ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθμός Διατριβής 1943 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΝΥΚΤΕΡΙΝΗΣ ΕΝΟΥΡΗΣΗΣ. ΘΕΟΔΩΡΟΥ ΓΚΟΡΑΝΗ Ιατρού-Ουρολόγου ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ - ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ Β ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΡΑΚΙΟΥΛΑΚΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθμός Διατριβής 1943 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΝΥΚΤΕΡΙΝΗΣ ΕΝΟΥΡΗΣΗΣ ΘΕΟΔΩΡΟΥ ΓΚΟΡΑΝΗ Ιατρού-Ουρολόγου ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Δ. ΚΟΥΒΕΛΑΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Β. ΜΗΡΤΣΟΥ - ΦΙΔΑΝΗ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Ε.Ι. ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Δ. ΚΟΥΒΕΛΑΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Β. ΜΗΡΤΣΟΥ - ΦΙΔΑΝΗ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Ε.Ι. ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Β. ΚΟΚΚΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Γ. ΚΑΡΑΚΙΟΥΛΑΚΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ε. ΠΑΠΑΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΥ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Χ. ΣΑΡΔΕΛΛΗ, ΛΕΚΤΟΡΑΣ " Η έγκρισις της διδακτορικής διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως". (Νόμος 5343/32, άρθρ. 202, παρ.2, και Ν. 1268/82, αρθρ.50, παρ. 8).

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ

4

5 Στους γονείς και τους δασκάλους μου

6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ...1 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΟΡΙΣΜΟΙ ΤΥΠΟΙ ΑΚΡΑΤΕΙΑΣ Ενούρηση Λειτουργική ακράτεια Οργανική ακράτεια ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΗΣ ΝΥΧΤΕΡΙΝΗΣ ΕΝΟΥΡΗΣΗΣ Μελέτες οικογενειών Επιδημιολογικές μελέτες Μελέτες σε διδύμους Μελέτες σε υιοθετημένα παιδιά Αναλύσεις διαχωρισμού/απομόνωσης (τρόποι κληρονομικότητας) Αυτοσωματικός κυρίαρχος τρόπος κληρονομικότητας Aυτοσωματικός υπολειπόμενος τρόπος κληρονομικότητας Πολυγονιδιακή μέθοδος κληρονομικότητας Συνύπαρξη διαφορετικών τρόπων κληρονομικότητας Mοριακή γενετική της νυχτερινής ενούρησης Συνδετικές αναλύσεις Υποψήφια γονίδια Αλληλεπίδραση γονότυπου-φαινότυπου ΗΜΕΡΗΣΙΑ ΕΝΟΥΡΗΣΗ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Αιτιολογία Γενετικοί Παράγοντες Μειωμένη κυστική χωρητικότητα και παθολογική ουροδυναμική Εναλλαγές στην έκκριση βαζοπρεσίνης Διαταραχές ύπνου Άπνοια Νυχτερινή πολυουρία Ψυχολογικοί Παράγοντες Οργανικές ασθένειες Καθυστέρηση ωρίμανσης... 30

8 Λήψη τροφών και υγρών Δυσκοιλιότητα Νυχτερινή παραγωγή ούρων και ορμόνες Έλεγχος της κύστης Κυστική Λειτουργία Ύπνος / αφύπνιση και λειτουργία του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) Γενετική Ψυχολογία ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Αντιχολινεργικά Μηχανισμός δράσης των αντιχολινεργικών Οξυβουτινίνη Τολτεροδίνη Υοσκυαμίνη Χλωροτρόπσιο (Τrospium chloride) Προπιβερίνη Αντιενουρητικά Δεσμοπρεσσίνη Μηχανισμός δράσης δεσμοπρεσσίνης Ιμιπραμίνη Άλλες ουσίες Νεότερα Δεδομένα Αντιχολινεργικές ουσίες Ενδαγγειακές ουσίες Άλλες ουσίες Φαρμακογενετική ΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Συναγερμός Ενούρησης Εναλλακτικές θεραπευτικές μέθοδοι ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 9. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Ομάδες Ιστορικό και Εργαστηριακός Έλεγχος Ιστορικό Εργαστηριακός Έλεγχος... 71

9 10.3. Ουροδυναμικός Έλεγχος Φαρμακευτική Θεραπεία Ιμιπραμίνη Νορτρυπτιλίνη Ασκήσεις Κύστεως Στατιστική ανάλυση Στατιστική ανάλυση Χώροι διεξαγωγής έρευνας ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Δημογραφικά Χαρακτηριστικά Προ της Θεραπείας Ουροδυναμικός Έλεγχος Επεισόδια Ενούρησης Μετά τη Θεραπεία Εργαστηριακός Έλεγχος Ουροδυναμικός Έλεγχος Συμβάματα Ενούρησης ΣΥΖΗΤΗΣΗ Δημογραφικά Χαρακτηριστικά Προ της Θεραπείας Μετά τη Θεραπεία ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

10

11 Π Ρ Ο Λ Ο Γ Ο Σ Η νυκτερινή ενούρηση, ως φαινόμενο, είναι γνωστή από την αρχαιότητα, όμως μόνο πολύ σπάνια αναφέρεται στην αρχαία βιβλιογραφία. Πρώτη επίσημη αναφορά γίνεται το 1491 σε ένα από τα πρώτα τυπωμένα ιατρικά βιβλία, το Ketham s Fasciculus Medicinae: Ενούρηση είναι η ακούσια εκροή ούρων κατά τον ύπνο. Τότε θεωρούνταν περισσότερο ως οικονομικό πρόβλημα, παρά ως ιατρικό πρόβλημα η νόσος. Μόνο όταν η νυκτερινή απώλεια ούρων διατηρούνταν και κατά την ενήλικο ζωή, οι προφανείς κοινωνικοί λόγοι πίεζαν για θεραπευτική παρέμβαση. Στο πρώτο δημοφιλές σύγγραμμα Παιδιατρικής, του Nikolas Rosen von Rosenstein το 1764, στις 360 σελίδες του δεν γίνεται καμία αναφορά στην ενούρηση. Στο κλασικό σύγγραμμα Παιδιατρικής του Holt, το 1897, γίνεται διαχωρισμός της ακράτειας ούρων ανατομικής και νευρογενούς αιτιολογίας και αναφέρονται οι διάφοροι τύποι της ενούρησης, καθώς και οδηγίες για την αντιμετώπισή της. Όμως, μόνο κατά τον αιώνα που διανύουμε δόθηκε προσοχή στο πρόβλημα της νυκτερινής ενούρησης. Οι διάφοροι κλάδοι της κλινικής Ιατρικής αντιμετώπισαν τη νυχτερινή ενούρηση από τη δική τους σκοπιά. Έτσι, προτάθηκαν διαιτολογικές προσεγγίσεις, διάφοροι χειρισμοί από χειροπρακτικούς, ενώ οι Ψυχίατροι και οι Ψυχολόγοι αντιμετώπισαν το πρόβλημα από συμπεριφοριολογική άποψη. Στις αρχές του αιώνα, οι ουρολόγοι διερευνούσαν επιθετικά για ανατομική εξήγηση της νυκτερινής ενούρησης. Πρώτος ο Burns το 1937 έγραψε ότι η νευρωσική φύση των ενουρητικών παιδιών είναι το αποτέλεσμα και όχι η αιτία της ενούρησης. Σύμφωνα με τη μοντέρνα ουρολογική άποψη, η ενούρηση πρέπει να εξετάζετε στο γενικό πλαίσιο των διαταραχών ούρησης. Στην ερευνά μας χορηγήσαμε τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, είτε ως κύρια επιλογή, είτε σε συνδυασμό με ασκήσεις κύστεως και ελπίζουμε ότι θα συμβάλει σημαντικά στην αντιμετώπιση της ασθένειας με μια θεραπευτική αντιμετώπιση που προσφέρει το μεγαλύτερο δυνατό όφελος με το χαμηλότερο δυνατό κόστος. Κλείνοντας, αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω από τη θέση αυτή, εκείνους που με οποιοδήποτε τρόπο, συνέβαλλαν στην περάτωση και την αρτιότερη παρουσία της εργασίας. Στην Ομότιμη Καθηγήτρια Φαρμακολογίας κ. Βασιλική Μήρτσου εκφράζω τη βαθειά μου ευγνωμοσύνη και εκτίμηση για την επιλογή της στο πρόσωπό μου ως 1

12 υποψηφίου Διδάκτορα του Εργαστηρίου της, καθώς και την εμπιστοσύνη της κατά τη διάρκεια της εκπόνησης, της διατριβής μου. Ευχαριστώ θερμά τον καθηγητή μου κ. Ευάγγελο Ιωαννίδη Δ/ντή Πανεπιστημιακής Ουρολογικής Κλινικής, Νοσοκομείου Παπαγεωργίου μέλος της τριμελούς, που ακούραστα στάθηκε δίπλα μου όλο το χρονικό διάστημα και χάρη στην πλατειά του κατάρτιση στο αντικείμενο της μελέτης μας, με υπομονή και φιλική διάθεση με στήριξε στην εκτέλεσή της. Ιδιαίτερα θα ήθελα να ευχαριστήσω εγκάρδια τον επιβλέποντα Αναπληρωτή Καθηγητή Φαρμακολογίας κ. Κούβελα Δημήτρη που από την αρχή έως το τέλος με συμπαραστάθηκε, με καθοδήγησε με την άρτια επιστημονική του κατάρτιση, μοιράστηκε όλες τις αγωνίες μου, και ήταν καταλυτική η συμβολή του και καθοριστική για την ολοκλήρωση της διατριβής μου. Θερμά ευχαριστώ επίσης για τη διευκόλυνση του έργου μου, την κ. Χρύσα Πουρζιτάκη και την κ. Στέλλα Λάσκαρη. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Επίκουρο καθηγητή Υγιεινής και Κοινωνικής Ιατρικής κ. Θεόδωρο Δαρβαβέση που πρώτος, από τα φοιτητικά μου χρόνια με παρότρυνε να γίνω κάτοχος διδακτορικής διατριβής. 2

13 Γ Ε Ν Ι Κ Ο Μ Ε Ρ Ο Σ

14

15 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ενούρηση αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα της παιδικής ηλικίας, επηρεάζοντας περίπου το 10% των επτάχρονων παιδιών. Το ποσοστό των εφήβων που παρουσιάζουν το φαινόμενο της νυχτερινής ενούρησης, κυμαίνεται στο 1-2% με αυτόματο ποσοστό ίασης γύρω στο 15% το χρόνο 1. Αντιθέτως, ποσοστό 2-3% των επτάχρονων παιδιών παρουσιάζουν το φαινόμενο κατά τη διάρκεια της ημέρας 2. Ο κλινικός φαινότυπος της ενούρησης είναι ετερογενής και η αιτιολογία του πολυπαραγοντική, περιλαμβάνοντας βιολογικούς, γενετικούς, περιβαλλοντικούς και συμπεριφορικούς παράγοντες. Οι πρώτες επίσημες γενετικές μελέτες της δεκαετίας του 50 και του 60, κατέδειξαν ότι ένα υψηλό ποσοστό συγγενών των ασθενών, που παρουσίαζαν νυχτερινή ενούρηση σε πρωταρχικό στάδιο, εμφάνιζαν το ίδιο φαινόμενο Στη δεκαετία του 90, οι μοριακές γενετικές αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν, σχετικά με τους μικροδορυφορικούς δείκτες της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR), εντόπισαν χρωμοσωμικές περιοχές, ως σημεία που σχετίζονται με την έκφραση γονιδίων που ευθύνονται για τη νυχτερινή ενούρηση

