό σε πρωτοθεραπευόμενους ή υποβληθέντες σε προθεραπεία ασθενείς με PAH. Είναι η μόνη, έως σήμερα, εγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή για τη CTEPH* (μη χειρουργήσιμη ή επίμονη/επανεμφανιζόμενη μετά την PEA). Είναι καλά ανεκτό, με λίγες σοβαρές αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες και λίγες διακοπές λήψης του φαρμάκου της μελέτης. Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369: Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369: