Δημήτρης Τσιάπρας MD FESC. Αναπλ. Διευθυντής Καρδιολογικού Τομέα. Ωνάσειο Κ/Χ Κέντρο

Transcript

1 Δημήτρης Τσιάπρας MD FESC Αναπλ. Διευθυντής Καρδιολογικού Τομέα Ωνάσειο Κ/Χ Κέντρο

2 Οι παρουσιάσεις στοχεύουν σε εκπαιδευτικούς σκοπούς και μόνο και δεν αντικαθιστούν την ανεξάρτητη επιστημονική κρίση Οι τοποθετήσεις ως προς τα δεδομένα και οι απόψεις που εκφράζονται προέρχονται αποκλειστικά από τους ομιλητές ατομικώς και, εκτός από την περίπτωση που δηλώνεται ρητά το αντίθετο δεν αποτελούν θέση της MSD H MSD δεν υποστηρίζει ή εγκρίνει ούτε αναλαμβάνει καμία ευθύνη για το περιεχόμενο, την ακρίβεια ή την πληρότητα των πληροφοριών που παρουσιάζονται Χορηγείται τιμητική αμοιβή για τη συγκεκριμένη ομιλία

3 Απορρύθμιση πολλαπλών μορίων στον πνεύμονα μετατοπίζει την ισορροπία προς την αγγειοσυστολή και την αυξημένη πίεση στις πνευμονικές αρτηρίες O Callaghan DS et al. Nat Rev Cardiol 2011;8:

4 Prostacyclin analogues, prostacyclin receptor agonists Vasodilation, inhibition of platelet aggregation, cytoprotective, antiproliferative Phosphodiesterase type 5 inhibitors / guanylate cyclase stimulators Vasodilator and anti-proliferative effects Endothelin receptor antagonists Vasodilator and anti-proliferative effects

5 Προσυμπτωματική Συμπτωματική Φθίνουσα CO PAP PVR Ανεπάρκεια δεξιάς καρδιάς Χρόνος Domenighetti G. Swiss Med Wkly 2007;137: Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:

6 Διέγερση Ανάλογα προστακυκλίνης Διεγέρτες της sgc Διεγείρουν την AC για να αποκαταστήσουν την camp Διεγείρουν την sgc για να αποκαταστήσουν την cgmp Αναστολή Ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης Αναστολείς της PDE5 Μπλοκάρουν την επίδραση της αυξημένης ενδοθηλίνης-1 Μπλοκάρουν την επίδραση της PDE5 O Callaghan DS et al. Nat Rev Cardiol 2011;8: Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:

7

8 Stasch J-P & Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191: Stasch J-P et al. Circulation 2011;123: Evgenov OV et al. Nature Rev Drug Disc 2006;5: Υγιής πνευμονική αγγείωση sgc GTP cgmp

9 cgmp Αντι-ινωτικό Αγγειοδιαστολή Αντι-υπερπλαστικό Αντιφλεγμονώδες Schlossmann J & Schinner E. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2012;doi: /s Stasch J-P et al. Circulation 2011;123: Evgenov OV et al. Nature Rev Drug Disc 2006;5:

10 GTP sgc GTP sgc cgmp GTP cgmp GTP cgmp cgmp GTP GTP Stasch J-P & Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191: Stasch J-P et al. Circulation 2011;123: Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6: Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:

11 cgmp GTP sgc cgmp GTP sgc cgmp GTP cgmp GTP cgmp cgmp GTP cgmp GTP cgmp Stasch J-P & Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191: Stasch J-P et al. Circulation 2011;123: Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6: Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:

12

13 CTEPH Treatment Algorithm

14 Galiè N et al. European Heart Journal 2015; doi: /eurheartj/ehv317 Μελέτη CHEST

15 Στόχοι Εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του riociguat στη θεραπεία ασθενών με μη χειρουργήσιμη CTEPH ή με επίμονη/επανεμφανιζόμενη πνευμονική υπέρταση μετά τη χειρουργική αγωγή. Σχεδιασμός Πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, ελεγχόμενη με placebo (CHEST-1). 89 κέντρα σε 26 χώρες στην Ευρώπη, Νότιο Αμερική, Βόρειο Αμερική, Ασία και Αυστραλία. Οι ασθενείς που συμπλήρωσαν την CHEST-1 είχαν την επιλογή να ενταχθούν σε μια μακροπρόθεσμη μελέτη επέκτασης (CHEST-2). Αποτελέσματα Πρωτεύον αποτέλεσμα Αλλαγή στην 6MWD από τη γραμμή βάσης την 16 η Εβδομάδα. Δευτερεύοντα αποτελέσματα Πνευμονική αγγειακή αντίσταση NT-proBNP Λειτουργική τάξη WHO Χρονικό διάστημα μέχρι την κλινική επιδείνωση Βαθμός δύσπνοιας Borg Αξιολογήσεις ποιότητας ζωής Μεταβλητές ασφάλειας Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:319-29

16 Ανάλυση των πρωτευόντων και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων την 16 η εβδομάδα Πολλαπλή τυχαιοποίηση CHEST-1 CHEST-2 Τιτλοποίηση 8 εβδομάδες Συντήρηση 8 εβδομάδες 8 εβδομάδες 2 1 Riociguat μέχρι 2.5 mg tid Placebo Ψευδής τιτλοποίηση Τιτλοποίηση μέχρι 2.5 mg tid Μακροπρόθεσμη φάση open label με χρόνια δόση μέχρι 2.5 mg Τυφλή φάση 24 εβδομάδων Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:319-29

17 Ηλικία ετών Ασθενείς με μη χειρουργήσιμη CTEPH ή επίμονη/επανεμφανιζόμενη πνευμονική υπέρταση μετά την ενδαρτηρεκτομή. 6MWD στη γραμμή βάσης, στα m. PVR >300 dyn sec cm 5 mpap 25 mmhg Η CTEPH διαγνώσθηκε με χρήση 2 ή περισσοτέρων απεικονιστικών μεθόδων: V/Q σάρωση, πνευμονική αγγειογραφία, ελικοειδή υπολογιστική ή μαγνητική αγγειογραφία Δεν είχαν λάβει ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης (ERA), ανάλογα προστακυκλίνης, PDE5is 3 μήνες πριν από την έναρξη της μελέτης. Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:

18 Χαρακτηριστικό Riociguat (n=173) Placebo (n=88) Μέση ηλικία, έτη Γυναίκες % Μέση PVR α, dyn s cm mpap a, mmhg Μέση 6MWD, m WHO FC I/II/III/IV, % 2/32/62/5 0/28/68/2 b Μη χειρουργήσιμη /επίμονη, % 70/30 77/23 Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:319-29

19 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: συνολικός πληθυσμός (n=173/88) Πληθυσμός με επίμονη/επανεμφανιζόμενη PH μετά την PEA (n=52/20) +27 m (95% CI: m) +46 m p< (95% CI: m) Μη χειρουργήσιμος πληθυσμός(n=121/68) +54 m (95% CI: m) Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:319-29

20 Παράμετρος Riociguat σε σύγκριση με placebo, αξία p PVR < NT-proBNP < WHO FC Χρόνος μέχρι την κλινική επιδείνωση α Βαθμός δύσπνοιας Borg α EQ-5D α < LPH α Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:319-29

21 Αλλαγή από τη γραμμή βάσης στην PVR (dyn s cm 5 ) Αλλαγή από τη γραμμή βάσης στην PVR (dyn s cm 5 ) Μη χειρουργήσιμη CTEPH +4% Επίμονη/επανεμφανιζόμενη PH μετά την PEA 30% 25% 2%

22 Αλλαγή από τη γραμμή βάσης στην mpap (mmhg) Αλλαγή από τη γραμμή βάσης στην mpap (mmhg) Μη χειρουργήσιμη CTEPH Επίμονη/επανεμφανιζόμενη PH μετά την PEA +2% +2% 9% 12% Διαφορά μέσου LS στο συνολικό πληθυσμό: 5 mmhg (95% CI: 7 ως 3; p<0.0001)

23 Σημαντική βελτίωση της λειτουργικής τάξης (p=0.0026) Riociguat Placebo Βελτιωμένη, % Σταθερή, % Επιδεινωμένη, % 5 7 Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:319-29

24 Ανεπιθύμητη ενέργεια (οφειλόμενη στη θεραπεία) Riociguat (n=173) Placebo (n=88) Δέκα συχνότερα αναφερόμενες AE n (%) Κεφαλαλγία 43 (25) 12 (14) Ζάλη 39 (23) 11 (13) Περιφερικό οίδημα 27 (16) 18 (21) Βήχας 9 (5) 16 (18) Δυσπεψία 31 (18) 7 (8) Ρινοφαρυγγίτιδα 26 (15) 8 (9) Δύσπνοια 8 (5) 12 (14) Ναυτία 19 (11) 7 (8) Διάρροια 17 (10) 4 (5) Έμετος 17 (10) 3 (3) AEs ειδικού ενδιαφέροντος, n (%) Υπόταση 16 (9) 3 (3) Συγκοπή 4 (2) 3 (3) Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013;369:319-29

25 Κριτήρια ένταξης CHEST-1 Ηλικία ετών 6MWD στη γραμμή βάσης m PVR >300 dyn sec cm -5 and mpap 25 mmhg Εξαιρούνται ασθενείς εάν έχουν υποβληθεί σε αγωγή με ERAs, ανάλογα προστακυκλίνης, PDE5is, και/ή δότες NO εντός των 3 μηνών πριν από την ένταξη στη μελέτη. CHEST-2 Ολοκλήρωση 16 εβδομάδων θεραπείας στην CHEST-1. Δεν υπάρχουν συνεχιζόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από την CHEST-1 που θεωρούνται ότι οφείλονται στο φάρμακο της μελέτης. Αποτελέσματα Πρωτεύοντα αποτελέσματα: Ασφάλεια και ανεκτικότητα Δευτερεύοντα αποτελέσματα: 6MWD*, NT-proBNP, WHO FC, βαθμός δύσπνοιας Borg, αξιολογήσεις QoL, χρονικό διάστημα μέχρι την κλινική επιδείνωση. Στατιστική ανάλυση Δεδομένα 1 έτους διαθέσιμα για 179 (76%) ασθενείς στον καταληκτικό χρόνο. Οι τιμές που έλειπαν, όπου ο ασθενής αποσύρθηκε, υπολογίστηκαν σύμφωνα με την τελευταία καταγεγραμμένη τιμή, εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά. *μέχρι 5 χρόνια, 2 μήνες και 14 ημέρες

26 Ανάλυση πρωτευόντων και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων κατά τη 16 η Εβδομάδα Τιτλοποίηση 8 εβδομάδες CHEST-1 Riociguat μέχρι 2.5 mg tid Placebo Συντήρηση 8 εβδομάδες 8 εβδομάδες Ψευδής τιτλοποίηση Τιτλοποίηση μέχρι 2.5 mg tid CHEST-2 Μακροπρόθεσμη φάση ανοικτής ετικέτας με χρόνια δόση μέχρι 2.5 mg Τυφλή φάση 24 εβδομάδων Από τους 261 ασθενείς που συμμετείχαν CHEST-1, 243 ολοκλήρωσαν την CHEST-1 και 237 εντάχθηκαν στην CHEST-2. Στον καταληκτικό χρόνο, η μέση διάρκεια θεραπείας ήταν 582 ημέρες, η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 526 ημέρες, και η συνολική έκθεση στο riociguat ήταν 378 ανθρωποέτη ασθενών.

27

28 Το riociguat είναι η πρώτη και η μόνη αγωγή που βελτιώνει σημαντικά και την 6MWD και την αιμοδυναμική σε ασθενείς με μη χειρουργήσιμη CTEPH και με επίμονη/επανεμφανιζόμενη πνευμονική υπέρταση μετά την ενδαρτηρεκτομή. Το riociguat βελτίωσε μια σειρά παραμέτρων αιμοδυναμικής, συμπεριλαμβανομένων της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης, της μέσης πνευμονικής αρτηριακής πίεσης, και του καρδιακού δείκτη. Βελτιώσεις στην αιμοδυναμική παρατηρήθηκαν και στη μη χειρουργήσιμη υποομάδα και στην υποομάδα με επίμονη/επανεμφανιζόμενη πνευμονική υπέρταση