16 2. ΟΡΙΣΜΟΙ Ακράτεια θεωρείται η διαφυγή τουλάχιστον 1 ml ούρων, τουλάχιστον μια φορά εβδομαδιαίως, σε παιδιά ηλικίας από 5 ετών και άνω 21. Νυχτερινή ενούρηση είναι η ακούσια ούρηση κατά τη διάρκεια του νυχτερινού ύπνου, η οποία συμβαίνει έπειτα από την ηλικία του προβλεπόμενου ελέγχου της κύστης. Η νυχτερινή ενούρηση μπορεί να ταξινομηθεί α) στην πρωτογενή μονόσυμπτωματική νυχτερινή ενούρηση, η οποία ορίζεται ως η νυχτερινή ούρηση χωρίς καθημερινά προβλήματα ούρησης και με απουσία μεγάλης χρονικής περιόδου εγκράτειας (χωρίς επεισόδια ενούρησης), β) στην πρωτογενή μη μονό-συμπτωματική νυχτερινή ενούρηση, οριζόμενη ως η πρωταρχική νυχτερινή ενούρηση η οποία συνοδεύεται και από ημερήσια προβλήματα και γ) στην δευτερογενή νυχτερινή ενούρηση, η οποία ορίζεται ως η υποτροπιάζουσα κατάσταση η οποία ακολουθεί μια περίοδο εγκράτειας 6 μηνών, αν και κατά διαστήματα έχει προταθεί ο διαχωρισμός σε 1, 3 και 12 μήνες. Οι διακρίσεις αυτές είναι σημαντικές κάθε φορά που αξιολογείται η κατάσταση κάποιου ασθενή, επειδή προσδιορίζουν την κατάλληλη προσέγγιση και θεραπεία που πρέπει να εφαρμοστεί. Ποσοστό 80% ως 85% των παιδιών παρουσιάζουν μονοσυμπτωματική νυχτερινή ενούρηση 22. Το σχήμα 1 απεικονίζει το επικαλυπτόμενο φάσμα της ακράτειας ούρων ανάμεσα σε παιδιά. Σχήμα 1. Νυχτε ριν ή εν ούρηση Ασθεν είς με δυσλειτουργικές κενώσεις Οργανική ακράτεια 6

17 3. ΤΥΠΟΙ ΑΚΡΑΤΕΙΑΣ 3.1. Ενούρηση Η πλειοψηφία των παιδιών εκπαιδεύονται στη χρήση της τουαλέτας μέχρι την ηλικία των 3 ετών. Όμως οι κοινωνικές και πολιτιστικές διαφορές οδηγούν σε ορισμένες αποκλίσεις. Τα θήλεα εκπαιδεύονται σε γενικές γραμμές, σε μικρότερη ηλικία (2,25 έτη) απ ότι τα άρρενα άτομα (2,56 έτη). 23 Ως μονοσυμπτωματική νυχτερινή ενούρηση (Μ.Ν.Ε.), ορίζεται η ενούρηση που συμβαίνει σε παιδιά άνω των 6 ετών, τα οποία όμως έχουν φυσιολογικό έλεγχο των κενώσεων κατά τη διάρκεια της ημέρας και δεν παρατηρούνται άλλες διαταραχές. Η ημερήσια ενούρηση παρατηρείται λιγότερο συχνά και ενδέχεται να είναι αποτέλεσμα κάποιων παραγόντων ή μέρος μιας σειράς συμπτωμάτων. Περιγράφει την ενούρηση, η οποία μπορεί να σχετίζεται και με συμπτώματα, όπως είναι η αυξημένη συχνότητα, ο χαρακτήρας επείγοντος και η ακράτεια. Η δευτερογενής ενούρηση είναι η εμφάνιση νυχτερινής ούρησης, έπειτα από ένα συνεχές διάστημα ύφεσης διάρκειας 6 μηνών. Η Μ.Ν.Ε. είναι σε αρκετές περιπτώσεις οικογενής νόσος, γεγονός που σημαίνει ότι η πλειοψηφία των ασθενών έχει έναν ή περισσότερους πρώτου βαθμού συγγενείς, με το ίδιο πρόβλημα και απαιτεί ελάχιστη ή και καθόλου διαγνωστική αξιολόγηση. Η αιτιολογία της Μ.Ν.Ε. φαίνεται ότι οφείλεται στην καθυστέρηση της λειτουργικής ωρίμανσης της κύστης, τη διακοπή του φυσιολογικού κιρκάδιου ρυθμού έκκρισης της αντιδιουρητικής ορμόνης, των παθολογικών μηχανισμών ύπνου/αφύπνισης ή σε κάποιον συνδυασμό των παραπάνω. Η νυχτερινή ενούρηση επηρεάζει το 15% περίπου των παιδιών ηλικίας 5 ετών και έχει αυτογενή ρυθμό ίασης 15-18% ετησίως Επομένως, μέχρι την ηλικία των 15 ετών, μόνο το 1% των εφήβων παρουσιάζουν πρόβλημα νυχτερινής ενούρησης 25. Συνήθως οι θεραπευτικές παρεμβάσεις κυμαίνονται μεταξύ αλλαγών στη συμπεριφορά (π.χ. περιορισμός της λήψης υγρών και ειδικών συναγερμών) και επιτήρηση, ως τη φαρμακοθεραπεία Λειτουργική ακράτεια Οι παιδοουρολόγοι είναι εξοικειωμένοι με τους ασθενείς που εμφανίζουν δυσουρία ή με τους μη-νευροπαθείς ασθενείς με λειτουργική ακράτεια, όπως επίσης και με τους ασθενείς που εμφανίζουν το σύνδρομο επείγουσας ανάγκης. Οι διαταραχές αυτές ταξινομούνται με βάση τις παθολογικές ουρήσεις, ή τις διαταραχές στην 7

18 αποθήκευση ούρων και αφορούν παιδιά, νευρολογικώς και ανατομικώς φυσιολογικά. Ορισμένοι εκλαμβάνουν και τις δυο καταστάσεις ως λειτουργική ακράτεια, αλλά η άποψη αυτή είναι λανθασμένη. Η δυσλειτουργική κένωση είναι μια ανωμαλία, στην οποία η πράξη της ούρησης οφείλεται στην υπερδραστηριότητα του εξωστήρα μυός και η staccato (ασυνεχής-κοφτή) κένωση, πραγματοποιείται εξαιτίας της ενεργοποίησης του πυελικού χώρου. Το σύνδρομο επείγουσας ανάγκης, είναι μια διαταραχή της διαδικασίας αποθήκευσης των ούρων και οφείλεται σε νευρολογική παρόρμηση, η οποία εκλαμβάνεται ως ακατανίκητη επιθυμία κένωσης. Το φυσιολογικό όμως πρότυπο (ή προφίλ) κένωσης διατηρείται. Το αυξημένο, κατά τη διάρκεια της ημέρας, αίσθημα επείγουσας ανάγκης και η συχνότητα αποτελούν ενδείξεις του συνδρόμου επείγουσας συχνότητας. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από κενώσεις της κύστεως κάθε λεπτά, οι οποίες συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της ημέρας. Ακράτεια και/ή ενούρηση σπανίως εμφανίζονται, αλλά ενδέχεται να παρατηρηθούν εξαιτίας της σφοδρότητας της επείγουσας ανάγκης. Η κλινική εξέταση έχει συνήθως φυσιολογικά ευρήματα και το σύνδρομο τις περισσότερες φορές αυτοπεριορίζεται, αν και η πλειοψηφία των μελετών είναι επιδημιολογικές και ταυτοχρόνως ελάχιστες αναφέρουν τις θεραπευτικές παρεμβάσεις που πραγματοποιούνται. 24 Συχνά, νεαρά θήλεα άτομα περιγράφουν μια μικρή διαφυγή ούρων μερικά λεπτά αργότερα μετά την ούρηση, η οποία δεν σχετίζεται με το αίσθημα επείγουσας ανάγκης. Το συμβάν αυτό είναι γνωστό και ως διαφυγή ούρων στον κόλπο. Αυτό τυπικά συμβαίνει εξαιτίας της αντικανονικής στάσης του σώματος και μπορεί εύκολα να αποκατασταθεί, βάζοντας το παιδί να αφαιρέσει όλα τα ρούχα από τη μέση και κάτω και να ουρήσει αντικρίζοντας το πίσω μέρος της τουαλέτας. Η νευρική ακράτεια (ή enuresis risoria),, σε αντίθεση με τις προηγούμενες διαταραχές, είναι η μεγάλης ποσότητας και απροσδόκητη κένωση της κύστης, που συμβαίνει κατά τη διάρκεια επεισοδίων γέλιου. Η θεωρία αναφέρει, ότι η υποτονία του σφιγκτήρα που παρατηρείται σε αυτή τη διαταραχή, είναι παρόμοια με την καταπληξία που συναντάται στη ναρκοληψία και αυτό αποτελεί τη βάση για την επιτυχημένη φαρμακοθεραπεία της νευρικής ακράτειας, με διεγερτική φαρμακευτική αγωγή. 30 Οι πιο σοβαρές διαταραχές που σχετίζονται με τον έλεγχο των ούρων, μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένα ποσοστά εμφάνισης λοιμώξεων των ουροφόρων οδών, σε κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση και σε λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια. Μια από τις πιο συνηθισμένες διαταραχές είναι το σύνδρομο οκνηρής κύστης. Σε αυτές τις 8

19 περιπτώσεις, οι ασθενείς ουρούν σπανίως, μια ή δυο φορές ημερησίως και δεν έχουν ποτέ έντονη επιθυμία ούρησης. 21 Οι κύστεις τους είναι μεγάλης χωρητικότητας και με μειωμένα αντανακλαστικά. Οι υποτροπιάζουσες λοιμώξεις της ουροφόρου οδού και η δυσκοιλιότητα συναντώνται πολύ συχνά σε αυτούς τους ασθενείς, καθώς τείνουν να έχουν στην πλειοψηφία τους δυσλειτουργικές κενώσεις. 31 Οι ασθενείς χρειάζεται να καταβάλλουν προσπάθεια ή να καταφεύγουν σε ειδικές στάσεις, με σκοπό να ουρήσουν. Η εκπαίδευση στην ούρηση και η διαχείριση της δυσκοιλιότητας αποτελούν βασικές προϋποθέσεις για τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Με επιτυχία έχουν χρησιμοποιηθεί επίσης οι ανταγωνιστές των α-αδρενεργικών υποδοχέων. 32 Μέχρι τώρα η πιο κοινή ομάδα ασθενών με σύνδρομο επείγουσας ανάγκης, είναι αυτοί που διαθέτουν υπερδραστήρια κύστη (OAB - overactive bladder) Αυτή η ομάδα συμπτωμάτων είναι επίσης γνωστή ως αστάθεια κύστης, υπερδραστηριότητα κύστης, υπερτονία του εξωστήρα μυός και ανώριμη κύστη. Τα ουροδυναμικά ευρήματα δείχνουν ανεμπόδιστες αυτόβουλες συσπάσεις του εξωστήρα μυός, με αυξημένη δραστηριότητα του ουρηθρικού σφιγκτήρα. Οι γονείς συνήθως περιγράφουν ελιγμούς του σώματος των παιδιών τους, οι οποίες χαρακτηρίζονται από κάμψεις της οσφύος,, κάθισμα οκλαδόν, κάθισμα στις φτέρνες ή στάση αναμονής.. Η επείγουσα ανάγκη για ούρηση αντισταθμίζεται από την εκούσια σύσπαση των μυών του πυελικού χώρου, ώσπου η παρόρμηση μετριάζεται ή παρατηρείται ακράτεια. Οι κύστες των παιδιών αυτών, τείνουν να είναι πολύ ισχυρές, με υπερτροφία του εξωστήρα μυός. Ο κίνδυνος από τις παρατηρούμενες αυξημένες πιέσεις της κύστης, είναι οι συχνές λοιμώξεις των ουροφόρων οδών και η κυστεοουρητηρική παλινδρόμιση (33-50% των ασθενών) 33 που είναι δυνατόν να καταλήξουν σε νεφρικές ουλές και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Στην πλειοψηφία τους οι φαρμακευτικές θεραπείες για την ακράτεια ούρων, εστιάζουν απευθείας (κυρίως) σε αυτή τη διαταραχή λόγω της σοβαρότητας που έχει στους παιδιατρικούς ασθενείς. Οι ασθενείς που αντιμετωπίζουν τα πιο σοβαρά προβλήματα δυσουρίας, είναι εκείνοι με μη-νευρογενή νευρογενή κύστη ή με το σύνδρομο του Hinman. Είναι μια επίκτητη διαταραχή χωρίς να συνυπάρχουν νευρολογικές ή αποφρακτικές δυσλειτουργίες. Χαρακτηρίζεται από την ανικανότητα αναστολής της ανάκλασης του εξωστήρα μυ και των παρεπόμενων συσπάσεων, γεγονός που οδηγεί σε υπεραναπλήρωση μέσω της εξωτερικής ενεργοποίησης του σφιγκτήρα. Απολήγει δε σε μία επίκτητη αυξημένη αντίσταση εξώθησης. κατά τη διάρκεια της κένωσης. Αυτό οδηγεί σε πολύ υψηλές 9

20 πιέσεις πλήρωσης και κένωσης, σε παρατεταμένη κένωση, ακράτεια, επίσχεση ούρων, σε νεφρικές ουλές και τελικώς νεφρογενή υπέρταση. Μια παραλλαγή, το σύνδρομο Ochoa ή και ουροπροσωπικό σύνδρομο έχει εντοπιστεί σε περίπου 200 παιδιά, είναι παρόμοιο με το σύνδρομο Hinman, εκτός από το γεγονός ότι υπάρχει μια ειδική έκφραση του προσώπου, σαν χαμόγελο. 35,36 Θεωρείται ότι ο μορφασμός αυτός οφείλεται σε βλάβη του δικτυωτού σχηματισμού του εγκεφαλικού στελέχους, το οποίο γειτνιάζει με το VI κρανιακό νεύρο και το μεσεγκεφαλικό κέντρο της γέφυρας. Το μεσεγκεφαλικό κέντρο της γέφυρας εμπλέκεται στο συντονισμό της δραστηριότητας μεταξύ της κύστης και του εξωτερικού ουρηθρικού σφιγκτήρα και μπορεί να οδηγήσει στη δυσλειτουργική κένωση, που παρατηρείται σε αυτό το σύνδρομο. 35 Το σύνδρομο Ochoa είναι γενετικό που μεταφέρεται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. 36 Τέλος, τόσο το σύνδρομο Ochoa όσο και το Hinman μπορούν να έχουν δυσμενείς επιπτώσεις στην ανάπτυξη και τη γενική υγεία, αλλά αντιμετωπίζονται με τεχνικές βιοανάδρασης, ψυχοθεραπεία, εκπαίδευση της ουροδόχου κύστης και φαρμακοθεραπεία Οργανική ακράτεια Η οργανική ακράτεια αναφέρεται σε μια ευρεία ταξινόμηση, εκείνων των διαταραχών οι οποίες καταλήγουν σε διαφυγή ούρων, με γνωστή ή πιθανολογούμενη αιτιολογία. Στους παιδιατρικούς ασθενείς, αυτές οι νευρογενείς κύστες συναντώνται κυρίως σε ασθενείς με μυελοδυσπλασία (π.χ. δισχιδής ράχη), με διαταραχές στο Κ.Ν.Σ. (π.χ. εγκεφαλική παράλυση), με ορθοπρωκτικές δυσπλασίες ή έπειτα από τραυματισμό του νωτιαίου μυελού. Ως αιτίες της οργανικής ακράτειας θεωρούνται επιπρόσθετα οι ανατομικές ανωμαλίες όπως είναι ο έκτοπος ουρητήρας ή η οπίσθια ουρηθρική βαλβίδα. Για την αρχική εκτίμηση της κατάστασης, επιβάλλεται να εξεταστούν οι αιτίες της διέγερσης της κύστης, οι οποίες είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε υπερδραστηριότητα του εξωστήρα μυός και ακράτεια, όπως και στην περίπτωση των ουρολοιμώξεων και της υπερασβεστιουρίας. Η ακράτεια λόγω άγχους τυπικά δεν συναντάται σε νευρολογικώς φυσιολογικά παιδιά, αλλά συνήθως σε εφήβους που ασχολούνται με τον αθλητισμό. Η κατάσταση αποδίδεται στη μεταφορά πιέσεων στην πυελική χώρα, προκαλώντας διαφυγή ούρων. Καθώς υπάρχουν ενδείξεις χαλάρωσης του ουρηθρικού σφιγκτήρα, κατά τη διάρκεια αυτών των επεισοδίων, η χορήγηση συμπαθομιμητικών ουσιών όπως επίσης και η 10

21 συμπεριφορική θεραπεία μπορούν να υποδειχθούν ως τρόποι αντιμετώπισης. 37 Οι χειρουργικές επεμβάσεις, είναι επίσης μια πιθανή αιτία πρόκλησης ακράτειας λόγω stress, στα παιδιά. Τα τυπικά σύνδρομα της ημερήσιας λειτουργικής ακράτειας περιλαμβάνουν αναβολές κενώσεων, παρορμητική ακράτεια και δυσλειτουργική κένωση. Επιπρόσθετα σπάνιες μορφές περιλαμβάνουν νευρική ακράτεια, ακράτεια λόγω stress και το σύνδρομο της οκνηρής κύστης. Οι παραπάνω διαχωρισμοί δεν χρησιμοποιούνται ομοιόμορφα, γεγονός το οποίο οδηγεί σε διαφορετικούς τύπους ταξινόμησης. Μόνο τα τελευταία χρόνια έχουν δημοσιευθεί προτάσεις για την τυποποίηση των διαχωρισμών γεγονός αλληλένδετο με την αξιοπιστία των γονιδιακών μελετών, οι οποίες εξαρτώνται από τον ακριβή προσδιορισμό του φαινότυπου

22 4. ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΗΣ ΝΥΧΤΕΡΙΝΗΣ ΕΝΟΥΡΗΣΗΣ 4.1. Μελέτες οικογενειών Εμπειρικές μελέτες σε οικογένειες, αξιολογούν την πιθανότητα ύπαρξης ανάλογων διαταραχών, ανάμεσα σε συγγενείς ενός ατόμου που νοσεί, υπολογίζοντας επιπλέον τους ρυθμούς επανεμφάνισης/υποτροπής. 39,40 Η συγκεκριμένη πληροφορία είναι απαραίτητη για τη γενετική, αλλά δεν εδραιώνει τη διαφοροποίηση ανάμεσα σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Οι μελέτες σε οικογένειες που αφορούν στη νυχτερινή ενούρηση αντιμετωπίζουν δυο βασικές μεθοδολογικές δυσκολίες. Πρώτον, οι περισσότεροι ενήλικες δεν αντιμετωπίζουν πλέον πρόβλημα ενούρησης, εξαιτίας των υψηλών ποσοστών αυτόματης ύφεσης. Ο φαινότυπος της νυχτερινής ενούρησης επικράτησε μέσα από το ιστορικό των ιδίων των ατόμων ή των συγγενών τους. Δεύτερον, η ενούρηση είναι ακόμα και σήμερα μια κατάσταση που στιγματίζει τους ασθενείς, σε πολλές χώρες. Οι δυο αυτοί παράγοντες είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε μεροληπτικές αντιλήψεις και να επηρεάσουν αποφασιστικά την αξιοπιστία των επίσημων γενετικών δεδομένων. Παρά όμως τους περιορισμούς αυτούς, όλες οι μελέτες που έχουν γίνει μέχρι σήμερα σε οικογένειες, έχουν αποδείξει ότι η νυχτερινή ενούρηση είναι μια πολύ κοινή διαταραχή, και επηρεάζει με υψηλούς δείκτες τους γονείς, τα αδέρφια και άλλους συγγενείς. Το 1930, ο Frary απέδειξε ότι το 32% των πατέρων και το 23% των μητέρων των παιδιών με ενούρηση, είχαν ιστορικό νυχτερινής ενούρησης. 41 Ο Hallgren αναφέρει παρόμοιες περιπτώσεις γονέων, που κατά την παιδική τους ηλικία παρουσίασαν νυχτερινή ενούρηση, των οποίων τα ποσοστά κυμαίνονται σε 39% για τους πατέρες και σε 23% για τις μητέρες. 42 Στη μελέτη του Bakwin όπου συμμετείχαν 25 οικογένειες συναδέλφων ιατρών και στην οποία τουλάχιστον ένα παιδί παρουσίασε νυχτερινή ενούρηση, οι 23 από τους 50 γονείς (46%) είχαν παρουσιάσει στο παρελθόν και αυτοί ενούρηση. 7 Τουλάχιστον ένας από τους 18 γονείς είχαν ενούρηση (ποσοστό 72%) και επίσης και οι δυο γονείς εμφάνισαν περιστατικό ενούρησης σε 5 από τις 22 οικογένειες (ποσοστό 20%). Συνολικά, το 40% των αδερφών είχαν νυχτερινή ενούρηση. Ο παράγοντας κινδύνου για ένα παιδί να εμφανίσει ενούρηση κυμαίνεται μεταξύ 43-44% αν ένας από τους δυο γονείς παρουσίασε στο παρελθόν ενούρηση και 77% αν εμφάνισαν και οι δυο γονείς. 43 Σε μελέτη 100 παιδιών με νυχτερινή ενούρηση στο Ισραήλ, το ποσοστό 12

23 συγγενών πρώτου βαθμού που είχαν στο ιστορικό τους περιστατικό ενούρησης κυμαινόταν από 73% έως 83%. Στο ποσοστό αυτό συμπεριελαμβανόταν οι τους θείοι και τα ξαδέρφια. 44,45 Σε πληθυσμό 106 παιδιών με νυχτερινή ενούρηση, ο von Gontard εντόπισε θετικό οικογενειακό ιστορικό στα 67 από αυτά (63,2%), το οποίο περιλάμβανε το 22,2% των πατέρων, το 23,9% των μητέρων και το 16,5% των αδερφών. 46 Δεν εντοπίστηκαν όμως σημαντικές διαφοροποιήσεις μεταξύ των νοσούντων συγγενών, σε σχέση με την πρωτογενή ή δευτερογενή νυχτερινή ενούρηση. Με εξαίρεση ένα υψηλότερο ποσοστό μητέρων, όλες οι πρωτογενείς μονοσυμπτωματικές περιπτώσεις δεν διέφεραν σημαντικά από τις πρωτογενείς μη-μονοσυμπτωματικές. 47 Επιπλέον, μέσα στις οικογένειες, ο φαινότυπος συχνά δεν είναι ομοιόμορφος, καθώς διαφορετικά μέλη εμφανίζουν τον ίδιο ή διαφορετικό τύπο ενούρησης. Κατά συνέπεια, όσον αφορά στη νυχτερινή ενούρηση, η μεικτή ή η ημερήσια ενούρηση μπορεί να συνυπάρχει στην ίδια οικογένεια. Επίσης, ένα μέλος μπορεί να νοσήσει εμφανίζοντας δυο διαφορετικά συμπτώματα, όπως είναι η έντονη ακράτεια και η νυχτερινή ενούρηση συγχρόνως ή αναδρομικώς, σε διαφορετικές περιόδους κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης. 46 Η οικογενειακή μελέτη 126 νοσούντων και 338 συγγενών πρώτου βαθμού, που διεξήχθη από την ερευνητική ομάδα του Bailey απέδειξε ότι η πρωτογενής νυχτερινή ενούρηση κληρονομείται ανεξαρτήτως από τη διαταραχή έλλειψης προσοχής λόγω υπερδραστηριότητας (attention deficit hyperactivity disorder - ADHD), αν και οι δυο αυτές διαταραχές εμφανίζουν υψηλή συν-νοσηρότητα. 48 Ο ρυθμός των νοσούντων γονέων έφτανε το 43% στην πρωτογενή νυχτερινή ενούρηση και το 38% στην πρωτογενή νυχτερινή ενούρηση σε συνδυασμό με την ADHD. Ο ρυθμός αυτός ήταν σημαντικά υψηλότερος από των ρυθμό νοσούντων γονέων με ADHD (11%) και την ομάδα ελέγχου (6%). Καθώς η ADHD και άλλες νευρολογικές διαταραχές εμφανίζονται συχνότερα σε ασθενείς με ενούρηση, οι περιβαλλοντικές επιρροές και η πολυπαραγοντική αιτιολογία πρέπει να ληφθούν υπ όψιν. 49 Συνοψίζοντας, οι μελέτες για την ενούρηση στις οικογένειες, δείχνουν ξεκάθαρα, χωρίς όμως να αποδεικνύουν, ότι οι γενετικοί παράγοντες και η προδιάθεση επικρατούν στην αιτιολογία της νυχτερινής ενούρησης. Άλλες επίσημες γενετικές μέθοδοι, όπως είναι οι μελέτες σε διδύμους, οι μελέτες σε υιοθετημένα παιδιά και οι μελέτες σε θετά παιδιά, είναι πιο αξιόπιστες και ακριβείς. 13

24 4.2. Επιδημιολογικές μελέτες Μια επιδημιολογική μελέτη παιδιών στη Νέα Ζηλανδία 50 απέδειξε ότι το οικογενειακό ιστορικό νυχτερινής ενούρησης αποτελεί τον σημαντικότερο παράγοντα πρόβλεψης για την ηλικία που θα επιλυθεί το πρόβλημα. Σε παιδιά με τουλάχιστον δυο συγγενείς πρώτου βαθμού που είχαν ιστορικό νυχτερινής ενούρησης, η ανάπτυξη του νυχτερινού ελέγχου της κύστης καθυστέρησε 1,5 έτος. Στην ίδια μελέτη, η καθυστέρηση στην επίτευξη εγκράτειας, ήταν ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για υποτροπή (δευτερογενής νυχτερινή ενούρηση). Παιδιά που κατάφεραν έλεγχο της κύστης μετά την ηλικία των 5 ετών, είχαν 3,39 φορές υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής, από εκείνα που έμειναν στεγνά πριν την ηλικία των 5 ετών. 51 Ο δεύτερος παράγοντας κινδύνου ήταν ο αριθμός των συμβαμάτων ενούρησης που συνέβησαν κατά τη διάρκεια της ζωής και που προηγήθηκαν της υποτροπής. Αν 4 ή παραπάνω συμβάματα καταγράφονταν κάθε χρόνο, ο κίνδυνος δευτερογενούς νυχτερινής ενούρησης, ήταν 2,56 φορές υψηλότερος. Διατυπώθηκε η υπόθεση ότι κοινοί γενετικοί παράγοντες είναι αυτοί που σχετίζονται με το αν κάποια παιδιά μένουν στεγνά σε μεγαλύτερη ηλικία, ενώ άλλα εμφανίζουν προδιάθεση για υποτροπή όταν εκτίθενται σε έντονο στρες. Συνεπώς, η πρωτογενής και η δευτερογενής νυχτερινή ενούρηση δεν μπορούν να θεωρηθούν ως διαφορετικές οντότητες, αλλά ως ένα φάσμα διαταραχών με κοινή γενετική βάση. 51 Σε Φιλανδική διασταυρούμενη επιδημιολογική μελέτη επτάχρονων παιδιών, ο κίνδυνος ενούρησης ήταν 5 με 7 φορές υψηλότερος αν ένας γονέας είχε ιστορικό ενούρησης. 52 Αν και οι δυο γονείς είχαν ιστορικό, τότε η αναλογία κινδύνου ήταν 11,3 συγκρινόμενη με υγιείς οικογένειες. Συμπερασματικώς, οι επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι οι γενετικοί παράγοντες σχετίζονται περισσότερο με τη μακρόχρονη κατάκτηση εγκράτειας στην πρωτογενή νυχτερινή ενούρηση και λειτουργούν ως προδιαθετικοί παράγοντες απέναντι στην υποτροπή της δευτερογενούς νυχτερινής ενούρησης Μελέτες σε διδύμους Οι μελέτες σε δίδυμα αδέρφια εμφανίζουν αποτελεσματικότερες στρατηγικές έρευνας, ως προς την εξέταση του βαθμού στον οποίο οι γενετικοί παράγοντες συμβάλλουν στην αιτία της ενούρησης. Οι μονοζυγωτικοί δίδυμοι (ΜΖ) μοιράζονται όμοια γονίδια, ενώ οι διζυγωτικοί δίδυμοι (ΔΖ) μοιράζονται ένα ποσοστό της τάξεως 14

