Θειοπουρίνες. Καρακόιδας Χρήστος Γαστρεντερολογική Κλινική Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών

Transcript

1 Θειοπουρίνες Καρακόιδας Χρήστος Γαστρεντερολογική Κλινική Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών

2 Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

3 θειοπουρίνες: μηχανισμός δράσης 1 ης γραμμής ανοσοτροποποιητικά φάρμακα στις ΙΦΝΕ, με κύριο σκοπό την αναστολή της φλεγμονής του εντερικού τοιχώματος ο μέσος χρόνος για έναρξη δράσης υπολογίζεται σε 3-4 μήνες αναστέλλουν τη σύνθεση των νουκλεϊκών οξέων αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των ενεργοποιημένων Τ και Β λεμφοκυττάρων επάγουν την απόπτωση των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων επηρεάζουν την κυτταροτοξικότητα των κυττάρων-φονέων

4

5

6 Proportion of Patients (%) Συνδυασμένη θεραπεία επιτυγχάνει υψηλότερα ποσοστά ύφεσης άνευ στεροειδών την εβδ Primary Endpoint p<0.001 p=0.006 p=0.022 SONIC /170 75/169 96/169 AZA + placebo IFX + placebo IFX+ AZA Colombel JF et al. NEJM 2010; 362:

7 UC SUCCESS Trial: συνδυασμός ΑΖΑ+IFX υπερτερεί σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει anti-tnf

8 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn s Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management Θεραπεία σύμφωνα: -με την εντόπιση (λεπτό, παχύ έντερο, εγγύς πεπτικό) και την ενεργότητα της νόσου (ήπια, μέτρια, σοβαρή και βαρειά μορφή) -με το στάδιο και τη συμπεριφορά της νόσου (κορτικοανθεκτική, κορτικοευαίσθητη) Κακοί προγνωστικοί παράγοντες νέα ηλικία διάγνωσης, εκτεταμένη νόσος, ανάγκη χορήγησης κορτικοειδών στην αρχική διάγνωση, περιεδρική νόσος F. Gomollón et al, JCC 2017; 11: 3-25

9 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn s Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management Σοβαρή ενεργή εντοπισμένη ειλεοτυφλική νόσος Crohn ECCO Statement 5D Severely active localised ileocaecal Crohn s disease should initially be treated with systemic corticosteroids [EL1]. For those who have relapsed, an anti-tnf based strategy is appropriate [EL1]. For some patients who have infrequently relapsing disease restarting steroids with an immunomodulator may be appropriate [EL2] Εκτεταμένη νόσος λεπτού εντέρου ECCO Statement 5G Patients who have clinical features suggesting a poor prognosis appear the most suitable for early introduction of immunosuppressive therapy. Early anti-tnf therapy [EL2] should be initiated in patients with high disease activity and features indicating a poor prognosis [EL3] F. Gomollón et al, JCC 2017; 11: 3-25

10 ECCO Statement 5G Patients who have clinical features suggesting a poor prognosis appear the most suitable for early introduction of immunosuppressive therapy. Early anti-tnf therapy [EL2] should be initiated in patients with high disease activity and features indicating a poor prognosis [EL3] ECCO Statement 5I Patients with objective evidence of active disease refractory to corticosteroids should be treated with an anti-tnf based strategy [EL1], although surgical options should also be considered and discussed at an early stage [EL5] F. Gomollón et al, JCC 2017; 11: 3-25

11 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ First presentation of localized disease ECCO Statement 6A After the first presentation if remission has been achieved with systemic steroids, a thiopurine [EL1] or methotrexate [EL3] should be considered. No maintenance treatment is an option for some patients [EL5] Extensive disease ECCO Statement 6C For patients with extensive disease, thiopurines are recommended for maintenance of remission [EL1]. In patients with aggressive/severe disease course or poor prognostic factors, an anti-tnf-based strategy should be considered [EL5] Steroid-dependent CD ECCO Statement 6D Immunosupressive naïve patients who are dependent on corticosteroids should be treated with a thiopurine [EL1] or methotrexate [EL2] or anti-tnf based strategy [EL1]. Surgical options should also be discussed [EL4] F. Gomollón et al, JCC 2017; 11: 3-25

