ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥ ΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥ ΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ"

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥ ΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Νόσος Pompe: Νεότερα κλινικά, γενετικά, διαγνωστικά και θεραπευτικά δεδοµένα και περιγραφή περιπτώσεων ασθενών από τη Βόρεια Ελλάδα Κονταξή Ευστρατία Επιβλέπων: Ζαφειρίου ηµήτριος ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ Ιούνιος 2009

2 Νόσος Pompe: Νεότερα κλινικά, γενετικά, διαγνωστικά και θεραπευτικά δεδοµένα και περιγραφή περιπτώσεων ασθενών από τη Βόρεια Ελλάδα Τριµελής επιτροπή: Ζαφειρίου ηµήτριος, Αναπληρωτής Καθηγητής Παιδιατρικής - Παιδιατρικής Νευρολογίας, Αναπτυξιολογίας Κοντόπουλος Ελευθέριος, Καθηγητής Παιδιατρικής - Παιδιατρικής Νευρολογίας Τσίκουλας Ιωάννης, Καθηγητής Παιδιατρικής Αναπτυξιολογίας 1

3 Ευχαριστίες Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον επιβλέποντα Καθηγητή κ. Ζαφειρίου ηµήτριο, καθώς και τα µέλη της τριµελούς επιτροπής, κ. Κοντόπουλο Ελευθέριο και κ. Τσίκουλα Ιωάννη, για την υποστήριξη και τις συµβουλές τους κατά την εκπόνηση της παρούσας µελέτης. Ακόµη θα ήθελα να ευχαριστήσω την κ. Βαργιάµη Ευθυµία, Επιµελήτρια Παιδιατρικής για την πολύτιµη πολύπλευρη βοήθειά της. Επίσης, ευχαριστώ τον φυσιοθεραπευτή του Αναπτυξιολογικού Κέντρου «Α. Φωκάς» κ. Χυτόπουλο Αναστάσιο και την κ. Μουσαφειροπούλου Ευαγγελία για την πρόθυµη συνεργασία τους στην τακτική παρακολούθηση και εκτίµηση των ασθενών µε ν. Pompe µε τη δοκιµασία GMFM και τη διενέργεια των BAEP αντίστοιχα. Τέλος ευχαριστώ θερµά την αδερφή µου Βαρβάρα Κονταξή για τις εύστοχες διορθώσεις στο αγγλικό κείµενο της περίληψης. 2

4 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελίδα ΠΕΡΙΛΗΨΗ 4 ABSTRACT 5 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ α) Βρεφική µορφή ν. Pompe (infantile-onset) 9 2.β) Όψιµης έναρξης µορφές της ν. Pompe (late-onset) ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ α) GAA γονίδιο και πρωτεΐνη 14 3.β) Γενετική βάση.15 3.γ) Παθοφυσιολογία ΙΑΓΝΩΣΗ.24 4.α) Προγεννητική διάγνωση β) Πληθυσµιακός έλεγχος νεογνών (Newborn Screening) ΙΑΦΟΡΙΚΗ ΙΑΓΝΩΣΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΙ ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ Ν. POMPE.33 6.α) Καρδιαγγειακό σύστηµα β) Αναπνευστικό σύστηµα γ) Γαστρεντερικό σύστηµα δ) Μυοσκελετικό σύστηµα 34 6.ε) Νευρικό σύστηµα στ) Γενική ιατρική φροντίδα ζ) Αναισθησία Χειρουργικές επεµβάσεις ΘΕΡΑΠΕΙΑ.35 7.α) Θεραπεία ενζυµικής υποκατάστασης.35 7.β) Θεραπεία ενζυµικού εµπλουτισµού (enzyme enhancement therapy) ή θεραπεία µε πρωτεΐνες-συνοδούς (chaperone therapy) 38 7.γ) Γονιδιακή θεραπεία 38 7.δ) Θεραπεία µείωσης του υποστρώµατος.39 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1 Η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ: Ασθενής µε βρεφική µορφή ν. Pompe.41 2 Η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ: Ασθενής µε όψιµης έναρξης ν. Pompe 48 3 Η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ: Ασθενής µε όψιµης έναρξης ν. Pompe 53 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ.56 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ..58 3

5 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η νόσος Pompe ή γλυκογονίαση τύπου 2 ή ανεπάρκεια της όξινης µαλτάσης είναι ένα µεταβολικό νόσηµα που κληρονοµείται µε τον αυτοσωµατικό υπολειπόµενο χαρακτήρα. Πρόκειται για αθροιστικό λυσοσωµικό νόσηµα, που οφείλεται σε ανεπάρκεια της όξινης α-γλυκοσιδάσης, λόγω µεταλλάξεων στο αντίστοιχο γονίδιο. Βασικός παθοφυσιολογικός µηχανισµός είναι η διαταραχή της αυτοφαγίας και η συσσώρευση γλυκογόνου και αυτοφαγικού υλικού εντός των κυττάρων ποικίλων ιστών, ιδιαιτέρως των σκελετικών µυϊκών ινών και των µυοκαρδιακών κυττάρων. Κλινικά διακρίνεται η κλασσική βρεφική µορφή της νόσου µε υποτονία, καθυστέρηση της αύξησης και της κινητικής ανάπτυξης, δυσχέρεια σίτισης, λοιµώξεις του αναπνευστικού και σηµεία υπερτροφικής µυοκαρδιοπάθειας τους πρώτους µήνες της ζωής. Η εξέλιξη είναι ταχεία και χωρίς θεραπευτική παρέµβαση ο ασθενής καταλήγει µέχρι την ηλικία των 2 ετών. Από την άλλη πλευρά διακρίνεται η ευρεία οµάδα που περιλαµβάνει όλες τις όψιµης έναρξης µορφές της νόσου, µε εκδήλωση µυϊκής αδυναµίας, υποτονίας και αναπνευστικών προβληµάτων µετά τον πρώτο χρόνο ζωής. Υπάρχει αξιοσηµείωτη φαινοτυπική ποικιλοµορφία όσον αφορά την έκταση και τη βαρύτητα της πολυοργανικής προσβολής, καθώς και την ταχύτητα εξέλιξης της νόσου. Η διάγνωση τίθεται µε ανίχνευση µειωµένης ενεργότητας της όξινης α- γλυκοσιδάσης σε λευκοκύτταρα παρουσία ακαρβόζης ή σε ινοβλάστες, και επιβεβαιώνεται µε ανάλυση του DNA. Η θεραπεία ενζυµικής υποκατάστασης µε ανασυνδυασµένη ανθρώπινη α-γλυκοσιδάση έχει αλλάξει ριζικά την πρόγνωση της νόσου, καθώς αποτρέπει την εξέλιξη και συµβάλλει στην υποστροφή ορισµένων ιστικών βλαβών. Περιγράφονται τρεις περιπτώσεις ασθενών από τη Βόρεια Ελλάδα. Ο πρώτος, µε τη βρεφική µορφή της ν. Pompe, παρουσιάζει καλή πορεία και πλήρη υποστροφή της υπερτροφικής µυοκαρδιοπάθειας µετά την έγκαιρη έναρξη της θεραπείας ενζυµικής υποκατάστασης. Ο δεύτερος ασθενής βρέθηκε να πάσχει από όψιµης έναρξης ν. Pompe, λόγω αυξηµένων τιµών τρανσαµινασών και κρεατινικής κινάσης, και ο τρίτος αδερφός του προηγούµενου διαγνώστηκε στα πλαίσια ελέγχου της οικογένειας. Λέξεις-κλειδιά: νόσος Pompe, γλυκογονίαση τύπου 2, αθροιστικά λυσοσωµικά νοσήµατα, α-γλυκοσιδάση, θεραπεία ενζυµικής υποκατάστασης 4

6 ABSTRACT Pompe disease or glycogen-storage disease type 2 or acid maltase deficiency is a metabolic disorder which is inherited in an autosomal recessive manner. It is a lysosomal storage disease, caused by acid a-glucosidase (GAA) deficiency due to mutations in the GAA gene. Impaired autophagy and intracellular accumulation of glycogen, mostly in skeletal muscle fibers and myocardial cells, predominate in the pathological picture. There are two different forms of the disease: the classic infantile form, presented with hypotonia, feeding difficulties, failure to thrive, delayed motor milestones, respiratory infections and signs of hypertrophic cardiomyopathy in the first months of life, which is rapidly progressing to death in the two first years of life, and the late-onset forms, presented with muscle weakness, hypotonia and respiratory problems after the first year of life. There is a wide clinical spectrum concerning the severity of multiorgan involvement and the rate of disease progression. Diagnosis is based on low GAA activity measured in leucocytes in the presence of acarbose or in fibroblasts, and it is confirmed by DNA analysis. Enzyme replacement therapy with recombinant human GAA has radically changed disease prognosis, as it reverses or stops the progression of organ damage. Herewith, three cases from Northern Greece are described. The first one, suffering from infantile Pompe disease, has made significant progress after the early initiation of enzyme replacement therapy and his hypertrophic cardiomyopathy has been completely reversed. The second one was diagnosed with late-onset Pompe disease, because of high levels of aspartate and alanine aminotransferases and creatine kinase, and the third one who is the brother of the latter was diagnosed during a family check up. Keywords: Pompe disease, glycogen-storage disease type 2, lysosomal storage diseases, a-glucosidase, enzyme replacement therapy 5

7 ΠΡΟΛΟΓΟΣ: Σκοπός και µέθοδος Η παρούσα µελέτη έχει δύο στόχους. Πρώτος στόχος είναι η καταγραφή των νεότερων κλινικών, γενετικών, διαγνωστικών και θεραπευτικών δεδοµένων σχετικά µε τη νόσο Pompe. Για το λόγο αυτό έγινε ανασκόπηση της σύγχρονης διεθνούς βιβλιογραφίας, µε αναζήτηση δηµοσιεύσεων που αφορούσαν τη ν. Pompe, κυρίως στη βάση δεδοµένων Medline. Επιλέχθηκαν µελέτες γραµµένες στην αγγλική και γαλλική γλώσσα και δηµοσιευµένες κατά προτίµηση µέσα στα τελευταία πέντε χρόνια. Ως πηγές πληροφοριών χρησιµοποιήθηκαν επίσης οι διαδικτυακοί τόποι και εύτερος στόχος είναι η περιγραφή περιπτώσεων ασθενών µε ν. Pompe από τη Βόρεια Ελλάδα. Μέχρι σήµερα έχουν δηµοσιευτεί δύο µελέτες µε συνολικά 9 ασθενείς µε ν. Pompe από την Ελλάδα 1,2. Ωστόσο και οι δυο αυτές µελέτες διεξήχθησαν πριν από την έγκριση της θεραπείας ενζυµικής υποκατάστασης. Συνεπώς η παρούσα µελέτη είναι η πρώτη, από όσο γνωρίζουµε, στην οποία περιγράφονται περιπτώσεις ασθενών µε ν. Pompe από τη Βόρεια Ελλάδα και η πορεία τους υπό θεραπεία ενζυµικής υποκατάστασης. 6

8 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Νεότερα κλινικά, γενετικά, διαγνωστικά και θεραπευτικά δεδοµένα για τη νόσο Pompe 7

9 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η νόσος Pompe (OMIM:232300) είναι ένα κληρονοµικό µεταβολικό νόσηµα, που εναλλακτικά αναφέρεται ως γλυκογονίαση τύπου 2 ή ανεπάρκεια της όξινης µαλτάσης 3. Οφείλεται σε µερική ή ολική έλλειψη ή λειτουργική ανεπάρκεια του λυσοσωµικού ενζύµου όξινη α-γλυκοσιδάση (acid alpha-glucosidase, GAA, OMIM:606800, EC: ), η οποία προκύπτει από µεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί το ένζυµο 4,5,6. Η ν. Pompe ανήκει στα αθροιστικά λυσοσωµικά νοσήµατα, διότι η κύρια παθοφυσιολογική διαταραχή που παρατηρήθηκε αρχικά ήταν η συσσώρευση γλυκογόνου εντός των λυσοσωµατίων των µυών, αλλά και εντός των κυττάρων άλλων ιστών 7. Κλινικά εκδηλώνεται ως προοδευτικά εξελισσόµενη νευροµυϊκή διαταραχή µε έναρξη σε οποιαδήποτε ηλικία και αξιοσηµείωτη φαινοτυπική ποικιλοµορφία όσον αφορά την έκταση και τη βαρύτητα της πολυοργανικής προσβολής, καθώς και την ταχύτητα εξέλιξης της νόσου 7. Η ν. Pompe περιγράφηκε πρώτη φορά από τον Dr J. C. Pompe to Σήµερα η συχνότητά της εκτιµάται ότι είναι 1 στις γεννήσεις, ωστόσο ποικίλει µεταξύ διαφορετικών πληθυσµών 4,8. Ενδεικτικά η νόσος είναι πιο συχνή στους Αφρο- Αµερικανούς (1:14.000) 7, εµφανίζεται µε συχνότητα 1: µεταξύ των Κινέζων και 1: µεταξύ των Γερµανών, ενώ συναντάται πιο σπάνια στους Αυστραλούς (1: ) 4. Επρόκειτο για ανίατο νόσηµα ως το 2006, όταν η έγκριση της θεραπείας ενζυµικής υποκατάστασης µε ανασυνδυασµένη ανθρώπινη όξινη α- γλυκοσιδάση άλλαξε ριζικά την πρόγνωση της νόσου ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Κλινικά διακρίνεται η κλασσική βρεφική µορφή της ν. Pompe, η οποία εκδηλώνεται κατά µέσο όρο στην ηλικία των 2-4 µηνών µε συµπτώµατα όπως δυσχέρεια σίτισης, καθυστέρηση της αύξησης και της κινητικής ανάπτυξης, λοιµώξεις του αναπνευστικού και υποτονία 4,9. Χαρακτηριστική στη µορφή αυτή είναι η υπερτροφική µυοκαρδιοπάθεια, που οδηγεί σε καρδιακή ανεπάρκεια 4. Η εξέλιξη είναι ταχεία και χωρίς θεραπευτική παρέµβαση ο ασθενής καταλήγει µέχρι την ηλικία των 2 ετών (διάµεση ηλικία θανάτου 8,7 µηνών) 9,10. Από την άλλη πλευρά διακρίνεται η ευρεία οµάδα που περιλαµβάνει όλες τις όψιµης έναρξης (late-onset) µορφές της νόσου, όπου η εµφάνιση των συµπτωµάτων κυµαίνεται από τη νηπιακή µέχρι και τη γεροντική ηλικία (71 ετών) και η εξέλιξή τους είναι πιο αργή από ό,τι στη βρεφική µορφή 4. Στις µορφές αυτές, µεταξύ των οποίων δεν υπάρχει σαφής διαχωρισµός υποτύπων της νόσου, κυριαρχεί η µυοπάθεια, η οποία εκδηλώνεται µε µυϊκή αδυναµία, εύκολη κόπωση και αναπνευστικά προβλήµατα, λόγω προσβολής των αναπνευστικών µυών, ενώ η συµµετοχή της καρδιάς δεν είναι συχνή 4,10. 8

10 Η βρεφική µορφή της νόσου είναι πιο σπάνια, καθώς συναντάται µε συχνότητα 1: , ενώ οι όψιµης έναρξης µορφές απαντώνται µε συχνότητα 1: α) Βρεφική µορφή ν. Pompe (infantile-onset) Η βρεφική µορφή της ν. Pompe εκδηλώνεται στην πλειονότητα των περιπτώσεων (88%) µε την κλινική εικόνα υποτονικού βρέφους (floppy baby syndrome) 9,12. Υπάρχουν έκδηλα σηµεία υποτονίας και έντονης µυϊκής αδυναµίας και το βρέφος µπορεί να δίνει την εικόνα πάνινης κούκλας 12. Χαρακτηριστική είναι η καθυστέρηση της κεφαλής κατά την έλξη του βρέφους από την ύπτια στην καθιστή θέση (head lag) 12. Κατά την κατακόρυφη αιώρηση το βρέφος «γλιστρά» µέσα από τα χέρια του εξεταστή, λόγω απουσίας µυϊκού τόνου 12. Τα τενόντια αντανακλαστικά είναι συνήθως µειωµένα και στα τελικά στάδια το βρέφος υιοθετεί τη χαρακτηριστική βατραχοειδή στάση 4,12. Η ύπαρξη φυσιολογικού µυϊκού τόνου (θέσης και φάσης) αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την οµαλή κινητική ανάπτυξη του βρέφους. Έτσι στη ν. Pompe καθυστερεί η επίτευξη των βασικών κινητικών ορόσηµων, όπως η στήριξη της κεφαλής και η µετάπτωση από ύπτια σε πρηνή θέση, ενώ κάποια άλλα, όπως η αυτόνοµη στήριξη σε καθιστή και όρθια θέση, µπορεί ποτέ να µην επιτευχθούν 4,12,13. Εκτός από την αναπτυξιακή καθυστέρηση, µπορεί να παρατηρηθεί και παλινδρόµηση µε απώλεια ήδη κεκτηµένων κινητικών λειτουργιών, καθώς η νόσος εξελίσσεται και η µυική αδυναµία επιδεινώνεται 12. Επιπλέον συχνά επηρεάζεται η ικανότητα αποµύζησης και κατάποσης µε αποτέλεσµα πληµµελή θρέψη και καθυστέρηση της σωµατικής αύξησης του βρέφους 4,12. Παρά την υποθρεψία και την υποτονία, οι µύες κατά την επισκόπηση και την ψηλάφηση συνήθως έχουν φυσιολογική εικόνα, ενδέχεται µάλιστα να δίνουν την εντύπωση ψευδουπερτροφίας, ιδιαιτέρως στη γαστροκνηµία, λόγω εναπόθεσης γλυκογόνου 7,12. Επίσης είναι δυσχερής η πτύχωση της επιδερµίδας, η οποία εµφανίζεται τεταµένη (Balloon-like) 12. Ιδιαίτερα σηµαντική και κρίσιµη είναι η προσβολή των αναπνευστικών µυών και του διαφράγµατος 7. Συχνά η αναπνευστική δυσχέρεια είναι το πρώτο σηµείο της νόσου (56%), που εκδηλώνεται µε ταχύπνοια και χρήση των επικουρικών αναπνευστικών µυών (π.χ. µεσοπλεύριοι) 12. Κάθε κατάσταση που απαιτεί αύξηση του κυψελιδικού αερισµού, όπως ο πυρετός ή µια λοίµωξη του ανώτερου αναπνευστικού, µπορεί να αποτελέσει την αφορµή εκδήλωσης της υποκείµενης ανεπάρκειας των αναπνευστικών µυών 7. Επίσης υποψία της νόσου πρέπει να τίθεται σε βρέφος µε συχνές λοιµώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, που δεν παρουσιάζει την αναµενόµενη ανταπόκριση στη θεραπευτική αγωγή 12. Η προσβολή των αναπνευστικών µυών στα πλαίσια της ν. Pompe είναι συνήθως βαριά και σύντοµα 9

11 απαιτείται µηχανική υποστήριξη της αναπνοής, κατά µέσο όρο στον έκτο µήνα ζωής 7,9. Η αναπνευστική και η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελούν τις δυο συχνότερες αιτίες από τις οποίες καταλήγει ο ασθενής 7,10. Χαρακτηριστική για τη βρεφική µορφή της ν. Pompe είναι η πρώιµη και βαριά προσβολή της καρδιάς, η οποία συνήθως (92%) ανιχνεύεται ως καρδιοµεγαλία στην ακτινογραφία θώρακα, µε αφορµή τις υποτροπιάζουσες λοιµώξεις του αναπνευστικού ή µε την εντόπιση κάποιου φυσήµατος 9,10,12,13. Ωστόσο µπορεί το βρέφος να παρουσιάζει εξαρχής εικόνα καρδιακής ανεπάρκειας (33% των ασθενών) 13. Συνήθως πρόκειται για υπερτροφική µυοκαρδιοπάθεια, λόγω συσσώρευσης γλυκογόνου και αυτοφαγικού υλικού εντός των µυοκαρδιακών κυττάρων, όπως περιγράφεται παρακάτω 10. Με το υπερηχοκαρδιογράφηµα ανιχνεύεται πάχυνση των κοιλιακών τοιχωµάτων, µε µείωση της χωρητικότητας και της ευενδοτότητας της αριστερής κοιλίας, καθώς και απόφραξη του χώρου εκροής αυτής 10. Η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας µπορεί να προκαλέσει µείωση του αναπνευστικού ψιθυρίσµατος στον αριστερό κάτω λοβό, λόγω πίεσης του αριστερού κύριου βρόγχου 12. Το καρδιακό ισοένζυµο της κρεατινικής κινάσης (CK-MB) είναι αυξηµένο 10. Στο ηλεκτροκαρδιογράφηµα παρατηρούνται βραχέα PR διαστήµατα, υψηλού δυναµικού QRS συµπλέγµατα, λόγω της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας, και ενδεχοµένως µακρό QT διάστηµα 10,14. Εκτός από το µυοκάρδιο είναι δυνατό να προσβληθεί και το σύστηµα αγωγιµότητας της καρδιάς µε αποτέλεσµα διαταραχές αγωγιµότητας. Έτσι βραδυκαρδία στο νεογνό µπορεί να είναι ενδεικτική για ν. Pompe 10. Επίσης έχει αναφερθεί περίπτωση ασθενούς µε τη βρεφική µορφή της νόσου, που εµφάνισε πολύµορφη περιστροφική ταχυκαρδία (Torsade de pointes) και κοιλιακή µαρµαρυγή, η οποία ανατάχθηκε, κατά τη διάρκεια διασωλήνωσης 14. Άλλες αρρυθµίες που έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς µε τη βρεφική µορφή της νόσου υπό θεραπεία ενζυµικής υποκατάστασης είναι η κολπική διδυµία και τριδυµία, οι πρώιµες κοιλιακές συστολές και η υπερκοιλιακή ταχυκαρδία 15. Ωστόσο δεν είναι γνωστό αν οι αρρυθµίες αυτές συσχετίζονται µε τη νόσο, µε τους επεµβατικούς χειρισµούς που εφαρµόστηκαν στους ασθενείς, όπως η διασωλήνωση και η γενική αναισθησία, µε τη θεραπεία ενζυµικής υποκατάστασης ή µε την παρατεταµένη επιβίωση που αυτή εξασφαλίζει 15. Άλλα προβλήµατα, που φαίνεται να σχετίζονται µε την παρατεταµένη επιβίωση των ασθενών µε βρεφικού τύπου ν. Pompe υπό θεραπεία ενζυµικής υποκατάστασης, είναι η οστεοπενία, η οστεοπόρωση και τα παθολογικά κατάγµατα, που µπορεί να οδηγήσουν σε κύφωση ή σκολίωση, καθώς και η έκπτωση της ακοής, λόγω βλάβης στο µέσο ή έσω ους ή στην κεντρική ακουστική οδό 4,16. 10

12 Λόγω των εναποθέσεων γλυκογόνου και αυτοφαγικού υλικού στους ιστούς, οι ασθενείς αυτοί µπορεί να παρουσιάζουν ήπια ηπατοµεγαλία, σπληνοµεγαλία και µακρογλωσσία 4,13. Άλλα χαρακτηριστικά του προσώπου που µπορεί να παρατηρηθούν είναι το ανοιχτό στόµα χωρίς επαρκή έλεγχο των εκκρίσεων, λόγω υποτονίας και δυσκολίας στην κατάποση, καθώς και τα ορθάνοιχτα µάτια 12. Η εξέλιξη της βρεφικής µορφής της ν. Pompe είναι τόσο ταχύτερη όσο νωρίτερα αρχίζουν τα συµπτώµατα και στην πλειονότητα των περιπτώσεων (75%) χωρίς θεραπεία ο ασθενής καταλήγει εντός του πρώτου χρόνου ζωής 9. 2.β) Όψιµης έναρξης µορφές της ν. Pompe (late-onset) Σε αυτή την οµάδα κατατάσσονται όλες οι µη κλασσικές µορφές της ν. Pompe, στις οποίες η έναρξη των σηµείων και συµπτωµάτων λαµβάνει χώρα οποιαδήποτε στιγµή µετά τον πρώτο χρόνο ζωής, µέχρι και κατά τη διάρκεια της τρίτης ηλικίας 4,17. Σήµερα δεν ισχύει πλέον ο σαφής διαχωρισµός των όψιµων µορφών της νόσου σε νηπιακού, παιδικού και ενήλικου τύπου, διότι πρόκειται για ένα συνεχές φάσµα µε µεγάλη ποικιλία φαινοτύπων 4. Η πρώιµη έναρξη των συµπτωµάτων προδικάζει συνήθως ταχύτερη εξέλιξη της νόσου, αν και η βαρύτητα συσχετίζεται περισσότερο µε τη διάρκεια της νόσου παρά µε την ηλικία του ασθενούς 4,17,19. Η όψιµης έναρξης ν. Pompe εξελίσσεται πιο αργά από ό,τι η βρεφική µορφή, ωστόσο παραµένει απειλητική για τη ζωή µε κύριες αιτίες θανάτου την αναπνευστική ανεπάρκεια και την πιθανότητα ρήξης ανευρύσµατος λόγω συσσώρευσης γλυκογόνου και αυτοφαγικού υλικού στα λεία µυϊκά κύτταρα των αγγείων 4,17. Στις όψιµης έναρξης µορφές της ν. Pompe κυριαρχούν τα συµπτώµατα που σχετίζονται µε τη δυσλειτουργία των σκελετικών µυών, προκαλώντας κινητικά και αναπνευστικά προβλήµατα 4. Έτσι το πρώτο σύµπτωµα µπορεί να είναι δυσκολία στην άνοδο σκάλας, δυσκολία στο τρέξιµο και τη συµµετοχή σε αθλήµατα, καθυστέρηση επίτευξης των κινητικών ορόσηµων για τα νήπια, δυσκολία κατά την έγερση από την ύπτια ή την καθιστή θέση, δυσχέρεια βάδισης, µυϊκές κράµπες ή υποτονία 4,17. Επίσης ενδέχεται να συνυπάρχει πόνος µε τη µορφή µυαλγίας, ιδίως στα κάτω άκρα 17. Στην πλειονότητα των ασθενών, ανεξάρτητα από τη συνολική βαρύτητα της νόσου, συνυπάρχει εύκολη κόπωση, η οποία µπορεί να αποδοθεί στη µυϊκή αδυναµία, στις διαταραχές του ύπνου λόγω των αναπνευστικών προβληµάτων, στην πιθανώς συνυπάρχουσα κατάθλιψη, χωρίς ωστόσο να µπορεί να αποκλειστεί και το ενδεχόµενο της κεντρικής αιτιολογίας 18. Αξίζει να σηµειωθεί ότι συχνά τα παραπάνω συµπτώµατα είναι αρκετά ήπια, διαλάθουν της προσοχής και δεν προβληµατίζουν τον ασθενή, παρά µόνο όταν γίνουν αρκετά έντονα σε βαθµό που να επηρεάζουν την ποιότητα ζωής του. Έτσι παρατηρείται µια καθυστέρηση στη 11

13 διάγνωση της όψιµης έναρξης ν. Pompe, η οποία µπορεί να φτάσει τα 10 χρόνια για τα νήπια και τα 7 χρόνια για τους ενήλικες 17. Όσον αφορά τη µυϊκή αδυναµία, είναι συµµετρική, ακολουθεί ζωνιαία κατανοµή µε εντόπιση στην πυελική και ωµική ζώνη και στην πλειονότητα των περιπτώσεων παρατηρείται βαρύτερη προσβολή των εγγύς τµηµάτων των άκρων σε σχέση µε τα άπω, καθώς και των κάτω άκρων σε σχέση µε τα άνω 19. Σε πρόσφατη µελέτη το 93,1% των ασθενών παρουσίασαν εγγύς µυϊκή αδυναµία των κάτω άκρων ως πρώτο σύµπτωµα της ν. Pompe, µε ιδιαιτέρως έντονη αδυναµία των καµπτήρων και εκτεινόντων µυών του γόνατος και ακολούθως αρκετά, αλλά λιγότερο, έντονη αδυναµία των µυών της ωµικής ζώνης 19. Η αδυναµία των µυών της πυελικής ζώνης συχνά έχει ως αποτέλεσµα αντισταθµιστικό βάδισµα πάπιας και τη δηµιουργία οσφυϊκής υπερλόρδωσης 17,20. Συγκεκριµένα, οι γλουτιαίοι και οι προσαγωγοί µύες του µηρού προσβάλλονται βαρύτερα από τον ψοΐτη 17. Η προσβολή των τραχηλικών µυών είναι ήπια, ενώ η νόσος φείδεται των αυχενικών µυών 17. Οι ραχιαίοι και κοιλιακοί µύες συνήθως προσβάλλονται αρκετά έντονα και η µυϊκή αδυναµία µπορεί να έχει ως συνέπεια τη δηµιουργία πτερυγοειδούς ωµοπλάτης και σκολίωσης 17. Όσον αφορά τα άνω άκρα, η αδυναµία εντοπίζεται περισσότερο στην ωµική ζώνη και λιγότερο στη άκρα χείρα. Καθώς η νόσος εξελίσσεται ενδέχεται να οδηγήσει σε αδυναµία ανύψωσης του άνω άκρου πάνω από το επίπεδο του ώµου 17. Είναι αξιοσηµείωτο ότι έχουν περιγραφεί περιπτώσεις ασθενών µε ν. Pompe, οι οποίοι παρουσίασαν ως πρώτο σύµπτωµα ετερόπλευρη βλεφαρόπτωση, λόγω πρώιµης και εντοπισµένης προσβολής του ανελκτήρα µυός του βλεφάρου 21. Ενδεικτικά αναφέρεται η περίπτωση γυναίκας ασθενούς, η οποία εµφάνισε ετερόπλευρη βλεφαρόπτωση όταν το µοναδικό σύµπτωµα της ν. Pompe ήταν µια ασυνήθιστη κόπωση κατά την άνοδο σκάλας. ύο χρόνια αργότερα παρουσίασε δυσχέρεια βάδισης, οπότε διερευνήθηκε και τέθηκε η διάγνωση της ν. Pompe 21. Η προσβολή των αναπνευστικών µυών έχει ως αποτέλεσµα περίπου µισοί από τους ασθενείς µε όψιµης έναρξης ν. Pompe να αναφέρουν από την αρχή συµπτώµατα αναπνευστικής ανεπάρκειας ή δύσπνοια προσπαθείας 17. Η αδυναµία των εκπνευστικών µυών προκαλεί µειωµένη ικανότητα βήχα και ανεπαρκή αποβολή των εκκρίσεων των αναπνευστικών οδών µε επακόλουθο συχνές και υποτροπιάζουσες λοιµώξεις του αναπνευστικού 7. Η προσβολή του διαφράγµατος έχει ως αποτέλεσµα διαταραχές της αναπνοής, υποαερισµό ή άπνοιες κατά τη διάρκεια του ύπνου και ο ασθενής παραπονείται για συχνές διακοπές του ύπνου λόγω της δύσπνοιας, πρωινή κεφαλαλγία λόγω της υπερκαπνίας και υπνηλία κατά τη διάρκεια της ηµέρας 4,7,17. Τελικό αποτέλεσµα είναι η πρόκληση πνευµονικής καρδίας και ενδεχοµένως οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια 7. Είναι ενδιαφέρον ότι, σε αντίθεση 12

14 µε άλλες νευροµυϊκές διαταραχές όπου η αναπνευστική ανεπάρκεια επέρχεται όταν ο ασθενής δεν είναι πλέον περιπατητικός, στη ν. Pompe τα συµπτώµατα από το αναπνευστικό µπορεί να αποτελούν την πρώτη κλινική εκδήλωσή της και να προηγούνται των κινητικών προβληµάτων 7. Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις ασθενών που υπεβλήθησαν σε µηχανικό αερισµό ενώ ήταν ακόµη περιπατητικοί, και αντιθέτως περιπτώσεις ασθενών που καθηλώθηκαν σε αναπηρικό αµαξίδιο, χωρίς να έχουν παρουσιάσει κανένα αναπνευστικό πρόβληµα 4,7. Είναι εποµένως σηµαντικό να ελέγχεται η αναπνευστική λειτουργία σε όλους τους ασθενείς µε ν. Pompe µετρώντας τη ζωτική χωρητικότητα (Vital Capacity, VC) µε σπιροµέτρηση, ανεξάρτητα από το βαθµό στον οποίο έχουν επηρεαστεί οι κινητικές τους λειτουργίες 7,18. Παρά τη µεγάλη φαινοτυπική ποικιλοµορφία, κατά µέσο όρο οι ενήλικες ασθενείς χρήζουν µηχανικού αερισµού στην ηλικία των 50 ετών, δηλαδή 10 χρόνια µετά τη διάγνωση της νόσου 7. Η προσβολή της καρδιάς στην όψιµης έναρξης ν. Pompe δεν είναι συχνή 10, ενώ αλλού αναφέρεται ότι ποτέ δε συνυπάρχει µυοκαρδιοπάθεια 22. Σε ενήλικες ασθενείς έχει περιγραφεί η ύπαρξη διατατικής µυοκαρδιοπάθειας και διαταραχών αγωγιµότητας, όπως το σύνδροµο Wolf-Parkinson-White 6. Σε πρόσφατη µελέτη 46 ενήλικων ασθενών µε ν. Pompe, κανείς δεν παρουσίασε µείζονες καρδιακές ανωµαλίες 23. Σε έναν µόνο ασθενή παρατηρήθηκε βράχυνση του PR διαστήµατος χωρίς ύπαρξη δ-κύµατος και σε έναν άλλο πάχυνση των κοιλιακών τοιχωµάτων της καρδιάς 23. Οι ελάσσονες καρδιακές ανωµαλίες που παρατηρήθηκαν φάνηκε να σχετίζονται περισσότερο µε τη συνυπάρχουσα µακροχρόνια υπέρταση και την προχωρηµένη ηλικία των ασθενών 23. Η συχνότητα των διαταραχών αγωγιµότητας δε διέφερε στατιστικά σηµαντικά από αυτή του γενικού πληθυσµού 23. Αναφέρεται ότι σε ορισµένες περιπτώσεις µπορεί να υπάρχει µόνο υποκλινική προσβολή της καρδιάς, αν και η παραπάνω µελέτη δεν το επιβεβαίωσε 10,23. Επιπλέον στα πλαίσια της όψιµης έναρξης ν. Pompe µπορεί να συνυπάρχει µικρο- ή µακροαγγειοπάθεια 24,25. Έχουν παρατηρηθεί αγγειακές επιπλοκές, όπως ανεύρυσµα της βασικής αρτηρίας µε ρήξη και επακόλουθη υπαραχνοειδή αιµορραγία, ή θρόµβωση εντός αυτού και επακόλουθα πολλαπλά εγκεφαλικά µικροέµφρακτα 26. Ακόµη έχει περιγραφεί στένωση της µέσης εγκεφαλικής αρτηρίας, διάταση και διαχωρισµός της καροτίδας και δολιχοεκτασία της βασικής αρτηρίας 25,26. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η περίπτωση µιας 68χρονης ασθενούς µε ν. Pompe, στην οποία µε αφορµή επεισόδιο εγκεφαλικής αιµορραγίας ανευρέθηκαν πολλαπλές διάσπαρτες νεκρωτικές εστίες µε υποφλοιώδη εντόπιση, οι οποίες αποδόθηκαν σε ρήξη µικροανευρυσµάτων που οφείλονταν στη µικροαγγειοπάθεια που συνοδεύει τη νόσο

15 3. ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ 3.α) GAA γονίδιο και πρωτεΐνη Όπως πραοναφέρθηκε, η ν. Pompe οφείλεται σε µεταλλάξεις του γονιδίου της λυσοσωµικής όξινης α-γλυκοσιδάσης (GAA), οι οποίες έχουν ως αποτέλεσµα δυσλειτουργία, ανεπάρκεια ή έλλειψη του ενζύµου. Το γονίδιο της GAA εδράζεται στο χρωµόσωµα 17q25.2-q Έχει µήκος 28kb και αποτελείται από 20 εξόνια, από τα οποία τα 19 (εξόνια 2-20) συµµετέχουν στην κωδικοποίηση της GAA 27. Το εξόνιο 1 δε µεταγράφεται, καθώς είναι τοποθετηµένο πριν από το κωδικόνιο έναρξης της µεταγραφής του DNA (ATG) που βρίσκεται στο εξόνιο 2 όπως φαίνεται στην Εικόνα 1 27,28. Εικόνα 1: Το γονίδιο της όξινης α-γλυκοσιδάσης. Με µπλε και γαλάζιο σηµαίνονται τα 20 εξόνια. Επίσης διακρίνονται τα κωδικόνια έναρξης (ATG) και λήξης της µεταγραφής (TAG) 28. Κατά τη µετάφραση του mrna στα ριβοσωµάτια συντίθεται αρχικά µια πρόδροµη ανενεργή µορφή του ενζύµου µήκους 110kDa, η οποία φέρει στο αµινοτελικό της άκρο µια σηµατοδοτική αλληλουχία, που την κατευθύνει στο ενδοπλασµατικό δίκτυο 27. Εκεί η πρόδροµη αυτή µορφή υφίσταται 7 γλυκοζυλιώσεις και 2 φωσφορυλιώσεις, αλλά η πιο σηµαντική τροποποίησή της είναι η προσθήκη µιας οµάδας 6-φωσφορικής µαννόζης (mannose-6-phosphate, M6P) 27,29. Η οµάδα αυτή κατευθύνει στη συνέχεια το ένζυµο έτσι ώστε να συνδεθεί µε τον υποδοχέα της 6-φωσφορικής µαννόζης (mannose-6-phosphate receptor, M6PR) στο δίκτυο cis Golgi, όπου το ph είναι ουδέτερο 27,29. Ακολουθεί περαιτέρω επεξεργασία του ενζύµου και µετακίνησή του προς το δίκτυο trans Golgi, από όπου εκβλαστάνουν κυστίδια που το µεταφέρουν µέσω των όψιµων ενδοσωµατίων στα λυσοσωµάτια 29. Εκεί, στο όξινο ph των λυσοσωµατίων (ph=5), αποσυνδέεται το ένζυµο από τον M6PR 30. Καθώς η πρόδροµη µορφή της GAA περνά από τη συσκευή Golgi, αλλά και όταν φτάσει µέσα στα λυσοσωµάτια, υφίσταται σταδιακή πρωτεόλυση στο καρβοξυτελικό και στο αµινοτελικό της άκρο. Έτσι αποκόπτεται η σηµατοδοτική αλληλουχία και βαθµηδόν το µέγεθος της πρωτεΐνης µειώνεται στα 95kDa και στη συνέχεια στα 76 kda, και τελικά καταλήγει στην ώριµη µορφή της GAA στα 70kDa, όπως φαίνεται στην Εικόνα 2 27,29,31. 14

16 ενδοκυττάρια µεµβρανική σύνδεση εκκρίνεται στο θρεπτικό υλικό ούρα Καρβοξυ- και αµινο- τελική επεξεργασία Θέση των υδατανθρακικών πλευρικών οµάδων Αριθµοί αµινοξέων στα όρια των εξονίων Εικόνα 2: Το ένζυµο όξινη α-γλυκοσιδάση. ιακρίνονται τα σηµεία όπου υφίσταται σταδιακή πρωτεόλυση µε στόχο το σχηµατισµό της ώριµης µορφής των 70kDa 31. Η παραπάνω διαδικασία µεταφοράς και επεξεργασίας της πρόδροµης µορφής είναι απαραίτητη για τη δηµιουργία λειτουργικής GAA 27. Αξίζει να σηµειωθεί ότι ένα µικρό ποσοστό της πρόδροµης πρωτεΐνης (περίπου 10%) εκκρίνεται στον εξωκυττάριο χώρο και αυτό έχει ιδιαίτερη σηµασία για την ανάπτυξη θεραπευτικών παρεµβάσεων στη ν. Pompe 30. Φυσιολογικά η λυσοσωµική GAA καταλύει την υδρόλυση των 1,4- και 1,6-α-Dγλυκοσιδικών δεσµών του γλυκογόνου απελευθερώνοντας D-γλυκόζη 5,6. Το ένζυµο αυτό, όπως και όλες οι λυσοσωµικές υδρολάσες, δρα στο όξινο ph του λυσοσωµατίου (ph=5), εποµένως ακόµη και αν διαφύγει δεν µπορεί να προκαλέσει βλάβες στο περιεχόµενο του κυτταροδιαλύµατος, όπου το ph είναι 7, β) Γενετική βάση Η νόσος Pompe κληρονοµείται µε τον αυτοσωµατικό υπολειπόµενο χαρακτήρα, καθώς κλινικές εκδηλώσεις εµφανίζουν µόνο τα άτοµα που φέρουν µεταλλαγµένα και τα δύο αλλήλια του GAA γονιδίου 4. Μέχρι σήµερα έχουν ταυτοποιηθεί περισσότερες από 300 µεταλλάξεις στο γονίδιο αυτό και συνεχώς ανιχνεύονται νέες Στο δικτυακό τόπο διατηρείται βάση δεδοµένων όπου καταχωρούνται όλες οι σχετικές µε το γονίδιο της GAA µεταλλάξεις και πολυµορφισµοί. Συγκεκριµένα έχουν καταγραφεί 349 µεταλλάξεις, οι οποίες αφορούν αντικατάσταση, προσθήκη ή απαλοιφή νουκλεοτιδίων και έχουν ως αποτέλεσµα τον πρόωρο τερµατισµό της πρωτεϊνοσύνθεσης ή την κωδικοποίηση GAA µε αλλοιωµένη αλληλουχία αµινοξέων και εποµένως επηρεασµένη τριτοταγή δοµή και ενεργότητα 35. Από αυτές 77 είναι πολυµορφισµοί και 36 έχουν άγνωστο λειτουργικό αποτέλεσµα 35. Αποδεδειγµένα παθογόνες είναι 236 µεταλλάξεις, οι οποίες προκαλούν ν. Pompe σε 15

17 οµοζυγωτία ή διπλή ετεροζυγωτία, δηλαδή ανεξάρτητα από το αν τα δυο αλλήλια του ατόµου φέρουν την ίδια ή διαφορετική µετάλλαξη 32,35. Είναι αξιοσηµείωτο ότι ακόµη και µεταλλάξεις που εντοπίζονται σε ιντρόνια, δηλαδή τµήµατα του DNA που δε µεταγράφονται και άρα δε συµµετέχουν στην κωδικοποίηση της πρωτεΐνης, έχουν συσχετιστεί µε σοβαρό φαινότυπο της νόσου 35. Οι µεταλλάξεις αυτές µπορεί να έχουν ως αποτέλεσµα την έλλειψη ή ανεπάρκεια της ώριµης µορφής της GAA, τη δηµιουργία µη λειτουργικής πρωτεΐνης ή τη δηµιουργία ενζύµου µε µειωµένη ενεργότητα 27. Επιπλέον έχει βρεθεί ότι στη νόσο Pompe το πρόβληµα δεν εντοπίζεται µόνο στην κωδικοποίηση παθολογικών πρωτεϊνικών προϊόντων από το GAA γονίδιο, αλλά επίσης η µετα-µεταφραστική επεξεργασία και η ενδοκυττάρια µεταφορά του ενζύµου, που περιγράφηκαν παραπάνω, είναι παθολογικές 17,36. Στη βρεφική µορφή της νόσου η ενεργότητα της GAA είναι συνήθως <1% της φυσιολογικής, ενώ στις όψιµες µορφές µπορεί να κυµαίνεται, αλλά συνήθως δεν ξεπερνά το 30% της φυσιολογικής 4. Σε πρόσφατη µελέτη διαπιστώθηκε ότι όλοι οι ασθενείς εµφάνιζαν παθολογική επεξεργασία της πρωτεΐνης, µε αυξηµένη ποσότητα ανενεργών µορφών και ελαττωµένη ή τελείως ελλείπουσα την ώριµη ενεργή µορφή της GAA 27. Έχει παρατηρηθεί µια αντιστρόφως ανάλογη σχέση του επιπέδου ενεργότητας του ενζύµου µε τη βαρύτητα της ν. Pompe, καθώς τα σοβαρότερα πάσχοντα βρέφη έχουν σχεδόν µη ανιχνεύσιµα επίπεδα 37. Επίσης το επίπεδο ενεργότητας της GAA συσχετίζεται µε την ακριβή εντόπιση των µεταλλάξεων στο γονίδιο, καθώς και την ηλικία έναρξης της νόσου 37. Ωστόσο ξεκάθαρος συσχετισµός γονότυπου-φαινότυπου στη ν. Pompe δεν µπορεί να γίνει 37. Παρόλο που σε πολλούς ασθενείς ο γονότυπος µπορεί να αποτελέσει προγνωστικό παράγοντα για το φαινότυπο, αυτό δεν ισχύει πάντα 27. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι η µετάλλαξη c t>g (IVS1-13T>G), που είναι η συχνότερα ανιχνευόµενη µετάλλαξη σε ασθενείς µε όψιµης έναρξης και βραδείας εξέλιξης ν. Pompe και θεωρείται ότι σχετίζεται σχεδόν αποκλειστικά µε τις µορφές αυτές, έχει εντοπιστεί και σε ασθενή µε τη βρεφική µορφή της νόσου 4,17,38. Έχουν περιγραφεί και άλλες περιπτώσεις ασθενών µε ταυτόσηµο γονότυπο (π.χ. µονοζυγωτικοί δίδυµοι), αλλά αρκετά διαφορετική ηλικία έναρξης των συµπτωµάτων και πορεία νόσου 27. Επίσης σε οµάδα ασθενών µε γονότυπο που προκαλεί το ίδιο λειτουργικό αποτέλεσµα, διέφερε σηµαντικά η υπολειπόµενη ενεργότητα του ενζύµου και η εξέλιξη της νόσου 4. Εποµένως, εκτός από το γονότυπο και το επίπεδο της ενζυµικής ενεργότητας, είναι πιθανό ότι στην εκδήλωση του συγκεκριµένου κάθε φορά φαινότυπου συµβάλλουν και άλλοι δευτερογενείς παράγοντες. Ως τέτοιοι έχουν προταθεί γονίδια που τροποποιούν την 16

18 έκφραση του GAA γονιδίου (modifying genes), καθώς και εξωγενείς παράγοντες, όπως η διατροφή, η φυσική άσκηση και ο τρόπος ζωής 27,39,40. 3.γ) Παθοφυσιολογία Παρά την ταχέως αυξανόµενη γνώση σχετικά µε το γενετικό υπόβαθρο της ν. Pompe, ο παθοφυσιολογικός µηχανισµός, µε τον οποίο η έλλειψη ή ανεπάρκεια της GAA οδηγεί στις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου µε προέχουσα τη µυοπάθεια, δεν είναι πλήρως κατανοητός 17. Όπως προαναφέρθηκε, η GAA διασπά το γλυκογόνο µέσα στα λυσοσωµάτια. Όταν η ποσότητα ή η ενζυµική ενεργότητά της δεν επαρκεί για την απαιτούµενη διάσπαση του γλυκογόνου τότε αυτό αθροίζεται εντός των λυσοσωµατίων 4. Ο ουδός ενζυµικής ενεργότητας κάτω από τον οποίο προκαλείται άθροιση γλυκογόνου ποικίλει και εξαρτάται από το όργανο 4. Η εναπόθεση γλυκογόνου συµβαίνει σχεδόν σε όλα τα όργανα και κύτταρα του οργανισµού, αλλά είναι πολύ πιο εµφανής στους µύες (σκελετικούς, λείους µύες και µυοκάρδιο) 8. Επίσης έχουν ανευρεθεί εναποθέσεις στο ήπαρ, το γαστρεντερικό σωλήνα, το τοίχωµα των αιµοφόρων αγγείων, το σπλήνα, τους νεφρούς, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τους ινοβλάστες, το όργανο του Corti, τα κύτταρα του Schwann, τα κύτταρα των προσθίων κεράτων του νωτιαίου µυελού, τα κύτταρα των κινητικών πυρήνων του στελέχους, καθώς και στη γλοία του κεντρικού νευρικού συστήµατος 4,17,24,41,42. Η άθροιση γλυκογόνου στο ήπαρ ευθύνεται για την ηπατοµεγαλία, αν και ο ακριβής µηχανισµός της ηπατικής δυσλειτουργίας δεν είναι γνωστός 17. Η εναπόθεση γλυκογόνου στα µυοκαρδιακά κύτταρα, αλλά και στα κύτταρα του συστήµατος αγωγιµότητας της καρδιάς, προκαλεί υπερτροφική µυοκαρδιοπάθεια µε πάχυνση των κοιλιακών τοιχωµάτων και του µεσοκοιλιακού διαφράγµατος, και σε µερικές περιπτώσεις διατατική µυοκαρδιοπάθεια ή διαταραχές αγωγιµότητας, όπως το σύνδροµο Wolff-Parkinson-White 10,33,43. Η ταχύτερη κολποκοιλιακή αγωγιµότητα, που γίνεται εµφανής µε τη βράχυνση του PR διαστήµατος, µπορεί να συσχετίζεται µε το µονωτικό ρόλο του γλυκογόνου στο σύστηµα αγωγιµότητας της καρδιάς 23. Η υπερτροφική µυοκαρδιοπάθεια είναι συχνότερη και βαρύτερη στη βρεφική µορφή της ν. Pompe, διότι η ενζυµική ενεργότητα είναι χαµηλότερη σε σχέση µε την όψιµη µορφή 43. Έτσι στην όψιµη µορφή η διαθέσιµη GAA επαρκεί για το µεταβολισµό του γλυκογόνου στα µυοκαρδιακά κύτταρα, αλλά όχι και στις σκελετικές µυϊκές ίνες, γι αυτό η µυϊκή αδυναµία ως σύµπτωµα παραµένει 43. Αυτό ίσως οφείλεται στην αφθονία γλυκογόνου στους σκελετικούς µύες, καθώς και στις διαφορές τους στο µεταβολισµό και την αποθηκευτική ικανότητα σε σχέση µε τις µυοκαρδιακές ίνες

19 Η συσσώρευση γλυκογόνου στο τοίχωµα των αιµοφόρων αγγείων προκαλεί κυστική εκφύλιση του µέσου χιτώνα και σχηµατισµό ανευρύσµατος 24,44. Όταν πολλαπλά µικρά ανευρύσµατα εντοπίζονται σε εγκεφαλικά ή παρεγκεφαλιδικά αγγεία µπορεί να έχουν ως αποτέλεσµα την πρόκληση πολλαπλών αιµορραγικών µικροεµφράκτων ή εγκεφαλικής αιµορραγίας 24. Επίσης έχουν αναφερθεί περιπτώσεις µε ανεύρυσµα ή δολιχοεκτασία της βασικής αρτηρίας, που οδήγησε σε υπαραχνοειδή αιµορραγία και άλλοτε σε παρεγκεφαλιδικό έµφρακτο 44. Με βάση τα παραπάνω υποστηρίζεται ότι η ν. Pompe µπορεί να συνοδεύεται από αγγειοπάθεια 24,44. H προσβολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος στα πλαίσια της ν. Pompe δεν έχει γίνει πλήρως κατανοητή. Σε ασθενείς µε τη βρεφική µορφή της νόσου έχουν βρεθεί εναποθέσεις γλυκογόνου στα ολιγοδενδροκύτταρα, καθυστέρηση της µυελίνωσης και ήπια διάταση του κοιλιακού συστήµατος στη µαγνητική τοµογραφία (magnetic resonance imaging, MRI) και τη µαγνητική φασµατοσκοπία (magnetic resonance spectroscopy, MRS) εγκεφάλου. Ωστόσο φαίνεται ότι αυτές οι βλάβες είναι ήπιες, καλοήθεις ή και αυτοπεριοριζόµενες και βελτιώνονται µε τη θεραπεία ενζυµικής υποκατάστασης στους ασθενείς που απαντούν καλά στη θεραπεία µε βελτίωση της µυοπάθειας 45. Παθοφυσιολογικός µηχανισµός της µυοπάθειας στη ν. Pompe Όσον αφορά τη µυοπάθεια, φαίνεται ότι είναι πολύ απλοϊκή η θεώρηση της ν. Pompe ως αθροιστικό λυσοσωµικό νόσηµα. ιότι κυρίαρχος παθοφυσιολογικός µηχανισµός που οδηγεί στη µυϊκή δυσλειτουργία δεν είναι η εναπόθεση γλυκογόνου, αλλά η διαταραχή µιας άλλης ενδοκυττάριας διαδικασίας, της αυτοφαγίας 37,46,47. Πριν περιγραφεί ο µηχανισµός αυτός στο βαθµό που είναι σήµερα κατανοητός, θα αναφερθούν οι φυσιολογικές ενδοκυττάριες οδοί που οδηγούν στα λυσοσωµάτια. Τα λυσοσωµάτια είναι ενδοκυττάρια οργανίδια που περιβάλλονται από µεµβράνη και διατηρούν στον αυλό τους όξινο ph (ph=5) µε τη βοήθεια µιας µεµβρανικής αντλίας Η +, η οποία προωθείται από ATP 29. Περιέχουν υδρολυτικά ένζυµα, που έχουν βέλτιστη λειτουργία στις όξινες αυτές συνθήκες και αποδοµούν πρωτεΐνες, νουκλεϊκά οξέα, σάκχαρα και φωσφολιπίδια 29. Υπάρχουν 3 κύριες οδοί που οδηγούν ποικιλία µορίων και σωµατιδίων προς αποδόµηση στα λυσοσωµάτια: 1) Η οδός της φαγοκυττάρωσης. Εξωκυττάρια σωµατίδια και παθογόνοι µικροοργανισµοί παραλαµβάνονται από φαγοσωµάτια, τα οποία στη συνέχεια συντήκονται µε τα λυσοσωµάτια µε στόχο την απενεργοποίησή τους στα φαγολυσοσωµάτια 29,37. 2) Η οδός της ενδοκυττάρωσης. Εξωκυττάριο υγρό και ποικιλία µακροµορίων, όπως οι θρεπτικές για το κύτταρο ουσίες και οι υποδοχείς 18

20 επιφανείας, προσλαµβάνονται σε µικρά κυστίδια ενδοκυττάρωσης, τα οποία παραδίδουν το περιεχόµενό τους στα πρώιµα και κατόπιν στα όψιµα ενδοσωµάτια, τα οποία συντήκονται µε τα λυσοσωµάτια. Έτσι οι υποδοχείς ανακυκλώνονται και τα θρεπτικά συστατικά διασπώνται σε µικρότερα µόρια, που είναι ενεργειακά αξιοποιήσιµα από το κύτταρο 29,37. Η οδός αυτή χρησιµοποιείται και κατά την πρόσληψη της ανασυνδυασµένης ανθρώπινης α-γλυκοσιδάσης (recombinant human GAA, rhgaa) από τα κύτταρα σε ασθενείς µε ν.pompe που βρίσκονται σε θεραπεία ενζυµικής υποκατάστασης 46. 3) Η οδός της αυτοφαγίας. Η οδός αυτή χρησιµοποιείται για την καταστροφή των άχρηστων τµηµάτων του ίδιου του κυττάρου, όπως είναι τα υπεράριθµα ή κατεστραµµένα οργανίδια (π.χ. µιτοχόνδρια) και οι γηραιές πρωτεΐνες 29. Η διεργασία αρχίζει µε τον εγκλεισµό του οργανιδίου που προορίζεται για αποδόµηση σε µια µεµβράνη που προέρχεται από το ενδοπλασµατικό δίκτυο, δηµιουργώντας ένα αυτοφαγοσωµάτιο. Αυτό στη συνέχεια συντήκεται µε ένα όψιµο ενδοσωµάτιο/λυσοσωµάτιο και έτσι προκύπτει το αυτοφαγολυσοσωµάτιο, όπου αποδοµούνται και ανακυκλώνονται τα κυτταρικά συστατικά 29,37,47. Υπάρχουν 3 µορφές αυτοφαγίας: Η µακροαυτοφαγία, που αφορά την παγίδευση και καταστροφή ενδοκυττάριων οργανιδίων, όπως τα µιτοχόνδρια 48. Η µικροαυτοφαγία, κατά την οποία τα λυσοσωµάτια µε αναδίπλωση της µεµβράνης τους «καταπίνουν» µακροµόρια µε σκοπό να τα αποδοµήσουν 48. Με το µηχανισµό της µικροαυτοφαγίας είναι πιθανό ότι προσλαµβάνεται το γλυκογόνο από τα λυσοσωµάτια 48. Η µεσολαβούµενη από πρωτεΐνες-συνοδούς αυτοφαγία (chaperone-mediated autophagy), όπου η διαδικασία της πρόσληψης των µορίων από τα λυσοσωµάτια κατευθύνεται από ειδικές πρωτεΐνες-συνοδούς (chaperones) που προσδένονται σε αυτά 47. Είναι άγνωστο το πώς επιλέγεται ένα οργανίδιο για καταστροφή, όπως επίσης είναι άγνωστοι και οι µηχανισµοί που ρυθµίζουν την αυτοφαγία 29,37. Πάντως η αυτοφαγία αποτελεί µια διεργασία µε την οποία το κύτταρο προσαρµόζει το µεταβολισµό του σε συνθήκες ένδειας θρεπτικών υποστρωµάτων ή ενδοκυττάριων µεταβολιτών, και έτσι εξασφαλίζει τις απαραίτητες πρώτες ύλες για 19

21 πρωτεϊνοσύνθεση 37. Επίσης κάτω από συνθήκες stress η αυτοφαγία αποτελεί κρίσιµο µηχανισµό κυτταρικής επιβίωσης 47. Η αυτοφαγία είναι φυσιολογικά πιο έντονη στους σκελετικούς µύες και το νευρικό ιστό 37. Σε ορισµένες νευροµυϊκές διαταραχές, συµπεριλαµβανοµένης και της ν. Pompe, παρατηρείται χαρακτηριστικά έντονη συσσώρευση αυτοφαγοσωµατίων εντός των σκελετικών µυϊκών ινών και γι αυτό οι παθήσεις αυτές, που φαίνονται στον Πίνακα 1, ονοµάστηκαν αυτοφαγικές κενοτοπιώδεις µυοπάθειες (Autophagic Vacuolar Myopathies, AVM) 49. Αυτοφαγικές κενοτοπιώδεις µυοπάθειες (AVMs) Νόσος Pompe Νόσος Danon Χ-φυλοσύνδετη µυοπάθεια µε υπερβολική αυτοφαγία Βρεφική AVM AVM τύπου ενήλικα µε πολυοργανική προσβολή Χ-φυλοσύνδετη συγγενής AVM Πίνακας 1: Αυτοφαγικές κενοτοπιώδεις µυοπάθειες (Autophagic Vacuolar Myopathies, AVMs) 49. Στη πραγµατικότητα, παρά την κενοτοπιώδη εµφάνιση στο πολυεστιακό µικροσκόπιο, δεν πρόκειται για κενοτόπια, αλλά για αυτοφαγολυσοσωµάτια που είναι γεµάτα µε άµορφο υλικό, το οποίο αποτελείται από κυτταροπλασµατικά απόβλητα, σχηµατισµούς µυελίνης, µόρια γλυκογόνου και λιποφουσκίνης 37. Τα βασικά επίπεδα αυτοφαγικής δραστηριότητας εµφανίζουν διακυµάνσεις ανάλογα µε το όργανο και την ηλικία του ατόµου 47. Στη ν. Pompe η ποσότητα των συσσωρευµένων αυτοφαγικών κυστιδίων ποικίλει και αντανακλά την προοδευτική εξέλιξη της νόσου 47. Ιδιαίτερα στη βρεφική µορφή µπορεί αυτά να είναι τόσο εκτεταµένα, ώστε να καταλαµβάνουν σχεδόν όλο το µυ, ο οποίος κατά την παρατήρηση στο µικροσκόπιο έχει εµφάνιση «δίκην δαντέλας» (lace-like appearance) 37. Όπως φαίνεται στην Εικόνα 3, οι εναποθέσεις αυτές είναι πολύ λιγότερες στις ηπιότερες περιπτώσεις µε όψιµη έναρξη της νόσου. Ωστόσο σε άλλη µελέτη φάνηκε ότι ο βαθµός κυστικής εκφύλισης των µυικών ινών κυµαινόταν ακόµα και µεταξύ των µυών του ίδιου ασθενούς και δε συσχετιζόταν µε την εξέλιξη της νόσου

22 Βρεφική µορφή Έναρξη στην παιδική ηλικία Έναρξη στην ενήλικη ζωή Εικόνα 3: Ιστολογικές εικόνες από σκελετικούς µύες ασθενών µε ν. Pompe (χρώση αιµατοξυλίνηςεωσίνης). Η αφθονία εναποθέσεων στη βρεφική µορφή δίνει τη χαρακτηριστική εικόνα «δίκην δαντέλας». Στις όψιµες µορφές της νόσου παρατηρούνται πολύ λιγότερες εναποθέσεις 37. Μετά από έρευνες σε πειραµατόζωα, αλλά και σε ασθενείς µε ν. Pompe, φάνηκε ότι η συσσώρευση των αυτοφαγοσωµατίων είναι αυτή που κυρίως διαταράσσει τη µυική συστολή, και όχι η εναπόθεση γλυκογόνου στα λυσοσωµάτια 46,50. Τα αυτοφαγοσωµάτια σηµαίνονται µε έναν ειδικό δείκτη, την πρωτεΐνη LC3 46. Τα λυσοσωµάτια που περιέχουν γλυκογόνο είτε χρώνυνται µε τη χρώση PAS (periodic acid-schiff) είτε σηµαίνονται µε την πρωτεΐνη LAMP-1 (lysosome-associated membrane protein 1) 46,50. Η πρωτεΐνη αυτή φυσιολογικά βρίσκεται στην εσωτερική πλευρά της µεµβράνης του λυσοσωµατίου και την προστατεύει από την υδρολυτική δράση των λυσοσωµικών ενζύµων 49. Επιπλέον συµβάλλει στη διατήρηση του όξινου ph του λυσοσωµατίου και χρησιµεύει ως µόριο προσκόλλησης όταν εκφράζεται στη µεµβράνη του κυττάρου 49. Στην Εικόνα 4 φαίνεται ότι οι εναποθέσεις αυτοφαγικού υλικού εµφανίζονται ως «µαύρες τρύπες» ( black holes ) µε τη χρώση Hoechst 46. Αυτό συµβαδίζει µε την παρατήρηση ότι στα τελικά στάδια της νόσου οι κυστικές δοµές εξαφανίζονται και στη θέση τους αποµένει µια «λίµνη» άµορφου υλικού µε υπολείµµατα µεµβρανών 51. Συγκρίνοντας τα παραπάνω µε τη χρώση της µυοσίνης, φαίνεται ότι η γράµµωση του σκελετικού µυός διακόπτεται στην περιοχή της αυτοφαγίας (τη «µαύρη τρύπα»), ενώ η δοµή του σαρκοµερίου διατηρείται στον υπόλοιπο µυ, παρά την παρουσία λυσοσωµατίων µε εναποθέσεις γλυκογόνου 46. Φαίνεται ότι η συσσώρευση αυτή των «βιολογικών αποβλήτων» ( biological garbage ) είναι πιο έντονη στις µυϊκές ίνες τύπου 2, που φυσιολογικά είναι οι ίνες ταχείας συστολής και περιέχουν µεγαλύτερες ποσότητες γλυκογόνου από τις ίνες τύπου 1 46,50,52. Εκτός από τη διάσπαση της δοµής του σαρκοµερίου οι εναποθέσεις αυτές εµποδίζουν την οξίνιση και παρεµβαίνουν στη φυσιολογική κινητικότητα των ποικίλων ενδοκυττάριων κυστιδίων µειώνοντάς την αισθητά 50. Αυτός είναι και ένας από τους λόγους που οι µυϊκές ίνες τύπου 2 απαντούν λιγότερο εντυπωσιακά από τις ίνες τύπου 1 στη θεραπεία ενζυµικής υποκατάστασης, καθώς η rhgaa εισάγεται στο κύτταρο µε την οδό της ενδοκυττάρωσης 50,53. Επιπλέον επειδή η rhgaa µπορεί να αποδοµήσει το συσσωρευµένο γλυκογόνο, αλλά όχι και το αυτοφαγικό υλικό, η 21

23 θεραπεία σε ασθενείς µε ν. Pompe πρέπει να αρχίζει όσο το δυνατόν νωρίτερα, πριν τη συσσώρευση των βιολογικών αποβλήτων εντός των µυών 46,50. Εικόνα 4: Οι εναποθέσεις αυτοφαγικού υλικού εµφανίζονται ως "µαύρες τρύπες" µε τη χρώση Hoechst. Με σήµανση της Lamp1 εντοπίζονται τα λυσοσωµάτια. Με τη χρώση της µυοσίνης φαίνεται ότι η δοµή του σαρκοµερίου διακόπτεται στην περιοχή της αυτοφαγίας 46. Στο σηµείο αυτό γεννάται το ερώτηµα τι είναι αυτό που προκαλεί τη συσσώρευση αυτοφαγικού υλικού. Είναι η υπερβολική διέγερση της αυτοφαγικής διαδικασίας ή η ανεπάρκειά της να καταβολίσει τα κυτταρικά απόβλητα; Στις µυϊκές ίνες τύπου 2 υπάρχει πράγµατι επαγωγή της αυτοφαγίας, καθώς βρέθηκαν αυξηµένα επίπεδα έκφρασης γονιδίων, των οποίων τα προϊόντα εµπλέκονται στη δηµιουργία και ωρίµανση των αυτοφαγοσωµατίων 46. Χρησιµοποιώντας την πρωτεΐνη LC3, που όπως αναφέρθηκε αποτελεί ειδικό δείκτη των αυτοφαγοσωµατίων, φάνηκε ότι η επαγωγή της αυτοφαγίας είναι ειδική για τις µυικές ίνες τύπου 2 και δε συµβαίνει σε άλλα όργανα, όπως το ήπαρ και ο εγκέφαλος, παρόλο που και εκεί υπάρχει συσσώρευση γλυκογόνου 48. Από την άλλη πλευρά, παρά την αυξηµένη διέγερση της αυτοφαγίας, υπάρχει και λειτουργική ανεπάρκειά της, λόγω της ελαττωµατικής σύντηξης των αυτοφαγοσωµατίων µε τα λυσοσωµάτια 54. Η ανεπάρκεια αυτή είναι τοπική, καθώς περιορίζεται στο κέντρο των µυικών ινών, και έχει ως αποτέλεσµα, εκτός των άλλων, και εναπόθεση συσσωµατωµάτων πρωτεϊνών συνδεδεµένων µε ουβικουϊτίνη (Ub-proteins) 54. Η ουβικουϊτίνη είναι ένα µικρό µόριο, το οποίο προσδένεται σε πρωτεΐνες που προορίζονται για αποδόµηση και τις κατευθύνει στα 22

24 πρωτεασωµάτια ή στα λυσοσωµάτια για πρωτεόλυση 54. Η έκταση των εναποθέσεων των Ub-πρωτεϊνών εµφανίζει ισχυρή συσχέτιση µε τη βαρύτητα της ν. Pompe 54. Εποµένως, στη ν. Pompe υφίσταται επαγωγή της αυτοφαγίας, η οποία όµως εκφράζεται ως λειτουργική ανεπάρκεια. Ένα άλλο ερώτηµα που προκύπτει είναι το τι προκαλεί την επαγωγή της αυτοφαγίας. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η ένδεια θρεπτικών υλικών για το κύτταρο διεγείρει την αυτοφαγία µε σκοπό την εξασφάλιση των απαραίτητων θρεπτικών υποστρωµάτων. Επιπλέον το οξειδωτικό stress παίζει παρόµοιο ρόλο, όπως φαίνεται από την εναπόθεση λιποφουσκίνης, η οποία αποτελεί προϊόν οξειδωτικής βλάβης του κυττάρου 47,51. Η λιποφουσκίνη αθροίζεται στα λυσοσωµάτια κατά τη φυσιολογική γήρανση 51. Στα πλαίσια της ν. Pompe φαίνεται ότι παίζει ρόλο στα όψιµα στάδια, όπου συσσωρεύεται µαζί µε τα υπόλοιπα κυτταρικά απόβλητα 51. Τέλος είναι πιθανό ότι τα ίδια τα ελαττωµατικά λυσοσωµάτια προκαλούν την αυτοφαγία, καθώς έχουν βρεθεί παραµορφωµένα λυσοσωµάτια εντός των αυτοφαγοσωµατίων 47. Η διαδικασία αυτή ονοµάστηκε λυσοφαγία (lysophagy) 47. Μια άλλη µορφολογική ανωµαλία που παρατηρήθηκε σε σκελετικές µυϊκές ίνες και ινοβλάστες ασθενών µε ν. Pompe, είναι η επιµήκυνση τη συσκευής Golgi 27,41. Είναι πιθανό ότι η µειωµένη κινητικότητα των ενδοκυττάριων κυστιδίων, που προκαλείται από τη συσσώρευση αυτοφαγικού υλικού, παρεµποδίζει τη µεταφορά των µη λειτουργικών πρωτεϊνών από τη συσκευή Golgi προς τα λυσοσωµάτια για αποδόµηση 27. Έτσι αυτές κατακρατούνται στη συσκευή Golgi και προκαλούν την επιµήκυνσή της 27,41. Τέλος µια ακόµα λειτουργική ανωµαλία, που παρατηρήθηκε σε ινοβλάστες ασθενών µε ν. Pompe, είναι η παθολογική ενδοκυττάρια κατανοµή και λειτουργία του υποδοχέα M6PR 41. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ο M6PR, ο οποίος εναλλακτικά ονοµάζεται και CI-MPR (cation-independent mannose-6-phosphate receptor), είναι ο υποδοχέας που κατευθύνει την α-γλυκοσιδάση από τη συσκευή Golgi προς τα λυσοσωµάτια. Ο ίδιος υποδοχέας εκφράζεται και στην επιφάνεια του κυττάρου και µεσολαβεί στην πρόσληψη και ενδοκυττάρια µεταφορά της rhgaa κατά τη θεραπεία ενζυµικής υποκατάστασης 41. Η µειωµένη διαθεσιµότητα και η υπολειπόµενη ανακύκλωση του υποδοχέα προς την κυτταρική µεµβράνη φάνηκε ότι επηρεάζει την αποτελεσµατικότητα της θεραπείας σε µετρίως και σοβαρά πάσχοντες ασθενείς µε ν. Pompe 41. Συνοψίζοντας, ο βασικός µηχανισµός που ευθύνεται για τη µυοπάθεια στα πλαίσια της ν. Pompe είναι η επαγωγή της αυτοφαγίας, που εκφράζεται ως λειτουργική ανεπάρκεια και προκαλεί εναπόθεση αυτοφαγικού υλικού εντός των σκελετικών µυικών ινών, µε αποτέλεσµα τη διακοπή της φυσιολογικής δοµής του 23

25 σαρκοµερίου και µυική δυσλειτουργία. Επιπλέον στην παθογένεια της ν. Pompe ενέχονται οι εναποθέσεις γλυκογόνου στα λυσοσωµάτια, λόγω ανεπαρκούς αποδόµησής του από τη µεταλλαγµένη όξινη α-γλυκοσιδάση, η οποία µπορεί να εµφανίζει µειωµένη ενζυµική ενεργότητα, να είναι ανενεργή ή να λείπει τελείως. Επίσης παρατηρήθηκε ενδοµυική συσσώρευση Ub-πρωτεϊνών και λιποφουσκίνης, επιµήκυνση της συσκευής Golgi και παθολογική κατανοµή και λειτουργία του υποδοχέα M6PR. Ο τρόπος, µε τον οποίο αυτοί οι µηχανισµοί αλληλεπιδρούν, και ο βαθµός, στον οποίο καθένας από αυτούς συµβάλλει τελικά στο φαινότυπο σε κάθε ασθενή µε ν. Pompe, αναµένεται να διευκρινιστεί από περαιτέρω έρευνα. 4. ΙΑΓΝΩΣΗ Η έγκαιρη διάγνωση της ν. Pompe αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την πρώιµη έναρξη της θεραπείας έτσι ώστε να αποφευχθούν οι µη αναστρέψιµες βλάβες που προκύπτουν από τη συσσώρευση αυτοφαγικού υλικού εντός των κυττάρων. Γι αυτό απαιτείται εγρήγορση του κλινικού γιατρού ώστε να θέσει την υποψία της νόσου, αναγνωρίζοντας τα συµπτώµατα µε τα οποία µπορεί να παρουσιαστεί 55. Για να τεθεί η διάγνωση της ν. Pompe σε ασθενή µε ύποπτη κλινική εικόνα, αρχικά πρέπει να µετρηθεί η ενζυµική ενεργότητα της GAA και εφόσον βρεθεί µειωµένη να επιβεβαιωθεί η διάγνωση µε µια ακόµη εργαστηριακή µέθοδο 55. Στη βρεφική µορφή της νόσου η ενζυµική ενεργότητα της GAA είναι συνήθως <1% του φυσιολογικού και στις όψιµης έναρξης µορφές κυµαίνεται, αλλά δεν ξεπερνά το 30%. Σε φυσιολογικά άτοµα καθώς και σε µη προσβεβληµένους φορείς της νόσου η ενεργότητα είναι 40% 4. Αυτό σηµαίνει ότι και στους πάσχοντες αρκεί η διόρθωση του ενζύµου µέχρι αυτό το επίπεδο και δε χρειάζεται να είναι πλήρης 4. Σύµφωνα µε την πιο πρόσφατη διεθνή οµοφωνία για τη διαγνωστική διερεύνηση ασθενούς µε πιθανή ν. Pompe, πρέπει να ακολουθούνται τα βήµατα που φαίνονται στον αλγόριθµο της Εικόνας

26 Ηλικία ασθενούς; <1 έτος >1 έτος Κλινική εικόνα ενδεικτική ν. Pompe Κλινική εικόνα/οικογενειακό ιστορικό ενδεικτικό ν. Pompe Γενικευµένη µυοπάθεια Μέτρηση ενζυµικής ενεργότητας GAA Βιοψία µυός και µέτρηση ενζυµικής ενεργότητας GAA ταυτόχρονα Ανεπάρκεια GAA; Ναι Όχι Απαιτείται τουλάχιστον µια ακόµα δοκιµασία για υποστήριξη της διάγνωσης Οασθενής δεν πάσχει από ν. Pompe Εικόνα 5: Αλγόριθµος διαγνωστικής διερεύνησης ν. Pompe (από βιβλιογραφική παραποµπή 55 τροποποιηµένο) Η ενζυµική ενεργότητα της GAA µπορεί να µετρηθεί σε βιοψία µυός, σε καλλιέργεια ινοβλαστών από βιοψία δέρµατος ή σε δείγµα αίµατος 55. Η µέτρηση γίνεται σε όξινο ph 3,7-4,5, όπου η GAA παρουσιάζει βέλτιστη ενεργότητα, χρησιµοποιώντας είτε το φυσικό υπόστρωµά της, δηλαδή γλυκογόνο, είτε το συνθετικό ανάλογο της µαλτόζης 4-MUG (4-methylumbelliferyl-α-D-glucoside) 56. Πρόσφατη έρευνα έδειξε ότι η χρήση του γλυκογόνου υπερτερεί σαφώς έναντι του 4- MUG, µε το οποίο δεν επιτυγχάνεται πάντοτε σαφής διαχωρισµός υγιών και ασθενών ατόµων 57. Επίσης πρόσφατα έχει προταθεί η χρήση ενός νέου ερυθρού φθορίζοντος υποστρώµατος (resorufin a-d-glucopyranoside), το οποίο οι ερευνητές υποστηρίζουν ότι προσδίδει στη δοκιµασία υψηλή ευαισθησία και µπορεί να χρησιµοποιηθεί για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων για τη ν. Pompe 65. Όσον αφορά τον 25

27 ιστό που θα χρησιµοποιηθεί, καθεµιά από τις παραπάνω µεθόδους έχει πλεονεκτήµατα και µειονεκτήµατα. Η µυϊκή βιοψία µπορεί ταυτόχρονα να χρησιµεύσει και για ιστολογική επιβεβαίωση της ν. Pompe και διαφορική διάγνωση από άλλες µυοπάθειες, καθώς το γλυκογόνο των µυών ανευρίσκεται αυξηµένο πάνω από το δεκαπλάσιο στη βρεφική µορφή της νόσου, και σε µικρότερο ποσοστό στις υπόλοιπες µορφές 56. Ωστόσο η έλλειψη εναποθέσεων γλυκογόνου δεν αποκλείει τη διάγνωση, δεδοµένου ότι δεν προσβάλλονται εξίσου όλες οι οµάδες µυών 17,56. Επιπλέον η µυϊκή βιοψία είναι µια επεµβατική µέθοδος, η οποία απαιτεί εφαρµογή γενικής αναισθησίας, που είναι ιδιαίτερα επικίνδυνη για ασθενείς µε ν. Pompe, διότι συχνά οδηγεί σε επιπλοκές, ιδίως εάν ο ασθενής πάσχει από σοβαρή µυοκαρδιοπάθεια ή γενικευµένη µυοπάθεια 17,55,56,59. Ένα άλλο µειονέκτηµα της µεθόδου αυτής είναι η πιθανότητα απώλειας της ενζυµικής ενεργότητας της GAA κατά τη µεταφορά και επεξεργασία του δείγµατος 55. Η καλλιέργεια ινοβλαστών από βιοψία δέρµατος αποτελούσε παλιότερα τη µέθοδο εκλογής, διότι είναι ιδιαίτερα αξιόπιστη, καθώς οι ινοβλάστες περιέχουν την υψηλότερη συγκέντρωση GAA σε σχέση µε τα άλλα κύτταρα και επίσης µπορούν µακροπρόθεσµα να χρησιµεύσουν ως υλικό για περαιτέρω διερεύνηση, π.χ. γονιδιακό έλεγχο και ανίχνευση µεταλλάξεων 4,56. Ωστόσο είναι επεµβατική µέθοδος, απαιτεί κατάλληλο εξοπλισµό κυτταροκαλλιέργειας, ο οποίος δεν είναι πάντοτε διαθέσιµος, και οι συνθήκες κάτω από τις οποίες αναπτύσσεται µπορεί να επηρεάσουν το αποτέλεσµα 55. Το σηµαντικότερο µειονέκτηµα είναι το µακρύ χρονικό διάστηµα που απαιτείται µέχρι να αναπτυχθούν ικανοποιητικά οι ινοβλάστες (4-6 εβδοµάδες) 55. Αυτό µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα καθυστέρηση της διάγνωσης και απώλεια πολύτιµου χρόνου όσον αφορά την έγκαιρη έναρξη της θεραπείας, ιδίως σε ασθενείς µε τη βρεφική µορφή της νόσου, όπου η εξέλιξη είναι συνήθως ταχεία 56. Όσον αφορά τη µέτρηση της ενζυµικής ενεργότητας της GAA σε δείγµα αίµατος υπάρχουν τρεις επιλογές: 1. Μέτρηση σε µικτά λευκοκύτταρα, δηλαδή λευκά αιµοσφαίρια µυελικής και λεµφικής σειράς. Τα πολυµορφοπύρηνα, εκτός της GAA, περιέχουν το ένζυµο µαλτάση γλυκοαµυλάση (maltase glucoamylase, MGA), που είναι µια άλλη α-γλυκοσιδάση, η οποία δρα σε όξινο ph, όπως και η GAA. Η MGA (EC: ) καταλύει την υδρόλυση 1,4-α-γλυκοσιδικών δεσµών µεταξύ υπολειµµάτων γλυκόζης σε πολυ- ή ολιγοσακχαρίτες και έτσι παρεµβάλλεται στη µέτρηση της ενεργότητας της GAA δίνοντας ψευδώς αρνητικά αποτελέσµατα για ν. Pompe 55,60. Για αποφυγή παρεµβολής της MGA στη µέτρηση της GAA, έχουν χρησιµοποιηθεί δύο µέθοδοι: η 26

ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΟΡΓΑΝΩΣΗΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΤΤΑΡΩΝ ΟΡΓΑΝΣΙΜΩΝ ΟΙ ΖΩΙΚΟΙ ΙΣΤΟΙ 2 ο ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ

ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΟΡΓΑΝΩΣΗΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΤΤΑΡΩΝ ΟΡΓΑΝΣΙΜΩΝ ΟΙ ΖΩΙΚΟΙ ΙΣΤΟΙ 2 ο ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΟΡΓΑΝΩΣΗΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΤΤΑΡΩΝ ΟΡΓΑΝΣΙΜΩΝ ΟΙ ΖΩΙΚΟΙ ΙΣΤΟΙ 2 ο ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΤΑ ΟΝΟΜΑΤΑ ΤΩΝ ΜΑΘΗΤΩΝ ΤΗΣ ΟΜΑΔΑΣ ΣΑΣ:.. ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ 1 η Οι ιστοί των οργάνων του πεπτικού συστήματος Α) Ένα σημαντικό

Διαβάστε περισσότερα

ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΝΟΜΟΘΕΣΙΑΣ. Α. Αντικείμενο του εγχειριδίου

ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΝΟΜΟΘΕΣΙΑΣ. Α. Αντικείμενο του εγχειριδίου ΓΕΝΙΚΗ ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ ΤΗΣ ΚΥΒΕΡΝΗΣΗΣ ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΗΣΗΣ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΝΟΜΟΘΕΣΙΑΣ Α. Αντικείμενο του εγχειριδίου Με το ν. 3133/2003 «Κεντρική Επιτροπή Κωδικοποίησης»

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΕΘΝΙΚΗΣ ΑΜΥΝΑΣ ΚΑΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΩΝ ΥΠΟΘΕΣΕΩΝ ΝΟΜΟΣΧΕ ΙΟ. «Στρατολογία των Ελλήνων» Άρθρο 1 Υπόχρεοι σε στράτευση

ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΕΘΝΙΚΗΣ ΑΜΥΝΑΣ ΚΑΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΩΝ ΥΠΟΘΕΣΕΩΝ ΝΟΜΟΣΧΕ ΙΟ. «Στρατολογία των Ελλήνων» Άρθρο 1 Υπόχρεοι σε στράτευση ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΕΘΝΙΚΗΣ ΑΜΥΝΑΣ ΚΑΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΩΝ ΥΠΟΘΕΣΕΩΝ ΝΟΜΟΣΧΕ ΙΟ «Στρατολογία των Ελλήνων» Άρθρο 1 Υπόχρεοι σε στράτευση 1. Όλοι οι Έλληνες πολίτες, από την 1η Ιανουαρίου του έτους κατά το οποίο διανύουν το

Διαβάστε περισσότερα

Ενότητα 2. Γενικά Οργάνωση Ελέγχου (ΙΙ) Φύλλα Εργασίας Εκθέσεις Ελέγχων

Ενότητα 2. Γενικά Οργάνωση Ελέγχου (ΙΙ) Φύλλα Εργασίας Εκθέσεις Ελέγχων Ενότητα 2 Γενικά Οργάνωση Ελέγχου (ΙΙ) Φύλλα Εργασίας Εκθέσεις Ελέγχων Φύλλα Εργασίας (Γενικά) Με τον όρο "φύλλα εργασίας" εννοούµε, το σύνολο των φύλλων που περιέχουν όλο το αποδεικτικό υλικό, το οποίο

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΤΑΣΗ ΣΥΝΗΓΟΡΟΥ ΤΟΥ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΗ. για την κατάρτιση ΚΩΔΙΚΑ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΙΚΗΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ

ΠΡΟΤΑΣΗ ΣΥΝΗΓΟΡΟΥ ΤΟΥ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΗ. για την κατάρτιση ΚΩΔΙΚΑ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΙΚΗΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ Ελληνική Δημοκρατία Ευρωπαϊκό ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΗ ΕΛΛΑΔΑΣ Κέντρο Καταναλωτή Ελλάδας ΠΡΟΤΑΣΗ ΣΥΝΗΓΟΡΟΥ ΤΟΥ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΗ για την κατάρτιση ΚΩΔΙΚΑ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΙΚΗΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ Δεκέμβριος 2015 ΠΡΟΤΑΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟΥ ΝΕΟΤΗΤΑΣ. ΙΔΡΥΣΗ Ιδρύεται Κέντρο Νεότητας µε την επωνυµία «Κέντρο Νεότητας... µε έδρα...

ΚΑΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟΥ ΝΕΟΤΗΤΑΣ. ΙΔΡΥΣΗ Ιδρύεται Κέντρο Νεότητας µε την επωνυµία «Κέντρο Νεότητας... µε έδρα... ΚΑΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟΥ ΝΕΟΤΗΤΑΣ ΑΡΘΡΟ 1 ΙΔΡΥΣΗ Ιδρύεται Κέντρο Νεότητας µε την επωνυµία «Κέντρο Νεότητας... µε έδρα... ΑΡΘΡΟ 2 Στο Καταστατικό αυτό «Κέντρο Νεότητας» σηµαίνει: «εθελοντική-κοινοτική οργάνωση

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο Πέμπτο Εθνοπολιτισμική Ζωή και Εμπειρίες Ελληνικότητας των Ελληνοαυστραλών Εφήβων

Κεφάλαιο Πέμπτο Εθνοπολιτισμική Ζωή και Εμπειρίες Ελληνικότητας των Ελληνοαυστραλών Εφήβων Κεφάλαιο Πέμπτο Εθνοπολιτισμική Ζωή και Εμπειρίες Ελληνικότητας των Ελληνοαυστραλών Εφήβων Στο πλαίσιο του παρόντος κεφαλαίου εξετάζονται οι κοινές ενδοοικογενειακές δραστηριότητες και η γλωσσική αλληλεπίδραση

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΣΥΝΗΜΜΕΝΩΝ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 1 ΥΠΟΔΕΙΓΜΑΤΑ ΔΗΛΩΣΗΣ-ΑΙΤΗΣΗΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΣΥΝΗΜΜΕΝΩΝ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 1 ΥΠΟΔΕΙΓΜΑΤΑ ΔΗΛΩΣΗΣ-ΑΙΤΗΣΗΣ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΣΥΝΗΜΜΕΝΩΝ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 1 ΥΠΟΔΕΙΓΜΑΤΑ ΔΗΛΩΣΗΣ-ΑΙΤΗΣΗΣ 1. Ανήλικο τέκνο αλλοδαπών που έχει γεννηθεί στην Ελλάδα από την 9 η -7-2015 και φοιτά σε ελληνικό σχολείο στην Ελλάδα - παρ. 1 του άρθ. 1Α

Διαβάστε περισσότερα

ΕΓΚΥΚΛΙΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΟΥ Ν. 3481/2006

ΕΓΚΥΚΛΙΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΟΥ Ν. 3481/2006 ΕΓΚΥΚΛΙΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΟΥ Ν. 3481/2006 Με τις διατάξεις του άρθρου 2 του ν. 3481/2006 (ΦΕΚ τ. Α 162/2-8-2006) τροποποιήθηκε και συµπληρώθηκε ο νόµος 2664/1998 για το Εθνικό Κτηµατολόγιο, όπως έχει

Διαβάστε περισσότερα

α. Ιδρύεται σύλλογος µε την επωνυµία Ενιαίος Σύλλογος ιδακτικού Προσωπικού

α. Ιδρύεται σύλλογος µε την επωνυµία Ενιαίος Σύλλογος ιδακτικού Προσωπικού ΚΑΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΤΟΥ ΣΥΛΛΟΓΟΥ ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΩΝΥΜΙΑ «ΕΝΙΑΙΟΣ ΣΥΛΛΟΓΟΣ Ι ΑΚΤΙΚΟΥ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ ΤΟΥ XAΡΟΚΟΠΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ» ΚΕΦΑΛΑΙΟ Α ΣΥΣΤΑΣΗ ΕΠΩΝΥΜΙΑ ΣΦΡΑΓΙ Α - Ε ΡΑ ΣΚΟΠΟΣ ΜΕΣΑ Άρθρο 1 α. Ιδρύεται σύλλογος µε την

Διαβάστε περισσότερα

Μετάφραση των πρωτότυπων οδηγιών χρήσης. Εγγύηση 2 ετών W 670 GR

Μετάφραση των πρωτότυπων οδηγιών χρήσης. Εγγύηση 2 ετών W 670 GR Μετάφραση των πρωτότυπων οδηγιών χρήσης Εγγύηση 2 ετών 1 9 8 7 6 5 4 3 10 1/2 16 17 11/12 15 13 18 14 2 3 4 α A β B 5 6 7 1 2 8 9 a b 10 11 14 15 16 12 20 13 a 4 3 b 14 5 19 4 3 2 1 8 2 3 4 6 7 C 13 14

Διαβάστε περισσότερα

Επίσηµη Εφηµερίδα αριθ. L335 της 19/12/2001 σ. 0015-0020 ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ,

Επίσηµη Εφηµερίδα αριθ. L335 της 19/12/2001 σ. 0015-0020 ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ, Επίσηµη Εφηµερίδα αριθ. L335 της 19/12/2001 σ. 0015-0020 Απόφαση του Συµβουλίου της 3ης εκεµβρίου 2001 για το ευρωπαϊκό έτος των ατόµων µε ειδικές ανάγκες 2003 (2001/903/ΕΚ) ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΣΥΛΛΟΓΟΥ ΥΠΟΨΗΦΙΩΝ Ι ΑΚΤΟΡΩΝ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΤΟΥ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

ΚΑΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΣΥΛΛΟΓΟΥ ΥΠΟΨΗΦΙΩΝ Ι ΑΚΤΟΡΩΝ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΤΟΥ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΚΑΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΣΥΛΛΟΓΟΥ ΥΠΟΨΗΦΙΩΝ Ι ΑΚΤΟΡΩΝ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΤΟΥ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΚΕΦΑΛΑΙΟ Α Ι ΡΥΣΗ - ΕΠΩΝΥΜΙΑ - Ε ΡΑ Άρθρο 1 α) Ιδρύεται σύλλογος µε την επωνυµία Σύλλογος Υποψηφίων

Διαβάστε περισσότερα

Ο ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑΣ Εκδίδοµε τον ακόλουθο νόµο που ψήφισε η Βουλή:

Ο ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑΣ Εκδίδοµε τον ακόλουθο νόµο που ψήφισε η Βουλή: ΝΟΜΟΣ ΥΠ' ΑΡΙΘ.3084 (ΦΕΚ.318/Α /16-12-2002) Κύρωση της Σύµβασης µεταξύ της Ελληνικής ηµοκρατίας και της ηµοκρατίας της Σλοβενίας για την αποφυγή της διπλής φορολογίας αναφορικά µε τους φόρους εισοδήµατος

Διαβάστε περισσότερα

ΤΟ ΣΥΝΤΑΓΜΑ ΤΟΥ 1844. Εξώφυλλο του Συντάγµατος του 1844 (Βιβλιοθήκη Βουλής των

ΤΟ ΣΥΝΤΑΓΜΑ ΤΟΥ 1844. Εξώφυλλο του Συντάγµατος του 1844 (Βιβλιοθήκη Βουλής των ΤΟ ΣΥΝΤΑΓΜΑ ΤΟΥ 1844 Το Σύνταγµα του 1844 αποτελείται από 107 άρθρα, κατανεµηµένα στα εξής δώδεκα µέρη: Περί Θρησκείας, Περί του δηµοσίου δικαίου των Ελλήνων, Περί συντάξεως της πολιτείας, Περί του Βασιλέως,

Διαβάστε περισσότερα

Όλη η χώρα. Νέοι γεωργοί. Ποσοστό στη.. του Μέτρου. Ποσό

Όλη η χώρα. Νέοι γεωργοί. Ποσοστό στη.. του Μέτρου. Ποσό ΤΕΧΝΙΚΟ ΕΛΤΙΟ ΜΕΤΡΟΥ 3.1 «ΕΦΑΠΑΞ ΠΡΙΜΟ ΟΤΗΣΗ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ ΝΕΩΝ ΓΕΩΡΓΩΝ» Α. ΤΑΥΤΟΤΗΤΑ ΜΕΤΡΟΥ Κ.Π.Σ. 2000-2006 ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΑΞΟΝΑΣ ΠΡΟΤΕΡΑΙΟΤΗΤΑΣ ΜΕΤΡΟ Αγροτική Ανάπτυξη Ανασυγκρότηση της

Διαβάστε περισσότερα

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΝΟΜΟΣ ΠΕΛΛΑΣ ΗΜΟΣ Ε ΕΣΣΑΣ

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΝΟΜΟΣ ΠΕΛΛΑΣ ΗΜΟΣ Ε ΕΣΣΑΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΝΟΜΟΣ ΠΕΛΛΑΣ ΗΜΟΣ Ε ΕΣΣΑΣ ΑΠΟΣΠΑΣΜΑ ΑΠΟ ΤΟ ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΤΗΣ 23 ης ΣΥΝΕ ΡΙΑΣΗΣ ΤΟΥ ΗΜΟΤΙΚΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ ΗΜΟΥ Ε ΕΣΣΑΣ ΣΤΙΣ 29 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2014 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΠΟΦΑΣΗΣ : 231/2014 ΘΕΜΑ ΗΜΕΡΗΣΙΑΣ ΙΑΤΑΞΗΣ:

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ» Ποσοστό στη.. του Μέτρου. Ποσό (σε ΕΥΡΩ)

ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ» Ποσοστό στη.. του Μέτρου. Ποσό (σε ΕΥΡΩ) ΤΕΧΝΙΚΟ ΕΛΤΙΟ ΜΕΤΡΟΥ 7.12 : «EΠΕΝ ΥΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΩΝ ΠΡΩΤΗΣ ΜΕΤΑΠΟΙΗΣΗΣ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΑΣ ΓΕΩΡΓΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ» Α. ΤΑΥΤΟΤΗΤΑ ΜΕΤΡΟΥ Κ.Π.Σ. 2000-2006 ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΙΟΙΚΗΣΗ Ε.Ο.Κ. ΑΡΘΡΟ 1

ΙΟΙΚΗΣΗ Ε.Ο.Κ. ΑΡΘΡΟ 1 ΙΟΙΚΗΣΗ Ε.Ο.Κ. ΑΡΘΡΟ 1 ΙΟΙΚΗΣΗ Ε.Ο.Κ. Για την άσκηση της ιοίκησης της Ελληνικής Οµοσπονδίας Καλαθοσφαίρισης, προβλέπεται, από το Καταστατικό της και το Νόµο, η λειτουργία των παρακάτω οργάνων: Α. Από το

Διαβάστε περισσότερα

επείγοντος για την κατανοµή των βαρών της υποδοχής και προσωρινής διαµονής των µετακινουµένων ατόµων ( 6 ). Έχοντας υπόψη:

επείγοντος για την κατανοµή των βαρών της υποδοχής και προσωρινής διαµονής των µετακινουµένων ατόµων ( 6 ). Έχοντας υπόψη: L 212/12 EL Επίσηµη Εφηµερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων 7.8.2001 Ο ΗΓΙΑ 2001/55/ΕΚ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ της 20ής Ιουλίου 2001 σχετικά µε τις ελάχιστες προδιαγραφές παροχής προσωρινής προστασίας σε περίπτωση

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΣΠΑΣΜΑ Από το Πρακτικό 2/2014 της συνεδρίασης της Εκτελεστικής Επιτροπής του Δήμου ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ ΠΑΠΠΑ

ΑΠΟΣΠΑΣΜΑ Από το Πρακτικό 2/2014 της συνεδρίασης της Εκτελεστικής Επιτροπής του Δήμου ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ ΠΑΠΠΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΝΟΜΟΣ ΣΕΡΡΩΝ ΔΗΜΟΣ ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ ΠΑΠΠΑ Αριθ.Αποφ: 2/2014 ΑΠΟΣΠΑΣΜΑ Από το Πρακτικό 2/2014 της συνεδρίασης της Εκτελεστικής Επιτροπής του Δήμου ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ ΠΑΠΠΑ ΘΕΜΑ: Εισήγηση της εκτελεστικής

Διαβάστε περισσότερα

Του Σταύρου Ν. PhD Ψυχολόγου Αθλητικού Ψυχολόγου

Του Σταύρου Ν. PhD Ψυχολόγου Αθλητικού Ψυχολόγου Του Σταύρου Ν. PhD Ψυχολόγου Αθλητικού Ψυχολόγου Η σχέση και η αλληλεπίδραση των αθλητών, των προπονητών και των γονιών αποτελεί μια αναπόσπαστη διαδικασία στην αθλητική ανάπτυξη του παιδιού. Η αλληλεπίδραση

Διαβάστε περισσότερα

ΣΩΜΑ ΠΡΟΣΚΟΠΩΝ ΚΥΠΡΟΥ. Εσωτερικός Κανονισμός. Προσκοπικού Πρατηρίου

ΣΩΜΑ ΠΡΟΣΚΟΠΩΝ ΚΥΠΡΟΥ. Εσωτερικός Κανονισμός. Προσκοπικού Πρατηρίου ΣΩΜΑ ΠΡΟΣΚΟΠΩΝ ΚΥΠΡΟΥ Εσωτερικός Κανονισμός Προσκοπικού Πρατηρίου Λευκωσία Μάιος 2010 Περιεχόμενα: 1. Υπόσταση.... 2 2. Σκοπός... 2 3. Λειτουργία... 2 4. Διαχειριστική Επιτροπή..... 2 5. Πελάτες.... 4

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΦΑΣΗ 34750/2006 (Αριθμός καταθέσεως πράξεως 43170/2006) ΤΟ ΠΟΛΥΜΕΛΕΣ ΠΡΩΤΟΔΙΚΕΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΕΚΟΥΣΙΑΣ ΔΙΚΑΙΟΔΟΣΙΑΣ ΣΥΓΚΡΟΤΗΘΗΚΕ από

ΑΠΟΦΑΣΗ 34750/2006 (Αριθμός καταθέσεως πράξεως 43170/2006) ΤΟ ΠΟΛΥΜΕΛΕΣ ΠΡΩΤΟΔΙΚΕΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΕΚΟΥΣΙΑΣ ΔΙΚΑΙΟΔΟΣΙΑΣ ΣΥΓΚΡΟΤΗΘΗΚΕ από ΑΠΟΦΑΣΗ 34750/2006 (Αριθμός καταθέσεως πράξεως 43170/2006) ΤΟ ΠΟΛΥΜΕΛΕΣ ΠΡΩΤΟΔΙΚΕΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΕΚΟΥΣΙΑΣ ΔΙΚΑΙΟΔΟΣΙΑΣ ΣΥΓΚΡΟΤΗΘΗΚΕ από τους Δικαστές Κυριάκο Μπαμπαλίδη, Πρόεδρο Πρωτοδικών,

Διαβάστε περισσότερα

Η ΦΟΡΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΣΩΠΩΝ ΣΤΗΝ ΕΥΡΩΠΑΙΚΗ ΕΝΩΣΗ

Η ΦΟΡΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΣΩΠΩΝ ΣΤΗΝ ΕΥΡΩΠΑΙΚΗ ΕΝΩΣΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ ΙΟΙΚΗΣΕΙΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Η ΦΟΡΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΣΩΠΩΝ ΣΤΗΝ ΕΥΡΩΠΑΙΚΗ ΕΝΩΣΗ ΣΠΟΥ ΑΣΤΕΣ: ΘΕΜΙΣΤΟΚΛΗΣ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ

Διαβάστε περισσότερα

Τρίτη, 2 Σεπτεμβρίου 2014 Αριθ. Τεύχους: 200 Περιεχόμενα

Τρίτη, 2 Σεπτεμβρίου 2014 Αριθ. Τεύχους: 200 Περιεχόμενα Περιεχόμενα Σχετικά με την εφημερίδα ΔΗΜΟΣΙΟγραφικά... 2 Κατάργηση της υποβολής επικυρωμένων αντιγράφων... 3 Υπόμνηση της κατάργησης της υποχρέωσης υποβολής πρωτότυπων ή επικυρωμένων αντιγράφων εγγράφων...

Διαβάστε περισσότερα

Τιμολόγιο Μελέτης. 320.000,00 (με ΦΠΑ) ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΑΓΡΟΤΙΚΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΗΣ ΕΛΛΑΔΑΣ 2007-2013(Ε.Γ.Τ.Α.Α.- ΕΘΝΙΚΟΙ ΠΟΡΟΙ) ΥΠΟΕΡΓΟ 1:

Τιμολόγιο Μελέτης. 320.000,00 (με ΦΠΑ) ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΑΓΡΟΤΙΚΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΗΣ ΕΛΛΑΔΑΣ 2007-2013(Ε.Γ.Τ.Α.Α.- ΕΘΝΙΚΟΙ ΠΟΡΟΙ) ΥΠΟΕΡΓΟ 1: ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑ ΑΝΑΤΟΛΙΚΗΣ ΜΑΚΕΔΟΝΙΑΣ & ΘΡΑΚΗΣ Περιφερειακή Ενότητα Δράμας ΟΤΑ : Δήμος Κάτω Νευροκοπίου ΥΠΟΕΡΓΟ 1: ΤΟΥ ΕΡΓΟΥ: ΠΡΟΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ: Ανάπλαση οδών-πεζοδρομίων & ηλεκτροφωτισμού

Διαβάστε περισσότερα

Πίνακας Άρθρων του Νοµοθετήµατος : Ν 2121/1993 / Α-25 Πνευµατική ιδιοκ/σία, συγγενικά δικαιώµατα. Πολιτιστικά

Πίνακας Άρθρων του Νοµοθετήµατος : Ν 2121/1993 / Α-25 Πνευµατική ιδιοκ/σία, συγγενικά δικαιώµατα. Πολιτιστικά Πίνακας Άρθρων του Νοµοθετήµατος : Ν 2121/1993 : Πνευµατική ιδιοκ/σία, συγγενικά δικαιώµατα. Πολιτιστικά Άρθρο - Τίτλος Άρθρου 0 Πνευµατική ιδιοκ/σία, συγγενικά δικαιώµατα. Πολιτιστικά 1 Πνευµατική ιδιοκτησία

Διαβάστε περισσότερα

Αξιολόγηση Προγράμματος Αλφαβητισμού στο Γυμνάσιο Τρίτο Έτος Αξιολόγησης

Αξιολόγηση Προγράμματος Αλφαβητισμού στο Γυμνάσιο Τρίτο Έτος Αξιολόγησης Αξιολόγηση Προγράμματος Αλφαβητισμού στο Γυμνάσιο Τρίτο Έτος Αξιολόγησης (Ιούνιος 2011) 1. Ταυτότητα της Έρευνας Το πρόγραμμα Αλφαβητισμός, που λειτουργεί κάτω από την εποπτεία της Υπηρεσίας Εκπαιδευτικής

Διαβάστε περισσότερα

ΙΙ, 3-4. Α. Ερωτήσεις ανοικτού τύπου ή ελεύθερης ανάπτυξης

ΙΙ, 3-4. Α. Ερωτήσεις ανοικτού τύπου ή ελεύθερης ανάπτυξης ΙΙ, 3-4 1. Παραδείγµατα ερµηνευτικών ερωτήσεων Α. Ερωτήσεις ανοικτού τύπου ή ελεύθερης ανάπτυξης 1. Τι σήµαινε για τους Αθηναίους η αναγγελία της συντριβής της ναυτικής τους δύναµης στους Αιγός Ποταµούς;

Διαβάστε περισσότερα

ΕΦΗΜΕΡΙΣ ΤΗΣ ΚΥΒΕΡΝΗΣΕΩΣ

ΕΦΗΜΕΡΙΣ ΤΗΣ ΚΥΒΕΡΝΗΣΕΩΣ 2129 ΕΦΗΜΕΡΙΣ ΤΗΣ ΚΥΒΕΡΝΗΣΕΩΣ ΤΕΥΧΟΣ ΠΡΩΤΟ Αρ. Φύλλου 184 5 Σεπτεμβρίου 2006 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΕΔΡΙΚΑ ΔΙΑΤΑΓΜΑΤΑ 172. Εφαρμογή της υπ αριθμ. 1637 (2005) απόφασης του Συμβουλίου Ασφαλείας του Οργανισμού Ηνωμένων

Διαβάστε περισσότερα

ΕΝΩΠΙΟΝ ΠΑΝΤΟΣ ΑΡΜΟΔΙΟΥ ΔΙΚΑΣΤΗΡΙΟΥ ΚΑΙ ΠΑΣΗΣ ΔΗΜΟΣΙΑΣ ΑΡΧΗΣ ΕΞΩΔΙΚΗ ΔΙΑΜΑΡΤΥΡΙΑ ΠΡΟΣΚΛΗΣΗ ΔΗΛΩΣΗ

ΕΝΩΠΙΟΝ ΠΑΝΤΟΣ ΑΡΜΟΔΙΟΥ ΔΙΚΑΣΤΗΡΙΟΥ ΚΑΙ ΠΑΣΗΣ ΔΗΜΟΣΙΑΣ ΑΡΧΗΣ ΕΞΩΔΙΚΗ ΔΙΑΜΑΡΤΥΡΙΑ ΠΡΟΣΚΛΗΣΗ ΔΗΛΩΣΗ ΕΝΩΠΙΟΝ ΠΑΝΤΟΣ ΑΡΜΟΔΙΟΥ ΔΙΚΑΣΤΗΡΙΟΥ ΚΑΙ ΠΑΣΗΣ ΔΗΜΟΣΙΑΣ ΑΡΧΗΣ ΕΞΩΔΙΚΗ ΔΙΑΜΑΡΤΥΡΙΑ ΠΡΟΣΚΛΗΣΗ ΔΗΛΩΣΗ 1. ΑΓΟΡΑΝΟΥ Νικολάου, Ιατρού Ε.Σ.Υ., Επιμελητή Α Γενικής Ιατρικής στο Κέντρο Υγείας Ν. Μάκρης, δικαιοδοσίας

Διαβάστε περισσότερα

Ο ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΒΟΥΛΗΣ ΤΩΝ ΕΛΛΗΝΩΝ. Άρθρο πρώτο.

Ο ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΒΟΥΛΗΣ ΤΩΝ ΕΛΛΗΝΩΝ. Άρθρο πρώτο. ΝΟΜΟΣ: 1634/86 Κύρωση των πρωτοκόλλων 1980 «Για την προστασία της Μεσογείου θαλάσσης από τη ρύπανση από χερσαίες πηγές» και 1982 «περί των ειδικά προστατευομένων περιοχών της Μεσογείου» (ΦΕΚ 104/Α/18-07-86)

Διαβάστε περισσότερα

ΕΤΟΣ 1936. Συνεδρίαση 171/9-2-1936

ΕΤΟΣ 1936. Συνεδρίαση 171/9-2-1936 ΕΤΟΣ 1936 ΝΕΟ ΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΑΝΤΙΠΡΟΕ ΡΟΣ ΓΡΑΜΜΑΤΕΑΣ ΤΑΜΙΑΣ ΤΑ ΜΕΛΗ : Κυπριάδης Ανδρέας : Βούλγαρης Κωνσταντίνος : Μανδηλαράς Γεώργιος : Σίµος Γεώργιος : Κουµερτάς Ματθαίος Λεγάκης Μάριος

Διαβάστε περισσότερα

Αιτιολογική έκθεση Προς τη Βουλή των Ελλήνων

Αιτιολογική έκθεση Προς τη Βουλή των Ελλήνων Αιτιολογική έκθεση Προς τη Βουλή των Ελλήνων Οι οργανισμοί τοπικής αυτοδιοίκησης (ΟΤΑ) της χώρας, ως έκφραση της λαϊκής κυριαρχίας, αποτελούν θεμελιώδη θεσµό του δηµόσιου βίου των Ελλήνων, όπως αυτός κατοχυρώνεται

Διαβάστε περισσότερα

I.Επί της Αρχής του σχεδίου Νόµου: ΙΙ. Επί των άρθρων του σχεδίου Νόµου: ΕΙΣΗΓΗΤΙΚΗ ΕΚΘΕΣΗ

I.Επί της Αρχής του σχεδίου Νόµου: ΙΙ. Επί των άρθρων του σχεδίου Νόµου: ΕΙΣΗΓΗΤΙΚΗ ΕΚΘΕΣΗ ΕΙΣΗΓΗΤΙΚΗ ΕΚΘΕΣΗ στο σχέδιο νόµου «Πρωτοβάθµιο Εθνικό Δίκτυο Υγείας (Π.Ε.Δ.Υ.), αλλαγή σκοπού Ε.Ο.Π.Υ.Υ. και λοιπές διατάξεις» Προς τη Βουλή των Ελλήνων I.Επί της Αρχής του σχεδίου Νόµου: Με τις διατάξεις

Διαβάστε περισσότερα

Κύτταρο, η Θεµελιώδης Μονάδα της Ζωής

Κύτταρο, η Θεµελιώδης Μονάδα της Ζωής ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Κύτταρο, η Θεµελιώδης Μονάδα της Ζωής Α. ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΚΛΕΙΣΤΟΥ ΤΥΠΟΥ Να βάλετε σε κύκλο το γράµµα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση ή στη φράση που συµπληρώνει σωστά την πρόταση: 1. Οι µικρότερες

Διαβάστε περισσότερα

Α Π Ο Σ Π Α Σ Μ Α Από το Πρακτικό της 03ης Τακτικής Συνεδρίασης του ηµοτικού Συµβουλίου Σκοπέλου

Α Π Ο Σ Π Α Σ Μ Α Από το Πρακτικό της 03ης Τακτικής Συνεδρίασης του ηµοτικού Συµβουλίου Σκοπέλου ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΝΟΜΟΣ ΜΑΓΝΗΣΙΑΣ ΗΜΟΣ ΣΚΟΠΕΛΟΥ Πληροφορίες: Σπυριδούλα Καρβέλη Τηλέφωνο: 2424350103 E-mail: dstech@otenet.gr ΑΝΑΡΤΗΤΕΑ ΣΤΟ ΙΑ ΙΚΤΥΟ ΑΡΙΘΜ. ΑΠΟΦ: 31 /2013 Α.Π. 1181 Α Π Ο Σ Π Α Σ Μ Α Από

Διαβάστε περισσότερα

Σέρρες 11.5.2015 Αριθ. Πρωτ.: 1387

Σέρρες 11.5.2015 Αριθ. Πρωτ.: 1387 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ TEΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΚΕΝΤΡΙΚΗΣ ΜΑΚΕ ΟΝΙΑΣ ΤΕΡΜΑ ΜΑΓΝΗΣΙΑΣ - 614 ΣΕΡΡΕΣ ΠΡΟΚΗΡΥΞΗ Σέρρες 11.5.015 Αριθ. Πρωτ.: 1387 ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΩΝ ΣΥΝΕΡΓΑΤΩΝ, ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΩΝ ΣΥΝΕΡΓΑΤΩΝ,

Διαβάστε περισσότερα

35η ιδακτική Ενότητα ΕΝΟΧΙΚΕΣ ΣΧΕΣΕΙΣ ( ΕΝΟΧΙΚΟ ΙΚΑΙΟ)

35η ιδακτική Ενότητα ΕΝΟΧΙΚΕΣ ΣΧΕΣΕΙΣ ( ΕΝΟΧΙΚΟ ΙΚΑΙΟ) 35η ιδακτική Ενότητα ΕΝΟΧΙΚΕ ΧΕΕΙ ( ΕΝΟΧΙΚΟ ΙΚΑΙΟ) Εργασία για το σχολείο Ο καθηγητής θα µοιράσει µισθωτήρια κατοικιών στους µαθητές, θα τους χωρίσει ανά θρανίο σε εκµισθωτές και µισθωτές και αφού τους

Διαβάστε περισσότερα

FAX: 210-3233027 FAX: 210-3239091 FAX: 210-3242218

FAX: 210-3233027 FAX: 210-3239091 FAX: 210-3242218 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΕΣΩΤΕΡΙΚΩΝ, ΗΜ. Αθήνα 22 Φεβρουαρίου 2007 ΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΑΠΟΚΕΝΤΡΩΣΗΣ ΓΕΝ. /ΝΣΗ ΤΟΠ.ΑΥΤΟ ΙΟΙΚΗΣΗΣ Αριθ. Πρωτ. οικ.:10819 /ΝΣΗ ΟΡΓΑΝΩΣΗΣ ΚΑΙ ΛΕΙΤ.ΟΤΑ ΤΜΗΜΑ ΝΟΜ. ΠΡΟΣΩΠΩΝ & ΕΠΙΧ ΟΤΑ Ταχ. /νση: Σταδίου

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΚΟΙΜΗΤΗΡΙΩΝ

ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΚΟΙΜΗΤΗΡΙΩΝ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΚΟΙΜΗΤΗΡΙΩΝ ΗΜΙΑΣΤΙΚΩΝ ΠΕΡΙΟΧΩΝ ΚΑΙ ΤΟΠΙΚΩΝ ΙΑΜΕΡΙΣΜΑΤΩΝ ΚΑΛΑΜΑΤΑΣ ΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2011 Σελίδα 1 από 16 Περιεχόµενα : Άρθρο 1: Αντικείµενο και σκοπός του κανονισµού Σελ.3 Άρθρο 2: Νοµικό

Διαβάστε περισσότερα

ΤΙΤΛΟΣ I ΕΥΡΩΠΑΪΚΑ ΣΧΟΛΕΙΑ

ΤΙΤΛΟΣ I ΕΥΡΩΠΑΪΚΑ ΣΧΟΛΕΙΑ ΣΥΜΒΑΣΗ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΟ ΚΑΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΣΧΟΛΕΙΩΝ ΠΡΟΟΙΜΙΟ ΤΑ ΥΨΗΛΑ ΣΥΜΒΑΛΛΟΜΕΝΑ ΜΕΡΗ, ΜΕΛΗ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ ΚΑΙ ΟΙ ΕΥΡΩΠΑΪΚΕΣ ΚΟΙΝΟΤΗΤΕΣ, στο εξής αποκαλούµενα «τα συµβαλλόµενα µέρη»,

Διαβάστε περισσότερα

ΚΩ ΙΚΑΣ ΦΟΡΟΛΟΓΙΚΗΣ ΙΑ ΙΚΑΣΙΑΣ

ΚΩ ΙΚΑΣ ΦΟΡΟΛΟΓΙΚΗΣ ΙΑ ΙΚΑΣΙΑΣ ΚΩ ΙΚΑΣ ΦΟΡΟΛΟΓΙΚΗΣ ΙΑ ΙΚΑΣΙΑΣ Νόµος 4174/2013 (Άρθρα 1 έως 67) Φ.Ε.Κ.170/Α /26.7.2013 [Κωδικοποίηση µέχρι και το Ν. 4183/2013] Επιµέλεια: Ευθύµιος Χρ. Αναγνώστου Ορκωτός Ελεγκτής Λογιστής Μέλος της Ε.Σ.Υ.Ο.Ε.Λ.

Διαβάστε περισσότερα

Π.Δ. 396/94 (ΦΕΚ 220 Α

Π.Δ. 396/94 (ΦΕΚ 220 Α Π.Δ. 396/94 (ΦΕΚ 220 Α - Διόρθ. Σφάλμ. στο ΦΕΚ 6 Α): Ελάχιστες προδιαγραφές ασφάλειας και υγείας για τη χρήση από τους εργαζόμενους εξοπλισμών ατομικής προστασίας κατά την εργασία σε συμμόρφωση προς την

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΙΔΟΤΗΣΕΙΣ ΕΩΣ 20.000 ΣΤΟΥΣ ΝΕΟΥΣ ΑΓΡΟΤΕΣ

ΕΠΙΔΟΤΗΣΕΙΣ ΕΩΣ 20.000 ΣΤΟΥΣ ΝΕΟΥΣ ΑΓΡΟΤΕΣ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ ΕΠΙΔΟΤΗΣΕΙΣ ΕΩΣ 20.000 ΣΤΟΥΣ ΝΕΟΥΣ ΑΓΡΟΤΕΣ ΜΕΤΡΟ 112 Εγκατάσταση Νέων Γεωργών ΣΥΜΒΟΥΛΟΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ Λεωφ. Βουλιαγμένης & Δωδεκανήσου 3 174 56 Άλιμος Αθήνα ΤΗΛ: 210 9933888

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΤΕΠΕΙΓΟΝ - ΕΚΛΟΓΙΚΟ

ΚΑΤΕΠΕΙΓΟΝ - ΕΚΛΟΓΙΚΟ ΚΑΤΕΠΕΙΓΟΝ - ΕΚΛΟΓΙΚΟ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ Αθήνα 2 Σεπτεμβρίου 2015 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΕΣΩΤΕΡΙΚΩΝ & Αριθ. Πρωτ.: 30474 ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΗΣ ΑΝΑΣΥΓΚΡΟΤΗΣΗΣ ΓΕΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΔΙΑΚΥΒΕΡΝΗΣΗΣ ΚΑΙ ΕΚΛΟΓΩΝ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΑΚΤΙΚΟΥ 10 / 14-06 - 2011

ΠΡΑΚΤΙΚΟΥ 10 / 14-06 - 2011 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑ ΙΟΝΙΩΝ ΝΗΣΩΝ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Κέρκυρα, 14-06 /2011 ΠΡΑΚΤΙΚΟΥ 10 / 14-06 - 2011 Στην Κέρκυρα σήμερα 14-06 - 2011 ημέρα Tρίτη και ώρα 18:30, συνεδρίασε, η Οικονομική Επιτροπή,

Διαβάστε περισσότερα

ΕΜΠΕΙΡΟΓΝΩΜΟΣΥΝΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΚΛΑΔΟΥ ΤΗΣ ΕΚΤΡΟΦΗΣ ΤΩΝ ΓΟΥΝΟΦΟΡΩΝ

ΕΜΠΕΙΡΟΓΝΩΜΟΣΥΝΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΚΛΑΔΟΥ ΤΗΣ ΕΚΤΡΟΦΗΣ ΤΩΝ ΓΟΥΝΟΦΟΡΩΝ ΕΜΠΕΙΡΟΓΝΩΜΟΣΥΝΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΚΛΑΔΟΥ ΤΗΣ ΕΚΤΡΟΦΗΣ ΤΩΝ ΓΟΥΝΟΦΟΡΩΝ ΚΑΣΑΠΙΔΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Γεωπόνος, Msc Αγροτικής Οικονομίας Βουλευτής Ν. Κοζάνης ΚΟΖΑΝΗ 11 ΜΑΪΟΥ 2012 1 ΣΤΟΧΟΙ: Πρόβλεψη

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΝΟΜΟΣ ΠΕΛΛΑΣ ΗΜΟΣ Ε ΕΣΣΑΣ /ΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ & ΠΟΛΕΟ ΟΜΙΑΣ Αριθ. µελ. 5/15

ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΝΟΜΟΣ ΠΕΛΛΑΣ ΗΜΟΣ Ε ΕΣΣΑΣ /ΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ & ΠΟΛΕΟ ΟΜΙΑΣ Αριθ. µελ. 5/15 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΝΟΜΟΣ ΠΕΛΛΑΣ ΗΜΟΣ Ε ΕΣΣΑΣ /ΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ & ΠΟΛΕΟ ΟΜΙΑΣ Αριθ. µελ. 5/15 ΕΡΓΟ: «ιαµόρφωση ανακατασκευή πεζοδροµίων στην.ε. Έδεσσας» ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΕΡΓΑΣΙΩΝ Ο ΟΠΟΙΙΑΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΟ: ΕΙ ΙΚΗ ΣΥΓΓΡΑΦΗ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΩΝ

ΕΡΓΟ: ΕΙ ΙΚΗ ΣΥΓΓΡΑΦΗ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΩΝ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΝΟΜΟΣ ΣΕΡΡΩΝ ΗΜΟΣ ΑΜΦΙΠΟΛΗΣ ΤΜΗΜΑ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΕΡΓΟ: Α.Μ: ΚΑΤΑΣΚΕΥΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΟΥ ΤΟΙΧΙΟΥ ΝΕΚΡΟΤΑΦΕΙΩΝ ΤΚ ΚΟΡΜΙΣΤΑΣ 16 / 2013 ΕΙ ΙΚΗ ΣΥΓΓΡΑΦΗ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΩΝ ΑΡΘΡΟ 1ο : ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΟ

Διαβάστε περισσότερα

Αριθµ. Απόφασης: 147 / 2015 ΠΑΡΟΝΤΕΣ: ΑΝΑΡΤΗΤΕΑ ΣΤΟ ΙΑ ΙΚΤΥΟ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΗΜΟΣ ΣΕΡΡΩΝ

Αριθµ. Απόφασης: 147 / 2015 ΠΑΡΟΝΤΕΣ: ΑΝΑΡΤΗΤΕΑ ΣΤΟ ΙΑ ΙΚΤΥΟ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΗΜΟΣ ΣΕΡΡΩΝ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΝΟΜΟΣ ΣΕΡΡΩΝ ΗΜΟΣ ΣΕΡΡΩΝ ΗΜΟΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ Απόσπασµα της Αριθµ. Συνεδρίασης: 6 / 18-03-2015 ΑΝΑΡΤΗΤΕΑ ΣΤΟ ΙΑ ΙΚΤΥΟ Αριθµ. Απόφασης: 147 / 2015 ΘΕΜΑ: Ορισµός Καλλιτεχνικής Επιτροπής ήµου

Διαβάστε περισσότερα

ΝΟΜΟΣ ΠΟΥ ΠΡΟΒΛΕΠΕΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΡΑΤΙΚΗ ΦΟΙΤΗΤΙΚΗ ΜΕΡΙΜΝΑ ΚΑΙ ΓΙΑ ΣΥΝΑΦΗ ΘΕΜΑΤΑ. Η Βουλή των Αντιπροσώπων ψηφίζει ως ακολούθως:

ΝΟΜΟΣ ΠΟΥ ΠΡΟΒΛΕΠΕΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΡΑΤΙΚΗ ΦΟΙΤΗΤΙΚΗ ΜΕΡΙΜΝΑ ΚΑΙ ΓΙΑ ΣΥΝΑΦΗ ΘΕΜΑΤΑ. Η Βουλή των Αντιπροσώπων ψηφίζει ως ακολούθως: ΝΟΜΟΣ ΠΟΥ ΠΡΟΒΛΕΠΕΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΡΑΤΙΚΗ ΦΟΙΤΗΤΙΚΗ ΜΕΡΙΜΝΑ ΚΑΙ ΓΙΑ ΣΥΝΑΦΗ ΘΕΜΑΤΑ Η Βουλή των Αντιπροσώπων ψηφίζει ως ακολούθως: Συνοπτικός τίτλος. 1. Ο παρών Νόμος θα αναφέρεται ως ο περί Κρατικής Φοιτητικής

Διαβάστε περισσότερα

Άρθρο 2 -Καταχώρηση και τήρηση στοιχείων σε ηλεκτρονική µορφή

Άρθρο 2 -Καταχώρηση και τήρηση στοιχείων σε ηλεκτρονική µορφή Π.Δ. 114/05 (ΦΕΚ 165 Α / 30-6-2005) : Yποχρεωτική ανασύσταση φακέλου, ο οποίος έχει απολεσθεί από υπαιτιότητα της υπηρεσίας. Ο ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑΣ Έχοντας υπόψη: 1. Τις διατάξεις της παραγράφου

Διαβάστε περισσότερα

Πρακτικό 1/2012 της συνεδρίασης της Δημοτικής Επιτροπής Διαβούλευσης του Δήμου Λήμνου,

Πρακτικό 1/2012 της συνεδρίασης της Δημοτικής Επιτροπής Διαβούλευσης του Δήμου Λήμνου, Πρακτικό 1/2012 της συνεδρίασης της Δημοτικής Επιτροπής Διαβούλευσης του Δήμου Λήμνου,. Αριθμός Απόφασης 1/2012 της 1 ης Δεκεμβρίου 2012. τεχνικού προγράμματος του Δήμου Λήμνου, οικονομικού έτους 2013.

Διαβάστε περισσότερα

ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ ΜΕΛΕΤΗΣ Τιµαριθµική 2012Γ

ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ ΜΕΛΕΤΗΣ Τιµαριθµική 2012Γ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑ ΠΕΛΟΠΟΝΝΗΣΟΥ ΕΡΓΟ : "ΑΝΑΠΛΑΣΗ ΠΗΓΩΝ ΠΕΡΙΟΧΗΣ ΜΑΝΝΑΣ ΓΕΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΑΝΑΠΤΥΞΙΑΚΟΥ ΠΡΟΓΡ/ΜΟΥ ΞΥΛΟΚΑΣΤΡΟΥ' ΥΠΟ ΟΜΩΝ & ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ ΠΡΟΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ: 50.000,00 ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΗ ΕΝΟΤΗΤΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΤΜΗΜΑ ΦΙΛΟΣΟΦΙΑΣ ΚΑΙ ΠΑΙΔΑΓΩΓΙΚΗΣ Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών Φιλοσοφίας ΕΣΩΤΕΡΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

ΤΜΗΜΑ ΦΙΛΟΣΟΦΙΑΣ ΚΑΙ ΠΑΙΔΑΓΩΓΙΚΗΣ Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών Φιλοσοφίας ΕΣΩΤΕΡΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΙΛΟΣΟΦΙΑΣ ΚΑΙ ΠΑΙΔΑΓΩΓΙΚΗΣ Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών Φιλοσοφίας ΕΣΩΤΕΡΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Υπουργικές αποφάσεις λειτουργίας: Υ.Α. Ζ1/9760/23.12.14 (ΦΕΚ 3591/31.12.14, τ. Β ), Υ.Α. Β7/29073/6.7.06

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΕΛΛΗΝΙΚΩΝ. Αθήνα, 28/11/01 Αριθ. Πρωτ. : 16021 ΑΣΦΑΛΙΣΕΩΝ

ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΕΛΛΗΝΙΚΩΝ. Αθήνα, 28/11/01 Αριθ. Πρωτ. : 16021 ΑΣΦΑΛΙΣΕΩΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΕΛΛΗΝΙΚΩΝ ΓΕΩΡΓΙΚΩΝ ΑΣΦΑΛΙΣΕΩΝ Αθήνα, 28/11/01 Αριθ. Πρωτ. : 16021 ιεύθυνση Εκτιµήσεων & Αποζηµιώσεων Πληροφορίες : Χ. Γάσπαρη Α. Συγγούνας Μεσογείων 45 11510 ΑΘΗΝΑ Τηλ : 010-7490449-441, fax

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ. «Ελαιόλαδο το χρυσάφι στο πιάτο μας» Παραγωγή Ελαιολάδου

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ. «Ελαιόλαδο το χρυσάφι στο πιάτο μας» Παραγωγή Ελαιολάδου ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «Ελαιόλαδο το χρυσάφι στο πιάτο μας» Παραγωγή Ελαιολάδου Υπεύθυνες Καθηγήτριες κ. Λαγουτάρη Ελένη κ. Σούσου Άρτεμις Ομάδα Μαθητών Κάμτσιος Παναγιώτης Κασπάρης Δημήτριος Κατσαΐτης Νικόλας

Διαβάστε περισσότερα

Πρακτικό 6/2012 της συνεδρίασης της Επιτροπής Ποιότητας Ζωής, του Δήμου Λήμνου, της 4ης Μαΐου 2012.

Πρακτικό 6/2012 της συνεδρίασης της Επιτροπής Ποιότητας Ζωής, του Δήμου Λήμνου, της 4ης Μαΐου 2012. Πρακτικό 6/2012 της συνεδρίασης της Επιτροπής Ποιότητας Ζωής, του Δήμου Λήμνου, της 4ης Μαΐου 2012. Στη Μύρινα, σήμερα στις 4 του μήνα Μαΐου του έτους 2012, ημέρα Παρασκευή και ώρα 12:00 στο Δημοτικό Κατάστημα

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ FREDERICK

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ FREDERICK ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ FREDERICK ΟΙ ΠΕΡΙ ΦΟΙΤΗΤΩΝ ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ FREDERICK ΕΣΩΤΕΡΙΚΟΙ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΙ του 2006 ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΚΑΝΟΝΙΣΜΩΝ (Άρθρα 43-61 του Καταστατικού Χάρτη) ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΚΑΝΟΝΙΣΜΩΝ Κανονισµός ΓΕΝΙΚΑ 1. Συνοπτικός

Διαβάστε περισσότερα

ΚΥΠΡΙΑΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ. Αρ.Φακ.: 7.11.15.10 Αρ.Τηλ.: 22809543 Αρ.Φαξ:22800802 e-mail:oloimero@schools.ac.cy. 2 Σεπτεμβρίου 2010

ΚΥΠΡΙΑΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ. Αρ.Φακ.: 7.11.15.10 Αρ.Τηλ.: 22809543 Αρ.Φαξ:22800802 e-mail:oloimero@schools.ac.cy. 2 Σεπτεμβρίου 2010 ΚΥΠΡΙΑΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΥ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΔΗΜΟΤΙΚΗΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ Αρ.Φακ.: 7.11.15.10 Αρ.Τηλ.: 22809543 Αρ.Φαξ:22800802 e-mail:oloimero@schools.ac.cy 2 Σεπτεμβρίου 2010 Διευθυντή/ντρια

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙV ΑΙΤΗΣΗ-ΔΗΛΩΣΗ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙV ΑΙΤΗΣΗ-ΔΗΛΩΣΗ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙV ΑΙΤΗΣΗ-ΔΗΛΩΣΗ Τα πεδία συμπληρώνονται από τον αιτούντα με τη βοήθεια της Υπηρεσίας υποδοχής της αίτησης εφόσον υπάρχουν και είναι γνωστά τα αντίστοιχα δεδομένα. A. ΑΙΤΗΣΗ 1. ΓΙΑ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙV ΑΙΤΗΣΗ-ΔΗΛΩΣΗ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙV ΑΙΤΗΣΗ-ΔΗΛΩΣΗ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙV ΑΙΤΗΣΗ-ΔΗΛΩΣΗ Τα πεδία συμπληρώνονται από τον αιτούντα με τη βοήθεια της Υπηρεσίας υποδοχής της αίτησης εφόσον υπάρχουν και είναι γνωστά τα αντίστοιχα δεδομένα. A. ΑΙΤΗΣΗ 1. ΓΙΑ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΣΧΕΔΙΟ ΝΟΜΟΥ Δασικά οικοσυστήματα: Ορισμοί, μέτρα προστασίας, ανάπτυξης και διαχείρισης ΚΕΦΑΛΑΙΟ Α ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΤΟΥ Ν. 998/1979 (ΦΕΚ Α 289)

ΣΧΕΔΙΟ ΝΟΜΟΥ Δασικά οικοσυστήματα: Ορισμοί, μέτρα προστασίας, ανάπτυξης και διαχείρισης ΚΕΦΑΛΑΙΟ Α ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΤΟΥ Ν. 998/1979 (ΦΕΚ Α 289) ΣΧΕΔΙΟ ΝΟΜΟΥ Δασικά οικοσυστήματα: Ορισμοί, μέτρα προστασίας, ανάπτυξης και διαχείρισης ΚΕΦΑΛΑΙΟ Α ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΤΟΥ Ν. 998/1979 (ΦΕΚ Α 289) Άρθρο 1 - Γενικές διατάξεις 1. Το άρθρο 1 του ν. 998/1979 αντικαθίσταται

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΦΑΣΗ. Η Εθνική Επιτροπή Τηλεπικοινωνιών και Ταχυδρομείων (ΕΕΤΤ),

ΑΠΟΦΑΣΗ. Η Εθνική Επιτροπή Τηλεπικοινωνιών και Ταχυδρομείων (ΕΕΤΤ), Μαρούσι, 23-6-2009 ΑΡΙΘ. ΑΠ.: 528/075 ΑΠΟΦΑΣΗ Κανονισμός Καθορισμού των Τελών Διέλευσης, των Τελών Χρήσης Δικαιωμάτων Διέλευσης και του Ύψους των Εγγυήσεων Καλής Εκτέλεσης των Εργασιών Διέλευσης για όλη

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΣΚΛΗΣΗ (συνταγείσα σύµφωνα µε το άρθρο 26 παρ. 2β του κ.ν. 2190/1920)

ΠΡΟΣΚΛΗΣΗ (συνταγείσα σύµφωνα µε το άρθρο 26 παρ. 2β του κ.ν. 2190/1920) ΠΡΟΣΚΛΗΣΗ (συνταγείσα σύµφωνα µε το άρθρο 26 παρ. 2β του κ.ν. 2190/1920) Των µετόχων της Ανώνυµης Εταιρείας µε την επωνυµία «ΠΛΑΙΣΙΟ COMPUTERS ΑΝΩΝΥΜΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΚΑΙ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΩΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ

Διαβάστε περισσότερα

Κώδικας. ιαχείρισης του Συστήµατος. και. Συναλλαγών Ηλεκτρικής. Ενέργειας

Κώδικας. ιαχείρισης του Συστήµατος. και. Συναλλαγών Ηλεκτρικής. Ενέργειας Κώδικας ιαχείρισης του Συστήµατος και Συναλλαγών Ηλεκτρικής Ενέργειας Ανεπίσηµη έκδοση Φεβρουαρίου 2008, βάσει της απόφασης του Υπουργού Ανάπτυξης για την έγκρισή του ( 5-ΗΛ/Β/οικ./8311/09-05-2005 - ΦΕΚ

Διαβάστε περισσότερα

Ο ΗΓΟΣ ΑΣΚΗΣΗΣ ΑΠΟ 01-01-2010 ΠΡΟΣΘΕΤΩΝ ΑΡΜΟ ΙΟΤΗΤΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΚΑΛΛΙΚΡΑΤΗΣ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΗΜΟΥΣ

Ο ΗΓΟΣ ΑΣΚΗΣΗΣ ΑΠΟ 01-01-2010 ΠΡΟΣΘΕΤΩΝ ΑΡΜΟ ΙΟΤΗΤΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΚΑΛΛΙΚΡΑΤΗΣ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΗΜΟΥΣ Ο ΗΓΟΣ ΑΣΚΗΣΗΣ ΑΠΟ 01-01-2010 ΠΡΟΣΘΕΤΩΝ ΑΡΜΟ ΙΟΤΗΤΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΚΑΛΛΙΚΡΑΤΗΣ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΗΜΟΥΣ σελ.1/78 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ...5 2 Α ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΠΟΛΕΟ ΟΜΙΑ ΠΡΟΝΟΙΑΚΑ ΕΠΙ ΟΜΑΤΑ...7 2.1 ΤΟΜΕΑΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ ΜΕΛΕΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΠΕΡ. ΚΕΝΤΡΙΚΗΣ ΜΑΚΕΔΟΝΙΑΣ Π.Ε. ΧΑΛΚΙΔΙΚΗΣ ΔΗΜΟΣ ΠΟΛΥΓΥΡΟΥ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΕΡΓΟ:

ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ ΜΕΛΕΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΠΕΡ. ΚΕΝΤΡΙΚΗΣ ΜΑΚΕΔΟΝΙΑΣ Π.Ε. ΧΑΛΚΙΔΙΚΗΣ ΔΗΜΟΣ ΠΟΛΥΓΥΡΟΥ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΕΡΓΟ: ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΠΕΡ. ΚΕΝΤΡΙΚΗΣ ΜΑΚΕΔΟΝΙΑΣ Π.Ε. ΧΑΛΚΙΔΙΚΗΣ ΔΗΜΟΣ ΠΟΛΥΓΥΡΟΥ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΕΡΓΟ: ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΧΩΡΟΥ ΑΝΕΞΕΛΕΓΚΤΗΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣ ΑΠΟΒΛΗΤΩΝ ΠΟΛΥΓΥΡΟΥ Αρ. Μελ. 7/2013 ΧΡΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ:

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΕΠΩΝΥΜΙΑ. Άρθρο 1 Συνιστάται Σωµατείο µε την επωνυµία Όµιλος Φιλίππων Ιωαννίνων. ΣΚΟΠΟΣ

ΚΑΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΕΠΩΝΥΜΙΑ. Άρθρο 1 Συνιστάται Σωµατείο µε την επωνυµία Όµιλος Φιλίππων Ιωαννίνων. ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΕΠΩΝΥΜΙΑ Άρθρο 1 Συνιστάται Σωµατείο µε την επωνυµία Όµιλος Φιλίππων Ιωαννίνων. ΣΚΟΠΟΣ Άρθρο 2 Σκοπός του Σωµατείου είναι η διάδοση της Ιππασίας και του φιλίππου πνεύµατος γενικά µε όλα τα

Διαβάστε περισσότερα

ΚΩΔΙΚΑΣ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΕΠΙΣΚΕΠΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ

ΚΩΔΙΚΑΣ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΕΠΙΣΚΕΠΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟΣ ΣΥΛΛΟΓΟΣ ΕΠΙΣΚΕΠΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ Π.Σ.Ε.Υ. - Ν.Π.Δ.Δ. ΥΠΟΜΝΗΜΑ ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟΥ ΣΥΛΛΟΓΟΥ ΕΠΙΣΚΕΠΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ Π.Σ.Ε.Υ.-Ν.Π.Δ.Δ. ΚΩΔΙΚΑΣ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΕΠΙΣΚΕΠΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΑΘΗΝΑ 2015 1 Πίνακας περιεχομένων

Διαβάστε περισσότερα

ΑΔΑ: Β4Λ3ΩΗΑ-5ΕΝ ΑΝΑΡΤΗΤΕΑ ΣΤΟ ΙΑ ΙΚΤΥΟ

ΑΔΑ: Β4Λ3ΩΗΑ-5ΕΝ ΑΝΑΡΤΗΤΕΑ ΣΤΟ ΙΑ ΙΚΤΥΟ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ Χαλκίδα Αριθµ.Πρωτ. :44650 ΗΜΟΣ ΧΑΛΚΙ ΕΩΝ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΠΟΣΠΑΣΜΑ Αριθ.Αποφ. 212/2012 Από το Πρακτικό της 25ης/2012 Συνεδρίασης της Οικονοµικής Επιτροπής του ήµου Χαλκιδέων Στην

Διαβάστε περισσότερα

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α. ΕΝΑΡΞΗ ΕΡΓΩΝ

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α. ΕΝΑΡΞΗ ΕΡΓΩΝ ΕΘΝΙΚΟ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΟ ΠΛΑΙΣΙΟ ΑΝΑΦΟΡΑΣ 2007-2013 ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ «ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΕΠΙΧΕΙΡΗΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ»2007-2013 (ΕΠΑΝ ΙΙ) ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ «ΜΕΤΑΠΟΙΗΣΗ ΣΤΙΣ ΝΕΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ» ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΥΛΟΠΟΙΗΣΗΣ ΕΠΕΝΔΥΣΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

Άρθρο 1 Σκοπός- Πεδίο εφαρµογής

Άρθρο 1 Σκοπός- Πεδίο εφαρµογής ΠΡΟΕ ΡΙΚΟ ΙΑΤΑΓΜΑ 62/1998 "Μέτρα για την προστασία των νέων κατά την εργασία, σε συµµόρφωση µε την οδηγία 94/33/ΕΚ" (Φ.Ε.Κ. 67/Α/26-3-1998) Ο ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑΣ Έχοντας υπόψη : 1. Tις διατάξεις:

Διαβάστε περισσότερα

Η ευσέβεια, η αξιοπιστία και η ακεραιότητα του Αγησιλάου (1 διδακτική ώρα)

Η ευσέβεια, η αξιοπιστία και η ακεραιότητα του Αγησιλάου (1 διδακτική ώρα) Κεφάλαιο 3 4 (από µετάφραση) Η ευσέβεια, η αξιοπιστία και η ακεραιότητα του Αγησιλάου (1 διδακτική ώρα) Ενδεικτικοί διδακτικοί στόχοι 1. Να γνωρίσουν το µέγεθος της αξιοπιστίας του Αγησιλάου και να κατανοήσουν

Διαβάστε περισσότερα

Οι Αγώνες θα διεξαχθούν τόσο στο Σύγχρονο Θέατρο όσο και στο Αρχαίο

Οι Αγώνες θα διεξαχθούν τόσο στο Σύγχρονο Θέατρο όσο και στο Αρχαίο ΚΥΠΡΙΑΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ Υ.Π.Π 24.09.1.8 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΠΑΙ ΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΥ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΜΕΣΗΣ ΕΚΠΑΙ ΕΥΣΗΣ ιευθυντές/τριες Σχολείων Μέσης, Τεχνικής ηµόσιας και Ιδιωτικής Εκπαίδευσης 23 Σεπτεµβρίου 2013 Θέµα: Προκήρυξη

Διαβάστε περισσότερα

ΥΠ.Ε.Π.Θ. / ΠΑΙ ΑΓΩΓΙΚΟ ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ «ΚΟΙΝΩΝΙΑ ΤΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ»

ΥΠ.Ε.Π.Θ. / ΠΑΙ ΑΓΩΓΙΚΟ ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ «ΚΟΙΝΩΝΙΑ ΤΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ» ΥΠ.Ε.Π.Θ. / ΠΑΙ ΑΓΩΓΙΚΟ ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ «ΚΟΙΝΩΝΙΑ ΤΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ» Γ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΠΛΑΙΣΙΟ ΣΤΗΡΙΞΗΣ ΕΡΓO ΣΥΓΧΡΗΜΑΤΟ ΟΤΟΥΜΕΝO ΚΑΤΑ 80% ΑΠΟ ΤΟ ΕΚΤ ΚΑΙ ΚΑΤΑ 20% ΑΠΟ ΕΘΝΙΚΟΥΣ ΠΟΡΟΥΣ «Ολοκληρωµένη

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΣΚΛΗΣΗ ΕΝ ΙΑΦΕΡΟΝΤΟΣ ΑΠΕΥΘΕΙΑΣ ΑΝΑΘΕΣΗΣ ΤΗΣ ΠΡΟΜΗΘΕΙΑΣ ΛΟΙΠΩΝ ΠΑΡΟΧΩΝ ΣΕ ΕΙ ΟΣ(ΓΑΛΑ)

ΠΡΟΣΚΛΗΣΗ ΕΝ ΙΑΦΕΡΟΝΤΟΣ ΑΠΕΥΘΕΙΑΣ ΑΝΑΘΕΣΗΣ ΤΗΣ ΠΡΟΜΗΘΕΙΑΣ ΛΟΙΠΩΝ ΠΑΡΟΧΩΝ ΣΕ ΕΙ ΟΣ(ΓΑΛΑ) ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΝΟΜΟΣ ΕΒΡΟΥ ΗΜΟΣ ΑΛΕΞΑΝ ΡΟΥΠΟΛΗΣ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΤΜΗΜΑ ΗΛΕΚΤΡΟΜΗΧΑΝΟΛΟΓΙΚΟ Αρ. Μελέτης: 35 /2012 Αρ. Πρωτ.:45414 ΕΡΓΟ: ΠΡΟΜΗΘΕΙΑ ΛΟΙΠΩΝ ΠΑΡΟΧΩΝ ΣΕ ΕΙ ΟΣ(ΓΑΛΑ) ΓΕΝΙΚΟΙ ΟΡΟΙ

Διαβάστε περισσότερα

Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης L 31/18 6.2.2003 Ο ΗΓΙΑ 2003/9/ΕΚ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ της 27ης Ιανουαρίου 2003 σχετικά µε τις ελάχιστες απαιτήσεις για την υποδοχή των αιτούντων άσυλο στα κράτη µέλη ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ, Έχοντας

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΦΑΣΗ Ο ΥΠΟΥΡΓΟΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ, ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ & ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ

ΑΠΟΦΑΣΗ Ο ΥΠΟΥΡΓΟΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ, ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ & ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Αθήνα, /10/2015 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΥΠΟΥΡΓΕΙO ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ & ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ ΓΕΝΙΚΗ Δ/ΝΣΗ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ Δ/ΝΣΗ ΚΥΡΙΑΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ ΜΙΣΘΩΤΩΝ & ΑΣΘΕΝΕΙΑΣ Δ/ΝΣΗ ΚΥΡΙΑΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

Ενιαιο Σύστημα Κοινωνικης Ασφαλειας- Εθνικο Σύστημα Κοινωνικης Ασφαλισης ΑΠΟΣΠΑΣΜΑ ΑΠΟ ΤΟ ΠΡΟΣΧΕΔΙΟ ΝΟΜΟΥ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ ΠΟΥ ΜΑΣ ΑΦΟΡΟΥΝ

Ενιαιο Σύστημα Κοινωνικης Ασφαλειας- Εθνικο Σύστημα Κοινωνικης Ασφαλισης ΑΠΟΣΠΑΣΜΑ ΑΠΟ ΤΟ ΠΡΟΣΧΕΔΙΟ ΝΟΜΟΥ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ ΠΟΥ ΜΑΣ ΑΦΟΡΟΥΝ Ενιαιο Σύστημα Κοινωνικης Ασφαλειας- Εθνικο Σύστημα Κοινωνικης Ασφαλισης ΑΠΟΣΠΑΣΜΑ ΑΠΟ ΤΟ ΠΡΟΣΧΕΔΙΟ ΝΟΜΟΥ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ ΠΟΥ ΜΑΣ ΑΦΟΡΟΥΝ 1 Κεφάλαιο Α Αρχές και όργανα του Ενιαίου Συστήματος Κοινωνικής Ασφάλειας

Διαβάστε περισσότερα

ΕΣΩΤΕΡΙΚΟΙ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΙ ΙΟΙΚΗΤΙΚΗ ΙΑΡΘΡΩΣΗ

ΕΣΩΤΕΡΙΚΟΙ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΙ ΙΟΙΚΗΤΙΚΗ ΙΑΡΘΡΩΣΗ ΕΣΩΤΕΡΙΚΟΙ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΙ ΙΟΙΚΗΤΙΚΗ ΙΑΡΘΡΩΣΗ ΚΕΦ.1 Γενική Εφορεία ΚΕΦ.2 Περιφερειακή Οργάνωση Επαρχιακές Εφορείες Τοπικές Εφορείες Καθήκοντα και υποχρεώσεις Επαρχιακών και Τοπικών Εφόρων ιαδικασία ανάδειξης

Διαβάστε περισσότερα

Προς: Πίνακας Αποδεκτών Ταχ. Δ/νση: Καρ. Σερβίας 8. 1. Δ.Ε.Κ.Ο. και Ν.Π.Ι.Δ. Ταχ. Κώδικας: 101 84 Αθήνα

Προς: Πίνακας Αποδεκτών Ταχ. Δ/νση: Καρ. Σερβίας 8. 1. Δ.Ε.Κ.Ο. και Ν.Π.Ι.Δ. Ταχ. Κώδικας: 101 84 Αθήνα ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΩΝ Αθήνα, 13/8/2012 ΓΕΝΙΚΗ Δ/ΝΣΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΠΟΛΙΤΙΚΗΣ Αρ. Πρωτ: 36035 /ΔΕΚΟ 1350 Δ/ΝΣΗ ΔΕΚΟ Προς: Πίνακας Αποδεκτών Ταχ. Δ/νση: Καρ. Σερβίας 8 1. Δ.Ε.Κ.Ο. και Ν.Π.Ι.Δ. Ταχ.

Διαβάστε περισσότερα

ΣΧΕΔΙΟ ΝΟΜΟΥ ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΗΣ ΚΙΝΗΜΑΤΟΓΡΑΦΙΚΗΣ ΤΕΧΝΗΣ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ. Γενικές Αρχές και Ορισμοί. Άρθρο 1 Γενικές αρχές

ΣΧΕΔΙΟ ΝΟΜΟΥ ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΗΣ ΚΙΝΗΜΑΤΟΓΡΑΦΙΚΗΣ ΤΕΧΝΗΣ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ. Γενικές Αρχές και Ορισμοί. Άρθρο 1 Γενικές αρχές ΣΧΕΔΙΟ ΝΟΜΟΥ ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΗΣ ΚΙΝΗΜΑΤΟΓΡΑΦΙΚΗΣ ΤΕΧΝΗΣ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ 1 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ Γενικές Αρχές και Ορισμοί Άρθρο 1 Γενικές αρχές 1. Η ανάπτυξη της κινηματογραφικής τέχνης αποτελεί υποχρέωση

Διαβάστε περισσότερα

στο σχέδιο νόµου «Διαχείριση των µη εξυπηρετούµενων δανείων, µισθολογικές ρυθµίσεις και άλλες επείγουσες στόχων και διαρθρωτικών µεταρρυθµίσεων»

στο σχέδιο νόµου «Διαχείριση των µη εξυπηρετούµενων δανείων, µισθολογικές ρυθµίσεις και άλλες επείγουσες στόχων και διαρθρωτικών µεταρρυθµίσεων» ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΚΘΕΣΗ στο σχέδιο νόµου «Διαχείριση των µη εξυπηρετούµενων δανείων, µισθολογικές ρυθµίσεις και άλλες επείγουσες διατάξεις εφαρµογής της συµφωνίας δηµοσιονοµικών στόχων και διαρθρωτικών µεταρρυθµίσεων»

Διαβάστε περισσότερα

ΙΟΙΚΗΤΙΚΗ ΚΩ ΙΚΟΠΟΙΗΣΗ Π.. 186/1992 (ΦΕΚ 84 Α /26.5.1992) Κώδικας Βιβλίων και Στοιχείων (Κ.Β.Σ.)

ΙΟΙΚΗΤΙΚΗ ΚΩ ΙΚΟΠΟΙΗΣΗ Π.. 186/1992 (ΦΕΚ 84 Α /26.5.1992) Κώδικας Βιβλίων και Στοιχείων (Κ.Β.Σ.) ΙΟΙΚΗΤΙΚΗ ΚΩ ΙΚΟΠΟΙΗΣΗ Π.. 186/1992 (ΦΕΚ 84 Α /26.5.1992) Κώδικας Βιβλίων και Στοιχείων (Κ.Β.Σ.) (κωδικοποιηµένο µέχρι και τον ν. 3229/2004 (ΦΕΚ 38 Α /10.2.2004)) 1 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ I. ΚΩ ΙΚΑΣ ΒΙΒΛΙΩΝ ΚΑΙ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΝΕΟΕΛΛΗΝΙΚΗ ΓΛΩΣΣΑ 2014

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΝΕΟΕΛΛΗΝΙΚΗ ΓΛΩΣΣΑ 2014 2014 Α1. Ο δοκιµιογράφος αναφέρεται στην έννοια του ανθρωπισµού. Αρχικά, παραδίδει τον ορισµό της έννοιας επιχειρώντας και µια διαχρονική προσέγγιση του όρου. Στη συνέχεια, περιγράφει τις ιδιότητες του

Διαβάστε περισσότερα

Α. ΓΕΝΙΚΑ Β. ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΠΟΛΙΤΙΚΗΣ

Α. ΓΕΝΙΚΑ Β. ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΠΟΛΙΤΙΚΗΣ Πολιτική Παροχής Φιλοξενίας σε ξένες αθλητικές ομάδες, ομίλους και συνδέσμους για προπόνηση και προετοιμασία στην Κύπρο στα πλαίσια των κανονισμών της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τις ενισχύσεις ήσσονος σημασίας

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΑΞΗ ΝΟΜΟΘΕΤΙΚΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟΥ

ΠΡΑΞΗ ΝΟΜΟΘΕΤΙΚΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟΥ ΠΡΑΞΗ ΝΟΜΟΘΕΤΙΚΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟΥ Δημοσιονομικοί κανόνες και άλλες διατάξεις Ο ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑΣ Έχοντας υπόψη: 1. Την παράγραφο 1 του άρθρου 44 του Συντάγματος. 2. Την έκτακτη περίπτωση

Διαβάστε περισσότερα

Αριθµ. Απόφασης: 445 / 2014

Αριθµ. Απόφασης: 445 / 2014 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΝΟΜΟΣ ΣΕΡΡΩΝ ΗΜΟΣ ΣΕΡΡΩΝ ΗΜΟΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ Απόσπασµα της Αριθµ. Συνεδρίασης: 12 / 11-06-2014 ΑΝΑΡΤΗΤΕΑ ΣΤΟ ΙΑ ΙΚΤΥΟ Αριθµ. Απόφασης: 445 / 2014 ΘΕΜΑ: Έγκριση µελέτης παροχής υπηρεσιών

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΘΕ Ταχ. Κώδ.: 74061 ήµος Αµαρίου Ρεθύµνης. ΕΝ ΙΑΦΕΡΟΜΕΝΟ Πληροφ.: Β. Φασουλάς Τηλ/νο : 28333 40000-11 FAX : 28333 22246 e-mail: kyaf2006@yahoo.

ΚΑΘΕ Ταχ. Κώδ.: 74061 ήµος Αµαρίου Ρεθύµνης. ΕΝ ΙΑΦΕΡΟΜΕΝΟ Πληροφ.: Β. Φασουλάς Τηλ/νο : 28333 40000-11 FAX : 28333 22246 e-mail: kyaf2006@yahoo. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ Αγία Φωτεινή : 7/6/2013 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ Αριθ. Πρωτοκόλλου: 307 7 η Υ.ΠΕ. ΚΡΗΤΗΣ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΡΕΘΥΜΝΗΣ ΚΕΝΤΡΟ ΥΓΕΙΑΣ ΑΓ. ΦΩΤΕΙΝΗΣ ΠΡΟΣ: Ταχ. /νση: Αγία Φωτεινή ΚΑΘΕ Ταχ. Κώδ.: 74061

Διαβάστε περισσότερα

Αθλητικός χώρος σηµαίνει γήπεδο, στάδιο ή χώρος προπονήσεως.

Αθλητικός χώρος σηµαίνει γήπεδο, στάδιο ή χώρος προπονήσεως. 1 Αθλητικό παράπτωµα Αθλητικός χώρος «Αθλητικό παράπτωµα» σηµαίνει οποιαδήποτε πράξη ή παράλειψη αντικείµενη προς τους εν Κύπρο κρατούντες ή διεθνείς κανόνες ή κανονισµούς ή την διεθνή αθλητική δεοντολογία

Διαβάστε περισσότερα

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΕΣΩΤΕΡΙΚΩΝ, AΠΟΚΕΝΤΡΩΣΗΣ ΚΑΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΙΑΚΥΒΕΡΝΗΣΗΣ ΓΕΝΙΚΗ ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ ΗΜΟΣΙΑΣ ΙΟΙΚΗΣΗΣ & Αθήνα, 13 Απριλίου 2010 Αριθµ. Πρωτ.: ΙΠΠ/Φ. 2.9/27 /οικ. 8179 ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΙΑΚΥΒΕΡΝΗΣΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΦΑΣΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΠΟΦΑΣΗΣ 220

ΑΠΟΦΑΣΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΠΟΦΑΣΗΣ 220 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΔΗΜΟΣ ΛΑΡΙΣΑΙΩΝ Δ/ΝΣΗ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΙΑΚΟΥ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΥ ΤΜΗΜΑ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ Λάρισα 21-05-2015 ΑΠΟΦΑΣΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΠΟΦΑΣΗΣ 220 ΘΕΜΑ: «Καθορισμός των όρων υπηρεσιών προς τους αστέγους».

Διαβάστε περισσότερα

ΕΜΠΕΔΩΣΗ ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΚΑΛΕΣ ΠΡΑΚΤΙΚΕΣ. Δρ Μάριος Στυλιανίδης, ΕΔΕ

ΕΜΠΕΔΩΣΗ ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΚΑΛΕΣ ΠΡΑΚΤΙΚΕΣ. Δρ Μάριος Στυλιανίδης, ΕΔΕ ΕΜΠΕΔΩΣΗ ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΚΑΛΕΣ ΠΡΑΚΤΙΚΕΣ Δρ Μάριος Στυλιανίδης, ΕΔΕ Δομή Συνάντησης 1 Εμπέδωση Βασικές αρχές 2 3 Πλαίσιο οργάνωσης Διαχείρισης τάξης Καλές πρακτικές 4 Εργαστήρια καλών πρακτικών 1. Εμπέδωση

Διαβάστε περισσότερα

Επενδυτικός Νόµος 3908/2011: Ειδικό Καθεστώς Επιχειρηµατικότητας των Νέων

Επενδυτικός Νόµος 3908/2011: Ειδικό Καθεστώς Επιχειρηµατικότητας των Νέων Επενδυτικός Νόµος 3908/2011: Ειδικό Καθεστώς Επιχειρηµατικότητας των Νέων ΠΑΡΑ ΕΙΓΜΑ 1: Α. ΦΟΡΕΑΣ: του εντός του 2 ου Έτους µετά την Ίδρυση και εντός του 3 ου Έτους µετά την Ίδρυση Επιχείρηση που ιδρύθηκε

Διαβάστε περισσότερα

Οδηγίες για την εφαρμογή των διατάξεων του άρθρου 66 του ν.4172/2013

Οδηγίες για την εφαρμογή των διατάξεων του άρθρου 66 του ν.4172/2013 ΠΟΛ.1076/17.3.2014 Οδηγίες για την εφαρμογή των διατάξεων του άρθρου 66 του ν.4172/2013 Σας κοινοποιούμε τις διατάξεις του άρθρου 66 του ν.4172/2013 (ΦΕΚ Α' 167/23.07.2013), αναφορικά με τις ελεγχόμενες

Διαβάστε περισσότερα

Διαδικασίες υποβολής προτάσεων Προϋποθέσεις για την ένταξη έργων στο ΕΠ Κρήτη 2014-2020

Διαδικασίες υποβολής προτάσεων Προϋποθέσεις για την ένταξη έργων στο ΕΠ Κρήτη 2014-2020 ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑ ΚΡΗΤΗΣ Διαδικασίες υποβολής προτάσεων Προϋποθέσεις για την ένταξη έργων στο ΕΠ Κρήτη 2014-2020 Ηράκλειο 23 Δεκεμβρίου 2015 Α. Γενικά Στοιχεία Καν 1303/2013 ΕΕ Ν. 4314/2014 (ΦΕΚ 265/τ. Α/23.12.2014)

Διαβάστε περισσότερα

ΧΕΙΜΕΡΙΝΟΣ ΤΟΥΡΙΣΜΟΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑ Α

ΧΕΙΜΕΡΙΝΟΣ ΤΟΥΡΙΣΜΟΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑ Α ΑΝΩΤΑΤΟ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ ΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΤΟΥΡΙΣΤΙΚΩΝ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΩΝ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΧΕΙΜΕΡΙΝΟΣ ΤΟΥΡΙΣΜΟΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑ Α ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ : ΓΙΑΝΝΟΥΛΙ ΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΣΠΟΥ ΑΣΤΡΙΑ

Διαβάστε περισσότερα