ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Παθοφυσιολογία Ι

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Παθοφυσιολογία Ι Πνευμονολογία Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας, Αλέξανδρος Α. Δρόσος

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 ΧΑΠ: Παθογένεια και διάγνωση σταθερής νόσου Αθανάσιος Κωνσταντινίδης Επίκουρος Καθηγητής Πνευμονολογίας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

4 Σημερινή παρουσίαση Παθολογοανατομικές βλάβες μικρών αεραγωγών και παρεγχύματος Ο ρόλος των φλεγμονωδών κυττάρων Ο ρόλος της απόπτωσης Αυξημένη γήρανση των κυττάρων στη ΧΑΠ Μείωση της δραστικότητας της HDAC Διάγνωση της ΧΑΠ

5 Oρισμός της ΧΑΠ Η ΧΑΠ είναι μια κοινή νόσος που μπορεί να προληφθεί και να αντιμετωπιστεί Χαρακτηρίζεται από σταθερή απόφραξη των αεραγωγών η οποία είναι συνήθως επιδεινούμενη Συνοδεύεται από χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών και του πνευμονικού παρεγχύματος εξαιτίας εισπνοής σωματιδίων καπνού και άλλων βλαβερών αερίων (συνηθέστερα το κάπνισμα και η καύση βιομάζας) GOLD, December 2011 Update:

6 Διάγνωση ΧΑΠ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ δύσπνοια χρόνιος βήχας πτύελα ΕΚΘΕΣΗ ΣΕ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ κάπνισμα επαγγελματική έκθεση σωματίδια καπνού ΣΠΙΡΟΜΕΤΡΗΣΗ: Απαραίτητη για την εδραίωση της διάγνωσης

7 Σπιρομέτρηση Η σπιρομέτρηση θα πρέπει να πραγματοποιείται μετά τη χορήγηση βρογχοδιαστολής για την αποφυγή μεταβλητότητας στις τιμές Πηλίκο FEV 1 /FVC < 0.70 μετά βρογχοδιαστολή επιβεβαιώνει την παρουσία απόφραξης Η χρήση του πηλίκου FEV 1 /FVC < 0.70 πιθανά να οδηγεί σε υπερδιάγνωση σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε υποδιάγνωση σε ασθενείς <40 ετών

8 Αξιολόγηση ασθενών με ΧΑΠ Εκτίμηση συμπτωμάτων Σπιρομέτρηση Εκτίμηση του κινδύνου παρόξυνσης Διευρεύνηση παρουσίας συνοσηροτήτων

9 Κλασικά συμπτώματα στη ΧΑΠ Δύσπνοια: Αρχικά μετά από άσκηση, σε προχωρημένα στάδια μετά από ελάχιστη προσπάθεια, επιδείνωση στις παροξύνσεις Χρόνιος βήχας: Μπορεί να είναι διαλείπων και μη παραγωγικός Χρόνια παραγωγή πτυέλων: Η ποσότητα και οι χαρακτήρες των πτυέλων μεταβάλονται στις παροξύνσεις

10 Αξιολόγηση των συμπτωμάτων COPD Assessment Test (CAT): 8 ερωτήσεις αξιολόγησης της έκπτωσης της υγείας ασθενών με ΧΑΠ ( Εκτίμηση της βαρύτητας της δύσπνοιας με το ερωτηματολόγιο Modified British Medical Research Council (mmrc): σχετίζεται επίσης με άλλες μετρήσεις έκπτωσης της γενικής κατάστασης και τον κίνδυνο θνητότητας

11 Modified MRC (mmrc)questionnaire

12 COPD Assessment Test (CAT)

13 Σταδιοποίηση της απόφραξης στη ΧΑΠ Στάδιο Ι Ήπια ΧΑΠ - FEV 1 /FVC <0.70, FEV 1 > 80% της προβλεπόμενης Στάδιο ΙΙ Μέτρια ΧΑΠ - FEV 1 /FVC <0.70, 50 FEV 1 < 80% της προβλεπόμενης Στάδιο ΙΙΙ Bαριά ΧΑΠ - FEV 1 /FVC <0.70, 30 FEV 1 <50% της προβλεπόμενης Στάδιο ΙV Πολύ βαριά ΧΑΠ - FEV 1 /FVC <0.70, FEV 1 <30 % της προβλεπόμενης

14 Εκτίμηση μελλοντικών παροξύνσεων Δύο ή περισσότερες παροξύνσεις το προηγούμενο έτος ή FEV 1 < 50 % της προβλεπόμενης είναι δείκτες υψηλού κινδύνου μελλοντικών παροξύνσεων