29

30

31

32

33 Στόχοι Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ανεκτικότητας του riociguat κατά τη θεραπεία των πρωτοθεραπευόμενων ασθενών με PAH ή εκείνων που υποβάλλονται σε σταθερή θεραπεία με έναν ERA ή με μη ενδοφλέβια PCA. Σχεδιασμός Πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη (PATENT-1) 124 κέντρα σε 30 χώρες στην Ευρώπη, Νότιο Αμερική, Βόρειο Αμερική, Ασία και Αυστραλία. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την PATENT-1 είχαν την επιλογή να ενταχθούν σε μια μακροπρόθεσμη μελέτη επέκτασης (PATENT-2). Αποτελέσματα Πρωτεύουσα έκβαση: Αλλαγή στην 6MWD από τη γραμμή βάσης κατά τη 12 η εβδομάδα. Δευτερεύουσες εκβάσεις: Πνευμονική αγγειακή αντίσταση NT-proBNP WHO λειτουργική τάξη Χρόνος μέχρι την κλινική επιδείνωση Βαθμός δύσπνοιας Borg Αξιολογήσεις ποιότητας ζωής Μεταβλητές ασφάλειας Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

34 Ανάλυση των πρωτευόντων και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων την 12 η εβδομάδα Πολλαπλή τυχαιοποίηση PATENT-1 PATENT-2 Τιτλοποίηση 8 εβδομάδες Συντήρηση 4 εβδομάδες 8 εβδομάδες 4 2 Riociguat μέχρι 2.5 mg tid Placebo Ψευδής τιτλοποίηση Τιτλοποίηση μέχρι 2.5 mg tid Μακροπρόθεσμη φάση ανοικτής ετικέτας με χρόνια δόση μέχρι 2.5 mg 1 Riociguat μέχρι 1.5 mg tid Τιτλοποίηση μέχρι 2.5 mg tid Σκέλος διερευνητικής δόσης Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

35 Ηλικία ετών Συμπτωματική PAH (WHO ομάδα 1) Ιδιοπαθής PAH Οικογενής PAH Συσχετιζόμενη PAH λόγω συγγενούς καρδιοπάθειας (εάν έχει διορθωθεί χειρουργικά) Συσχετιζόμενη PAH λόγω της νόσου του συνδετικού ιστού Συσχετιζόμενη PAH λόγω πυλαίας υπέρτασης με κίρρωση του ήπατος Συσχετιζόμενη PAH λόγω χρήσης ανορεξιογόνων ή αμφεταμινών 6MWD στη γραμμή βάσης m PVR >300 dyn sec cm 5 και mpap 25 mmhg Πρωτοθεραπευόμενοι ή υπό σταθερή αγωγή ασθενείς που λαμβάνουν κάποιον ERA ή PCA (δια στόματος, εισπνεόμενα, ή υποδόρια ) για 3 μήνες Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

36 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: συνολικός πληθυσμός (n=254/126) Πρωτοθεραπευόμενος πληθυσμός (n=123/66) +38 m (95% CI: m) +36 m p< (95% CI: m) Πληθυσμός υποβληθείς σε προ-θεραπεία (n=131/60) +34 m (95% CI: m) Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

37 Πληθυσμός υποβληθείς σε προ-θεραπεία (n=131/60) Πληθυσμός ERA (n=113/54)* +24 m (95% CI: 5 47 m) +34 m (95% CI: m) Πληθυσμός PCA (n=20/7) α +106 m (95% CI: m) α 3 ασθενείς που λάμβαναν συνδυασμό ERA/PCA μετρήθηκαν δύο φορές. 6MWD: απόσταση που καλύπτεται κατά την 6λεπτη δοκιμασία βάδισης, ERA: ανταγωνιστής του υποδοχέα της ενδοθηλίνης, PCA: ανάλογο προστακυκλίνης. Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

38 Παράμετρος Riociguat σε σύγκριση με placebo, αξία p PVR < NT-proBNP < WHO FC Χρονικό διάστημα μέχρι την κλινική επιδείνωση Βαθμός δύσπνοιας Borg EQ-5D α LPH α Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

39 Αριθμός ασθενών (%) που παρουσίασαν κλινική επιδείνωση* Riociguat (n=254) Placebo (n=126) 3 (1.2) 8 (6.3) Νοσηλεία λόγω PH 1 (0.4) 4 (3.2) Αρχή μια νέας θεραπείας για PH 1 (0.4) 5 (4.0) Μείωση της 6MWD λόγω της PH 1 (0.4) 2 (1.6) Επίμονη επιδείνωση της λειτουργικής τάξης λόγω της PH 0 1 (0.8) Θάνατος 2 (0.8) 3 (2.4) Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