12 6.1.6 Maintenance after induction of remission with anti-tnf Therapy ECCO Statement 6F If remission has been achieved with the combination of anti-tnf therapy and thiopurines in treatment naïve patients, maintenance with the same regimen is recommended [EL 1]. Thiopurines may be an option as monotherapy in selected patients who have achieved sustained remission on combination therapy [EL3]. If remission has been achieved with anti- TNF monotherapy, maintenance with anti-tnf monotherapy is appropriate [EL1]. Maintenance treatment with vedolizumab is appropriate in patients achieving remission with vedolizumab [EL1] F. Gomollón et al, JCC 2017; 11: 3-25

13 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn s Disease 2016: Part 2: Surgical Management and Special Situations ECCO statement 8C Early treatment with thiopurines [EL2] is associated with reduced risk of first surgery. Treatment with anti-tnf reduces the risk of surgery [EL2] ECCO Statement 8G Prophylactic treatment is recommended after ileocolonic intestinal resection in patients with at least one risk factor for recurrence [EL2]. To prevent post-operative recurrence the drugs of choice are thiopurines [EL2] or anti-tnfs [EL2]. ECCO Statement 8H Long-term prophylaxis should be recommended [EL2] ECCO Statement 9F Symptomatic simple perianal fistulae require treatment. Seton placement in combination with antibiotics (metronidazole and/or ciprofloxacin) is the preferred strategy[el3]. In recurrent refractory simple fistulising disease not responding to antibiotics, thiopurines or anti- TNFs can be used as second line therapy [EL4] ECCO Statement 9L Thiopurines [EL2], infliximab [EL1] or adalimumab [EL2], seton drainage, or a combination of drainage and medical therapy [EL3] should be used as maintenance therapy P. Gionchetti et al, JCC 2017; 11:

14 Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management Steroid-dependent active ulcerative colitis ECCO statement 11I Patients with steroid-dependent disease should be treated with a thiopurine [EL2], anti-tnf [EL1] [preferably combined with thiopurines, at least for infliximab [EL2]], vedolizumab [EL2], or methotrexate [EL2] Oral steroid-refractory active ulcerative colitis ECCO statement 11J Moderate disease refractory to oral steroids should be treated either with intravenous steroids [EL4] or anti-tnf [EL1] preferably combined with thiopurines, at least for infliximab [EL2], vedolizumab [EL2], or tacrolimus [EL2]. Second-line medical therapy with a different anti TNF [EL4] or vedolizumab [EL2] may be an option; colectomy should also be considered Medications for Maintenance of Remission ECCO statement 12G Thiopurines are recommended for: patients with mild to moderate disease activity who have experienced early or frequent relapse while taking mesalamine at optimal dose or who are intolerant of mesalamine [EL5]; patients who are steroid-dependent [EL2]; and patients responding to ciclosporin or tacrolimus [EL3] Harbord M et al, JCC 2017; 11:

15 ECCO statement 12H In patients responding to anti-tnf, maintaining remission by continuing anti-tnf therapy with or without thiopurines [EL1] is appropriate. The use of thiopurine maintenance is an alternative option [EL3] ECCO statement 12J In thiopurine-naïve patients with severe colitis responding to steroids, ciclosporin or tacrolimus, thiopurines are appropriate to maintain remission [EL2]. Patients responding to infliximab should continue infliximab with or without thiopurines [EL2]; thiopurine maintenance is an alternative option [EL4] Harbord M et al, JCC 2017; 11:

16 ενδείξεις θεραπείας NC - κορτικοεξαρτώμενη ή κορτικοανθεκτική νόσος - σε ασθενείς που απαιτήθηκαν συστηματικά κορτικοειδή στην αρχική διάγνωση - σε ασθενείς που εμφανίζουν υποτροπές της νόσου και χρειάστηκαν κορτικοστεροειδή - σε ασθενείς που εμφανίζουν κακούς προγνωστικούς παράγοντες εξέλιξης της νόσου - σε συνδυασμό με anti-tnf σε μέτρια προς βαριά νόσο - περιεδρική νόσος - πρόληψη μετεγχειρητικής υποτροπής σε υψηλού κινδύνου ασθενείς

17 ενδείξεις θεραπείας UC - κορτικοεξαρτώμενη ή κορτικοανθεκτική νόσος - ως θεραπεία συντήρησης μετά από iv θεραπεία με κορτικοειδή ή κυκλοσπορίνη / Tacrolimus για βαριά έξαρση - ήπια έως μέτρια νόσο με πρώιμη ή συχνές υποτροπές υπό 5-ASΑ - δυσανεξία στη μεσαλαζίνη - συνδυασμό με αντι-τνf

18 Μεταβολισμός θειοπουρινών Ηπατοτοξικότητα TPMT: Mεθυλοτρανσφεράση της θειοπουρίνης ΧΟ: Ξανθινοξειδάση Μυελοτοξικότητα

19

20

21 ΑΖΑ και μυελοτοξικότητα - TPMT ασθενείς με μειωμένη δραστικότητα του TPMT έχουν υψηλές συγκεντρώσεις TGN στους ιστούς συμπεριλαμβανομένων και των ερυθρών αιμοσφαιρίων (= μυελοτοξικότητα) η μεγάλη πλειοψηφία των μυελοτοξικών ασθενών έχουν φυσιολογικό TPMT γονότυπο επίπτωση: 3%/έτος χορήγησης, σοβαρή μυελοτοξικότητα<1%/έτος συχνότερα τους πρώτους μήνες μεσαλαζίνη: in vitro επηρεάζει TPMT- μείωση δόσης ΑΖΑ? Gisbert JB et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1783

22 TPMT δραστηριότητα: διαστρωμάτωση Sanderson J et al. Ann Clin Biochem 2004;41:

23 TPMT δραστηριότητα: διαστρωμάτωση Sanderson J et al. Ann Clin Biochem 2004;41:

24 TPMT δραστηριότητα: διαστρωμάτωση Sanderson J et al. Ann Clin Biochem 2004;41:

25 TPMT δραστηριότητα: διαστρωμάτωση Sanderson J et al. Ann Clin Biochem 2004;41:

26 TPMT Γονότυποι Συχνότητα γονιδίου TPMT ενζυμική ενεργότητα 89% Κφ έως υψηλή 10,7% ενδιάμεση 0.33% Χαμηλή έως απούσα

27 TPMT δραστηριότητα: οδηγίες 0,3% Sanderson J et al. Ann Clin Biochem 2004;41:

28 TPMT δραστηριότητα: οδηγίες ΑΖΑ 0,3% 10,7% Sanderson J et al. Ann Clin Biochem 2004;41:

29 TPMT δραστηριότητα: οδηγίες 89% 0,3% 10,7% Sanderson J et al. Ann Clin Biochem 2004;41:

30 TPMT δραστηριότητα: οδηγίες 89% 0,3% 10,7% Sanderson J et al. Ann Clin Biochem 2004;41:

31 ηπατοτοξικότητα- υπερμεθυλίωση θειοπουρινών 15% των ασθενών υπερμεθυλίωση δεν μπορεί να προβλεφθεί με μέτρηση TPMT MMP > pmol/8 x108 RBC: κίνδυνος ηπατοτοξικότητας

32

33 ηπατοτοξικότητα: ΑΖΑ & αλλοπουρινόλη μείωση δόσης ΑΖΑ (25-33% μέγιστο δόσης) & προσθήκη αλλοπουρινόλης 100mg Βελτιώνει: - ηπατοτοξικότητα και αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με μεθυλίωση - ηπατοτοξικότητα σε ασθενείς με ιδιοσυγκρασιακή ηπατική δυσλειτουργία - ορισμένα συμπτώματα (ναυτία, μυαλγίες, κόπωση)

34 Μη ανταπόκριση ασθενή στις θειοπουρίνες Relapse while on AZA ECCO Statement 6E Patients receiving thiopurines who relapse should be evaluated for adherence to therapy, and objective signs of inflammation [EL5]. Dose optimisation may improve response rates [EL4]. Where appropriate, therapy should be changed to methotrexate [EL2] or anti-tnf therapy [EL1]. TDM (Therapeutic Drug Monitoring) F. Gomollón et al, JCC 2017; 11: 3-25

35 μέτρηση επιπέδων μεταβολιτών θειοπουρινών Μη ανταπόκριση ασθενή στις θειοπουρίνες: παρέμβαση 6-TGN: pmol/8.108 RBC 6-MMP: <5700 pmol/8.10 8RBC Gearry RB et al. J Gas Hepatol 2005; 20(8):

36 μέτρηση επιπέδων μεταβολιτών θειοπουρινών Μη ανταπόκριση ασθενή στις θειοπουρίνες: παρέμβαση 6-TGN: pmol/8.108 RBC 6-MMP: <5700 pmol/8.10 8RBC Gearry RB et al. J Gas Hepatol 2005; 20(8):

37 μέτρηση επιπέδων μεταβολιτών θειοπουρινών Μη ανταπόκριση ασθενή στις θειοπουρίνες: παρέμβαση 6-TGN: pmol/8.108 RBC 6-MMP: <5700 pmol/8.10 8RBC Μείωση δόσης ΑΖΑ σε 25-33% Gearry RB et al. J Gas Hepatol 2005; 20(8):

38 μέτρηση επιπέδων μεταβολιτών θειοπουρινών Μη ανταπόκριση ασθενή στις θειοπουρίνες: παρέμβαση 6-TGN: pmol/8.108 RBC 6-MMP: <5700 pmol/8.10 8RBC Μείωση δόσης ΑΖΑ σε 25-33% Gearry RB et al. J Gas Hepatol 2005; 20(8):

39 πριν την έναρξη θεραπείας Εμβολιασμοί - αποφυγή εμβολίων με ζώντα εξασθενημένο μικροοργανισμό: 3 εβδομάδες πριν ή 3 μήνες μετά την ανοσοτροποποιητική αγωγή Ανεμευλογιά/έρπης ζωστήρας-ερπητοϊός (IgG-VZV, IgG-HSV) EBV (IgG-EBV) HPV-PAP test Δερματολογική εξέταση MB έλεγχος TPMT έλεγχος, εάν είναι εφικτό (ομοζυγώτης: άλλη θεραπεία, ετεροζυγώτης: 50% της συνιστώμενης δόσης) US άνω κοιλίας

40 ECCO CHECK LIST

41 Παρακολούθηση ασθενών ημερήσια δοσολογία: ΑΖΑ:2,0 2.5 mg/kg & 6-ΜΡ: mg/Kg Σε μία ή δύο δόσεις / ανεξάρτητα γευμάτων (μετά, ίσως καλύτερα) επί μη ύπαρξης TPMT, σταδιακή αύξηση δόσης (εκκίνηση με AZA 50 mg/d (ή 25 mg 6MP), αύξηση δόσης κατά 50 mg/d την εβδομάδα) Εργαστηριακή παρακολούθηση: Γενική αίματος έλεγχος ηπατικών ενζύμων: σε 2 εβδομάδες από την έναρξη, κάθε 4 εβδ για 2 μήνες και ακολούθως κάθε 2-3 μήνες Έλεγχος για παγκρεατίτιδα σε κοιλιακό άλγος και έμετο (επίπεδα αμυλάσης και απεικονιστικός έλεγχος/ct) Τροποποίηση δόσης (Λευκά<3.000, Πολυμορφοπύρηνα<2.000, διακοπή επί Pol<1.000, LFTs>x3) Αποφυγή έκθεσης στον ήλιο χρήση αντιηλιακού / περιοδικός δερματολογικός έλεγχος Ετήσιος έλεγχος με Τεστ Παπανικολάου

42 6-TG (θειογουανίνη, Lanvis) Η 6-TG μεταβολίζεται κυρίως σε 6-TGN και επιτυγχάνει 6 φορές υψηλότερα επίπεδα συγκριτικά με AZA/6-MP Περίπου 80% των ασθενών με δυσανεξία στην AZA/ 6-MP μπορεί να πάνε καλά με 6-TG (κυρίως οι ασθενείς με ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις) Πιο γρήγορη έναρξη δράσης (29 ημέρες vs 3.1 μήνες) Μη αλληλεπίδραση με την αλλοπουρινόλη (ΧΟ) Τι πρέπει να προσέχουμε στην 6-TG Μακροχρόνια ηπατοτοξικότητα Ηπατική VOD +Πυλαία υπέρταση Οξεία απόφραξη κολποειδών Οζώδης υπερπλασία-μικροσκοπική ηπατική ίνωση