25 του 50% των γονιδίων τους. Συγκρίνοντας το βαθμό ταύτισης των ΜΖ και ΔΖ δίδυμων ζευγών, μπορεί να εξεταστεί η σχετική επίδραση των γενετικών παραγόντων στο να εκφράσουν το φαινότυπο της ενούρησης. Αν μια νόσος επηρεάζεται ελάχιστα από περιβαλλοντικούς παράγοντες, τότε ο ρυθμός ταύτισης θα προσεγγίσει το 100% στους ΜΖ διδύμους, για διαταραχές μονήρους γονιδίου πλήρους διείσδησης, αν και αυτό επιτυγχάνεται σπανίως. Τέτοιου τύπου ευρήματα (δηλαδή ρυθμός ταύτισης μικρότερος από 100% στους ΜΖ διδύμους), μεταφράζονται ως γενετικώς προκαθορισμένη επιβάρυνση για κάποια διαταραχή, η οποία όμως εκδηλώνεται μόνο με πρόσθετη περιβαλλοντική επιρροή. Για τους ΔΖ διδύμους, ο μέγιστος ρυθμός ταύτισης είναι 50% για κάθε αυτοχρωμοσωματικό κυρίαρχο γονίδιο πλήρους διείσδησης και 25% για κάθε αυτοσωμικό υπολειπόμενο γονίδιο πλήρους διείσδησης. Όσον αφορά στις γενετικώς προκαθορισμένες διαταραχές, ο ρυθμός ταύτισης στα ζεύγη ΜΖ διδύμων θα πρέπει να είναι υψηλότερος από αυτόν στους ΔΖ. Στην πρώτη μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε διδύμους από τον Hallgren, τα 21 από τα 30 (79%) ζεύγη ΜΖ διδύμων με ενούρηση συγκρίθηκαν με 10 ΔΖ ζεύγη, τα οποία ήταν όλα αρνητικά για ενούρηση (ρυθμός ταύτισης 0%). 9 Σε άλλη μελέτη του Bakwin, με 338 ζεύγη διδύμων αντίστοιχου φύλου, η ενούρηση προσδιορίστηκε με ελάχιστη ηλικία αυτή των 4 ετών, με συχνότητα τουλάχιστον μια ή δυο φορές το μήνα, ημερήσια ή βραδινή. 53 Η ενούρηση ήταν το ίδιο συχνή στους ΜΖ και ΔΖ δίδυμους. Συνολικά, 36 από τα 53 (68%) ζεύγη ΜΖ διδύμων ταυτίστηκαν για ενούρηση, συγκρινόμενα με 15 από 42 (36%) ΔΖ ζεύγη διδύμων. Τα ευρήματα αυτά απέδειξαν ότι ο ρυθμός ταύτισης των ΜΖ διδύμων ήταν διπλάσια υψηλός απ ότι στους ΔΖ, γεγονός που υπογραμμίζει ισχυρή γενετική αιτιολογία. Εντούτοις, υπήρχαν διαφορές σχετιζόμενες με το φύλο, καθώς ο ρυθμός ταύτισης μεταξύ ΜΖ και ΔΖ διδύμων ήταν σημαντικά διαφορετικός στους άρρενες αλλά όχι στα θήλεα. Σε μελέτη 79 ζευγών διδύμων του ιδίου φύλου και ηλικίας 3 ετών (προτού δηλαδή μπορέσει να διαγνωστεί η ενούρηση), τα 18 από τα 22 (81,8%) ΜΖ ζεύγη ταυτίστηκαν και 4 (18,2%) δεν ταυτίστηκαν για ενούρηση. 54 Από τα 6 ζεύγη ΔΖ διδύμων, τα 2 (33,3%) ταυτίστηκαν και 4 (66,7%) δεν ταυτίστηκαν. Η διαφορά μεταξύ των δυο ομάδων ήταν στατιστικώς σημαντική. Στη μεγάλη Φιλανδική έρευνα διδύμων, με άτομα, ρυθμός ταύτισης ήταν 0,46 για τους ΜΖ διδύμους και 0,19 για τους ΔΖ. 55 Η αναλογία της συνολικής φαινοτυπικής διακύμανσης, στην οποία αποδίδεται η γενετική επιρροή ήταν 67% στους άρρενες και 70% στα θήλεα, για την παιδική 15

26 ενούρηση (οριζόμενη ως η διαφυγή ούρων μετά την ηλικία των 4 ετών). Συνοψίζοντας, οι μελέτες στους διδύμους τεκμηριώνουν περισσότερο τη γενετική αιτιολογία της νυχτερινής ενούρησης, η οποία όμως διαμορφώνεται και από περιβαλλοντικούς παράγοντες Μελέτες σε υιοθετημένα παιδιά Δυστυχώς, δεν υπάρχουν μελέτες για την ενούρηση σε υιοθετημένα παιδιά. Σε μία μελέτη, αναλύθηκαν παιδιά που έχουν ανατραφεί μακριά από την οικογένειά τους σε μια εβραϊκή κοινότητα στο Ισραήλ. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντικά υψηλότερη επικράτηση της ενούρησης στους συγγενείς 89 παιδιών της κοινότητας, τα οποία εμφάνισαν επεισόδια ενούρησης, παρά στις οικογένειες των παιδιών που δεν είχαν ενούρηση Αναλύσεις διαχωρισμού/απομόνωσης (τρόποι κληρονομικότητας) Οι αναλύσεις διαχωρισμού/απομόνωσης επιχειρούν να ανακαλύψουν, μέσω στατιστικών αναλύσεων σε γενεαλογικά δέντρα, τους συγκεκριμένους τρόπους κληρονομικότητας. Αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για τις αναλύσεις σύνδεσης, οι οποίες απαιτούν τη διατύπωση υπόθεσης αναφορικά με τον τρόπο γενετικής μεταβίβασης Αυτοσωματικός κυρίαρχος τρόπος κληρονομικότητας Ο Oransky πρότεινε έναν αυτοσωματικό κυρίαρχο τρόπο κληρονομικότητας της νυχτερινής ενούρησης, βασισμένο σε μια μελέτη η οποία περιλάμβανε 81 οικογένειες. 56 Στις 11 οικογένειες όλα τα αδέρφια είχαν επεισόδιο ενούρησης, γεγονός που σημαίνει ότι 1 γονέας ήταν κυρίαρχος ομοζυγώτης ή και οι δυο γονείς ήταν ετεροζυγώτες για ενούρηση. Στις υπόλοιπες 70 οικογένειες, τα 135 από τα 296 (45,6%) μέλη είχαν στο παρελθόν εμφανίσει ενούρηση, γεγονός που ερμηνεύτηκε ως απλός αυτοσωματικός κυρίαρχος τρόπος κληρονομικότητας της νυχτερινής ενούρησης. Η σχετιζόμενη με το φύλο κληρονομικότητα αποκλείστηκε. Σε άλλη μελέτη 430 οικογενειών στη Δανία, η ερευνητική ομάδα του Eiberg εντόπισε 11 οικογένειες με πρωτογενή νυχτερινή ενούρηση τύπου 1, σε τουλάχιστον 2 γενεές. 14 Η πρωτογενής νυχτερινή ενούρηση τύπου 1 προσδιορίστηκε ως 3 ή περισσότερα επεισόδια ενούρησης την εβδομάδα, σε παιδιά άνω των 7 ετών, τα οποία 16