Φαρμακευτική αντιμετώπιση της πνευμονικής υπέρτασης συνδυαστική αγωγή. Π.Α. Κυριάκου Καρδιολόγος Διευθύντρια ΕΣΥ Διδάκτωρ ΑΠΘ Γ Καρδιολογική κλινική,

Transcript

1 Φαρμακευτική αντιμετώπιση της πνευμονικής υπέρτασης συνδυαστική αγωγή. Π.Α. Κυριάκου Καρδιολόγος Διευθύντρια ΕΣΥ Διδάκτωρ ΑΠΘ Γ Καρδιολογική κλινική, ΙΓΠΝΘ

2

3 REVEAL registry M.D. MCGOON AND D.P. MILLER Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 8 18

4 Αναδιαμόρφωση του πνευμονικού αρτηριακού δικτύου Από τη βάση δεδομένων των κλινικών καταγραφών, η έγκαιρη διάγνωση και έναρξη θεραπείας φαίνεται να βελτιώνει την επιβίωση REVEAL registry M.D. MCGOON AND D.P. MILLER Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 8 18

5 Αγγειοκινητικές-αγγειοσυσπαστικές δτχ PAH ABNORMALITIES Nitric oxide deficiency Prostacyclin deficiency Endothelin overexpression PDE-5 inhibitors Block the activity of PDE-5, restoring vasodilation through an increase in cgmp 1 THERAPIES Prostacyclin Supplement the deficiency in PGI 2, resulting in vasodilation and inhibition of platelet aggregation 2 ERAs Block the binding of ET-1 to its receptors, preventing vasoconstrictor effects of ET-1 3 cgmp, cyclic guanosine monophosphate; ERA, endothelin receptor antagonist; ET-1, endothelin; PDE-5, phosphodiesterase type 5; PGI 2, prostacyclin. 1. Humbert et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl S):13S-24S. 2. Humbert et al. N Engl J Med. 2004;351: Galiè et al. Eur Heart J. 2004;25:

6

7 1-Year mortality (%) Η θνητότητα στον 1-χρόνο παραμένει υψηλή στους ασθενείς FC IV 1,2 50 N= <30% on prostanoid II III IV WHO FC FC, functional class; WHO, World Health Organization. Γαλλική registry 1.McLaughlin et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:A Mathier et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:A2658. REVEAL REGISTRY (2012) UNDERUSE OF PROSTANOIDS IN PAH

8 An overall reduction of the risk of mortality of 70% (p ¼ 0.019) and 68% (o ¼ 0.012) i Μετα-ανάλυση JACC Vol. 62, No. 25, Suppl D, 2013 Galiè et al. December 24, 2013:D60 72 Treatment Algorithm of Pulmonary Arterial Hypertension

9 Patients (%) Overall PAH Therapy Use in Enrolled Population 1,2 Οι νέες θεραπείες δεν βελτιώνουν σημαντικά την επιβίωση N= PDE-5I ERA ProstanoidCombination IPAH, HPAH, and anorexigenassociated PAH P<0.05, log-rank test After 2000 (current therapies) (only IV PGI 2 ) Before 1992 (no specific Tx) n=2 69 n=2 60 n=11 8 Months N S ERA, endothelin receptor antagonist; PDE-5I, phosphodiesterase type 5 inhibitor; QuERI, Quality Enhancement Research Initiative. 1. McLaughlin et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:A Mathier et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:A2658. HPAH, hereditary pulmonary arterial hypertension; IPAH, idiopathic pulmonary arterial hypertension; IV, intravenous; NS, not significant; PGI 2, prostacyclin; Tx, treatment. Sitbon et al. Slides presented at European Respiratory Society; September 16-18, 2007; Stockholm, Sweden.

10

11 Μέτα-ανάλυση μονοθεραπεία 43% θνητότητα 61% νοσηλείες Κλινική επιδείνωση Combination therapy in PAH Lajoie et al. Pulmonary Circulation 2017; 7(2)

12 Evidence based treatment algorithm for PAH patients

13 μελέτες συνδυασμένης θεραπείας event-driven Marius M Hoeper, Vallerie V McLaughlin, Abdullah M Al Dalaan, Toru Satoh, Nazzareno Galiè Treatment of pulmonary hypertension Lancet Respir Med 2016