43 διακοπή θεραπείας: προβληματισμοί Οριστική διακοπή: ενδείξεις αντενδείξεις Προσωρινή διακοπή: κύηση, γαλουχία, λοιμώξεις, νεοπλασίαχημειοθεραπεία, χειρουργείο Διακοπή μετά από σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια (αλλεργία, ψωριασιόμορφο εξάνθημα ) Επανέναρξη: αποτελεσματικότητα Θεραπεία συντήρησης μετά τη διακοπή? Παρακολούθηση ασθενή (CPR, Calpro, Ενδοσκόπηση, MRI..) Αλλαγή με άλλο φάρμακο με διαφορετικό τρόπο δράσης Επιθυμία ασθενή!! (διαρκής φοβία για ανεπιθύμητες ενέργειες, μεγάλος χρόνος αγωγής λόγω μικρής ηλικίας εμφάνισης νόσου, συμμόρφωση, ο ασθενής δεν θέλει να λαμβάνει φάρμακα)

44 Crohn: διακοπή θεραπείας με θειοπουρίνες Duration of maintenance treatment ECCO Statement 6G For patients in long term remission on thiopurine maintenance therapy, cessation of treatment may be considered in the absence of objective signs of inflammation [EL2]. F. Gomollón et al, JCC 2017; 11: 3-25

45 European Crohn s and Colitis OrganisationTopical Review on Treatment Withdrawal [ Exit Strategies ] in Inflammatory Bowel Disease Current Practice Position 3.1 There is a cumulative risk of relapse with time after withdrawal of IM monotherapy in both CD and UC, and it is estimated that approximately 30% of patients relapse by 2 years and 50 75% relapse by 5 years Current Practice Position 3.2 It is reasonable to re-consider, in conjunction with the patient, the risks and benefits of continued IM monotherapy for IBD patients treated for 3 4 years if there is no evidence of continuing disease activity Current Practice Position 3.3 Factors predictive of relapse following withdrawal of IM monotherapy include elevated markers of subclinical disease activity [in both CD and UC] and disease extent/localization [peri-anal disease in CD, extensive disease in UC] Current Practice Position 3.7 Studies on re-treatment with IM following relapse generally report good rates of clinical response and remission. However, only short-term follow-up is reported, and potential long term consequences require evaluation in further studies Doherty G et al, JCC 2018; 12:17-31

46 Προγνωστικοί παράγοντες Positive Factors Ασθενής σε κλινική ύφεση Negative Factors Νέοι ασθενείς (ρίσκο HSTCL) Ηλικιωμένοι ασθενείς Δημογραφικά στοιχεία ασθενή Νεαρή ηλικία διάγνωσης Μικρή έκταση νόσου Μικρή διάρκεια από τη διάγνωση έως την έγκαιρη έναρξη θεραπείας Σταθερή θεραπεία χωρίς ανάγκη προσθήκης οξείας αγωγής ή εντατικοποίηση αγωγής Βλεννογονική επούλωση Βιοχημική επούλωση Trough levels (χαμηλά για anti-tnf/ αυξημένα για ΑΚ) Παρατεταμένη ύφεση Χαρακτηριστικά νόσου Προηγούμενο ιστορικό θεραπείας Παρούσα νόσος Περιεδρική εκτεταμένη ειλεϊκή νόσος Προηγούμενη επέμβαση Αποτυχία ΑΚ Προηγούμενη ανάγκη anti-tnf Προηγούμενη υποτροπή (ανάγκη για ΚΣ) Δείκτες φλεγμονής, Έλκη βλεννογόνου Διατοιχωματική λέπτυνση Μικρή διάρκεια ύφεσης Ιστορικό κακοηθειών ή σοβαρών λοιμώξεων Επιθυμία ασθενή και δυνατότητα να αποδεχθεί διάφορους κινδύνους Απουσία συννονοσηρότητας Torres et al., Gastroenterology 2015;149:

47 παράγοντες υποτροπής μετά από διακοπή θειοπουρινών Torres et al 2015

48 Torres et al., Gastroenterology 2015;149: συνέχιση θεραπείας: παράδειγμα Ηλικιωμένος ασθενής με περιεδρική νόσο, προηγούμενη επέμβαση, δείκτες ενεργού νόσου και επιθυμία να συνεχίσει τη λαμβανόμενη αγωγή