40 Μέση διαφορά σε σύγκριση με το placebo ( 226 dyn s cm 5 [95% CI 281 μέχρι 170]; p< dyn s cm 5 στο συνολικό πληθυσμό

41 Μέση διαφορά σε σύγκριση με το placebo ( 3.8 mmhg [95% CI 5.6 μέχρι 2.0]; p<0.0001) στο συνολικό πληθυσμό

42 Μέση διαφορά σε σύγκριση με το placebo (+0.6 L/min/m2 [95% CI 0.4 μέχρι 0.7], p<0.0001) στο συνολικό πληθυσμό

43 Ανεπιθύμητη ενέργεια (οφειλόμενη στη θεραπεία) Riociguat (n=254) Placebo (n=126) Οι δέκα συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες n (%) Κεφαλαλγία 69 (27) 25 (20) Δυσπεψία 48 (19) 10 (8) Περιφερικό οίδημα 44 (17) 14 (11) Ναυτία 40 (16) 16 (13) Ζάλη 40 (16) 15 (12) Διάρροια 35 (14) 13 (10) Ρινοφαρυγγίτιδα 26 (10) 14 (11) Δύσπνοια 16 (6) 14 (11) Βήχας 12 (5) 13 (10) Έμετος 26 (10) 11 (9) Ανεπιθύμητες ενέργειες Ειδικού ενδιαφέροντος, n (%) Υπόταση 25 (10) 3 (2) Συγκοπή 3 (1) 5 (4) Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:

44 Τυφλή φάση 8 εβδομάδων Ψευδής τιτλοποίηση Τιτλοποίηση μέχρι 2.5 mg tid PATENT-2 Μακροπρόθεσμη φάση ανοικτής ετικέτας με χρόνια δόση μέχρι 2.5 mg 98% των ασθενών από τη μελέτη PATENT-1 εντάχθηκαν στη μελέτη PATENT-2 study (n=396, ετών) Επετράπησαν οι σταθεροί ERAs ή τα μη ενδοφλέβια PCAs. Πολυκεντρική μελέτη. Τιτλοποίηση μέχρι 2.5 mg tid Ghofrani HA et al. N Engl J Med Rubin L et al. Oral presentation at the American Thoracic Society (ATS), May 2013.

45 Ασθενείς εν ζωή (%) % 93% Χρόνος από την αρχή της μελέτης επέκτασης (ημέρες) Αριθμός εν ζωή ασθενών στο χρονικό σημείο Αριθμός θανάτων

46 Το riociguat ήταν καλά ανεκτό σε ασθενείς με PAH με καλό μακροπρόθεσμο προφίλ ασφαλείας. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών στην PATENT-2 ήταν παρόμοιο με εκείνο της τυχαιοποιημένης μελέτης PATENT-1, χωρίς παρατήρηση νέων ειδοποιήσεων περί ασφάλειας. Οι βελτιώσεις στις 6MWD και WHO FC που παρατηρήθηκαν στην διάρκειας 12 εβδομάδων μελέτη PATENT-1 διατηρήθηκαν και κατά τη διάρκεια της μακροπρόθεσμης μελέτης επέκτασης PATENT-2 όπως φάνηκε από τα δεδομένα του 1 ου χρόνου από το πρώην σκέλος riociguat. Οι αυξήσεις της 6MWD στο πρώην σκέλος placebo πλησίασαν αυτές του πρώην σκέλους riociguat.

47 Sequential Drug Combination Therapy

48 Το riociguat είναι: Το πρώτο από μια καινοτόμο τάξη παραγόντων αυτή των διεγερτών της sgc και δρα ακόμα και σε εκείνους που έχουν έλλειψη μονοξειδίου του αζώτου Η μόνη εγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή για τη CTEPH (μη χειρουργήσιμη ή επίμονη/επανεμφανιζόμενη μετά την PEA). Αποτελεσματική θεραπεία σε ασθενείς με PAH τόσο ως πρώτης γραμμή θεραπεία ή σε συνδυασμό με ERA Καλά ανεκτό, με λίγες σοβαρές αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες και λίγες διακοπές λήψης του φαρμάκου.