14 COMPASS-2: adding bosentan was not superior to sildenafil alone in delaying time to first morbidity/mortality event COMPASS-2, προσθήκη bosentan σε σταθερή θεραπεία με sildenafil δεν έδειξε στατιστικώς σημαντική υπεροχή έναντι της μονοθεραπείας με sildenafil ως προς την βελτίωση θνητότητας/νοσηρότητας. Βελτίωση της 6λεπτης βάδισης Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial Hypertension V. Mc Laughlin et al. Eur Respir J 2015; 46:

15 Διαδοχική συνδυασμένη θεραπεία

16 Risk of morbidity/mortality Combination therapy Διαδοχική συνδυασμένη SERAPHIN (PDE-5i, postanoid+macitentan)

17 SERAPHIN (PDE-5i, postanoid+macitentan)

18 Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension Tomás Pulido, M.D et al for the SERAPHIN Investigators N Engl J Med 2013;369: πρωτογενές καταληκτικό δευτερογενές καταληκτικό p<0.001 p<0.01 p<0.001 p<0.01

19 Κίνδυνος θνητότητας / νοσηρότητας naive ipde-5 ERA ERA ipde-5 τριπλή /διλπή GRIPHON study: addition of selexipag

20 GRIPHON clinical trial morbidity and mortality Selexipag θνητότητα νοσηρότητα Καθυστέρηση νοσηρότητας και θνητότητας πρωτογενές καταληκτικό 30,3% p<0.01 Selexipag in the treatment of pulmonary arterial hypertension: design, development, and therapy Elizabeth Ashley Hardin1 Kelly M Chin2 Drug Design, Development and Therapy 2016: GRIPHON trial

21 Combination therapy versus monotherapy for pulmonary arterial hypertension: ameta-analysis Lancet Respir Med 2016 Annie Christine Lajoie*, et al Η θεραπεία συνδυασμού σχετίζεται με σημαντική μείωση κινδύνου κλινικής επιδείνωσης συγκριτικά με μονοθεραπεία: 35% : (combined therapy 17% [332 of 1940 patients] vs monotherapy 28% [517 of 1862 patients], risk ratio [RR] 0 65 [95% CI ], p< )

22

23 αρχική συνδυασμένη θεραπεία ελάττωσε το κίνδυνο AMBITION (ambrisentan+tadalafil)

24 Εξ αρχής θεραπεία συνδυασμού με ambrisentan/tadalafil ελαττώνει τον κίνδυνο θνητότητας /νοσηρότητας Primary Endpoint: Time to First Clinical Failure Event 50% Risk Reduction Κλινικής επιδείνωσης 95% CIs (using log-log transform method) are presented for each treatment group at weeks 4, 8, 16, 24, and then every 12 weeks up to week 96. N. Galiè, et al. N Engl J Med 2015;373: Σε υποανάλυση: ελάττωση θνητότητας

25 Initial combination with ambrisentan/tadalafil benefits the same all patient subgroups It seems that older patients benefit from the initial combination; patients in functional class II benefit equally as patients in functional class III in terms of a significant reduction in outcome. The age at baseline, the baseline walking test, and the region doesn t seem to affect the results. So it all goes in the same direction in favour of the initial combination N. Galiè, et al. N Engl J Med 2015;373:834-44

26 2015 ESC/ERS GUIDELINES εξ αρχής θεραπεία συνδυασμού ή και 3πλής Sitbon et al:εξ αρχής τριπλή με epoprostenol Sildenafil, bosetan: over all survival Θεραπεία συνδυασμού, με θεραπεία επιλογής σε σοβαρή ΡΑΗ απαραιτήτως προστακυκλίνη (ΙΑ) με βάση θεραπευτικό αλγόριθμο Evidence-Based Treatment Algorithm Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

27 Combination therapy in PAH Lajoie et al. Pulmonary Circulation 2017; 7(2)

28 TRITON study??? Εξαρχής τριπλή (macitentan, tadalafil, and selexipag) έναντι διπλής (macitentan, tadalafil) συνδυασμένης θεραπείας Combination therapy in PAH Lajoie et al. Pulmonary Circulation 2017; 7(2)

29

30

31

32 ERA PDE-5i Προσθήκη μη iv προσταγλανδίνης

33 iv ERA PDE-5i Προσθήκη PDE-5

34 PDE-5i PDE-5i Προσθήκη ERA

35 Riociguat ERA, PDE-5i Selexipag

36 Treatment algorithm from the 2015 European Society of Cardiology/European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Reproduced with permission from the European Respiratory Society and European Society of Cardiology2.