49 Torres et al., Gastroenterology 2015;149: διακοπή θεραπείας: παράδειγμα αγχωμένος ασθενής για τον κίνδυνο λεμφώματος, μικρή έκταση νόσου, μακρόχρονη ύφεση, βλεννογονική επούλωση και προγενέστερη αποτυχία στα ΑΚ

50 Διακοπή ανοσοτροποποιητικών όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυαστική αγωγή (combo) Current Practice Position 3.4 The rate of relapse [in the subsequent 2 years] following IM withdrawal in CD patients treated with combination therapy for > 6 months is probably not greater than with continued combination therapy. Relapse rates may be higher in UC, but data are limited Current Practice Position 3.5 Higher infliximab trough levels at withdrawal are associated with lower rates of relapse following IM discontinuation Current Practice Position 3.6 IM withdrawal in patients treated in combination with anti-tnf therapy may be inappropriate in patients with high-risk/refractory disease or in patients at risk of biologic failure μείωση δόσης θειοπουρινών αντί διακοπής σε ασθενείς σε κλινική ύφεση σε μονοθεραπεία με ανοσοτροποποιητικά ή σε συνδυασμό με anti-tnfa?? Doherty G et al, JCC 2018; 12:17-31

51 θειοπουρίνες: κύηση και θηλασμός Θειοπουρίνες: σχετικά ασφαλή φάρμακα, που δεν διακόπτονται ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου, χαμηλός κίνδυνος σε θηλασμό (μικρές δόσεις στο μητρικό γάλα) 6-TG: λόγω έλλειψης δεδομένων, συνιστάται να αποφεύγεται FDA D Van der Woude et al, JCC 2015; 9:

52 θειοπουρίνες: ανεπιθύμητες ενέργειες Διακοπή λόγω παρενεργειών σε 9-20% των ασθενών Ιδιοσυγκρασιακές / αλλεργικές γαστρεντερική δυσανεξία (τάση προς έμετο, δυσπεπτικά ενοχλήματα, ναυτία, ανορεξία, καταβολή) Αλλαγή σε 6-MP, διαίρεση δόσης αλλεργική αντίδραση (εξάνθημα) γριππώδης συνδρομή (υψηλός πυρετός χωρίς άλλα κλινικά σημεία, κεφαλαλγία) παγκρεατίτιδα (3,3%, έως και 2 μήνες από την έναρξη της αγωγής, ΔΔ από ασυμπτωματική υπεραμυλασαιμία) Διακοπή Δοσοεξαρτώμενες ηπατοτοξικότητα (αύξηση τρανσαμινασών) μείωση δόσης & προσθήκη αλλοπουρινόλης μυελοτοξικότητα (λευκοπενία, θρομβοκυττοπενία, απλασία ερυθράς σειράς, μακροκυττάρωση χωρίς μεγαλοβλαστική αναιμία) μείωση δόσης ή διακοπή Σοβαρές λοιμώξεις (7,4%) Νεοπλασία (3,1%) (λέμφωμα,hr:5.28) Prefontain, Cochrane Rev 2010, Lancet 2009;374:

53 θειοπουρίνες: ασφάλεια O(outcome) = B(benefit) R(risk) Πώς να αποφύγουμε προβλήματα Ιδίως με συνδυασμένες αγωγές με ΑΖΑ+IFX

54 European Evidence-based Consensus: Inflammatory Bowel Disease and Malignancies 5.1 Overall excess risk of cancer ECCO Statement 5A Patients with IBD being treated with thiopurines are at increased risk for cancer [EL3]. There is currently no evidence that the overall risk of cancer is increased in patients being treated with anti-tnf agents alone [EL4] 5.2. Haematological malignancies ECCO Statement 5B In IBD patients treated with thiopurines, there is an excess risk of lymphoma [EL1], which can be reversed by drug withdrawal [EL3]. There is no evidence of an overall excess risk of lymphoma in IBD patients treated with anti-tnf agents alone [EL4] Annese V et al, JCC 2015; 9: Topical Review on IBD in the Elderly ECCO Current Practice Position 10 The use of thiopurines in the elderly needs careful consideration and monitoring due to potential drug interactions, increased risk of lymphoma, non-melanoma skin cancer and infection Sturm A et al, JCC 2017; 11:

55 European Evidence-based Consensus: Inflammatory Bowel Disease and Malignancies Post transplant-like lymphomas ECCO Statement 5C Post transplant-like lymphomas caused by the reactivation of chronic latent EBV infection cannot be prevented in adult IBD patients treated with thiopurines [EL 5] Post-mononucleosis lymphomas ECCO Statement 5D Given the risk of post-mononucleosis lymphoma, alternatives to thiopurine therapy should be considered in young male IBD patients who are EBV-seronegative [EL5] Hepatosplenic T-cell lymphomas ECCO Statement 5E The risk of hepatosplenic T-cell lymphoma in young males being co-treated with thiopurines and anti-tnf agents can be reduced by limiting the duration of the combined treatment to 2 years [EL5] Annese V et al, JCC 2015; 9:

56 ECCO Statement 6K Treatment with thiopurines is associated with an increased risk of lymphoma [EL1], non melanoma skin cancers [EL3], and cervical dysplasia [EL3]. Anti-TNF agents increase the risk of melanomas [EL3]. There is currently insufficient data to suggest that anti-tnf agents alone increase the risk of lymphoproliferative disorders or solid tumors. In contrast, their combination with thiopurines significantly increases the risk of lymphoproliferative disorders [EL3]. However, the absolute rates of these malignancies remain low and risks should always be balanced carefully against the substantial benefits associated with these treatments and discussed with the patient [EL5] F. Gomollón et al, JCC 2017; 11: 3-25 Annese V et al, JCC 2015; 9:

57 AZA/6-MP: κίνδυνος λεμφώματος 12/23 ασθενείς με λεμφοϋπερπλαστική νόσο> 60 ετών Beaugerie L, et al. Lancet 2009;374:

58 θειοπουρίνες & λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές (30.1%) λάμβαναν, (14.4%) διέκοψαν, (55.5%) δεν έλαβαν Λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή: 1 Hodgkin s λέμφωμα και 22 NHL Beaugerie L, et al. Lancet 2009;374:

59 ΑΖΑ & δερματικά νεοπλάσματα Δερματικά μη μελανωτικά νεοπλάσματα: 4-5πλάσιος κίνδυνος SCC>BCC Peyrin-Biroulet et al, Gastroenterol 2011

60 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΕΥΚΑΙΡΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Μελέτη ασθενών-μαρτύρων όλων των ευκαιριακών λοιμώξεων μεταξύ μάρτυρες για κάθε ασθενή (αντίστοιχοι για τύπο ΙΦΝΕ, ηλικία, φύλο, τόπο κατοικίας) Παρατηρήθηκαν 100 ευκαιριακές λοιμώξεις Φάρμακο OR (95%CI) p value Στεροειδή 2.2 ( ) 0.04 AZA/6-MP 3.4 ( ) Infliximab 11.1 ( ) <0.007 AZA/6-MP+ στεροειδή 17.5 ( ) AZA/6-MP+ IFX+στεροειδή Infinitive <0.001 Toruner M et al. Gastroenterology 2008; 134:

61 ΣΟΒΑΡΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ: TREAT REGISTRY N= 6290 ασθενείς με νόσο Crohn Τρέχουσα χρήση Odds ratio 95%CI P value Infliximab AZA/6-MP/MTX Κορτικοστεροειδή * <0.001 Ναρκωτικά αναλγητικά * <0.001 *p<0.01 Therapy, Resource, Evaluation, Assessment and Tool Lichtenstein G et al. Clin Gastroemeterol Hepatol 2006; 4:

62 θειοπουρίνες: συμπεράσματα ασφαλή και αποτελεσματικά φάρμακα διακοπή υπό προϋποθέσεις μετά από μακροχρόνια χορήγηση σε ασθενείς μη πλήρη ύφεση παρακολούθηση με γενική αίματος και τρανσαμινάσες (3-4/έτος) προαιρετικός έλεγχος TPMT προσαρμογή δόσης σε μυελοτοξικότητα και ηπατοτοξικότητα αποφυγή σε ηλικιωμένους και νεαρούς άνδρες EBV-IgG (-) επί μη ανταπόκρισης: έλεγχος μεταβολιτών (TDM) η μη συμμόρφωση του ασθενή: κυριότερη αιτία μη ανταπόκρισης στη θεραπεία

63 Σας Ευχαριστώ

64