15 Risk (GOLD Classification of Airflow Limitation) Risk (Exacerbation history) Συνδυαστική σταδιοποίηση της ΧΑΠ 4 (C) (D) > (A) (B) mmrc 0-1 CAT < 10 mmrc > 2 CAT > 10 Symptoms (mmrc or CAT score))

16 Συνδυαστική σταδιοποίηση της ΧΑΠ Αξιολόγηση συμπτωμάτων (C) (A) (D) (B) If mmrc 0-1 or CAT < 10: Less Symptoms (A or C) If mmrc > 2 or CAT > 10: More Symptoms (B or D) mmrc 0-1 CAT < 10 mmrc > 2 CAT > 10 Symptoms (mmrc or CAT score))

17 Risk (GOLD Classification of Airflow Limitation) Risk (Exacerbation history) Συνδυαστική σταδιοποίηση της ΧΑΠ Συνδυασμός παραμέτρων 4 3 (C) (D) > 2 Patient is now in one of four categories: A: Les symptoms, low risk 2 1 (A) mmrc 0-1 CAT < 10 (B) mmrc > 2 CAT > 10 Symptoms (mmrc or CAT score)) 1 0 B: More symtoms, low risk C: Less symptoms, high risk D: More Symtoms, high risk

18 Εκτίμηση παρουσίας συνοσυροτήτων Οι ασθενείς με ΧΑΠ έχουν αυξημένη επίπτωση: Καρδιαγγειακών νοσημάτων Οστεοπώρωσης Αναπνευστικών λοιμώξεων Αγχώδους διαταραχής και κατάθλιψης Σακχαρώδη διαβήτη Καρκίνου του πνεύμονα Η παρουσία συνοσηροτήτων θα πρέπει να αναζητείται επισταμένα καθώς επηρεάζει τη θνητότητα και τις νοσοκομειακές νοσηλείες

19 Διαφορική διάγνωση: ΧΑΠ vs. Άσθμα ΧΑΠ Έναρξη >40 έτη Προδευτική επιδείνωση συμπτωμάτων Ιστορικό καπνίσματος Άσθμα Έναρξη σε μικρή ηλικία Αυξομείωση συμπτωμάτων στο χρόνο Συμπτώματα χειρότερα τη νύκτα/νωρίς το πρωί Παρουσία ατοπίας, ρινίτιδας, ατοπικής δερματίτιδας Οικογενειακό ιστορικό άσθματος

20 Senior RM. Chest 2000; 117:320S 323S Η πολυπλοκότητα στην παθογένεια της ΧΑΠ Συμμετοχή μιας πλειάδας φλεγμονωδών κυττάρων Ποικίλες παθολογοανατομικές αλλοιώσεις στους αεραγωγούς και στο πνευμονικό παρέγχυμα Επιδείνωση της νόσου ακόμη και μετά τη διακοπή έκθεσης σε βλαβερά σωματίδια Αλληλεπίδραση με γενετικούς παράγοντες

21 Φλεγμονή στη ΧΑΠ Νόσος μικρών αεραγωγών Καταστροφή παρεγχύματος

22 Φλεγμονή στη ΧΑΠ Νόσος μικρών αεραγωγών Καταστροφή παρεγχύματος

23 Yπερπλασία βλεννωδών αδένων Υπερπλασία βλεννωδών αδένων Φλεγμονώδη κύτταρα εντός των βλεννωδών αδένων Ηogg JC. Lancet. 2004;364:

24 Απόφραξη μικρών αεραγωγών από βύσματα βλέννης Φυσιολογικός ΧΑΠ Bύσμα βλέννης Ηogg JC. Lancet, 2004;364:709-21

25 Ηogg JC. NEJM 2004;350: Λεμφοκυτταρική φλεγμονή μικρών αεραγωγών στη ΧΑΠ

26 Παθολογοανατομία εμφυσήματος

27 Κύριοι παθογενετικοί μηχανισμοί ΧΑΠ Ενεργοποίηση μακροφάγων και επιθηλιακών κυττάρων Οξειδωτικό stress Aπόπτωση κυττάρων Χημειοταξία φλεγμονωδών κυττάρων Αυξημένη προτεόλυση

28 Επιθηλιακά κύτταρα και μακροφάγα: οι ενορχηστρωτές της φλεγμονής στη ΧΑΠ Κάπνισμα Επιθηλιακά κύτταρα Μονοκύτταρα Μακροφάγα/Δενδριτικά κύτταρα Ουδετερόφιλα Ινοβλάστες Ίνωση CD8 + Tc cell Πρωτεάσες Αποφρακτική βρογχιολίτιδα Eμφύσημα Υπερέκκριση βλένης Barnes PJ and Hansel TT. Lancet, 2004;364:

29 Barnes PJ. N Engl J Med. 2000; 343: Barnes PJ. Eur Respir J. 2003; 22: Ο ρόλος των ουδετερόφιλων στη ΧΑΠ LTB 4, IL-8, GRO- LTB 4, IL-8 O 2 - Σερινικές Πρωτεάσες Ουδετερεοφιλική ελαστάση Καθεπσίνη-G Πρωτεινάση-3 MPO Εμφύσημα? Υπερέκκριση βλέννης

30 Aυξημένος αριθμός ουδετερόφιλων στα πτύελα ασθενών με ΧΑΠ P. Rytila. Eur Respir J 2006;28:1163-9

31 % apoptotic neutrophils Μείωση της απόπτωσης των ουδετερόφιλων στη ΧΑΠ και στο χρόνιο κάπνισμα *P<0.05 *P< NS, n=13 HS, n=9 COPD, n= Tunel Morphology Brown V. Respir Res. 2009;10:24

32 Φλεγμονώδης διήθηση βλεννωδών αδένων από οδετερόφιλα Saetta M. AJRCCM 1997;156:

33 Ουδετερόφιλα πτυέλων (%) Συσχέτιση μεταξύ ουδετερόφιλων στα πτύελα και μείωση πνευμονικής λειτουργίας Ν=8 P<0.01 Ν=10 Ν= > < 20 Μείωση FEV 1 (ml/έτος) Stanescu D. Thorax 1996;51:

34 Ο ρόλος των κυψελιδικών μακροφάγων στη ΧΑΠ Kάπνισμα Εισνοή καπνού ONOO - HDAC Steroid response GRO- ROS NO LTB 4 IL-8 MCP-1 GRO- IP-10 Mig I-TAC Numbers Secretion Steroid resistance Phagocytosis Elastolysis MMP-9, MMP-12 Cathepsins K, L, S Neutrophils Monocytes CD8 + Cells Emphysema Barnes PJ. J COPD 2004;1:59-70

35 Διαταραχή φαγοκυτταρικών μηχανισμών στη ΧΑΠ Donnelly LE and Barnes PJ. Chest 2012;141:

36 Μειωμένη φαγοκυττάρωση H. influenzae από κυψελιδικά μακροφάγα στη ΧΑΠ Berenson CS. J Infect Dis 2006;194: Ν=14 Ν=15 Ν=9

37 Ο ρόλος της ουδετεροφιλικής ελαστάσης στη μειωμένη φαγοκυττάρωση Mannose receptor CD80 HLA-DR CD40 Donnelly LE and Barnes PJ. Chest 2012;141:

38 Μείωση υποδοχέων στα κυψελιδικά μακροφάγα στη ΧΑΠ COPD Normal Ν=9 Ν=14 Ν=18 Pons AR. ERJ 2005;25:647-52

39 N=7 N=7

40 The senescence hypothesis for emphysema Η υπόθεση της πρόωρης γήρανσης των κυττάρων στο εμφύσημα Τsuji T. AJRCCM 2006;174: Savale L. AJRCCM 2009;179:566-71

41 Φυσιολογικό κύτταρο Αυξημένος αριθμός διαιρέσεων Οξειδωτικό stress, κάπνισμα Γήρανση λόγω Πολλαπλών διαιρέσεων Πρόωρη γήρανση Γηρασμένος φαινότυπος Τερματισμός κυτταρικού κύκλου, αδυναμία κυτταρικού πολλαπλασιαμού

42 Σμίκρυνση των τελομερών Πρόωρη γήρανση των επιθηλιακών και ενδοθηλιακών κυττάρων Συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων στο πνευμονικό παρέγχυμα Τερματισμός κυτταρικού πολλαπλασιαμού = Απώλεια πνευμονικού παρεγχύματος Απελευθέρωση μεσολαβητών: Κυτταροκίνες, MMPs = Ιστική αναδιαμόρφωση και φλεγμονή

43 Αύξηση του αριθμού γηρασμένων κυττάρων στο εμφύσημα Ν=13 Ν=10 Ν=11 Ν=13 Ν=10 Ν=11 Tsuji T. AJRCCM 2006;174:886-96

44 Μείωση του μεγέθους των τελομερών σε εμφυσηματικούς και καπνιστές Tsuji T. AJRCCM 2006;174:886-96

45 Mηχανισμοί απόπτωσης στη ΧΑΠ Survival factor Granzyme B Perforin TNF-α sfasl Fas tbid Bid FADD cytoplasm ER stress 3 Bax Bak 4 Cyt C 2 Procasp-8 Casp-8 Procasp-8 1 ICAD Apaf 1 Procasp-9 Procasp-9 Casp-8 Casp-9 CAD CAD DNA fragmentation nucleus Apoptosome 5 ER Stress? Demedts IK, et al.respir Res. 2006;7:53

46 Μηχανισμοί απόπτωσης στη ΧΑΠ Demedts IK, et al.respir Res. 2006;7:53

47 No. TUNEL+ cells/nucleic acid ( g) VEGF (pg/ml) Απόπτωση κυψελιδικών κυττάρων στο εμφύσημα Αυξημένη απόπτωση Μείωση έκφρασης VEGF P< P< P< Μη-καπνιστές Καπνιστές Eμφυσηματικοί Ν=7 Ν=4 Ν=6 0 Μη-εμφυσηματικοί Eμφυσηματικοί Ν=5 Ν=12 VEGF = Vascular endothelial growth factor. Kasahara Y. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:

48 Aκετυλίωση της ιστόνης ρόλος του ΝF-κB Barnes PJ. Eur Respir J 2005;25:552-63

49 Έλεγχος της γονιδιακής μεταγραφής μέσω της ακετυλίωσης της ιστόνης Barnes PJ. Eur Respir J 2005;25:552-63

50 Μηχανισμοί μείωση της δραστικότητας της ιστονικής αποακετυλάσης στη ΧΑΠ Barnes PJ. Eur Respir J 2005;25:552-63

51 Μείωση της δραστικότητας της ιστονικής αποακετυλάσης στα μακροφάγα στη ΧΑΠ Ν=6 Ν=6 Ν=7 Ito K. N Engl J Med 2005;352:

52 HDAC2 expression (vs. lamin A/C) Συσχέτιση της έκφρασης της HDAC στον πνεύμονα με το στάδιο της ΧΑΠ 2.0 S = COPD Stage Nonsmoker N=11 P=0.04 P<0.001 S0 N=9 S1 N=10 P<0.001 P<0.001 S2 N=10 S4 N=6 Ito K, et al. N Engl J Med 2005;352:

53 Μeitzner W. NEJM 2011;365:1637-9

54 Γενετική ΧΑΠ Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει αυξημένα ποσοστά ΧΑΠ μεταξύ οικογενειών Πιθανά η ανάπτυξη της ΧΑΠ να είναι το αποτέλεσμα αλληλεπιδράσεων περιβαλλοντικών παραγόντων (κάπνισμα) και πολλαπλών γονιδίων σε ασθενείς που έχουν πολυμορφισμούς στα γονίδια αυτά Μέθοδοι ανεύρεση υποψηφίων γονιδίων Candidate gene studies Genome wide association studies Gene expression studies Πολλές από τις μελέτες είναι αρνητικές όταν επαναλαμβάνονται σε άλλους πληθυσμούς λόγω της πολυπλοκότητας της ΧΑΠ (πολλαπλοί φαινότυποι, πολλαπλά γονίδια) Μερικά από τα υποψήφια γονίδια: Matrix metalloproteinase 9 (MMP 9), Microsomal epoxide hydrolase (EPHX1), Heme oxygenase 1 (HMOX1), Glutathione S-transferase P1 (GST P1), TNF-α, Transforming growth factor-β1 (TGFB1) Wan ES. Chest 2009;136:859-66

55 Τέλος Ενότητας

56 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

57 Σημειώματα

58 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

59 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Βούλγαρη Παρασκευή, Γουδέβενος Ιωάννης, Δαλαβάγκα Γιοβάννα, Δρόσος Αλέξανδρος, Ελισάφ Μωυσής, Καράσσα Φωτεινή, Κατσούρας Χρήστος, Κοραντζόπουλος Παναγιώτης, Κουλούρας Βασίλειος, Κωλέττης Θεόφιλος, Κωνσταντινίδης Αθανάσιος, Λιάμης Γεώργιος, Λυμπερόπουλος Ευάγγελος, Μηλιώνης Χαράλαμπος, Μιχάλης Λάμπρος, Νάκα Αικατερίνη, Νάκος Γεώργιος, Τσιμιχόδημος Βασίλης. Υπεύθυνος μαθήματος: Αλέξανδρος Α. Δρόσος, Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας «Παθοφυσιολογία Ι. Πνευμονολογία». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

60 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1]